КОММЕНТАРИИ: Delta FosB - одна из основных молекул зависимости. Он повышается или накапливается во время процесса зависимости, усиливая аддиктивное поведение и перестраивая мозг. Он повышается независимо от того, является ли зависимость химической или поведенческой. Это исследование показывает, что он накапливается во время сексуальной активности и потребления сахара. Исследователи также обнаружили, что сексуальная активность увеличивает потребление сахара. Delta FosB может быть вовлечен в одну зависимость, усиливая другую зависимость. Вопрос - как же «чрезмерное потребление» порно влияет на Delta FosB? Поскольку в DeltaFosB действует дофамин, все зависит от вашего мозга.
J Neurosci. 2008 Октябрь 8; 28 (41): 10272-10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 и Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Заметки автора
Нынешний адрес Д.Л. Уоллеса: Институт неврологии Хелен Уиллис, Калифорнийский университет, Беркли, Беркли, Калифорния 94720.
Нынешний адрес Т.Л. Карла-Флоренс: Исследовательские лаборатории Мэри Кей, Даллас, Техас 75379.
Текущий адрес DL Graham: Merck Laboratories, Бостон, Массачусетс 02115.
Текущий адрес Т. А. Грин: Университет Содружества Вирджинии, Ричмонд, Вирджиния 23284.
Нынешний адрес Э. Дж. Нестлера: Отделение неврологии, Медицинская школа Маунт-Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10029.
Резюме
Было показано, что транскрипционный фактор deltaFosB (ΔFosB), индуцированный в ядре accumbens (NAc) при хроническом воздействии на наркотики, злоупотребляет чувствительными ответами на эти препараты. Однако меньше известно о роли ΔFosB в регулировании ответов на естественные награды. Здесь мы демонстрируем, что два мощных естественных поведения награды, употребление сахарозы и сексуальное поведение, повышают уровни ΔFosB в NAc. Затем мы используем вирусный перенос генов для изучения того, как такая индукция ΔFosB влияет на поведенческие реакции на эти естественные награды. Мы демонстрируем, что избыточная экспрессия ΔFosB в NAc увеличивает потребление сахарозы и способствует аспектам сексуального поведения. Кроме того, мы показываем, что животные с предыдущим сексуальным опытом, которые демонстрируют повышенные уровни ΔFosB, также показывают увеличение потребления сахарозы. Эта работа предполагает, что ΔFosB не только индуцируется в NAc наркотиками злоупотребления, но и природными полезными стимулами. Кроме того, наши результаты показывают, что хроническое воздействие стимулов, которые индуцируют ΔFosB в NAc, может увеличить потребление других природных наград.
Введение
ΔFosB, транскрипционный фактор семейства Fos, представляет собой укороченный продукт гена fosB (Nakabeppu и Nathans, 1991). Он экспрессируется на относительно низком уровне по сравнению с другими белками семейства Fos в ответ на острые стимулы, но накапливается до высоких уровней в мозге после хронической стимуляции благодаря своей уникальной стабильности (Nestler, 2008). Это накопление происходит регионально-специфическим образом в ответ на многие виды хронической стимуляции, включая хроническое введение наркотических веществ, судороги, антидепрессанты, антипсихотические препараты, повреждения нейронов и несколько типов стресса [обзор см. в Cenci (2002) и Nestler (2008)].
Функциональные последствия индукции ΔFosB лучше всего понятны для наркотиков, вызывающих злоупотребление, которые индуцируют белок, наиболее заметно в прилежащем ядре (NAc), ответ, о котором сообщается практически для всех типов наркотиков (Muller and Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc является частью вентрального полосатого тела и является важным нервным субстратом для положительного воздействия наркотиков, которым злоупотребляют. Соответственно, все больше данных свидетельствует о том, что индукция ΔFosB в этой области увеличивает чувствительность животного к положительным эффектам злоупотребления наркотиками, а также может повысить мотивацию для их получения. Таким образом, сверхэкспрессия ΔFosB в NAc заставляет животных развивать предпочтение места кокаину или морфину или самостоятельно вводить кокаин при более низких дозах препарата и усиливает давление на рычаг кокаина в парадигме прогрессивного соотношения (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
В дополнение к своей роли в опосредовании вознаграждения за лекарство, NAc был вовлечен в регулирование ответов на естественные награды, а недавняя работа предложила связь между естественными наградами и ΔFosB. Было показано, что добровольный запуск колес увеличивает уровень ΔFosB в NAc, а чрезмерная экспрессия ΔFosB в этой области мозга приводит к постоянному увеличению пробега, который длится в течение нескольких недель, по сравнению с контрольными животными, чьи плавающие плато над неделями 2 (Werme et al. ., 2002). Точно так же диета с высоким содержанием жиров индуцирует ΔFosB в NAc (Teegarden and Bale, 2007), тогда как избыточная экспрессия ΔFosB в этом регионе увеличивает инструментальное реагирование на награду за питание (Olausson et al., 2006). Кроме того, ген fosB участвует в поведении матери (Brown et al., 1996). Однако мало информации о взаимосвязи между ΔFosB и сексуальным поведением, одной из самых сильных природных наград. Более того, менее ясным остается возможное участие ΔFosB в более компульсивных, даже «захватывающих» моделях поведения естественной награды. Например, в нескольких отчетах был продемонстрирован подобный склонности аспект в парадигмах приема сахарозы (Avena et al., 2008).
Чтобы расширить наши знания о действии ΔFosB в естественном поощрительном поведении, мы исследовали индукцию ΔFosB в NAc в моделях потребления сахарозы и сексуального поведения. Мы также определили, как чрезмерная экспрессия ΔFosB в NAc изменяет поведенческие ответы на эти естественные награды и может ли предыдущее воздействие одной естественной награды повышать другие естественные полезные поведения.
Материалы и методы
Все процедуры для животных были одобрены Институтом по уходу за животными и его использованием в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса.
Сексуальное поведение.
У сексуальных опытных мужчин крысы Sprague Dawley (Charles River) были созданы, позволяя им спариваться с восприимчивыми самками до эякуляции, ~1-2 раз в неделю для 8-10 недель для всего сеанса 14. Сексуальное поведение оценивали, как описано ранее (Barrot et al., 2005). Контрольные самцы генерировались при воздействии одной и той же арены и постельных принадлежностей в течение того же периода времени, что и опытные самцы. Женщин никогда не вводили на арену с этими контрольными мужчинами. В отдельном эксперименте была сформирована дополнительная экспериментальная группа: самцы были введены женщинам, которые не принимали гормон, которые еще не вошли в эструс. Эти мужчины пытались монтировать и вводить; однако, поскольку женщины были невосприимчивы, сексуальное поведение не было достигнуто в этой группе. Через восемнадцать часов после последней сессии животные были перфузированы или обезглавлены, а мозг был взят для обработки тканей. Для другой группы животных, ~5 d после 14-й сессии, предпочтение сахарозы было протестировано, как описано ниже. Для получения дополнительной информации см. Дополнительные методы (см. Www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала).
Потребление сахарозы.
В первом эксперименте (рис. 1a) крысам давали неограниченный доступ к двум бутылкам воды для 2 d, а затем по одной бутылке воды и сахарозы для 2 d при увеличении концентрации сахарозы (0.125-50%). Последовал 6 d двух бутылок воды, затем 2 d одной бутылки воды и бутылки 0.125% сахарозы. Во втором эксперименте (фиг. 1b, c, 2) крысам давали неограниченный доступ к одной бутылке каждой воды и 10% сахарозы для 10 d. Контрольные животные получали только две бутылки воды. Животных перфузировали или быстро обезглавливали, а мозг собирали для обработки тканей.
Тест на выбор из двух бутылок.
Парадигма выбора из двух бутылок была проведена, как описано выше (Barrot et al., 2002). Перед операцией, чтобы контролировать возможные индивидуальные различия, животных подвергали предварительной проверке в течение первого 30 мин темной фазы для процедуры выбора из двух бутылок между водой и 1% сахарозы. Через три недели после передачи вируса, опосредованного генами (см. Ниже), и перед любым дополнительным поведенческим тестированием животных, которым давали только воду, затем тестировали на процедуру выбора двух бутылок 30 min между водой и раствором 1% сахарозы.
У сексуально опытных и контрольных животных не было процедуры предварительного осмотра до сексуального поведения. Через пять дней после 14-й сессии сексуального (или контрольного) поведения животные получали тест на выбор из двух бутылок между водой и раствором 1% сахарозы в течение первого 30 мин их цикла темного света. Отдельные группы сексуально опытных и контрольных животных использовались для измерения уровней ΔFosB после полового поведения и для изучения влияния сексуального поведения на предпочтение сахарозы.
Вестерн-блоттинг.
Дисперсии NAc, полученные путем вскрытия пуансона, анализировали с помощью Вестерн-блоттинга, как описано ранее (Perrotti et al., 2004), с использованием кроличьего поликлонального антитела против FosB [для характеристики антител, см. Perrotti et al. (2004)] и моноклональное антитело к глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5, Research Diagnostics), которая служила контрольным белком. Уровни белка ΔFosB нормировали на GAPDH, и сравнивали экспериментальные и контрольные образцы. Для получения дополнительной информации см. Дополнительные методы (см. Www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала).
Immunohistochemistry.
Животных перфузировали, а ткани мозга обрабатывали с использованием опубликованных методов иммуногистохимии (Perrotti et al., 2005). Поскольку последняя экспозиция к полезным стимулам произошла 18-24 h до анализа, мы рассмотрели всю FosB-подобную иммунореактивность, обнаруженную с помощью пан-FosB-антитела (SC-48, Santa Cruz Biotechnology), чтобы отразить ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Для получения дополнительной информации см. Дополнительные методы (см. Www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала).
Вирусно-опосредованный перенос генов.
Хирургия проводилась на самцах крыс Sprague Dawley. Адено-ассоциированные вирусы (AAV) впрыскивали на двусторонней основе, 1.5 мкл на сторону, в NAc, как описано ранее (Barrot et al., 2005). Правильное размещение подтвердилось после экспериментов на срезах с кремило-фиолетовым окрашиванием 40. Векторы включали контроль, экспрессирующий только зеленый флуоресцентный белок (GFP) (AAV-GFP) или AAV, экспрессирующий ΔFosB и GFP дикого типа (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Исходя из времени прохождения трансгенной экспрессии в NAc, животных тестировали на поведение 3-4 недель после инъекции векторов AAV, когда экспрессия трансгена максимальна (Zachariou et al., 2006). Для получения дополнительной информации см. Дополнительные методы (см. Www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала).
Статистический анализ.
Значимость была измерена с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями, а также t-критерия Стьюдента, которые были скорректированы, если отмечалось, для множественных сравнений. Данные выражены в виде средних значений ± SEM. Статистическая значимость была определена как p <0.05.
Результаты
Хроническое воздействие сахарозы вызывает увеличение потребления сахарозы и поведение, чувствительное к сенсибилизации
Мы реализовали парадигму выбора с двумя бутылками, в которой концентрация сахарозы была приблизительно удвоена каждые 2 d после 2 d двух бутылок воды. Концентрация сахарозы начиналась с 0.125% и увеличивалась до 50%. Животные не проявляли предпочтения сахарозы до 0.25% сахарозы, а затем выпилили больше сахарозы, чем воду, при всех более высоких концентрациях. Начиная с концентрации 0.25%, животные выпили растущие объемы сахарозы, пока не достигнут максимальный объем сахарозы при 5 и 10%. При 20% и выше они начали уменьшать объем сахарозы, чтобы поддерживать устойчивые уровни общего потребления сахарозы (рис. 1a, вставка). После этой парадигмы животные провели 6 d только с двумя бутылками воды и затем были представлены с выбором 0.125% сахарозы или воды для 2 d. Животные пили больше сахарозы, чем воду в этой концентрации, и демонстрировали значительное предпочтение сахарозы по сравнению с отсутствием предпочтения, наблюдаемого после первоначального воздействия этой концентрации сахарозы в день 1.
Рисунок 1.
Парадигмы выбора сахарозы из двух бутылок показывают возрастающее потребление сахарозы. а. Повышение концентрации сахарозы приводит к потреблению «перевернутой U-образной формы», а также к поведению, подобному рецидиву и сенсибилизации, после периода отмены [значительная разница между потреблением воды и сахарозы за 2 дня при каждой концентрации 0.25% и последующее воздействие сахарозы (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, с поправкой на множественные сравнения)]. На вставке «Потребление» представлено как общее количество граммов сахарозы, проглоченной при каждой концентрации в течение 2 дней, что указывает на стабилизированное потребление при более высоких концентрациях. б. Животные на 10-дневной стадии выбора из двух бутылочек показывают возрастающее количество потребляемой сахарозы в течение 1 дня (потребление показано только в течение одного дня). Двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями выявил основной эффект дня (F (3,27) = 42.3; p <0.001), сахарозы (F (1,9) = 927.2; p <0.001) и сахарозы × день (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / группа). c. Увеличение прибавки в весе по сравнению с контрольными животными (только вода), подвергавшимися воздействию сахарозы. Двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями показывает значительный основной эффект дня (F (5,70) = 600; p <0.001), в результате чего обе группы прибавляют в весе с течением времени, а также значительное взаимодействие сахарозы и дня (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / группа), предполагая, что группа сахарозы набирает больше веса с течением времени.
Поскольку максимальный объем потребления был достигнут при концентрации 10%, наивным животным был предоставлен выбор между одной бутылкой воды и одной бутылкой 10% сахарозы для 10 d и по сравнению с контрольной группой, только с двумя бутылками воды. Сахарозы выращивались на более высоких уровнях приема сахарозы в день 10 (рис. 1b). Они также получили значительно больший вес после продолжительного воздействия сахарозы по сравнению с контрольными животными с разницей в весе, увеличивающимся со временем (рис. 1c).
Выделение сахарозы увеличивает уровень ΔFosB в NAc
Мы проанализировали этих животных по парадигме 10% сахарозы для уровней ΔFosB в NAc с помощью Вестерн-блоттинга (рис. 2a) и иммуногистохимии (рис. 2b). Оба метода выявили индукцию белка ΔFosB в этой области мозга в сахарозе, испытанной по сравнению с контрольными животными. Поскольку вся последовательность белка ΔFosB содержится внутри последовательности FosB полной длины, антитела, используемые для обнаружения FosB-подобной иммунореактивности, распознают оба белка (Perrotti et al., 2004, 2005). Однако вестерн-блоттинг показал, что только ΔFosB был значительно индуцирован выделением сахарозы. Это указывает на то, что разница в сигнале, наблюдаемом иммуногистохимией, составляет ΔFosB. Увеличение, наблюдаемое на рисунке 2b, было обнаружено в ядре и оболочке NAc, но не дорсальной полосатой (данные не показаны).
Рисунок 2.
Потребление сахарозы и половое поведение увеличивают экспрессию ΔFosB в NAc. а. Хроническое потребление 10% сахарозы в парадигме выбора из двух бутылок, а также сексуальное поведение увеличивают экспрессию ΔFosB в NAc по данным вестерн-блоттинга (сахароза, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; сексуальное поведение, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6–8). Самцы контроля обоняния существенно не отличаются от контрольных бесполых самцов (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Незначительное. b. Срезы мозга животных, испытавших сахарозу, показали повышенную иммунореактивность ΔFosB по сравнению с контрольными животными в NAc по данным иммуногистохимии. Изображения (10 ×) представляют несколько срезов мозга шести крыс в каждой экспериментальной группе. AC, передняя комиссура. c. Срезы головного мозга животных, имеющих опыт половой жизни, показывают повышенную иммунореактивность ΔFosB по сравнению с контрольными аналогами в NAc по данным иммуногистохимии. Изображения (10 ×) представляют несколько срезов мозга от шести до восьми крыс в каждой экспериментальной группе.
Сексуальное поведение увеличивает уровень ΔFosB в NAc
Далее мы исследовали влияние хронического полового поведения на индукцию ΔFosB в прилежащем ядре (NAc). Крысам-самцам с сексуальным опытом предоставлялся неограниченный доступ к восприимчивой самке до эякуляции в течение 14 сеансов на протяжении 8–10 недель. Важно отметить, что контрольные животные не содержались в домашних клетках, а были получены путем аналогичного обращения в дни тестирования и пребывания на открытой арене и подстилке, где происходило спаривание в течение того же времени, но без контакта с восприимчивой самкой, что контролировало влияние обоняния и обращения. С помощью вестерн-блоттинга мы обнаружили, что сексуальный опыт значительно увеличил уровни ΔFosB по сравнению с контрольной группой (рис. 2a), при этом не наблюдалось обнаруживаемых уровней полноразмерного FosB. В соответствии с этими данными, иммуногистохимия выявила увеличение окрашивания ΔFosB как в ядре, так и в оболочке NAc (рис. 2c), но не в дорсальном стриатуме (данные не показаны).
Чтобы убедиться, что увеличение ΔFosB, наблюдаемое у животных с сексуальным опытом, не было обусловлено социальным взаимодействием или каким-либо другим не связанным со спариванием стимулом, мы создали неспарившихся самцов, которые подвергались воздействию самок, получавших гормоны, но которым не разрешалось спариваться. У этих самцов не наблюдалось различий в уровнях ΔFosB по сравнению с отдельной группой контрольных животных в обонятельной арене (рис. 2а), что позволяет предположить, что индукция ΔFosB происходит в ответ на сексуальное поведение, а не на социальные или не связанные со спариванием сигналы.
Сверхэкспрессия ΔFosB в NAc увеличивает потребление сахарозы
Используя вирусно-опосредованную систему сверхэкспрессии, которая обеспечивает стабильную экспрессию ΔFosB в течение нескольких недель (Zachariou et al., 2006) (рис. 3a), мы исследовали влияние более высоких уровней ΔFosB, специфически направленных на NAc, на употребление сахарозы. поведение (рис. 3б). Сначала мы убедились, что не было различий в исходном поведении сахарозы перед операцией с предварительным тестом на потребление сахарозы (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 мл; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 мл; n = 15 / группа; p> 0.80). Через три недели после операции, когда экспрессия ΔFosB была стабильной в течение ~ 10 дней, животным давали послеоперационный тест на сахарозу. Группа AAV-ΔFosB пила значительно больше сахарозы, чем контрольная группа AAV-GFP (рис. 3b). Не было различий в количестве потребляемой воды между двумя группами (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 мл; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 мл; n = 15 / группа; p> 0.15), что позволяет предположить, что эффект ΔFosB специфичен для сахарозы.
Рисунок 3.
Сверхэкспрессия ΔFosB в NAc регулирует аспекты поведения естественной награды. a, описание целевого сайта NAc путем двустороннего вирусного опосредованного переноса и примера экспрессии ΔFosB, обнаруженного иммуногистохимией, после инъекции AAV-ΔFosB. b, Инъекция AAV-ΔFosB в NAc приводит к увеличению потребления сахарозы по сравнению с контрольными AAV-GFP-инъекциями (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / group). Аналогично, 10 недель сексуального поведения, по сравнению с сексуально наивным контролем, увеличивает потребление сахарозы (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, избыточная экспрессия ΔFosB уменьшает количество интромиссий, необходимых для достижения эякуляции у сексуально наивных животных по сравнению с контрольными группами GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) и приводит к тенденции к уменьшению интервала послеэякуляции ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15-17).
Сверхэкспрессия ΔFosB в NAc влияет на сексуальное поведение
Далее мы исследовали, регулирует ли сверхэкспрессия ΔFosB в NAc половое поведение наивных и опытных животных. Хотя мы не обнаружили каких-либо различий в параметрах полового поведения между опытными животными, обработанными AAV-ΔFosB и -GFP (см. дополнительную таблицу S1, доступную на сайте www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала), сверхэкспрессия ΔFosB у наивных животных значительно уменьшила количество интромиссий, необходимых для достижения эякуляции при первом опыте полового поведения (рис. 3c). Также наблюдалась тенденция к уменьшению постэякуляторного интервала для группы ΔFosB после первого полового опыта (рис. 3c). В отличие от этого, не наблюдалось различий в латентности для спаривания, интромиссий или эякуляции ни у наивных, ни у опытных животных (см. дополнительную таблицу S1, доступную на сайте www.jneurosci.org в качестве дополнительного материала). Аналогично, не было обнаружено различий в соотношении интромиссий [количество интромиссий/(количество интромиссий + количество попыток спаривания)], хотя это может быть связано с высокой вариабельностью количества попыток спаривания в каждой группе.
Сексуальный опыт увеличивает потребление сахарозы
Поскольку мы обнаружили увеличение уровней ΔFosB в NAc после употребления сахарозы и сексуального опыта, а избыточная экспрессия ΔFosB влияет на поведенческие реакции на оба вознаграждения, было интересно исследовать, повлияло ли предыдущее воздействие на одно из вознаграждений на поведенческие реакции на другие , До сексуального опыта наивные животные были случайным образом назначены на контрольные или половые условия. Затем животных подвергали сексуальному опыту или контрольным условиям, как описано ранее, в течение 8-10 недель. Через пять дней после последней половой сессии животные были подвергнуты парадигме выбора из двух бутылок 30 min между одной бутылкой воды и одной из сахарозы. Мы обнаружили, что сексуально опытные животные пили значительно больше сахарозы, чем контрольные (рис. 3b). Никакой разницы между сексуально опытными и контрольными животными не наблюдалось с потреблением воды (контроль, 1.21 ± 0.142 мл, опыт секса, 1.16 ± 0.159 мл, n = 7-9; p = 0.79), что указывает на то, что эффект специфичен для сахарозы.
Обсуждение
Это исследование мотивирует предыдущий пробел в литературе в выяснении роли ΔFosB в естественном поощрительном поведении, связанном с сексом и сахарозой. Сначала мы определили, будет ли ΔFosB накапливаться в NAc, решающем регионе награды мозга, после хронического воздействия естественных наград. Важной особенностью этой работы было предоставление животным выбора в их поведении, по аналогии с парадигмами самолечения наркотиков. Это должно было обеспечить, чтобы любое влияние на уровни ΔFosB было связано с добровольным потреблением вознаграждения. Модель сахарозы (рис. 1) демонстрирует аспекты поведения, сходного с зависимостью, по сравнению с другими моделями потребления сахарозы: выбор между наградой и контролем, инвертированная U-образная кривая зависимости доза, сенсибилизированный ответ после снятия и чрезмерное потребление. Эта модель также приводит к увеличению прироста массы тела, что не наблюдается в других моделях, таких как ежедневная модель перемежающегося сахара (Avena et al., 2008).
Наши данные впервые подтверждают, что два ключевых типа естественных вознаграждений, сахароза и половой акт, повышают уровень ΔFosB в прилежащем ядре (NAc). Это повышение было обнаружено с помощью вестерн-блоттинга и иммуногистохимии; использование обоих методов гарантирует, что наблюдаемый белковый продукт действительно является ΔFosB, а не полноразмерным FosB, другим продуктом гена fosB. Селективная индукция ΔFosB сахарозой и половым актом аналогична селективной индукции ΔFosB в NAc после хронического приема практически всех типов наркотических веществ (см. Введение). Однако следует отметить, что степень индукции ΔFosB в NAc, наблюдаемая здесь в ответ на естественные вознаграждения, меньше, чем та, которая наблюдается при наркотических вознаграждениях: употребление сахарозы и половое поведение привели к увеличению уровня ΔFosB на 40–60% в отличие от многократного увеличения, наблюдаемого при приеме многих наркотических веществ (Perrotti et al., 2008).
Вторая цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать функциональное последствие индукции ΔFosB в NAc на естественное поведение, связанное с наградами. Большая часть нашей предыдущей работы по влиянию ΔFosB на лекарственное вознаграждение использовала индуцибельные битрансгенные мыши, в которых экспрессия ΔFosB нацелена на NAc и дорсальный стриатум. Эти мыши с избыточной экспрессией ΔFosB демонстрируют усиленные поведенческие реакции на кокаин и опиаты, а также увеличенное колесо и инструментальное реагирование на питание (см. Введение). В этом исследовании мы использовали недавно разработанную систему передачи генов, опосредованную вирусом, для стабильного избыточного экспрессии ΔFosB в целевых областях мозга самцов крыс (Zachariou et al., 2006). Мы обнаружили здесь, что избыточная экспрессия ΔFosB увеличивала потребление сахарозы по сравнению с контрольными животными без каких-либо различий в водозаборе между этими двумя группами.
Мы также исследовали, как ΔFosB влияет на сексуальное поведение. Мы показали, что сверхэкспрессия ΔFosB в NAc уменьшает количество интромиссий, необходимых для эякуляции у сексуально неопытных животных. Это не соответствовало другим различиям в сексуальном поведении неопытных животных, включая изменения в латентности спаривания, интромиссии или эякуляции. Кроме того, сверхэкспрессия ΔFosB не влияла ни на один аспект сексуального поведения у сексуально опытных животных. Способность манипуляций в NAc влиять на сексуальное поведение не удивительна, учитывая растущие доказательства того, что эта область мозга, отвечающая за систему вознаграждения, регулирует сексуальное поведение (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). Вызванное ΔFosB уменьшение количества интромиссий может отражать усиление сексуального поведения, поскольку неопытные животные со сверхэкспрессией ΔFosB в NAc ведут себя больше как опытные животные. Например, в тестах на повторный сексуальный опыт животным требуется меньше интромиссий для достижения эякуляции (Lumley and Hull, 1999). Кроме того, тенденция к уменьшению постэякуляторного интервала при сверхэкспрессии ΔFosB также отражает поведение, наблюдаемое у более сексуально мотивированных, опытных самцов (Kippin and van der Kooy, 2003). В совокупности эти данные позволяют предположить, что сверхэкспрессия ΔFosB у неопытных животных может способствовать сексуальному поведению, делая неопытных животных похожими на более опытных или сексуально мотивированных животных. С другой стороны, мы не наблюдали значительного влияния сверхэкспрессии ΔFosB на опытное сексуальное поведение. Более сложные поведенческие исследования сексуального поведения (например, условное предпочтение места) могут лучше выявить возможные эффекты ΔFosB.
Наконец, мы исследовали, как предыдущее воздействие одной естественной награды влияет на поведенческие реакции на другую. В частности, мы определили влияние предыдущего сексуального опыта на потребление сахарозы. Хотя как контрольные, так и опытные половым путем животные проявляли сильное предпочтение сахарозы, опытные сексуальные животные пили гораздо больше сахарозы без изменений в потреблении воды. Это интересное открытие, поскольку оно предполагает, что предыдущее воздействие одного вознаграждения может повысить полезную ценность другого поощрительного стимула, как можно было бы ожидать, если бы существовала частично общая молекулярная основа (например, ΔFosB) чувствительности к вознаграждению. Подобно этому исследованию, самки хомяков, ранее подвергавшиеся сексуальному поведению, проявляли повышенную чувствительность к поведенческим эффектам кокаина (Bradley and Meisel, 2001). Эти результаты подтверждают представление о пластичности схемы вознаграждения мозга в том смысле, что воспринимаемая ценность нынешних вознаграждений основана на прошлых вознаграждениях.
Таким образом, представленная здесь работа предоставляет доказательства того, что в дополнение к наркотикам, вызывающим злоупотребление, естественные вознаграждения вызывают уровни ΔFosB в NAc. Точно так же сверхэкспрессия ΔFosB в этой области мозга регулирует поведенческие реакции животного на естественные вознаграждения, как это наблюдалось ранее для вознаграждения за лекарства. Эти результаты показывают, что ΔFosB играет более общую роль в регуляции механизмов вознаграждения и может способствовать перекрестной сенсибилизации, наблюдаемой во многих типах лекарств и естественных вознаграждений. Кроме того, наши результаты повышают вероятность того, что индукция ΔFosB в NAc может опосредовать не только ключевые аспекты наркозависимости, но и аспекты так называемых естественных зависимостей, включающих компульсивное потребление естественных наград.
Сноски
• Эта работа была поддержана грантами Национального института психического здоровья и Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками и Национального альянса исследований в области шизофрении и депрессии.
• Все корреспонденцию следует направлять Карлосу А. Боланьосу по указанному выше адресу: [email protected]
• Copyright © 2008 Society of Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Предыдущий раздел
Референсы
1. ↵
1. Avena NM,
2. Рада П,
3. Hoebel BG
(2008) Доказательства сахарной зависимости: поведенческие и нейрохимические эффекты прерывистого, чрезмерного потребления сахара. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Бальфур МЭ,
2. Ю.Л.,
3. Coolen LM
(2004) Сексуальное поведение и связанные с сексом экологические сигналы активируют мезолимбическую систему у самцов крыс. Нейропсихофармакология 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Баррот М,
2. Оливье Дж. Д.,
3. Перротти Л.И.,
4. DiLeone RJ,
5. Бертон О,
6. Eisch AJ,
7. Империя S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Инь JC,
11. Захариу V,
12. Nestler EJ
(2002). Активность CREB в оболочке ядра accumbens контролирует выведение поведенческих реакций на эмоциональные раздражители. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
4. ↵
1. Баррот М,
2. Уоллес DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Перротти Л.И.,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Инь JC,
9. Nestler EJ
(2005) Регулирование тревожности и инициирование сексуального поведения CREB в ядре accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357-8362.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
5. ↵
1. Брэдли К. К.,
2. Meisel RL
(2001). Индукция сексуального поведения c-Fos в ядре accumbens и стимулированная амфетамином локомоторная активность сенсибилизирована предыдущим сексуальным опытом у женщин сирийских хомяков. J Neurosci 21: 2123-2130.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
6. ↵
1. Brown JR,
2. Ye H,
3. Бронсон РТ,
4. Dikkes P,
5. Гринберг МЭ
(1996) Дефект воспитания у мышей, у которых отсутствует непосредственный ранний ген fosB. Ячейка 86: 297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Факторы транскрипции, участвующие в патогенезе дискинезии, вызванной L-DOPA, на крысиной модели болезни Паркинсона. Аминокислоты 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) Повышенная экспрессия DeltaFosB, характерная для стриатальной клетки, повышает стимуляцию кокаина. J Neurosci 23: 2488-2493.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
9. ↵
1. Корпус EM,
2. Dominguez JM
(2007) Сексуальное поведение у мужчин-грызунов. Horm Behav 52: 45-55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Чэнь Дж,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Бекманн А.М.,
7. Steffen C,
8. Чжан Юй,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Баранаускас G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Думан Р.С.,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999). Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003). Экситотоксические поражения тегментального педанкулопонтального ядра ухудшают совокупление у наивных крыс-самцов и блокируют полезные эффекты совокупления у опытных самцов крыс. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Корпус EM
(1999). Влияние антагониста D1 и сексуального опыта на индуцированную копуляцией Фос-подобную иммунореактивность в медиальном преоптическом ядре. Brain Res 829: 55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Грэм М.П.,
3. Нейпир ТК
(2006) Сенсибилизация, индуцированная метамфетамином, дифференциально изменяет pCREB и DeltaFosB по всей лимбической цепи мозга млекопитающих. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) D1-дофаминовые рецепторы модулируют дельта-FosB-индукцию в стриатуме крысы после прерывистого введения морфина. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) Естественная усеченная форма FosB, которая ингибирует активность транскрипции Fos / Jun. Ячейка 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
17. ↵
1. Олауссон П.,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. J Neurosci 26: 9196-9204.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
18. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Баррот М,
5. Monteggia L,
6. Думан Р.С.,
7. Nestler EJ
(2004) Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci 24: 10594-10602.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
19. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. Bolaños CA,
3. Чой К.Х.,
4. Russo SJ,
5. Эдвардс С.,
6. Ulery PG,
7. Уоллес DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Баррот М
(2005) DeltaFosB накапливается в популяции GABAergic клеток в заднем хвосте брюшной тегментальной области после лечения психостимулянта. Eur J Neurosci 21: 2817-2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Перротти Л.И.,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Лабиринт I,
6. Яздани С,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Мартин БР,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007). Влияние стресса на предпочтения и потребление пищи зависит от доступа и чувствительности к стрессу. Biol Psychiatry 61: 1021-1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Верме М,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB регулирует работу колеса. J Neurosci 22: 8133-8138.
Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
23. ↵
1. Захариу V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Кэссиди М.П.,
6. Kelz MB,
7. Шоу-Лутчман Т,
8. Бертон О,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Кумар А,
12. Nestler EJ
(2006) Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Nat Neurosci 9: 205-211.
CrossRefMedline