පයින් Psychopharmacol ස්නායුසෝසි. 2012 දෙසැම්බර්; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 දෙසැම්බර් 20.
මූලාශ්රය
ෆිර්බර්ග්, ස්නායු විද්යාව හා ෆ්රීඩ්මන් බ්රයින් ආයතනය, නිව් යෝර්ක් හි වෛද්ය සිනායි විද්යාලයේ වෛද්ය විද්යාලය.
වියුක්ත
මත්ද්රව්ය ප්රකාශනය නියාමනය කරන ලද රාජ්යයක් නිර්වචනය කරන චර්යාවන්හි අසාමාන්යතාවයේ ස්ථාවරභාවය නිසා මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහි වීමේ යාන්ත්රණයකි. නිශ්චිත ජාන වල නිපදවන ප්රෝටීන බොහෝ ප්රෝටීනයක සාධක, ඒවායේ ප්රකාශනය මට්ටම් පාලනය කිරීම, පසුගිය දශකය හෝ දෙවර්ගයේ ඇබ්බැහි ක්රියාවලියට සම්බන්ධ වී තිබේ. මෙහිදී අපි ෆොස් පවුලේ ප්රෝටීන් (ΔFosB), cAMP ප්රතික්රියාකාරක බන්ධන ප්රෝටීන් (CREB) සහ න්යෂ්ටික සාධකයක් වන කැප්පා B (NFκB) ඇතුළු තවත් ප්රධානතම සාධනීය සාධක ගණනාවක් විසින් සිදු කරන ලද කාර්යභාරය සඳහා නිරන්තරව සාක්ෂි දරයි. . දැකිය හැකි පරිදි, එක් එක් සාධකය මොළයේ විපාක පරිපථය තුළ සිදුවන අපයෝජන drugs ෂධ මගින් බෙහෙවින් වෙනස් නියාමනයක් පෙන්වන අතර අනෙක් අතට ඇබ්බැහි වීමේ සංසිද්ධියේ වෙනස් අංශ මැදිහත් වේ. වර්තමාන ප්රයත්නයන් ඉලක්කගත ජාන සංඛ්යාව තේරුම් ගැනීම සඳහා යොමු කර ඇත. මෙම සංක්රාන්ති සාධක ඔවුන්ගේ ක්රියාකාරිත්වයේ බලපෑම් සහ පාදක වූ අණුක යාන්ත්රණ ක්රියාවලීන් නිපදවයි. ඇබ්බැහි වීම පිලිබඳ අණුක පදනම පිළිබඳ අති මූලික නව සොයාගැනීමක් හෙළි කිරීමට මෙම කෘතිය පොරොන්දු වේ. මෙය වැඩිදියුණු කරන ලද රෝග විනිශ්චයන් සහ ඇබ්බැහි වූ ආබාධ සඳහා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා දායක වනු ඇත.
හැදින්වීම
ඇබ්බැහි වීම පිළිබඳ සංක්ෂිප්ත යාන්ත්රණ අධ්යයනය කිරීම පදනම් වී ඇත්තේ ජාන ප්රකාශනය නියාමනය කිරීම යනු මත්ද්රේෂයක ඖෂධයට නිදන්ගත නිරාවරණය කිරීමක් වන අතර ඇබ්බැහි තත්වයක් නිර්වචනය කරන චර්යාත්මක අසාමාන්යතාවන් හි හැසිරීම් වලදී දිගුකාලීන වෙනස්කම් ඇති කරයි.1,2) මෙම කල්පිතයේ ප්රතිඵලය වන්නේ ස්නායුකාමන් පද්ධති කිහිපයක් ක්රියාත්මක කිරීම හා මොළයේ සමහර නියුරෝන සෛල වර්ගවල ක්රියාකාරිත්වයේ ඇතිවන වෙනස්කම්, නිදන්ගත මත්ද්රව්ය පරිපාලනය මගින් ජාන ප්රකාශනයෙහි වෙනස්කම් මගින් මැදිහත් වේ.
සැබැවින්ම, මත්ද්රව්ය-ක්රියාකාරී ස්නායු හා චර්යාත්මකව ප්ලාස්ටික් භාවය, ජාන ප්රකාශනය මට්ටම් වලදී මැදිහත් නොවී, ඇබ්බැහිවීම සම්බන්ධ සිද්ධීන්වල පරිවර්තන හා පශ්චාත් පරිවර්තන වෙනස් කිරීම් සහ ප්රෝටීන චේන්ජිං ප්රචලිත කිරීමයි. අනික් අතට, ජාන ප්රකාශනය නියාමනය කිරීම කේන්ද්රීය යාන්ත්රණයක් වන අතර ඇබ්බැහි වීම සඳහා ලක්ෂණ දිගු කාලීනව අසාමාන්යතා සඳහා විශේෂයෙන් වැදගත් වේ. ඇත්ත වශයෙන්ම, මෙම වෙනත් යාන්ත්රණයන් ක්රියාත්මක වන පිටපත්වල නියාමනය මඟින් සැකිල්ලක් සපයයි.
පසුගිය අවුරුදු 15 ක කාලය තුළ මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහි වීමේ දී ජාන ප්‍රකාශනයේ කාර්යභාරය සඳහා වැඩි වැඩියෙන් සාක්ෂි ලබා දී ඇති අතර, පිටපත් කිරීමේ සාධක කිහිපයක් - ඉලක්කගත ජානවල ප්රවර්ධන කලාපවල නිශ්චිත ප්රතිචාර මූලද්‍රව්‍යයන්ට බැඳී එම ජාන ප්රකාශනය නියාමනය කරන ප්රෝටීන - ඇඟවුම් කර ඇත. drug ෂධ ක්රියාකාරිත්වයේ. මෙම යෝජනා ක්‍රමයට අනුව, දක්වා ඇත රූපය. 1, උපයෝගීතා ඖෂධ, ඔවුන්ගේ මූලාරම්භක ක්රියාකාරිත්වය හරහා න්යෂ්ටිය වෙත සංඥා කරන න්යුරෝන වල වෙනස්කම් නිපදවා බොහෝ පරිවර්තන සාධක වල ක්රියාකාරීත්වය සහ වෙනත් පරිවර්තනීය නියාමන ප්රෝටීන බොහෝ වර්ග වල ක්රියාකාරිත්වය පාලනය කරයි.3) මෙම න්යෂ්ටික ක්රම ක්රමයෙන් ක්රමක්රමයෙන් නැවතත් ඖෂධයට නිරාවරණය වීමෙන් හා ක්රමයෙන් වර්ධනය වන විශේෂිත ඉලක්ක ජානවල ප්රකාශනයෙහි ස්ථාවර වෙනස්කම් වලට යටින් පවතින අතර, ඇබ්බැහි තත්වයක් පවත්වා ගෙන යන ස්නායු ක්රියාකාරිත්වයේ කල් පවතින වෙනස්කම් වලට දායක වේ.1,4)
මෙම සමාලෝචනය ඇබ්බැහි වීමේ දී වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව පෙන්වා දී ඇති පිටපත් කිරීමේ සාධක කිහිපයක් කෙරෙහි අවධානය යොමු කරයි. මොළයේ ප්‍රතිලාභ පරිපථය තුළ drug ෂධ නියාමනය කරන ලද පිටපත් කිරීමේ සාධක, ස්වාභාවික විපාක සඳහා පුද්ගලයෙකුගේ ප්රතිචාර සාමාන්යයෙන් නියාමනය කරන මොළයේ ප්රදේශ (උදා: ආහාර, ලිංගිකත්වය, සමාජ අන්තර්ක්‍රියා), නමුත් ඇබ්බැහි වීමට හේතු වන නිදන්ගත drug ෂධ නිරාවරණයෙන් දූෂිත වේ. මෙම මොළයේ විපාක පරිපථයට මිඩ්බ්‍රේන් හි කශේරුකා කලාපයේ ඇති ඩොපමිනර්ජික් නියුරෝන සහ ඒවා සොයා ගන්නා ලිම්බික් පෙරබිම් කලාප කිහිපයක් ඇතුළත් වේ. දැකිය හැකි පරිදි, මේ දක්වා ඇබ්බැහි වීමේ පිටපත් කිරීමේ යාන්ත්රණයන් පිළිබඳ පර්යේෂණවලින් බහුතරයක් න්යෂ්ටික සමුච්චයයන් කෙරෙහි අවධානය යොමු කර ඇත.
ΔFosB
ΔFosB සංකේතනය කර ඇත FosB ජාන සහ අනෙකුත් ෆොස් පවුලේ පරිවර්තන සාධක සමඟ සමීකරණවලදී, c-Fos, FosB, Fra1 සහ Fra2 යන ඒවා අඩංගු වේ.5) මෙම ෆොස් පවුලේ ප්රෝටීන් ලෝහ පවුලේ ප්රෝටීනින් (c-Jun, JunB, හෝ JunD) සමඟ සංයෝග කිරීම සඳහා ක්රියාකාරී ක්රියාකාරී ප්රෝටීන්-1 (AP1) ප්රෝටීනයක සාධක සෑදීම සඳහා සමහර ජාන වල ප්රේරක වල සංඝටක නියාමනය කිරීම සඳහා යොදා ගනී. මෙම ෆොස් පවුලේ ප්රෝටීන් බොහෝ මත්පැන ඖෂධවල අධික මත්ද්රව්ය භාවිතයෙන් පසු විශේෂිත මොළ ප්රදේශ වල වේගයෙන් හා තාවකාලිකව ඇතිවේ.රූපය. 2).2) මෙම ප්රතිචාරයන් න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන් සහ පෘෂ්ඨවංශික ස්තරවල දක්නට ලැබේ. නමුත් අනෙකුත් මොළයේ සමහර ප්රදේශවල දක්නට ලැබේ.6) කෙසේවෙතත්, මෙම Fos පවුලේ ප්රෝටීන සියල්ලම බෙහෙවින් අස්ථායී වන අතර මත්ද්රව්ය පරිපාලනයෙන් පැය කිහිපයක් ඇතුළත බාසල් මට්ටම් කරා පැමිණේ.
මත්ද්රව්ය භාවිතය ක්රමානුකූලව පාලනය කිරීමෙන් පසු ඉතා වෙනස් ප්රතිචාර දක්නට ලැබේ (රූපය. 2). ΔFosB හි ෛජව රසායනික විෙශේෂිත ආෙරෝපණ (Mr 35-37 kD) නැවතත් ඖෂධීය නිරාවරණයෙන් පසුව එකම මොළයේ ප්රදේශ තුල එකට එකතු වන අතර, සියලු ෆොස් පවුලේ සාමාජිකයින්ට ඉවසීම (එනම්, ආරම්භක ඖෂධ නිරාවරණයට සාපේක්ෂව අඩු කරන ලද induction) පෙන්නුම් කරයි.7-9) ΔFosB වැනි එවැනි සමුච්චය ඖෂධවල ඖෂධ සියල්ලම පාහේ නිරීක්ෂණය කර තිබේ. න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන්ස් හරය තුළදී ෂෙල්, පෘෂ්ඨවංශික හා අනෙකුත් මොළ ප්රදේශ වල දක්නට ලැබෙන සාපේක්ෂ උපාධිවල දී විවිධ ඖෂධ එකිනෙකට වෙනස් වේ.2,6) අවම වශයෙන් සමහර අපයෝජන drugs ෂධ සඳහා, ΔFosB ප්රේරණය ඩයිනොර්ෆින් අඩංගු මධ්යම ස්පයිනි නියුරෝන වල උප කුලකයක් සඳහා තෝරාගෙන ඇති බව පෙනේ - ප්රධාන වශයෙන් D1 ඩොපමයින් ප්රතිග්රාහක ප්රකාශ කරන - වර්ධන කලාප තුළ. මොළයේ කලාප තුළ ක්රියාකාරී හා දිගු කල් පවතින AP-35 සංකීර්ණයක් සෑදීම සඳහා osFosB හි 37-1 kD සමස්ථානික ප්රධාන වශයෙන් JunD සමඟ වෙනස් වේ.7,10) ඇතැම් සාක්ෂි තිබේ කෘතිම දී ΔFosB සමමුහුර්තකරණය කළ හැකි අධ්යයන.11) න්යෂ්ටික අක්තුබන් තුළ ΔFosB හි ඖෂධය induction ඖෂධයේ ඖෂධීය ගුණ වලට ප්රතිචාරයක් ලෙස පෙනේ ලෙසට පරිපූරක ඖෂධීය ඇසුරට අදාල නොවේ. කොකේන් හෝ ස්වයංක්රියව පාලනය කරන ලද ඖෂධ එන්නත් ලබා ගන්නා සතුන්ට මෙම මොළයේ කලාපයේ මෙම ශල්යකර්ම සාධකය සමාන උද්දීපනය පෙන්වයි.6) ඊට විපරීතව, වෙනත් සමහර කලාපවල ΔFosB induction, උදාහරණයක් ලෙස, orbitofrontal බාහිකයේ, වාම ඖෂධ පාලනය කිරීම අවශ්ය වේ.12)
35-37 kD ΔFosB ආකෘති ඒවායේ අසාමාන්ය දිගු අර්ධ ආයු කාලය නිසා නිදන්ගත ඖෂධ නිරාවරණයක් සමඟ එකතු වේ.7-13) එහි ස්ථායීතාවය හේතුවෙන් ΔFosB ප්රෝටීන ඖෂධ නිරාවරණය අවසන් වීමෙන් සති කිහිපයකට පසුව න්යුරෝන තුල දිගටම පවතී. මෙම ස්ථායීතාවය හේතු සාධක දෙකක් ලෙස දැක්විය හැකි බව: දැන් සාධක දෙකක් ලෙස: 1) සම්පූර්ණ දිග FosB සහ අනෙකුත් Fos පවුලේ ප්රෝටීන වල C-අවසානයේ පවතින ඩ්ර්ර්රොන් ඩොමේන වල ΔFosB හි නොපවතින අතර වේගවත් පරිහානියට එම ප්රෝටීන් ඉලක්ක කරයි. 2) කැඩ්සන් කිනාසා 2 සහ සමහර ප්රෝටීන කිනස්ස් මගින් N-අවසානයේ ΔFosB හි ෆොස්ෆොරිලීකරණය.14-16) Os ෆොස්බී සමස්ථානිකවල ස්ථායිතාව නව අණුක යාන්ත්රණයක් සපයන අතර එමඟින් drug ෂධ මගින් ජාන ප්‍රකාශනයේ වෙනස්වීම් සාපේක්ෂව දීර් drug කාලයක් තිස්සේ මත්ද්රව්ය ඉවත් කර ගත හැකිය. එබැවින් අපි යෝජනා කර ඇත්තේ osFosB යනු ඇබ්බැහි වූ රාජ්යයක් ආරම්භ කිරීමට සහ පවත්වා ගැනීමට උපකාරී වන තිරසාර “අණුක ස්විචයක්” ලෙස ක්රියා කරන බවයි.1,2)
ඇබ්බැහි වීමේ කාර්යභාරය
ΔFosB ඖෂධ ඇබ්බැහිවීමෙහි ΔFosB හි භූමිකාව කෙරෙහි වැඩි අවධානයක් යොමු වී ඇති අතර, ΔFosB න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන් සහ වැඩිහිටි ජීවීන්ගේ පෘෂ්ඨවංශික වෘතාන්තය තුළ තෝරා ගත හැකි බිට්ස්ජන්ජියන් මීයන් අධ්යයනයේ සිට ඇත.17) වැදගත් වන්නේ මෙම ඖෂධ මෙම ප්රෝටීන් ප්රේරණය සඳහා ඖෂධ ලබා ගන්නා බවට විශ්වාස කෙරෙන ඩයිනෝෆින් අඩංගු යුධ නිසරු නියුරෝන වල ΔFosB තෝරා ගන්නා ලෙසයි. ΔFosB-අධික අවපීඩනය කරමින් කොක්ටීන් ආක්රමණශීලී හා නිදන්ගත පරිපාලනයකින් පසුව වැඩි දියුණු කරන ලද වායු සමීකරණ ප්රතිචාර දක්වයි.17) ඔවුන් කොකේන් හා මෝරීන් වායු සමීකරණ පරීක්ෂණවල ඵලදායී ප්රතිවිපාක ගැන වැඩි අවධානයක් දක්වයි.17-19) සහ ස්වයං-පාලනය කොකේන් අඩු මාත්රා හා කොකේන් සඳහා වඩා වැඩ කරන්න.20) මීට අමතරව, න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන්හි ΔFosB අධි-අධි පීඩන ප්රජනක ශාරීරික පරායත්ත වර්ධනයට අතිශයින් වැඩිවීම සහ ඔපියට් අපද්රව්ය පරිවහනය ප්රවර්ධනය කරයි.19) මීට ප්රතිවිරුද්ධව, මීයන් ප්රකාශ කරන ΔFosB, වෙනත් චර්යාත්මක වසම් ගණනාවක දී සාමාන්යයෙන් Morris ජල කඳේ තක්සේරු කර ඇති පරිදි අවකාශමය ඉගෙනුම් ඇතුලත්ය.17) ΔFosB අධිවෘද්ධිය සඳහා න්යෂ්ටික අක්තුබන් වලට විශේෂිත ඉලක්ක කිරීම, වෛරල්-මැදිහත්කාර ජාන හුවමාරුව භාවිතා කිරීමෙන් සමාන දත්ත ලබා දී ඇත.19)
ඊට ප්රතිවිරුද්ධව, ΔFosB ප්රකාශනය න්යෂ්ටික ඇම්බිබන් සහ පෘෂ්ඨවංශික (එන්කේපාහිлин) අඩංගු මධ්යක ස්පිරි නියුරෝන වලට (ඩෙක්එම්එම්එම්ක්ස් ඩොපෑම්යින් ප්රතිග්රාහක බොහොමයක් ප්රකාශ කරන) ඒවායේ විවිධ හැසිරීම් වලදී පෙන්නුම් කිරීමට අසමත් වේ.19) ΔFosB හි අධික ලෙස පීඩනයට වඩා වෙනස්ව, විකෘති වූ Jun ප්රෝටීනයක (ΔcJun හෝ ΔJunD) අධික ලෙස පීඩනය යෙදීම - එය AP1 මැදිහත් පිටපත් කිරීමේ ප්රමුඛ negative ණාත්මක ප්‍රතිවිරෝධකයෙකු ලෙස ක්රියා කරයි - බිට්‍රාන්ස්ජනික් මීයන් හෝ වෛරස්-මැදිහත් ජාන හුවමාරුව මගින් ප්රතිවිරුද්ධ චර්යාත්මක බලපෑම් ඇති කරයි.18,19,21) මෙම දත්ත වලින් පෙනී යන්නේ ඩයිනොර්ෆින් අඩංගු මධ්යම ස්පයිනි නියුරෝන වල න්යෂ්ටිය සමුච්චය කිරීම මගින් කොකේන් හා වෙනත් අපයෝජන drugs ෂධ කෙරෙහි සතෙකුගේ සංවේදීතාව වැඩි කරන අතර .ෂධවලට සාපේක්ෂව දීර් sens සංවේදීතාවයක් ඇති කිරීමේ යාන්ත්රණයක් නියෝජනය කළ හැකි බවයි.
අනෙකුත් මොළයේ කලාපවල ΔFosB induction විසින් ඉටු කරන කාර්යභාරය අඩු ලෙස වටහාගෙන තිබේ. මෑත අධ්යයනයන් මගින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ ΔFosB induction of the orbitofrontal cortex තුල ඇතිවන ධනාත්මක කොකේන් නිරාවරණයෙන් ඇතැම් ධාරණීය බාධාකාරී බලපෑමට ඔරොත්තු දෙන බවයි.12,22)
ඉලක්කගත ජාන
OsFosB යනු පිටපත් කිරීමේ සාධකයක් බැවින්, එය අනුමාන වශයෙන් වෙනත් ජානවල ප්රකාශනය වැඩි දියුණු කිරීම හෝ මර්දනය කිරීම මගින් න්යෂ්ටික සමුච්චය තුළ මෙම සිත්ගන්නාසුලු චර්යාත්මක සංසිද්ධිය නිපදවයි. OsFosB හෝ එහි ප්රමුඛ negative ණ ΔcJun ඉක්මවා යන අපගේ ප්රේරක, බිට්‍රාන්ස්ජනික් මීයන් භාවිතා කරමින් සහ ඇෆිමෙට්‍රික්ස් චිප් වල ජාන ප්රකාශනය විශ්ලේෂණය කිරීමෙන්, අපි එය පෙන්නුම් කළේ - න්යෂ්ටියේ සමුච්චය ඉතින් -ΔFosB ප්රධාන වශයෙන් ටෙලිෂනර් ක්රියාකාරීත්වයක් ලෙස ක්රියා කරයි, එය ජාන වල කුඩා උපකුලකයෙකු සඳහා මර්ධකයෙකු ලෙස සේවය කරයි.18) මෙම අධ්යයනය ද කොකායින්ගේ ජානමය බලපෑම් මැදිහත් වීමේදී ΔFosB හි ප්රමුඛ කාර්යභාරය පෙන්නුම් කර ඇත: ΔFosB නිදන්ගත කොකේන් මගින් න්යෂ්ටික ඇම්බිබන් වල බලපෑම් ඇති සියලුම ජානවලට ආසන්න වශයෙන් සම්බන්ධ වී ඇත.
සමාෙලෝචනය කරන ලද අෙනකුත් පෙව්ණි පෙව්ණි ගණනාවකම ෙමම පෙව්ණි පෙව්ණි ප්රවේශය, ΔFosB හි ඉලක්කගත ජාන ස්ථාපිත කර ඇති අතර, එහි චර්යාත්මක සංසිද්ධිය සඳහා දායක විය. එක් අපේක්ෂක ජානය ΔFosB මගින් න්යෂ්ටික අචන්බෑන්ඩ් තුළ ඇති ග්ලූඒඒඒඑන්එන්එක්ස්, AMPA ග්ලූටමේට් ග්රාහක උප ඒකකයකි.17) මෙම උප ඒකකයේ අඩංගු AMPA නාලිකා අඩංගු AMPA නාලිකා අඩංගු ග්ලූඒඒඒඑන්එම්කේ අඩංගු AMPA නාල වලට අඩු සමස්ථ සන්නායකතාවයක් ඇති බැවින්, න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන් වල ග්ලූඒඒඒඑන්එම්එක්ස් හි මැදිහත්වීම ඉහළ නංවන නියාමනය, අඩුම වශයෙන් පාර්ශවීය වශයෙන් අඩු වශයෙන් ග්ලූටැටැටරේදී ප්රතිචාර නිදන්ගත ඖෂධයට පසුව මෙම න්යුරෝන23)
ΔFosB වල න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන් වල තවත් අපේක්ෂක ඉලක්ක ජානයක් වන්නේ ඔප්ටියෝඩයිඩ් පෙප්ටයිඩය, ඩයිනෝෆින්. ΔFosB මෙම මොළයේ කලාපයේ ඩයිනෝෆින් නිපදවන සෛල විශේෂයෙන් ඖෂධ භාවිතා කරන බව පෙනේ. අපහරණයට ලක්වන ඖෂධ භාවිතා කරන ලද ප්රතිකාර ක්රම මත පදනම්ව වැඩි වීමක් හෝ අඩු වීමක් දක්වයි. ΔFosB හඳුන්වාදීම න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන් තුළ ඩයිනෝෆින් ජාන ප්රකාශනය මර්දනය කරන බව අපි පෙන්වා දුන්නා.19) ඩයිනෝෆින් යනු ප්රේරක ටෙම්ප්ට් ප්රදේශය (VTA) ඩොපීනයින් න්යුරෝන මත ඔක්ටීරීය බන්ධන ප්රතික්රියාකාරක ක්රියාත්මක කිරීමයි.24,25) එබැවින්, ඩයිනෝරෆින් ප්රකාශනය ෆොස්බී මර්දනය කිරීම මෙම පිටපත් කිරීමේ සාධකය මගින් මැදිහත් වූ ප්‍රතිලාභ යාන්ත්රණයන් වැඩි දියුණු කිරීමට දායක වේ. Os ෆොස්බී හි චර්යාත්මක ෆීනෝටයිපයේ ඩයිනෝරෆින් ජාන මර්දනයට සම්බන්ධ බවට සෘජු සාක්ෂි දැන් තිබේ.19)
තවමත් අතිරේක ඉලක්ක ජාන හඳුනාගෙන ඇත. ΔFosB මර්දනය කරයි c-ෆොස් අණුක ස්විචයක් නිර්මාණය කිරීමට උපකාරී වන ජානය - උග්‍ර drug ෂධ නිරාවරණයෙන් පසු කෙටිකාලීන ෆොස් පවුලේ ප්රෝටීන කිහිපයක් ප්රේරණය කිරීමෙන් නිදන්ගත drug ෂධ නිරාවරණයෙන් පසු ΔFosB ප්රධාන වශයෙන් සමුච්චය වීම දක්වා - කලින් සඳහන් කළ පරිදි.9) ඊට වෙනස්ව, සෛලීන් මත රඳා පවතින කිීනේස්-5 (Cdk5) න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන්ස් තුළ නිදන්ගත කොකේන් මගින් නිපදවෙන අතර, අපි පෙන්නුම් කළ බලපෑම ΔFosB හරහා මැදිහත් වී ඇත.18,21,26) Cdk5 යනු ΔFosB හි වැදගත් ඉලක්කයකි. එහි ප්රකාශනය න්යෂ්ටිය නිරුපනය වන ඩෙන්ඩ්රික් ඍණ ඝනත්වය වැඩිවීම සමඟ සෘජු ලෙස සම්බන්ධ වී ඇති බැවින්,27,28) නිදන්ගත කොකේන් පරිපාලනය සමඟ බැඳී ඇති න්යෂ්ටික ඇභඹන් වල.29,30) ඇත්ත වශයෙන්ම, ΔFosB induction මෑතකදී පෙන්වූයේ කොකේන්-ඉන්ජිනේරුමය ඩෙන්ඩ්රැරික් කොඳු ඇට පෙළට අවශ්ය වන හා ප්රමාණවත් බවය.31)
වඩාත් මෑතක දී ΔFosB ඉලක්ක ජාන හඳුනා ගැනීම සඳහා අපි chromatin Immunoprecination (ChIP) භාවිතා කර ප්රවර්ධක චිප් (ChIP-chip) හෝ ගැඹුරු අනුපිළිවෙල (ChIP-seq) භාවිතා කර ඇත.32) මෙම අධ්යයනයන් සහ කලින් සඳහන් කළ ඩීඑන්ඒ ප්‍රකාශන අරා සමඟ Δ ෆොස්බී විසින් සෘජුව හෝ වක්‍රව ඉලක්ක කළ හැකි අතිරේක ජාන බොහොමයක් පොහොසත් ලැයිස්තුවක් සපයයි. මෙම ජාන අතර අතිරේක ස්නායු සම්ප්‍රේෂක ප්රතිග්රාහක, පූර්ව හා පශ්චාත් ක්‍රියාකාරිත්වයට සම්බන්ධ ප්රෝටීන, බොහෝ අයන නාලිකා සහ අන්තර් සෛලීය සං sign ා ප්රෝටීන, නියුරෝන සයිටොස්කෙලිටන් සහ සෛල වර්ධනය නියාමනය කරන ප්රෝටීන සහ ක්‍රෝමැටින් ව්යුහය නියාමනය කරන ප්රෝටීන ගණනාවක් ඇත.18,32) මෙවැනි එක් එක් ප්රෝටීන් ප්රමාණය තහවුරු කිරීම සඳහා තවදුරටත් වැඩ කිරීම අවශ්ය වේ හොඳ විශ්වාසයක් කොකේන් ක්රියාකාරීත්වයේ ක්රියාකාරිත්වයේ කොකායින් ක්රියාකාරිත්වයේ ඉලක්කයන් සහ කොකේන් ක්රියාකාරී සංකීර්ණ ස්නායු හා හැසිරීම් අංශ මැදිහත් කරවන සෑම ප්රෝටීනයක්ම නිශ්චිත කාර්යභාරයක් ඉටු කිරීම.
ක්රියාපටිපාටිය
චිකිත්සීය AMP පතිචාරක මූලදව්ය බන්ධන ෙපෝටීන (CREB) යනු ස්නායු විද්යා ශාස්ත්රය පිළිබඳ වඩාත්ම අධ්යයනය කරන ලද සංෙයෝජිත සාධක අතරින් එකක් වන අතර ස්නායුක ප්ලාස්ටිතිෙය් විවිධ පැතිකඩයන් වලට සම්බන්ධ වී ඇත.33) එය චක්රීය AMP ප්රතිචාරය (CREs) තුළ ජානවලට බන්ධනය කළ හැකි ආකාරයේ සමලිංගිකතාවයන් ඇති කරයි. නමුත් ප්රධාන වශයෙන් ප්රෝටීන කිනසා (Ser133) වල ෆොස්ෆෝරිල්කරණය කිරීමෙන් අනතුරුව එය පරිවර්තනය කරනුයේ CREB-බන්ධන ප්රෝටීන් (CBP) බඳවා ගැනීමට ඉඩ සලසන ප්රාග්ධනය ප්රවර්ධනය කරයි. CREB සක්රිය කිරීම ඇතැම් ජාන ප්රකාශනය මර්දනය කරන යාන්ත්රණය අඩු ය.
මනෝ-උත්තේජක (කොකේන් සහ ඇම්ෆෙටමින්) සහ අබිං යන දෙකම CREB ක්රියාකාරිත්වය තියුනු ලෙස හා කාලානුක්‍රමිකව වැඩි කරයි - වැඩි කරන ලද පොස්ෆෝ-ක්‍රෙබ් (pCREB) හෝ CRE-LacZ ට්‍රාන්ස්ජනික් මීයන් තුළ වාර්තාකරුගේ ජාන ක්රියාකාරිත්වය මගින් මනිනු ලැබේ - න්යෂ්ටිය සමුච්චය සහ ඩෝසල් ස්ට්‍රයැටම් ඇතුළු මොළයේ විවිධ ප්රදේශවල .34-36) මෙම ක්රියාවලියේ වේගය ΔFosB විසින් ප්රදර්ශනය කරන ලද වඩා බෙහෙවින් වෙනස් වේ. විදහා දැක්වෙන පරිදි රූපය. 2ක්රෙඩිට් ඇක්ටිවීචී ඇක්ටිවිටි ප්රතිකර්මයට ප්රතිචාර දැක්වීමෙන් පසු දිනකට හෝ දෙකක දී සාමාන්ය මට්ටමට ආපසු හැරී යාම ඉතා අස්ථිරයි. මීට අමතරව, CREB සක්රියය මධ්යගත නිසරන නියුරෝන වල ඩයිනෝෆින් හා එන්කෆලීන් වර්ග දෙකේම දක්නට ලැබේ.34) කොකේන් හා ඔපියුස් වලට සාපේක්ෂව, CREB වෙනත් සංකීර්ණ ඖෂධවලට වඩා සංකීර්ණ හා විවිධාකාර ප්රතිචාර දක්වයි.4)
CREB හි ප්රේරිත අධික ලෙස පීඩනය යෙදීම හෝ බිට්‍රාන්ස්ජනික් මීයන් හෝ වෛරස් වාහකයන් සමඟ ප්‍රබල negative ණාත්මක විකෘතියක් සම්බන්ධ අත්හදා බැලීම්වලින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ CREB සක්රීය කිරීම - ΔFosB ට වඩා හාත්පසින්ම වෙනස්ව - න්යෂ්ටියේ සමුච්චය තුළ ස්ථානීය කන්ඩිෂනේෂන් හි තක්සේරු කර ඇති පරිදි කොකේන් සහ ඔපියට් වල ප්රති effects ල අඩු වන බවයි. ඇගයීම්.37,38) කෙසේ වෙතත් ΔFosB induction වැනි CREB සක්රීය කිරීම ඖෂධ ස්වයං පාලනයට ප්රවර්ධනය කරයි.39) වැදගත් වන්නේ, අනියම් ඍණාත්මක CREB සමඟ ඇති බලපෑම් අනම්යශීලී CREB ක්රියාකාරිත්වය වල ප්රේරක උච්චාරණ සමඟ තහවුරු කර ඇත.39-41) සංක්රාන්ති සාධක දෙකම පරිපූරක ඖෂධයට ඇදී යන බව සිත්ගන්නා කරුණකි. ΔFosB එසේ ධනාත්මක ශක්තිමත් කිරීම හරහා එසේ කරයි, CREB ඍණ ආරෝපණය මගින් මෙම ෆොටොටිපයිඩය යොමු කරයි. මෙම ශක්යතාව මොළයේ කලාපයේ ක්රියාවන්ගේ ක්රියාකාරිත්වය නිෂේධාත්මක චිත්තවේගී තත්වයට හේතු වන බව සැලකිය යුතු සාක්ෂි සමඟ අනුකූල වේ.34,42)
CREB ක්රියාකාරිත්වය න්යෂ්ටිය නිරීක්ෂකයන්ගේ මධ්යකාලීන නියුෙරෝනවල ක්රියාකාරී ක්රියාකාරිත්වය සමඟ කෙලින්ම බැඳී ඇත. CREB අධික අවයව වැඩි වීම, මධ්යකාලීන නිධන් න්යුරෝනවල විද්යුත් උද්දීපනය (ධාරක-ඍණාත්මක CREB) අඩු වේ.43) Dynorphin සහ enkephalin neurons අතර පවතින වෙනස්කම් තවමත් අනාවරණය වී නොමැත. වෛරස-මැදිහත් වී ඇති අධි සංවේදීතාවයක් ලෙස නිරීක්ෂණය කිරීම+ න්යෂ්ටියේ අම්බුබන්හි නාලිකාවේ උපමයක් වන අතර මධ්යම කෝණික නියුරෝන විකිරණශීලතාව අඩු වන අතර, කොකේන් වලට උත්සවාකාර ප්රතිචාර දක්වයි. මෙය CREB කොකේන් වෙත චර්යාත්මක සංවේදීකරණයක් ලෙස ක්රියා කරයි.43)
න්යෂ්ටික අම්බිබන් එහාට ගොස් මොළයේ කලාප කීපයක CREB ඇබ්බැහි වීමේ ක්රියාවලිය ක්රියාත්මක වේ. එක් නිදසුනක් නම්, කොකේන් හෝ ඔපියුස් ක්රමානුකූලව පාලනය කරන ඩොපීනර්ජික් සහ ඩයිපයිමරජික් නොවන න්යුරෝන තුළ CREB සක්රිය කළ යුතු නොවේ. ආබාධිත ඖෂධවල බලපෑමට ලක්වන ප්රතිචාරයන් ප්රචලිත හෝ ලිහිල් කිරීමට මෙම බලපෑම බලපෑම් කරයි.
CREB සඳහා බොහෝ ඉලක්කගත ජාන හඳුනාගෙන ඇති අතර විවෘත හා අපේක්ෂිත ජාන ප්රවේශයන් මගින් මෙම න්යෂ්ටිය නිරූපණය වන මධ්යකාලීන නිහාරික න්යුරෝන සහ ප්රතිඵලය වශයෙන් ඇති CREB හැසිරීම් පෙනුම පිළිබිඹු කරයි.18,32,36) ප්රකට උදාහරණ ලෙස ඔපියෝඩයිඩ් පෙප්ටයිඩ් ඩයිනෝෆින්,37) පෙර සඳහන් කළ ආකාරයට න්යෂ්ටික ඇම්බිබන් වලට ඩොම්පැමර්ජික් සංඥා සැපයීම හා පෝෂණය කරයි.24,25) එසේම GluaxNUMX AMPA subunit සහ GluN1B NMDA උප ඒකකයේ මෙන්ම K+ සහ නා+ අයන නාලිකා උප ඒකක අතර, න්යෂ්ටිය නිරුපද්රතාවයේ සෛල උත්තේජකතාව පාලනය කිරීමට අපේක්ෂා කරනු ලැබේ.43,44) BDNF යනු න්යෂ්ටික ගවේෂණවලදී CREB සඳහා තවත් ඉලක්කයක් වන අතර, එය CREB චර්යාත්මක විකිරණශීලිත්වය මැදිහත් වීමට මැදිහත් වේ.35) CREB ප්රේරණය කොකේන් න්යෂ්ටික සමුච්චය මධ්යම ස්පයිනි නියුරෝන මත ඩෙන්ඩ්රිටික් ක ines ්චුක නිපදවීමට දායක වන බව පෙන්වා දී ඇත.45)
CREB යනු CREs බන්ධනය කරන සහ ඉලක්කගත ජාන සම්ප්‍රේෂණය නියාමනය කරන සම්බන්ධිත ප්රෝටීන කිහිපයකින් එකකි. චක්රීය AMP ප්රතිචාර මූලද්රව්ය මොඩියුලේටර් (CREM) ජානයේ නිෂ්පාදන කිහිපයක් CRE- මැදිහත් වූ පිටපත් කිරීම නියාමනය කරයි. සමහර නිෂ්පාදන (උදා: CREM) පිටපත් කිරීමේ සක්‍රියකාරක වන අතර අනෙක් ඒවා (උදා: ICER හෝ ප්රේරක චක්රීය AMP මර්දකය) අන්තරාසර්ග ආධිපත්‍ය negative ණ ප්‍රතිවිරෝධක ලෙස ක්රියා කරයි. ඊට අමතරව, සක්රීය පිටපත් කිරීමේ සාධක කිහිපයක් (ATFs) CRE අඩවි වලට බැඳීමෙන් ජාන ප්‍රකාශනයට අර්ධ වශයෙන් බලපෑම් කළ හැකිය. Studies ෂධ ප්රතිචාර සඳහා මෙම විවිධ පිටපත් කිරීමේ සාධක මෑත කාලීන අධ්යයනයන් මගින් ඇඟවුම් කර ඇත. ඇම්ෆෙටමින් න්යෂ්ටික සමුච්චය තුළ ICER ප්රකාශනය ඇති කරයි, සහ වෛරස්-මැදිහත් ජාන හුවමාරුව භාවිතා කිරීමෙන් මෙම කලාපයේ ICER අධික ලෙස පීඩනය යෙදීම, .ෂධයේ චර්යාත්මක බලපෑම් කෙරෙහි සතෙකුගේ සංවේදීතාව වැඩි කරයි.46) මෙය ඉහත සඳහන් කළ සොයා ගැනීම් වලට අනුකූල වන අතර, CREB අක්රමිකතාවන් හෝ දේශීය කේබල් බීබීඑබ්හි දේශීය පසුබෑමේ දේශීය අවපාතයෙන් ඇතිවන බලපෑම සමාන වේ. ඇම්පේටයින්, ATF2, ATF3 සහ ATF4 මගින් න්යෂ්ටික ගිනිකැටිය තුළදී ඇති අතර ATF1 හෝ CREM සඳහා කිසිදු බලපෑමක් නැත.47) මෙම කලාපයේ ATF2 අවට ඇති අධි උත්ප්රේරනය, ICER හි මෙන්, හැසිරීම් ප්රතිචාර amphetamine කිරීමට වැඩි කරයි, ATF3 හෝ ATF4 අධි සංවේදීතාවයට ප්රතිවිරුද්ධ බලපෑම ඇත. අනාගතයේ පර්යේෂණ සඳහා වැදගත් වූ මෙම CREB පවුල් ප්රෝටීන සඳහා ඉලක්කගත ජාන පිළිබඳව ඉතා සුළු ය.
NFκB
න්යෂ්ටික සාධක-κ බී (NFκB), විවිධ උත්තේජක මගින් ශීඝ්රයෙන් සක්රිය කර ඇති සංඝටක සාධකය, දැවිල්ල හා ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිචාරයේ කාර්යභාරය සඳහා හොඳින් අධ්යයනය කරයි. වඩා මෑතකදී එය sinaptic ප්ලාස්ටික් හා මතකයේ වැදගත් බව පෙන්නුම් කර තිබේ.48) NFκB නෝක්කා ඇබම්බන්ස් තුළ නැවත නැවතත් කොකේන් පරිපාලනය මඟින්,49,50) කොකේන් න්යෂ්ටියේ ඩෙන්ඩ්රිටික් කොඳු ඇට පෙළ ප්රේරණය සඳහා අවශ්ය වන විට මධ්‍ය ස්පයිනි නියුරෝන. NFκB හි එවැනි ප්රේරණය drug ෂධයේ ප්රති ing ලදායක බලපෑම් කෙරෙහි සංවේදීතාවයට දායක වේ.50) වර්තමාන පර්යේෂණයන්හි ප්රධාන අරමුණ වන්නේ NFκB මගින් මෙම සෛලීය හා චර්යාත්මකව ග්ලැසියරයට හේතු වන ඉලක්ක ජාන හඳුනාගැනීමයි.
NFκB හි කොකේන් ආශ්වාසය ΔFosB හරහා මැදිහත් වී ඇත. න්යෂ්ටියේ ඇම්බ්රිබන් තුල NFκB මගින් ඇතිවන අධි-අධි පීඩනය ΔcJun අධිපති ඍණාත්මක ප්රරෝහණය පිටපත්කිරීමේ සාධක කොකේන් නිශ්පාදනයට අධි බලැති අවහිර කිරීම් සිදු කරයි.21,49) ΔFosB විසින් NFKB නියාමනය කිරීම ඖෂධ ක්රියාවලියට සම්බන්ධ සංකීර්ණ ශිලා ලේඛන කැස්ඩ්රෑම් නිරූපණය කරයි. තවද, ෙරෝගාල් පෙද්ශවල ෙමෙතම්පිටැමින් වල ස්නායු ධර්ධාත්මක බලපෑමට NFκB සම්බන්ධ වී ඇත.51) මධ්යකාලීන නිවුනු ස්නායු ධනෙය් NFκB වල භූමිකාව මෑත දී පීඩන හා අවපීඩන ආකෘති වලට විස්තීරණය කර ඇත,52) මානසික අවපීඩනය හා ඇබ්බැහි වීම හා විශේෂයෙන් සැලකිලිමත් වන අතර, මානසික ආතතියට ලක්වන මානසික ආතතියට ලක් වූ ආතතියට ලක්වූ ප්රපංචයකි.
එම්එෆ්එස්එන්එන්ක්ස්
මයිකොසයිට් වැඩි දියුණු කිරීමේ සාධක-2 (MEF2) හෘද රෝගියෙකුගේ පාලනය සඳහා එහි භූමිකාව සඳහා සොයා ගන්නා ලදී. මොළයේ ක්රියාකාරිත්වය සඳහා MEF2 මොළයේ ක්රියාකාරීත්වයට සම්බන්ධ වී ඇත.53) බහුකාර්ය MEF2 isoforms මොළයේ ප්රකාශිත න්යෂ්ටියේ ඇම්බිබන්ස් මධ්යකාලීන නිසරු නියුෙරෝන ඇතුලුව, ඔවුන් බඳවා ගන්නා ප්රෝටීන වල ස්වභාවය මත පදනම්ව ජාන හා සංකීර්ණ ජාන ප්රේරක සක්රීය කිරීමට හෝ මර්දනය කළ හැකිය. මෑත කාලීන ක්රියාකාරිත්වය දැක්වෙන නිදන්ගත කොකේන් මගින් න්යෂ්ටික අචන්බෑන්ස් වලදී MEF2 ක්රියාකාරිත්වය මැඩපවත්වා ඇති අතර ඩීඑන්එන්එන්එම්එක්ස් ප්රෝටෝරර්-cAMP-කැල්මේනුරින් (Ca1)+රහිත ප්රෝටීන් ෆොස්ෆේටසා.28) Cdk5 හි කොකේන් නියාමනය, කලින් සඳහන් කළ පරිදි කොකේන් සහ ΔFosB සඳහා ඉලක්කයක් විය හැකිය. මධ්යකාලීන නිසරු නියුරෝන මත ඩෙන්ඩ්රැටික් කඤ්චේන් කොකේන් එන්නත් කිරීම සඳහා MEF2 ක්රියාකාරකම් අඩු කිරීම අවශ්ය වේ. වර්තමාන කාර්යයේ වැදගත් අවධානයක් වන්නේ MEF2 හරහා ඉලක්කගත ජාන හඳුනා ගැනීමයි.
අනාගත මඟපෙන්වීම්
ඉහතින් සඳහන් කළ බහාලුම් කාරකයන්, ඇබ්බැහිවීම් ආකෘති තුළ වසර ගණනාවක් පුරා අධ්යයනය කර ඇති බොහෝ දෙනෙක් පමණි. ඇබ්බැහිවීම තුළ තවත් අය ඇතුළත් වන්නේ ග්ලූකෝඩෝටොයිඩ් රිසෝටරය, න්යෂ්ටික අක්තම්බන් 1 පිටපත් කරන සාධකය (NAC1), මුල් වර්ධන ප්රතිචාර සාධක (EGRs) සහ සංඥා පරිවර්තක සහ ක්රියාකාරීත්වයන් (STATs) වේ.1,2) එක් නිදසුනක් ලෙස, කොකේන් සොයා ගැනීම සඳහා ඩයිපමයින්ටේටිව් න්යුරෝන වල ග්ලූකෝඩෝටොයිඩ්රේටඩ් රිසෝටර් අවශ්ය වේ.54) අනාගත පර්යේෂණයන්හි අරමුණ වන්නේ ඖෂධවලට නිදන්ගත ඖෂධවලට නිදන්ගතව නිරාවරණය වීම හා න්යෂ්ටික අචින්මැස් වල ඇතිවන භ්පුෂන සාධක පිළිබඳ වඩාත් සම්පූර්ණ අදහසක් ලබා ගැනීම සහ චර්යාත්මක සංසිද්ධිය ඇබ්බැහිවීම.
අනාගත පර්යේෂනයේ අනෙක් ප්රධාන අරමුණ වනුයේ මෙම විවිධාකාර සාපේක්ෂක සාධක සිය ඉලක්ක ජාන පාලනය කරනු ලබන නිශ්චිත අණුක පියවර පැහැදිලි කිරීමයි. මේ අනුව, දැන් අපි දැන් දැන සිටිමු, සංක්රමණ සාධක ජාන ප්රකාශනය ඔවුන්ගේ ඉලක්ක ජානවලට බඳවා ගැනීම සම-ක්රියාකාරීකාරක හෝ සම මර්දනකාරක ප්රෝටීන් මාලාවක් බද්ධ කිරීමෙන් ජාන වටා chromatin ව්යුහය පාලනය කිරීම සහ පසුව RNA පොලිමරේස් II සංඝටකය බඳවා ගැනීමෙන් පසුව බඳවා ගැනීම පිටපත් කිරීම.4) නිදසුනක් වශයෙන් මෑතකදී කරන ලද පර්යේෂණයකින් පෙන්නුම් කළේ ඞීඑෆ්බීඑස් සීඩීසීඑන්එන්එන්එක්ස් ජානය ඇතිවීමට හැකියාව ඇති අතර එමඟින් හයිඩන් ඇසිටිල් ට්රීස්ෆෙරාසා හා ජානවලට සම්බන්ධ කරන ලද chromatin ප්රතිෙලිජනය කරන ප්රෝටීන් බඳවා ගැනීම සිදු කරයි.55) ඊට ප්රතිවිරුද්ධව, ΔFosB c-Fos ජානය මර්දනය කිරීමේ හැකියාව histone deacetylase බඳවා ගැනීම හා ප්රේරිත හිස්ටෝ මෙතිල් ට්රාන්ස්ෆේරේසා වැනි (වෙනත්) මර්දන ප්රෝටීන වැනි බොහෝ අනුකම්පා ඇතරූපය. 3).2,9,31) ක්රීතීන් නියාමන ප්රෝටීන් සිය ගනනක් එහි ක්රියාකාරිත්වය හෝ මර්දනය සමඟ සංකලනය වී ඇති බව පෙනෙන්නට ඇති නිසා, ඉදිරි වසර කිහිපය තුළ සොයා ගත යුතු විශාල තොරතුරු ප්රමාණයක් අයිස් පරතරයේ අයිස් පරතරය වේ.
ඖෂධ නියාමනය කරන සාධක සඳහා ඉලක්කගත ජාන හඳුනා ගැනීම සඳහා ප්රගතියක් ලබා දී ඇති අතර, මෙම තොරතුරු ඖෂධ සොයාගැනීමේ ප්රයත්නයන්ට මඟ පෙන්වීම සඳහා භාවිතා කළ හැකි වැඩි වශයෙන් සම්පූර්ණ සැකිල්ලක් සපයනු ඇත. ඇබ්බැහි යටින් තොරව පවතින සංක්රමණික යාන්ත්රණයන් පිළිබඳ අපගේ අවබෝධය තුළ මෙම නාටකාකාර ප්රගතිය මත පදනම්ව නව ඖෂධ ප්රතිකාර ක්රම දියුණු කරනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ.
;