J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Гаевский П.2, Багот Р1, Colangelo C3, Abbott T3, Руденко Г.4, Никогда5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Абстрактные
Стабильные изменения экспрессии гена нейрона были изучены как медиаторы зависимых состояний. Особый интерес представляет фактор транскрипции ΔFosB, усеченный и стабильный продукт гена FosB, чья экспрессия в ядре accumbens (NAc), ключевой области награды, вызвана хроническим воздействием практически всех наркотиков злоупотребления и регулирует их психомоторные и полезные эффекты.
Фосфорилирование по Ser (27) способствует стабильности и накоплению ΔFosB после многократного воздействия лекарств, а также oв недавней работе демонстрируется, что протеинкиназа CaMKII фосфорилирует ΔFosB в Ser (27) и регулирует ее стабильность in vivo.
Здесь мы идентифицируем два дополнительных сайта на ΔFosB, которые фосфорилируются in vitro CaMKIIα, Thr (149) и Thr (180), и продемонстрировать свое регулирование in vivo хроническим кокаином. Мы показываем, что фосфомиметическая мутация Thr (149) (T149D) резко увеличивает активность транскрипции AP-1, в то время как мутация аланина не влияет на активность транскрипции по сравнению с ΔFosB дикого типа (WT).
Использование in vivo вирусного опосредованного переноса гена ΔFosB-T149D или ΔFosB-T149A in мышей NAc, мы определили, что избыточная экспрессия ΔFosB-T149D в NAc приводит к большей локомоторной активности в ответ на начальную низкую дозу кокаина, чем WT ΔFosB, в то время как избыточная экспрессия ΔFosB-T149A не вызывает психомоторной сенсибилизации к хроническому кокаину с низкой дозой, наблюдаемому после избыточной экспрессии WT ΔFosB, и отменяет сенсибилизацию, наблюдаемую у контрольных животных при более высоких дозах кокаина.
Мы также продемонстрируем, что мутация Thr (149) не влияет на стабильность ΔFosB, сверхэкспрессированную в мышином NAc, что указывает на то, что поведенческие эффекты этих мутаций обусловлены их измененными транскрипционными свойствами.
Copyright © 2014 авторы 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:
CaMKII; прилежащем; кокаин; фосфорилирование; транскрипции; δFosB
;
