Neuropsychopharmacology. 2017 May 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.
Гамильтон PJ1, Burek DJ1, Ломброзо С.И.2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
Абстрактные
Хроническое напряжение социального поражения регулирует экспрессию Fosb в ядре accumbens (NAc), чтобы способствовать специфическому накоплению клеточного типа ΔFosB в двух подтипах среднего колющего нейрона (MSN) в этом регионе. ΔFosB избирательно индуцируется в D1-MSN в NAc резистентных мышей и в D2-MSN восприимчивых мышей. Однако мало что известно о последствиях такой селективной индукции, особенно в D2-MSN. В этом исследовании изучалось, как специфический контроль клеточного типа эндогенного гена Fosb в NAc регулирует восприимчивость к стрессу социального поражения. Гистоновые посттрансляционные модификации (HPTM) были специально нацелены на Fosb с использованием белков с модифицированным цинковым пальцем (ZFPs). Fosb-ZFP были слиты с транскрипционным репрессором G9a, который способствует метилированию гистонов или активатору транскрипции, p65, который способствует ацетилированию гистонов. Эти ZFP были выражены в D1 по сравнению с D2-MSN с использованием Cre-зависимой вирусной экспрессии в NAc мышей, трансгенных для Cre-рекомбиназы в этих подтипах MSN. Мы обнаруживаем, что восприимчивость к напряжению противоположно регулируется конкретным типом клеток и целевым HPTM. Мы сообщаем, что ацетилирование гистонов с Fosb-мишенью в D2-MSN или метилирование гистонов в D1-MSN стимулирует чувствительный к стрессу депрессивноподобный фенотип, тогда как метилирование гистонов в D2-MSN или ацетилирование гистонов в D1-MSN увеличивает устойчивость к социальному стрессу, поскольку определяемый поведением социального взаимодействия и предпочтением сахарозы. Эта работа представляет собой первую демонстрацию специфического для клеток и ген нацеливания на модификации гистонов, которые моделируют естественные явления транскрипции, которые контролируют поведение стресса социального поражения. Этот эпигенетический подход к редактированию, в котором повторяет физиологические изменения экспрессии генов, выявляет явные различия в фенотипе социального поражения, вызванном манипуляцией гена Fosb в подтипах MSN.
PMID: 28462942
;
