Коэффициент эластичности в депрессии, защищает мышей от стресса
Ориентация регулятора генов в мозговой системе.
Ученые обнаружили механизм, который помогает объяснить устойчивость к стрессу, уязвимость к депрессии и то, как работают антидепрессанты. Новые результаты в цепи вознаграждения мышц и человеческих мозгов побудили высокотехнологичный драгнет для соединений, которые активируют действие ключевого регулятора гена, называемого deltaFosB.
Главный выключатель питания молекул, называемый фактором транскрипции, внутри нейронов, deltaFosB включает и выключает несколько генов, вызывая выработку белков, которые выполняют деятельность клетки.
«Мы обнаружили, что запуск deltaFosB в хабе схемы вознаграждения необходим и достаточен для обеспечения устойчивости; он защищает мышей от развития депрессивно-подобного синдрома после хронического социального стресса », - пояснил Эрик Нестлер, доктор медицинских наук, из Медицинской школы Маунт-Синай, возглавлявший исследовательскую группу, которая финансировалась Национальным институтом психического здоровья Национального института здравоохранения. (НИПЗ).
«Антидепрессанты могут обратить вспять этот синдром социальной абстиненции, повышая уровень deltaFosB. Более того, deltaFosB явно истощается в мозгу людей, страдающих депрессией. Таким образом, индукция этого белка является положительной адаптацией, которая помогает нам справляться со стрессом, поэтому мы надеемся найти способы изменить его фармакологически », - добавил Нестлер, который также руководит текущим проектом скрининга соединений.
Нестлер и его коллеги сообщают о результатах, которые вдохновили на охоту в Интернете May 16, 2010 в журнале Nature Neuroscience.
«Этот поиск малых молекул (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), которые дополняют действия deltaFosB, обещают разработать новый класс лечения, повышающий устойчивость к депрессии (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) », - сказал директор NIMH Томас Р. Инсель. «Проект, финансируемый в соответствии с Законом о восстановлении и реинвестировании Америки от 2009 г. (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), является потрясающим примером того, как результаты экспериментов на грызунах могут быть быстро отслежены и использованы в потенциальных клинических применениях ».
DeltaFosB более активен в центре вознаграждения, называемом ядром accumbens (см. Диаграмму ниже), чем в любой другой части мозга. Хроническое употребление наркотических средств - или даже естественное вознаграждение (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), например, избыточная еда, секс или упражнения - могут постепенно вызывать повышение уровня этого фактора транскрипции в центре вознаграждения. Нестлер и его коллеги показали, что это увеличение deltaFosB может в конечном итоге привести к стойким изменениям в клетках, которые увеличивают ответную реакцию на такие стимулы, нарушая схему вознаграждения человека - зависимость.
Новое исследование на мышах и человеческих посмертных мозгах подтверждает, что одна и та же схема вознаграждения аналогично повреждена (хотя и в меньшей степени, чем с наркотиками злоупотребления) в депрессии посредством воздействия стресса на дельтаФосБ.
У подавленных пациентов часто не хватает мотивации и способности испытывать награду или удовольствие, а депрессия и склонность часто идут вместе. Действительно, мыши, восприимчивые к синдрому, подобному депрессии, демонстрируют усиленные реакции на наркотики, которые обнаружили исследователи.
Но сходство заканчивается. Ибо, хотя всплеск в deltaFosB способствует наркомании, исследователи определили, что он также защищает от депрессии, вызывающей стресс. Оказывается, стресс вызывает фактор транскрипции в различной смеси ячеек accumbens типов клеток - работающих через разные типы рецепторов - чем наркотики и естественные награды, вероятно, учитывающие противоположные эффекты.
Исследователи исследовали работу дельтаFosB в мышиной модели депрессии (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Так как депрессивные пациенты характерно уходят из социального контакта, мыши, подвергшиеся агрессии другой доминирующей мышью ежедневно в течение 10 дней, часто становятся социально побежденными; они энергично избегают других мышей, даже спустя несколько недель.
Среди ключевых выводов в центре вознаграждения мозга:
- Количество дельтаFosB, вызванное стрессом, определяло восприимчивость или устойчивость к развитию депрессивного поведения. Это противодействовало сильной тенденции изучать ассоциацию или обобщать аверсивный опыт для всех мышей.
- Индукция deltaFosB требовалась для антидепрессанта флуоксетина (Prozac) для отмены синдрома, индуцированного стрессом.
- Длительная изоляция от экологических стимулов уменьшала уровни deltaFosB, увеличивая уязвимость к поведению, подобному депрессии.
- Среди многочисленных генов-мишеней, регулируемых deltaFosB, ген, который делает белок, называемый рецептором AMPA, имеет решающее значение для устойчивости - или защиты мышей от синдрома, подобного депрессии. АМРА-рецептор представляет собой белок на нейронах, который повышает активность клеток, когда он связывается с химическим посланным глутаматом.
- Повышенная активность нейронов, вызванных повышенной чувствительностью рецепторов AMPA к глутамату, повышает восприимчивость к стрессовому депрессионному поведению.
- Индукция deltaFosB успокаивает нейроны и защищает от депрессии, подавляя чувствительность рецепторов AMPA к глутамату.
- Повсеместная ткань головного мозга пациентов с депрессией содержала примерно половину дельтаFosB, как и контролей, что указывает на то, что плохой ответ на лечение антидепрессантами может быть частично прослежен до слабой индукции транскрипционного фактора.
Уменьшенный deltaFosB в наградной ступице, вероятно, помогает объяснить ухудшенную мотивацию и вознаграждение, наблюдаемое в депрессии, сказал Нестлер. Усиление его, по-видимому, позволяет человеку продолжать целенаправленное поведение, несмотря на стресс.
Высокотехнологичный скрининг (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) для молекул, которые стимулируют DeltaFosB, поддерживаемые грантом Закона о восстановлении, могут привести к разработке лекарств, которые помогут людям справиться с хроническим стрессом. Молекулы также могут потенциально использоваться в качестве контрольных индикаторов для визуализации головного мозга, чтобы отображать результаты лечения пациентов с депрессией, отражая изменения в дельтаФосБ, сказал Нестлер.
Миссия NIMH состоит в том, чтобы трансформировать понимание и лечение психических заболеваний посредством фундаментальных и клинических исследований, прокладывая путь для профилактики, восстановления и лечения. Для получения дополнительной информации посетите www.nimh.nih.gov.
О Национальных Институтах Здоровья (NIH): NIH, медицинское исследовательское агентство страны, включает в себя институты и центры 27 и является частью Департамента здравоохранения и социальных служб США. NIH является основным федеральным агентством, осуществляющим и поддерживающим базовые, клинические и трансляционные медицинские исследования, и изучает причины, методы лечения и лечения как для обычных, так и для редких заболеваний. Для получения дополнительной информации о NIH и его программах посетите http://www.nih.gov.
NIH ... Превращение открытия в здоровье ®
Мероприятия, описанные в этом выпуске, финансируются за счет Американского закона о восстановлении и реинвестировании (ARRA). Чтобы отслеживать прогресс в деятельности по HHS, финансируемый через ARRA, посетите www.hhs.gov/recovery, Для отслеживания всех федеральных средств, предоставленных через ARRA, посетите www.recovery.gov.
Ссылка:
DeltaFosB в цепях вознаграждения мозга опосредует устойчивость к стрессам и антидепрессантам. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Май 16.
;
