PLoS One, 2016; 11 (9): e0162480.
Опубликован онлайн 2016 Sep 21. DOI: 10.1371 / journal.pone.0162480
PMCID: PMC5031462
Саманта Хуо,1 Энтони Р. Шиалли,2,3 Шон МакГарви,2 Элизабет Хилл,2 Buğra Tügertimur,4 Алисия Хогенмиллер,2 Алессандра И. Хирш,5 и Адриана Фуг-Берман2,*
Джонсон Раджасингх, редактор
Абстрактные
Препараты тестостерона рекомендуются некоторыми назначающими врачами в ответ на диагноз или презумпцию «низкий уровень тестостерона» (низкий уровень T) для сердечно-сосудистых заболеваний, сексуальной функции, мышечной слабости или истощения, настроения и поведения, а также познания. Мы провели систематический обзор подходящих для 156 рандомизированных контролируемых исследований, в которых тестостерон сравнивался с плацебо для одного или нескольких из этих состояний. Мы включили исследования в библиографические базы данных за январь 1, 1950 и апрель 9, 2016, и исключили исследования, включающие бодибилдинг, эффективность контрацепции или лечение любого заболевания у женщин или детей. Исследования с несколькими соответствующими конечными точками были включены во все соответствующие таблицы. Добавки тестостерона не показали постоянной пользы для сердечно-сосудистого риска, сексуальной функции, настроения и поведения или познания. Исследования, в которых изучались клинические показатели сердечно-сосудистой системы, не способствовали терапии тестостероном по сравнению с плацебо. Тестостерон неэффективен при лечении эректильной дисфункции, и контролируемые исследования не показали постоянного влияния на либидо. Добавки тестостерона постоянно увеличивали мышечную силу, но не оказывали благотворного влияния на физическую функцию. Большинство исследований конечных точек, связанных с настроением, не выявили положительного влияния лечения тестостероном на личность, психологическое благополучие или настроение. Назначение добавок тестостерона для низкого уровня T для сердечно-сосудистых заболеваний, сексуальной функции, физической функции, настроения или когнитивной функции не поддерживается в рандомизированных клинических исследованиях.
1. Введение
Тестостерон и метилтестостерон продаются в Соединенных Штатах для мужчин с врожденным или приобретенным гипогонадизмом. Некоторые врачи использовали препараты тестостерона для лечения множества симптомов, идентифицированных как «низкий уровень тестостерона» (low-T), термин, который не был определен единообразно. Мы представляем систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивали использование терапии тестостероном против плацебо или неактивного компаратора у взрослых мужчин для определения сердечно-сосудистых заболеваний, сексуальной функции, мышечной слабости / истощения, настроения и поведения или познания. Мы не включали исследования тестостерона у мужчин с отсутствующими или поврежденными яичками или с синдромом Клайнфелтера или другими генетическими аномалиями. Мы не включали исследования использования тестостерона для каких-либо показаний у женщин или детей, использования андрогенов для контрацепции или использования андрогенов для бодибилдинга или спортивных результатов.
2. методы
Поиск, синтез и анализ данных 2.1
Поиск компьютерной литературы проводился в PubMed, Embase и APA PsycNET. Обыски были ограничены мужчинами, но не ограничивались ни языком, ни датой. Поиск PubMed проводился с использованием термина MeSH «тестостерон» и модификаторов «администрация и дозировка», «побочные эффекты», «дефицит», «стандарты», «терапевтическое использование» или «терапия». Первоначальный поиск PubMed был проведен. для исследований, опубликованных в период с января 1, 1950 и ноябрь 26, 2013. Поиск Embase проводился с использованием ключевого термина Emtree «тестостерон», модифицированного словами «неблагоприятная лекарственная реакция», «дефицит андрогенов», «терапия», «доза препарата» или «клиническое исследование». Первоначальный поиск Embase проводился для исследований. опубликовано между январским 1, 1974 и ноябрьским 26, 2013. Поиск в PsycNET проводился с использованием термина «тестостерон», модифицированного словами «зависимость», «зависимость от наркотиков», «терапия», «лечение» или «дефицит». Первоначальный поиск PsycNET проводился для исследований, опубликованных в период с января 1, 1806 и Ноябрь 26, 2013. Все поиски были повторены в апреле 9, 2016, чтобы идентифицировать клинические испытания, которые были опубликованы с момента первоначального поиска, поэтому окончательный поиск включал более четырех десятилетий испытаний из всех баз данных.
2.2 Study Selection
Результаты поиска были объединены с использованием EndNote и дубликаты были удалены. Эти результаты были отфильтрованы с использованием ключевого термина «клиническое исследование». Заголовки и рефераты были рассмотрены для выявления РКИ и исключения ненужных исследований. Соответствующие исследования были восстановлены.
Извлечение данных 2.3
Данные были извлечены в таблицы независимыми рецензентами 4 в соответствии с наличием информации о сердечно-сосудистом здоровье, сексуальной функции, мышечной слабости / истощении, настроении и поведении или познании. Исследования с несколькими соответствующими конечными точками были включены во все соответствующие таблицы. Обзорные статьи были идентифицированы и найдены, а их списки литературы были найдены для поиска первичных публикаций РКИ.
Некоторые исследования, которые включали рандомизированные контролируемые схемы, также включали открытые фазы продолжения. Мы оценили и суммировали рандомизированные контролируемые части этих исследований. Хотя нашим основным интересом было использование тестостерона для лечения гипогонадизма, как это было определено авторами исследования, мы включили испытания тестостерона у эугонадальных мужчин. В некоторых исследованиях субъекты-эугонады были рандомизированы для получения тестостерона или компаратора (обычно плацебо), а субъекты с гипогонадизмом получали только тестостерон. Мы оценили и суммировали только рандомизированные части этих исследований.
Оценка качества 2.4
Мы оценили качество обучения по баллам по шкале 5. Чтобы быть как можно более инклюзивным, мы включили все исследования, выявленные независимо от оценки по шкале Джадада. Только для клинических результатов (стенокардия / ишемия, застойная сердечная недостаточность и эректильная дисфункция) мы также включили анализ исследований, ограниченных оценками по шкале Jadad 4 или 5. Мы приняли те критерии, которые использовались отдельными авторами исследования для определения низкого уровня тестостерона.
3. Результаты
рис 1 перечисляет критерии исключения, используемые для выбора квалификационных работ 226 из рецензируемых рефератов 11,417. Хотя большинство исследований были описаны их авторами как рандомизированные, не все указали характер процедур рандомизации. Некоторые исследования включали идентичное количество субъектов, находящихся на лечении, и состояния, подверженные воздействию, предполагая, что распределение не было случайным. После дальнейшего изучения документы 70 не соответствовали нашим критериям, поэтому окончательный набор данных включал документы 156.
3.1 Сердечно-сосудистые заболевания
Таблица 1 суммированы извлеченные исследования, которые были сосредоточены на влиянии тестостерона на сердечно-сосудистые конечные точки, включая исследования 17 на ишемию / стенокардию, 6 на застойную сердечную недостаточность (CHF), 25 на липиды и 11 на маркеры воспаления и свертывания.
3.1.1 Ишемическая болезнь сердца
В исследованиях, в которых изучалось влияние тестостерона на пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), подходящие мужчины обычно определялись на основании стабильной стенокардии, ангиографических данных о некоторой степени окклюзии коронарной артерии или истории инфаркта миокарда (ИМ). В шести исследованиях участвовали мужчины, у которых авторы исследования сообщали о клинических проявлениях гипогонадизма [1] или на основе концентрации тестостерона в плазме [2–6]; остальная часть включала мужчин без учета концентрации тестостерона в плазме. Все, кроме трех исследований, оценивали депрессию сегмента ST в тесте с физической нагрузкой, используя модификацию протокола Брюса. В одном из исследований, в которых не использовался протокол Брюса, оценивались результаты по электрокардиографии (ЭКГ) и мониторированию по Холтеру, без указания протокола тренировки. [7В другом исследовании была добавлена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) для оценки дефицита поглощения миокарда меченого индикатора перфузии. [8] В одном исследовании использовались магнитно-резонансная томография (МРТ) оценки перфузии миокарда. [3] В одном исследовании оценивали изменение показателя кальция в коронарной артерии с течением времени, не показывая различий между тестостероном и плацебо. [6]
Два исследования оценивали реакцию плечевой артерии на освобождение окклюзии как показатель чувствительности к местным вазодилататорам у мужчин с ИБС и не затрагивали непосредственно коронарные артерии; оба сообщили результаты, благоприятные для терапии тестостероном. [9, 10] Два исследования с участием практически здоровых мужчин с биодоступным тестостероном <4.44 нМ (128 нг / дл) или общим тестостероном ≤15 нМ (432 нг / дл) не обнаружили изменений реактивности плечевой артерии в ответ на терапию трансдермальным тестостероном или дигидротестостероном.5, 11] Исследование, в котором использовалась МРТ, не показало влияния 8 недель пероральной терапии ундеканоатом тестостерона на перфузию миокарда, хотя была увеличена перфузия тех сегментов, которые были обеспечены беспрепятственной коронарной артерией.3]
Три исследования использовали острое лечение с внутривенным (IV) тестостероном непосредственно перед физической нагрузкой. Два исследования показали благоприятное влияние лечения на депрессию сегмента ST.2, 12] Одно исследование не выявило влияния на ЭКГ или SPECT признаки ишемии. [8Годовое исследование показало преимущества лечения тестостероном при депрессии сегмента ST.4] В оставшихся восьми исследованиях оценивали продолжительность лечения от 2 до 24 недель. [1, 3, 10, 11, 13–17Исследования 3, в которых рассматривалось время депрессии сегмента ST, обнаружили пользу от добавления тестостерона.1, 14, 16]
Хотя исследования 2 сообщали об улучшении симптомов стенокардии во время или после лечения тестостероном, [7, 15Исследования 4 не показали влияния лечения на стенокардию.1, 4, 8, 16] В большинстве исследований не сообщалось о каких-либо показателях симптомов стенокардии. Исследование мужчин с хромотой ног или трофическими язвами, связанными с атеросклерозом, не показало улучшение субъективных симптомов, ходьбы или плетизмографической оценки конечных точек кровотока после 3 месяцев терапии тестостероном. [13]
В исследовании 1 снизилась частота молчаливого инфаркта миокарда при лечении тестостероном.15] Другое исследование, разработанное для определения влияния добавок тестостерона на силу и физическую функцию нижних конечностей у мужчин 65 в возрасте и старше, было досрочно прекращено Советом по мониторингу данных и безопасности из-за избытка сердечно-сосудистых нежелательных явлений. [17] К этим побочным эффектам, среди прочего, относились острый коронарный синдром (ОКС), ИМ, нарушения ЭКГ и аритмии.
Одиннадцать исследований ишемической болезни сердца оценивали 4 или 5 по шкале Джадада. Из них только одно из пяти исследований, которые включали стенокардию в качестве результата, выявило пользу. Четыре из пяти исследований, которые оценивали депрессию сегмента ST, нашли пользу.
3.1.2 Застойная сердечная недостаточность
В шести исследованиях оценивалось влияние лечения тестостероном на ХСН. [18–23] В двух статьях из одной группы [19, 20] не ясно, были ли методы лечения назначены случайным образом. Введение тестостерона буккальным путем было связано с благоприятным воздействием на сердечный индекс и системный сосудистый индекс в условиях острой катетеризации, что согласуется с острым сосудорасширяющим эффектом.19Внутримышечное (IM) лечение тестостероном в течение недель 12 улучшало физическую работоспособность и снижало показатели симптомов сердечной недостаточности без заметного влияния на размер левого желудочка или фракцию выброса (EF). [20] Другое исследование тестостерона внутримышечно у мужчин с ХСН показало улучшение потребления кислорода, эффективности дыхания (вентиляция / потребление углекислого газа) и расстояния, пройденного за 10 минут без изменений EF или диаметра левого желудочка в конце диастолического отверстия. [18] Улучшение функции упражнений, по-видимому, связано с реакцией мужчин с исходной концентрацией тестостерона в плазме <12 нг / мл (~ 4 нМ). Исследование пластыря с тестостероном показало улучшение в тесте челночной ходьбы. [23] Другое исследование не выявило влияния энантата IM тестостерона на фракцию выброса, хотя наблюдалось улучшение индекса эффективности миокарда на основе допплера.22]
Единственное исследование, которое набрало баллы выше 3 на Джададе, нашло преимущество в показателях CHF. [18]
Липиды 3.1.3
Сывороточные или плазменные концентрации фракций холестерина, триглицеридов и липопротеинов были использованы в качестве суррогатных конечных точек для сердечно-сосудистого риска, хотя их не следует принимать за маркеры сердечно-сосудистых побочных явлений. В исследованиях 25 лечение тестостероном было связано с благоприятным, неблагоприятным или отсутствием воздействия на липиды, как показано в Таблица 1, Благоприятные эффекты в исследованиях 11 включали снижение концентрации общего холестерина на 5 – 11%, а также переменное и непостоянное снижение уровня триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В одном из исследований, рассчитанных как показавшие благоприятный эффект, не было выявлено изменений в общем холестерине или триглицеридах липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), но сообщалось о снижении уровня холестерина ЛПНП на 13%. [24] Это открытие было основано на средних значениях нескольких повторных измерений в течение года 1, а не на определении улучшенных измерений липидов в конце периода лечения.
Неблагоприятные изменения были зарегистрированы в исследованиях 2 [5, 25] и включали увеличение общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов и снижение холестерина ЛПВП у мужчин, оцененных как гипогонадальные до терапии андрогенами. В большинстве исследований, в которых не сообщалось о положительном влиянии тестостерона на липиды, вообще не было никаких эффектов. Одно из этих исследований [26] сообщалось о снижении липопротеина-a (LP-a), но это открытие было временным и имело место в исследовании с несколькими измерениями в нескольких временных точках в нескольких подгруппах пациентов без корректировки на множественные сравнения. Девять из исследований 11, которые оказали благоприятное воздействие на липиды, имели баллы по шкале Jadad 4 или 5. В девяти исследованиях 14, в которых отсутствовали благоприятные эффекты на липиды, были оценки по шкале Джадада 4 или 5.
Несоответствие между исследованиями липидных эффектов лечения тестостероном, по-видимому, не зависело от маршрута. В семи исследованиях 11, показавших благоприятные эффекты, использовалась внутримышечная инъекция энантата, сложных эфиров или ундеканоата тестостерона. В пяти исследованиях 14, не показавших благоприятного воздействия на липиды, использовалась внутримышечная инъекция сложных эфиров тестостерона, ципионата или ундеканоата.
3.1.4 Маркеры воспаления или коагуляции
Одиннадцать исследований были определены, в которых маркеры, которые были связаны с риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были измерены у мужчин с использованием терапии тестостероном или дигидротестостероном. В трех исследованиях сообщалось о благоприятном воздействии тестостерона на фактор некроза опухоли-α (TNF-α), маркер воспаления. [1, 3, 27] В одном исследовании с участием мужчин с ХСН не было выявлено влияния лечения тестостероном буккальным, внутримышечным или трансдермальным путем на концентрацию TNF-α в сыворотке.21] В одном из исследований утверждалось, что было отмечено уменьшение воспалительного маркера интерлейкина-1β (IL-1β), но статистически значимого эффекта не было показано [.1] Другое исследование показало снижение интерлейкина-6 (IL-6) и С-реактивного белка, дополнительных маркеров воспаления. [28Два исследования, проведенные у пожилых мужчин, у которых в основном не было диагноза ИБС, не показали положительного влияния терапии тестостероном на С-реактивный белок [29, 30] и два исследования мужчин с сахарным диабетом типа 2. [31, 32] Трансдермальный дигидротестостерон не влиял на маркеры воспаления у мужчин с низкими концентрациями общего тестостерона до лечения.33У мужчин с ИБС не наблюдалось изменений в фибриногене, ингибиторе активатора плазминогена-1 или тканевом активаторе плазминогена, которые использовали пластыри тестостерона или пероральные дозы. [3, 34]
3.2 Сексуальная функция
Исследования 48, которые оценивали сексуальную функцию или либидо в качестве первичной или вторичной конечной точки, обобщены в Таблица 2, Популяция исследования включала мужчин, идентифицированных авторами исследования как «гипогонадальные», нормальные мужчины и мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД). Исследования включали мужчин с депрессией, [35–37] хроническая болезнь почек, [38] цирроз печени, [39] артериальная недостаточность, [40] рак, [24] сахарный диабет,[26] ВИЧ, [35, 41] Болезнь Альцгеймера,[42] и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). [43] Препараты включали составы IM (n = 16), пероральный (n = 11), местный гель или раствор (n = 14), пластырь (n = 5) и буккальный (n = 1) состав. В исследованиях использовались различные вопросники, в том числе Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), шкалы сексуального опыта Френкена, шкала сексуальной эффективности Derogatis (DSPS), шкала симптомов у пожилых мужчин (AMS), анкета по сексуальному здоровью мужчин, ежедневная психосексуальная анкета, и анкеты для конкретных исследований. В отчетах об исследованиях использовались разные выражения для обозначения симптомов, поэтому мы сгруппировали, например, «либидо», «сексуальный интерес» и «сексуальное желание».
В исследованиях 47, которые оценивали сексуальную функцию или удовлетворенность, исследования 23 сообщали о положительных эффектах лечения тестостероном как минимум для измерения сексуальной функции или удовлетворения 1 [6, 26, 35, 37, 40, 43–60] и исследования 24 не показали улучшения, связанного с тестостероном, в конечной точке половой функции. [24, 36, 38, 39, 41, 42, 61–78] Три исследования, которые мы оценили как положительные, были смешанными: Steidle и др. Обнаружили улучшение с помощью 100, но не 40 мг геля, Legros и др. [57] проверили уровни дозы 3 перорально вводимого ундеканоата тестостерона (60 мг, 160 мг и 240 мг) и обнаружили пользу только для средней дозы, и Hackett et al [58] обнаружили, что тестостерон работал в группе с тестостероном ≤8.0 нМ для удовлетворения полового акта, но не в группе с тестостероном 8.1 – 12 нМ. Одно исследование «сообщило о субъективном ощущении увеличения мышечной энергии и сексуального желания у некоторых субъектов». [79] Различий между группами по точному критерию Фишера (выполненного нами) не было, и мы исключили это исследование из дальнейшего анализа. Ограничение анализа исследованиями 30 с оценками Jadad 4 или 5 дало аналогичные результаты; 14 были положительными и 16 отрицательными.
Из исследований 31, которые оценивали эректильную функцию, 15 не обнаружил улучшений при терапии тестостероном, [6, 26, 39, 41, 55, 59, 62, 64, 65, 68, 70–72, 76, 77] и 16 сообщили о выгоде. [35, 37, 43–52, 56, 58, 60] Хотя исследование Chiang et al [50] сообщили о пользе как тестостерона, так и плацебо по сравнению с исходным уровнем; Однако наш анализ не показал различий между группами лечения. Ограничение анализа исследованиями 17 с оценками Jadad 4 или 5 дало аналогичные результаты; 9 были положительными, а 8 были отрицательными.
Двенадцать исследований включали мужчин с ЭД; 8 не обнаружил преимуществ тестостерона по сравнению с плацебо, [55, 59, 62, 64, 68, 72, 74, 76] и 4 нашли выгоду. [35, 46, 47, 49Одно негативное исследование показало, что тестостерон снижает эректильную функцию по сравнению с плацебо; однако, не было никаких изменений, когда каждая группа сравнивалась с ее исходным уровнем. [76]
Из исследований 23, в которых конкретно сообщалось об изменениях либидо, 13 обнаружил, что лечение тестостероном усиливает либидо, [26, 35, 37, 45, 46, 54, 56, 60, 63, 65, 70, 77, 79] восемь не нашли эффекта, [24, 38, 39, 47, 59, 67, 75, 76] и 1 обнаружили эффект после 3, но не через 6 месяцев лечения. [48Хакетт и др. [58] обнаружили, что тестостерон улучшал сексуальное желание в группе с начальным тестостероном ≤8.0 нМ, но не в группе с начальным тестостероном 8.1 – 12 нМ.
В одиннадцати исследованиях использовалась шкала «Симптомы у пожилых мужчин», включающая вопросы 3 по либидо и сексуальной функции. Пять исследований не обнаружили различий между тестостероном и плацебо по общим показателям [26, 54, 57, 72, 76] и исследования 4 обнаружили пользу тестостерона. [52, 57, 58, 66] Одна статья [53] сообщили только о сексуальных подшкалах, но не об общих баллах AMS. В этом исследовании сообщается о положительном эффекте на шкале половой шкалы AMS, Ho et al.73] не нашел никакой выгоды, и Легрос и др. [57] обнаружили преимущество тестостерона в половом подуровне AMS только в середине (160 мг) уровней дозы 3 в 3 временных точек 4. Хакетт и др. [58] обнаружили, что тестостерон улучшал показатели AMS в группе с начальным тестостероном ≤8.0 нМ, но не в группе с начальным тестостероном 8.1 – 12 нМ.
Десять из 13 исследований по либидо или желанию с оценкой Джадада в 4 или 5 нашли пользу. Семь исследований 12 на эректильную дисфункцию с оценкой по шкале Jadad 4 или 5 выявили пользу.
3.3 мышечная слабость / истощение
Таблица 3 обобщает исследования 39, в которых оценивалось влияние тестостерона на физическую функцию, мышечную силу или истощение мышц, связанное с ВИЧ, включая 19 у мужчин с низким уровнем тестостерона в сыворотке, 9 на ВИЧ-отрицательных мужчин с нормальным сывороточным тестостероном, 1 на здоровых мужчин с нормальный сывороточный тестостерон и 10 у ВИЧ-позитивных мужчин. Исследования, в которых измерялось влияние тестостерона только на состав тела (кроме случаев ассоциированного с ВИЧ истощения) без измерения физической функции или мышечной силы, были исключены. Субъекты включали как тех, кого авторы определили как гипогонадальные, так и тех, у кого были нормальные концентрации тестостерона. Общие измерения силы мышц включали динамометрию силы сцепления и максимум повторения 1 для упражнений, включая жим лежа и жим ногами. Физическую функцию часто измеряли с помощью теста ходьбы в течение минуты 6, времени и количества шагов, необходимых для ходьбы по стопам 25, и теста «встать и идти», который оценивает способность подниматься со стула и ходить на короткие расстояния. и вернитесь к сидению.
Двадцать исследований оценивали субъектов, описанных как гипогонадальные, с 11 из тех, кто оценивал здоровых субъектов. В пяти исследованиях изучалось влияние добавок тестостерона на физическую слабость, функциональные ограничения или категоризацию «сидячий» [53, 80–83] и единичные исследования оценивали предметы с ХОБЛ, [84] распространенный рак, [75] и болезнь Паркинсона. [85] В десяти исследованиях оценивались субъекты с нормальной концентрацией тестостерона; Исследование 1 включало здоровых пожилых мужчин, а остальные включали субъектов с плановой операцией по замене коленного сустава, [86] стабильный CHF, [18, 22, 87] хромота ног или язвы, [13] длительная терапия глюкокортикоидами, [88] миотоническая дистрофия, [89] артериальная недостаточность, [40] ХОБЛ, [43] или которые планировали или проходили физическую реабилитацию. [90]
В десяти исследованиях оценивались предметы с ВИЧ; 8 из этих исследований включал субъектов с потерей ВИЧ, 1 включал субъектов с абдоминальным ожирением, а 1 не использовал весовые критерии. Большинство из этих работ изучали пожилых мужчин. В нескольких исследованиях изучалось применение добавок тестостерона у мужчин моложе 60 лет.
Двадцать семь исследований измеряли влияние лечения тестостероном на мышечную массу, при этом 22 (81%) в этих исследованиях показал значительное увеличение мышечной массы, связанное с лечением. [41, 43, 53, 80–84, 88, 89, 91–102Девятнадцать из 22 (86.3%) из этих исследований имели оценку по шкале Джадада 4 или 5. Двадцать пять исследований оценивали влияние лечения тестостероном на жировую массу, при этом 15 (60%) в этих исследованиях показал уменьшение жировой массы, связанное с лечением. [11, 43, 53, 81, 83, 84, 88, 91, 93, 94, 96, 97, 99, 102, 103] Двенадцать из этих исследований имели оценку по шкале Джадада 4 или 5.
Некоторые исследования не измеряли мышечную и жировую массу конкретно, но использовали другие конечные точки состава тела. Два исследования не показали изменений в массе тела или ИМТ, [22, 104] но другой показал увеличение массы тела и ИМТ. [18] Одно исследование с оценкой по шкале Jadad 3 не показало изменений в весе или оценках жира в организме (толщина трицепса и кожной складки лопатки). [105] В исследованиях ВИЧ-позитивных мужчин с потерей веса исследования 3 of 6 (все из которых имели баллы по шкале Jadad 4 или 5) показали увеличение веса при лечении тестостероном, [99, 101, 106] и все исследования 4, которые измеряли мышечную массу, показали увеличение. [41, 99–101]
Из исследований 30, которые оценивали мышечную силу как первичную или вторичную конечную точку, исследования 13 (43%) сообщили об улучшении, по крайней мере, показателя мышечной силы 1 [.11, 18, 53, 81, 83, 84, 88, 93, 94, 101, 102, 104, 107Одиннадцать из 13 из этих исследований имели оценку Jadad 4 или 5. В трех из этих исследований 12 (все с оценками Jadad 4 или 5) сообщалось об улучшении менее чем 25% измерений. [11, 53, 81В исследованиях мужчин без ВИЧ исследования 11 of 24 (45.8%) сообщали об улучшении, по крайней мере, показателя 1 мышечной силы. В исследованиях мужчин с ВИЧ, 2 [101, 107] исследований 5 сообщили об улучшении по меньшей мере показателя мышечной силы 1; 3 не показал никакого эффекта. [41, 99, 103]
Двадцать четыре исследования оценивали влияние лечения тестостероном на конечные точки физической функции, и из них 5 обнаружили улучшение по крайней мере измерения функции 1. [18, 22, 81, 83, 86Ни в одном из исследований 2 пациентов с ВИЧ, измеряющих физическую функцию, не было отмечено улучшения функции. [41, 100Шесть из этих исследований имели оценку по шкале Джадада 4 или 5. [18, 41, 81, 83, 86, 100]
Таким образом, большинство исследований показывают увеличение мышечной массы, но не влияют на уровень тестостерона на мышечную силу или функцию.
3.4 настроение и поведение
Сорок пять исследований, оценивающих влияние тестостерона на настроение и поведение, обобщены в Таблица 4, Двадцать девять из этих исследований были посвящены мужчинам без психических расстройств, а 16 - мужчинам с психическими расстройствами.
3.4.1 Здоровые мужчины
Некоторые исследования настроения и поведения были разработаны для оценки потенциальных неблагоприятных последствий злоупотребления анаболическими стероидами. Например, мужчины, злоупотребляющие анаболическими стероидами, были описаны как имеющие «Roid Rage». Мы не оценивали исследования злоупотребления стероидами, но мы рассмотрели исследования препаратов тестостерона и их связь с гневом, агрессией и другими изменениями настроения. Было мало последовательности между исследованиями, которые мы рассмотрели.
В пяти исследованиях сообщалось о повышении гнева, агрессии или враждебности, связанных с лечением. [67, 108–111Только два из этих исследований имели оценку по шкале Джадада 4 или 5. [108, 111] Одно исследование, [110] с оценкой Джадада в 3, определил, что гель тестостерона, нанесенный на кожу, усилил враждебность на основе оценок, проведенных студентами 2 из произвольного текста абзаца, написанного каждым субъектом для описания его настроения в конце лечения. Мы не знаем достоверности этой оценки. В двух исследованиях (оценка Jadad 3 и 5) сообщалось о снижении тревожности после лечения тестостероном. [45, 112]
В семнадцати исследованиях 29 не сообщалось о влиянии лечения тестостероном на личность, психологическое состояние или настроение. [22, 24, 38, 59, 63, 85, 104, 113–121] Семь из исследований 17 имели оценку Jadad 4 или 5. Одно из этих исследований не могло быть оценено, потому что сообщалось только о совокупной оценке настроения и сексуальной функции. [38] Исследование, в котором использовались оценки враждебности со стороны судей бакалавриата, не выявило никаких изменений в личности, как это определено прилагательным контрольным списком Гофа и Хейльбруна.110] Другое исследование в этой группе сообщило, что повышение концентрации тестостерона в сыворотке выше нормального уровня при использовании геля тестостерона было связано с увеличением эгоизма в компьютерной игре, в которой оценивалось желание отдавать небольшие суммы денег. [122] Два дополнительных исследования из той же группы у мужчин без депрессии с ХСН не показали влияния тестостерона на Инвентаризацию депрессии Бека (BDI), [20, 27] хотя ранее в этих исследованиях был сделан иной вывод, основанный на выводе, который не был статистически значимым. Исследование мужчин без депрессии с метаболическим синдромом сообщило об улучшении BDI у пациентов, получавших тестостерон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.52] Исследование показало, что у мужчин без депрессии старше 60 лет среднее значение 5% в шкале гериатрической депрессии уменьшается при введении тестостерона. [102] Это исследование имело оценку по шкале JNADX 1. Другое исследование58] обнаружили, что лечение тестостероном не оказало влияния на показатель депрессии тревожности в больнице (HADS) у мужчин с тестостероном ≤8.0 нМ, но улучшило поднабор депрессии HADS у мужчин с тестостероном 8.1 – 12 нМ. Малкин и др. [1] обнаружили, что 100 мг тестостерона каждые 2 недели улучшали показатель BDI. Это исследование имело оценку Jadad 5.
3.4.2 Мужчины с психиатрическими диагнозами
Двенадцать исследований (3 у ВИЧ-позитивных мужчин) оценивали добавление тестостерона у мужчин с диагнозом депрессии или дистимии (иногда также называемой «малой депрессией»), исследование 1 оценило использование тестостерона у мужчин с шизофренией, и были проведены исследования 2 у мужчин с болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями. В исследовании у мужчин-шизофреников использовался тестостерон или плацебо-гель в дополнение к любому лечению, которое субъект уже использовал. [123] Были улучшены отрицательные оценки симптомов по стандартизированной шкале, но не было изменений в шкале депрессии Калгари для шизофрении. Авторы использовали анализ «намерение лечить» (ITT) и предполагали, что лучшие результаты были замечены среди субъектов, которые завершили исследование; однако, не было никаких существенных различий в баллах депрессии между тестостероном и плацебо среди завершителей. В двух исследованиях с участием мужчин с когнитивными нарушениями или болезнью Альцгеймера (оценка Jadad 3) не было обнаружено влияния лечения на психоневрологические симптомы, депрессию, поведение или качество жизни (QoL). [42, 124В 1 этих исследований было улучшено качество жизни, оцениваемое по уходу.42]
Реакция депрессии и дистимии на тестостерон была неоднозначной и противоречивой. Среди ВИЧ-отрицательных мужчин четыре исследования (все с оценкой по шкале Джадада 4 или 5) показали связанные с тестостероном улучшения в стандартных системах оценки депрессии и / или доли субъектов, достигших ремиссии своего психического расстройства. [37, 51, 125, 126] В четырех других исследованиях (2 с оценкой по шкале Джадада 4 или 5) не было выявлено никаких улучшений при депрессии или дистимии с тестостероном по сравнению с плацебо. [36, 111, 127, 128] Одно исследование (оценка JNADAD 4) показало временное улучшение депрессии и меланхолии после 3 месяцев лечения, которое больше не было заметно после 6 месяцев лечения. [48]
Поскольку было отмечено, что у ВИЧ-позитивных мужчин может быть депрессия и «гипогонадальность», исследования 3 вводили тестостерон ВИЧ-позитивным мужчинам с депрессией или дистимией. [35, 129, 130] В двух исследованиях балл по шкале JNADX составил Jadad [35, 130] и одно исследование имело оценку JNADAD 3. [129] Лечение тестостероном оказывало противоречивое влияние на показатели депрессии; одно исследование показало улучшение 5.8-точки в Инвентаризации депрессии Бека (BDI) у мужчин с ВИЧ-ассоциированным истощением, хотя улучшение могло быть объяснено увеличением веса [.129] Другое исследование показало связанное с тестостероном улучшение у ВИЧ-инфицированных мужчин в целом по шкале клинического глобального впечатления (CGI), но не среди пациентов с диагнозом депрессии. [35] Это исследование также показало улучшение общих и вегетативных показателей симптомов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), но не по аффективной шкале, и не было значительных изменений в показателях BDI. Последующее более масштабное исследование, проведенное этой же группой, не выявило различий в ответной реакции депрессии, измеренной с помощью HAM-D или BDI, у мужчин, получавших тестостерон, по сравнению с плацебо. [130]
Авторы связывают неоднозначные ответы в литературе со значительной реакцией плацебо в большинстве исследований и с возможной специфической реакцией на тестостерон с предполагаемыми подгруппами респондеров, которых было трудно идентифицировать. априорный.[111, 127] Однако исследования не показали последовательных ответов в подгруппах мужчин, у которых были низкие концентрации тестостерона в сыворотке, депрессия, устойчивая к стандартной терапии, или мужчин, охарактеризованных как люди среднего или пожилого возраста. В исследованиях, в которых концентрации тестостерона в сыворотке были измерены на терапии (оба с оценкой по шкале Джадада 5), реакция депрессии или дистимии не была последовательно связана с концентрацией гормона в сыворотке.
3.5 Cognition
Двадцать два исследования, оценивающие влияние тестостерона на познание, обобщены в Таблица 5, Семнадцать были ориентированы на мужчин без когнитивных нарушений, а 4 - на мужчин с когнитивными нарушениями.
3.5.1 Мужчины описаны как нормальные
В десяти исследованиях оценивалось влияние лечения тестостероном на когнитивные конечные точки у здоровых мужчин. Сообщалось, что пространственное познание / память улучшались при добавлении тестостерона в исследованиях 3, [114, 131, 132] без изменений в исследованиях 2, [42, 133] и беднее с добавками в исследовании 1. [134] Хотя исследование 1 сообщило об улучшении рабочей памяти [135] и исследование 1 показало улучшение беглости речи, [134] в большинстве других исследований не было обнаружено улучшения в словесной беглости, памяти или других когнитивных конечных точках у здоровых мужчин, которым давали тестостерон.42, 91, 120, 131, 133, 134, 136Два исследования 5, которые показали улучшение, и 4 7 исследований, которые не показали улучшения, имели оценку Jadad 4 или 5.
Мужчины 3.5.2 описываются как гипогонадальные
У мужчин с гипогонадизмом, различающихся по определению, в исследовании 1 было обнаружено лучшее словесное обучение и перестановка цифр при секвенировании чисел с добавлением тестостерона, [112] но в другом исследовании не было обнаружено влияния на тот же домен. [137] В исследовании, показавшем преимущество, использовался инъецированный тестостерон энантат 200 мг, в то время как в отрицательном исследовании использовался дневной пластырь 5 mg. Другое инъекционное исследование не выявило влияния добавок на память у мужчин с гипогонадизмом. [104] В одном исследовании сообщалось о возможном недостатке лечения дигидротестостероном по сравнению с плацебо по результатам модифицированного исследования мини-психического состояния (MMSE), [11], но данные не были показаны, и предполагаемая разница не может быть оценена. Другое исследование не показало улучшения в визуально-пространственном познании или MMSE при лечении тестостероном в течение месяцев 12.119] Во всех исследованиях баллы по шкале Джадада составляли 4 или 5.
3.5.3 Мужчины с когнитивными нарушениями
Лечение мужчин с подозрением или диагнозом болезни Альцгеймера или когнитивных нарушений сообщалось в пяти исследованиях, два из которых имели оценку по шкале Jadad выше 3. Хотя исследование инъекций 1 показало улучшение шкалы когнитивно-когнитивной оценки болезни Альцгеймера (ADAS-COG), [138] другое исследование с использованием тестостеронового геля не выявило влияния на тот же инструмент или на другие тесты на когнитивные функции. [42] Пространственная и вербальная память улучшились после еженедельных инъекций 6 тестостерона энантата в исследовании 1, но эффект не сохранялся в течение периода вымывания 6 без лечения. [132] Четвертое исследование не выявило влияния инъекций тестостерона на поведение, активность в повседневной жизни (ADL) или познавательную способность. [124] Пятое исследование показало, что трансдермальный гель тестостерона не был связан со статистически значимыми изменениями показателей познания, настроения или качества жизни.139]
3.5.4 Предлагаемые объяснения противоречивых результатов
Поскольку результаты исследования были разнообразными и противоречивыми, некоторые авторы предположили, что тестостерон не является единственным или даже самым важным фактором когнитивной функции. Яновский и др. [114] обнаружили улучшение пространственного познания у мужчин, получавших пластыри мошоночного тестостерона, но был отмечен дисбаланс между группами плацебо и тестостерона в исходных концентрациях 17β-эстрадиола в крови, которые эти авторы приписали случайности. Влияние тестостерона и 17β-эстрадиола на пространственное когнитивное тестирование было изучено с использованием ретроспективном тестирование, и предполагаемое влияние тестостерона на пространственное познание, по-видимому, было связано с подавлением 17β-эстрадиола добавкой тестостерона, а не прямым действием тестостерона. Это исследование имело оценку Jadad 3.
Большинство авторов, интересующихся 17β-эстрадиолом, предположили, что эффективность тестостерона, когда он показал эффективность, обусловлена ароматизацией в 17β-эстрадиол. Cherrier et al [131] измерили концентрации тестостерона и 17β-эстрадиола после введения добавок тестостерона у здоровых мужчин и сообщили, что концентрации тестостерона и 17β-эстрадиола были связаны с отзывом истории испытаний, но только концентрации 17β-эстрадиола были связаны с результатами теста Струпа. В другом исследовании Cherrier et al. Сообщили, что только у мужчин с повышением концентрации 17β-эстрадиола после приема тестостерона наблюдалось улучшение в тестировании вербальной памяти.136] В этом исследовании использовалось введение ингибитора ароматазы анастрозола, чтобы различать эффекты, связанные с тестостероном, и эффекты, которые могут быть связаны с 17β-эстрадиолом. Другое исследование без анастрозола показало, что концентрации 17β-эстрадиола в сыворотке после терапии тестостероном являются значимым предиктором эффективности при тестировании вербальной памяти.140] Все три исследования имели оценку JNADAD 5.
Также было высказано предположение, что добавление тестостерона дало противоречивые результаты в исследованиях когнитивных функций, поскольку концентрации в крови, достигаемые добавками, должны находиться в оптимальном диапазоне для эффективности. В соответствии с этой гипотезой, избыточное добавление столь же неэффективно, как и недостаточное добавление. Cherrier et al [140] вводили тестостерон энантат в / м в дозе 0, 50, 100 или 300 мг в неделю и проводили тесты вербальной и пространственной памяти. Результаты не были представлены в зависимости от группы лечения; скорее, субъекты были разделены на тех, у кого не было, умеренное или значительное повышение концентрации тестостерона в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Эти категории ответа были определены на основе 1 стандартного отклонения выше контрольного ответа и 1 стандартного отклонения выше ответа на 100 мг. Субъекты с умеренным увеличением концентрации тестостерона в сыворотке по сравнению с исходным уровнем (определяемым как 11–50 нМ) показали лучшие результаты при когнитивном тестировании, чем пациенты с «без повышения» (0–10 нМ) или большим увеличением (> 51 нМ). Семнадцать из 22 мужчин в этой группе умеренного увеличения получали тестостерон в дозе 100 мг / неделю, причем баланс был равномерно разделен между дозами 50 и 300 мг. Авторы объяснили, что они не использовали тертили или квартили, потому что использование квартилей или тертилей приводило к значительным изменениям у некоторых пациентов плацебо по сравнению с исходным уровнем, что поднимает вопрос о том, можно ли отличить мужчин, принимающих плацебо с повышением концентрации тестостерона в сыворотке, при когнитивном тестировании от мужчины, получавшие добавки тестостерона. Это исследование имело 5 баллов по шкале Jadad.
Таким образом, нет никакой поддержки в использовании тестостерона для улучшения когнитивных функций у нормальных мужчин или мужчин с когнитивными нарушениями.
4. обсуждение
В этом систематическом обзоре рассматривались опубликованные РКИ добавок тестостерона для сердечно-сосудистых заболеваний или суррогатов сердечно-сосудистых заболеваний, половой функции, мышечной силы, настроения и познания. Обзор ограничивался опубликованными исследованиями на английском языке и исследованиями, индексированными до апреля 9, 2016. Доказательства, подтверждающие использование тестостерона для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы и в целом неубедительны. Некоторые данные подтверждают острое и хроническое влияние терапии тестостероном на увеличение времени до депрессии сегмента ST, и есть свидетельства улучшения некоторых показателей застойной сердечной недостаточности. Большинство исследований показали отсутствие влияния терапии тестостероном на маркеры воспаления, и влияние на липиды было противоречивым.
Исследования, в которых изучались клинические эффекты, не благоприятствовали терапии тестостероном над плацебо. Два исследования 3, которые оценивали стенокардию, не показали никакого эффекта. Три исследования из той же группы обнаружили пользу для симптомов, связанных с ХСН. Одно исследование было остановлено рано для сердечно-сосудистых побочных эффектов.
Добавки тестостерона не продемонстрировали последовательной эффективности для улучшения сексуальной функции или удовлетворения. Тестостерон неэффективен при лечении ЭД. Контролируемые испытания были смешанными на либидо, с более положительными, чем отрицательными исследованиями.
Существенные данные подтверждают положительное влияние лечения тестостероном на мышечную массу как у здоровых мужчин, так и у мужчин с ВИЧ, и в большинстве исследований было показано уменьшение массы жира. Тестостерон не влиял на большинство показателей мышечной силы. Хотя снижение слабости и увеличение силы у пожилых мужчин может быть полезным, добавка тестостерона не улучшает физическую функцию у пожилых мужчин.
Большинство исследований конечных точек, связанных с настроением, не выявили положительного влияния лечения тестостероном на личность, психологическое благополучие или настроение. Хотя исследования 2 показали снижение тревожности, лечение депрессии показало смешанные и противоречивые результаты. Даже если тестостерон действительно улучшит настроение, могут возникнуть социальные неблагоприятные события; Исследования 5 отмечали увеличение гнева, агрессии или враждебности, связанное с лечением. Тестостерон не улучшал когнитивные нарушения или болезнь Альцгеймера; это также не принесло пользы словесной беглости, памяти или других когнитивных результатов у нормальных мужчин.
Таким образом, данные РКИ не поддерживают лечение так называемого низкого T для улучшения физической функции, сексуальной функции, настроения или познания. Тестостерон увеличивает мышечную массу, но не силу, и хотя некоторые суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска видят некоторое улучшение, мало доказательств клинической пользы.
Существуют противоречивые данные о связи между приемом тестостерона и сердечно-сосудистыми событиями. РКИ сообщили об увеличении сердечно-сосудистого риска при терапии тестостероном. Одно из таких испытаний, в котором конкретно изучались сердечно-сосудистые заболевания и конечные точки смертности, было остановлено на ранней стадии из-за повышенного риска сердечно-сосудистых событий. [17] Мета-анализ мужчин 2994 в рандомизированных контролируемых исследованиях 27 с помощью 2012 показал, что терапия тестостероном увеличивает риск сердечно-сосудистых событий (OR, 1.54; 95% CI, 1.09 – 2.18). [141]
Обсервационные исследования, посвященные изучению влияния лечения тестостероном, показали противоречивые результаты в отношении риска. Исследование, проведенное администрацией ветеранов, оценило мужчин, которые прошли коронарную ангиографию и имели общую концентрацию тестостерона (предположительно, в плазме) меньше, чем 300 нг / дл (10.4 нМ). [142] Мужчины, которых лечили тестостероном, имели повышенный риск смертности от всех причин, ИМ и инсульта по сравнению с мужчинами, которые не использовали тестостерон (HR, 1.29; 95% CI, 1.05 – 1.58), на основе среднего значения месяцев 27.5 последующего Другое ретроспективное когортное исследование с использованием данных Администрации ветеранов показало более низкий уровень смертности от всех причин, инфаркта миокарда и инсульта среди мужчин, получавших тестостерон, у которых концентрация тестостерона «нормализовалась» после лечения. [143Еще одно обсервационное исследование мужчин в крупной интегрированной организации здравоохранения показало, что показатели смертности снижались в течение 3 лет, но не влияли на инфаркт миокарда или инсульт. [144]
Исследование, проведенное в Medicare, выявило воздействие тестостерона и результаты инфаркта миокарда с использованием данных о претензиях и сопоставило лечение тестостероном с необработанными субъектами с использованием эмпирически полученного показателя склонности и не выявило повышенного риска. [145] Скорректированная ЧСС для терапии тестостероном и ИМ была 0.84 (95% CI 0.69 – 1.02). Анализ субъектов с наивысшим диапазоном балльной склонности показал защитный эффект лечения тестостероном с ЧСС 0.69 (95% CI 0.53 – 0.92). Наблюдательное исследование у мужчин с низким уровнем тестостерона показало, что лечение было связано со снижением смертности;146] другой у диабетиков [147] сообщили о преимуществах смертности от всех причин, но исключили мужчин, которые получали тестостерон менее одного года, и исключили случаи смерти, произошедшие до шести месяцев. Большое когортное исследование показало, что частота инфаркта миокарда значительно увеличилась в течение трех месяцев после начала лечения тестостероном; У мужчин, получавших тестостерон в течение 65, частота инфарктов миокарда в два раза выше, чем у мужчин, не получавших тестостерон [.148]
Лечение тестостероном рассматривалось для профилактики заболеваний, потому что мужчины, страдающие ожирением, диабетом, гипертонической болезнью или хронически больные, имеют более низкие концентрации тестостерона в плазме.149] Однако направление причинности неясно; возможно, что ожирение или отсутствие физической активности и хроническое заболевание снижают уровень тестостерона, а не низкие концентрации тестостерона, вызывающие заболевание. Также возможно, что другой механизм снижает концентрацию тестостерона и увеличивает риск некоторых заболеваний. Наблюдательные исследования, приписывающие положительное воздействие на здоровье тестостерона, могут быть затронуты повышенной вероятностью того, что более здоровым мужчинам будет назначен тестостерон, а не тестостерон, улучшающий здоровье.
Есть параллели между рекомендацией тестостерона и менопаузальной гормональной терапии у женщин. Врачи назначали эстроген и препараты эстрогена и прогестина женщинам в период менопаузы для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, потому что обсервационные исследования показали, что у женщин, которые принимали гормоны в период менопаузы, было меньше заболеваний сердца, чем у женщин, которые этого не делали. РКИ, однако, показали, что гормональная терапия менопаузы увеличивает риск сердечных приступов и инсульта.150–153Вероятно, что более здоровые женщины решили принимать гормональную терапию в период менопаузы, но введение менопаузального гормона не улучшило здоровье.
В 2012 продажи на терапию тестостероном превысили миллиард долларов, а продажи продолжают расти в десятках стран.154] В той степени, в которой это увеличение использования добавок тестостерона основано на ожидаемых улучшениях сердечно-сосудистого здоровья, сексуальной функции, физического функционирования, настроения или познания, мы предполагаем, что это может представлять собой терапию без адекватной поддержки клинических испытаний. Мы не выявили ни одной популяции нормальных мужчин, для которых польза от применения тестостерона перевешивает его риск. Учитывая известные риски терапии тестостероном и отсутствие доказательств клинической пользы для нормальных мужчин, мы не считаем, что необходимы дальнейшие испытания тестостерона.
Благодарности
Мы благодарим Мэтью Пуретца, Анастасию Резник и Николь Дубовиц за их помощь в исследовании при подготовке этой статьи.
Заявление о финансировании
Для этого исследования не было источников финансирования. Доктор Scialli является единственным участником Scialli Consulting LLC. Scialli Consulting LLC не имеет сотрудников и не поддерживал это исследование ни зарплатой, ни каким-либо другим финансированием. Scialli Consulting LLC не принимала участия в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Конкретная роль этого автора сформулирована в разделе «Авторский вклад».
Доступность данных
Это систематический обзор. Исследования, на которые мы ссылаемся, доступны в открытом доступе.
Рекомендации
;