Závislosť: ochorenie učenia a pamäte (2005)

Závislosť je definovaná ako návykové užívanie drog napriek negatívnym dôsledkom. Ciele závislého človeka sa zužujú na získanie, používanie a zotavovanie sa z drog napriek zlyhaniu životných úloh, zdravotným chorobám, riziku uväznenia a iným problémom. Dôležitou charakteristikou závislosti je jej tvrdohlavá vytrvalosť (1, 2), Hoci niektorí ľudia môžu zastaviť náhodné užívanie tabaku, alkoholu alebo nezákonných drog samy osebe, veľký počet jedincov sa stane zraniteľnými ako genetickými, tak nongenetickými faktormi (3-5), závislosť sa ukáže byť nepríjemnou, chronickou a relapsujúcou podmienkou (2), Ústredným problémom pri liečbe závislosti je to, že aj po dlhších obdobiach bez užívania liekov, po uplynutí posledného príznaku vysadenia, zostáva riziko recidívy, ktoré sa často vysráža pod vplyvom liekov, veľmi vysoké (6, 7), Ak tomu tak nie je, liečba by mohla jednoducho pozostávať z uzamknutia závislých ľudí v ochrannom prostredí, až kým príznaky z vysadenia neboli pohodlne za sebou, vydávali prísne varovanie o budúcom správaní a robili s ním.

Poruchy pamäti sú často považované za stavy, ktoré zahŕňajú stratu pamäte, ale čo keď si mozog pamätá príliš veľa alebo príliš silne zaznamenáva patologické asociácie? Počas posledného desaťročia pokročili v chápaní úlohy dopamínu v učení o odmeňovaní (8) urobili presvedčivý prípad "modelu patologického učenia" závislosti, ktorý je v súlade s dlhodobými pozorovaniami o správaní závislých ľudí (6), Táto práca spolu s najnovšími výpočtovými analýzami dopamínových účinkov (9, 10), navrhol mechanizmy, pomocou ktorých môžu lieky a stimuly súvisiace s drogami dosiahnuť svoju motivačnú silu. Súčasne bunkové a molekulárne vyšetrovania odhalili podobnosti medzi účinkami návykových látok a normálnych foriem učenia a pamäte (11-14), s výhradou, že naše súčasné vedomosti o tom, ako je pamäť kódovaná (15) a ako to pretrváva (15, 16) zďaleka nie je úplný pre akýkoľvek cicavčí pamäťový systém. Tu tvrdím, že závislosť predstavuje patologickú uzurpáciu neurálnych mechanizmov učenia a pamäti, ktoré za normálnych okolností slúžia na formovanie správania prežitia súvisiaceho s hľadaním odmien a podnetov, ktoré ich predpovedajú (11, 17-20).

Únosy nervových systémov súvisiacich s výkonom odmien

Prežitie jednotlivca a druhu vyžaduje, aby organizmy našli a získali potrebné zdroje (napr. Jedlo a prístrešie) a príležitosti na párenie napriek nákladom a rizikám. Takéto prirodzené ciele súvisiace s prežitím fungujú ako „odmeny“, tj sledujú sa s očakávaním, že ich konzumácia (alebo konzumácia) prinesie požadované výsledky (tj. „Urobí veci lepšími“). Správanie s odmeňovacími cieľmi má tendenciu silno pretrvávať do konca a časom pribúdať (tj pozitívne posilňuje) (21), Vnútorné motivačné stavy, ako je hlad, smäd a sexuálne vzrušenie, zvyšujú povzbudzujúcu hodnotu cielených podnetov a cieľových objektov samých a tiež zvyšujú potešenie z konzumácie (napr. Chuť jedla lepšie, keď je človek hladný) (22), Externé podnety súvisiace s odmeňovaním (stimulačné podnety), ako napríklad zrak alebo zápach jedla alebo zápach estrosu, môžu iniciovať alebo posilniť motivačné stavy zvyšujúce pravdepodobnosť, že zložité a často ťažké behaviorálne sekvencie, ako je hľadanie alebo hľadanie potravín, bude úspešný, aj napriek prekážkam. Sekvencie správania, ktoré sa podieľajú na získaní požadovaných odmien (napr. Sekvencie zapojené do poľovníctva alebo hľadania potravy), sa stávajú prekonanými. Výsledkom je, že komplexné akčné sekvencie môžu byť vykonávané plynulo a efektívne, ako sa športovec naučí rutiny do tej miery, že sú automatické, ale stále dostatočne flexibilné na to, aby reagovali na mnohé nepredvídané udalosti. Takéto predpotentné, automatizované behaviorálne repertoáre môžu byť tiež aktivované znakmi predpovedajúcimi odmenu (19, 23).

Návykové drogy vyvolávajú vzory správania, ktoré pripomínajú tie, ktoré sú vyvolané prirodzenou odmenou, hoci vzory správania spojené s drogami sa vyznačujú ich silou nahradiť takmer všetky ostatné ciele. Rovnako ako prirodzené odmeny, lieky sa hľadajú v očakávaní pozitívnych výsledkov (napriek škodlivej skutočnosti), ale ako jednotlivci zasahujú hlbšie do závislostí, hľadanie drog nadobúda takú moc, že ​​môže motivovať rodičov k zanedbávaniu detí, predtým zákonodarných jedincov, , a jedinci s bolestivými chorobami súvisiacimi s alkoholom alebo tabakom, aby mohli piť a fajčiť (24), Pri opakovanom užívaní liekov prichádzajú homeostatické adaptácie, ktoré produkujú závislosť, čo môže v prípade alkoholu a opiátov viesť k ťažkým abstinenčným syndrómom s ukončením liečby. Odstúpenie, najmä afektívna zložka, sa môže považovať za motivujúci stav (25) a môže byť teda analógizovaný s hladom alebo smädom. Hoci vyhýbanie sa alebo ukončenie abstinenčných príznakov zvyšuje motiváciu k získaniu liekov (26), závislosť a odstúpenie nevysvetľujú závislosť (7, 19), U zvieracích modelov je opätovné zavedenie samo-podávania lieku po ukončení liečby silnejšie motivované opätovným vystavením drogu ako odobratím (27), Možno významnejšie, závislosť a odňatie nemôžu vysvetliť charakteristické pretrvávanie rizika relapsu dlho po detoxikácii (6, 7, 19).

Relaps po detoxikácii sa často vyskytujú v dôsledku podnetov, ako sú ľudia, miesta, príslušenstvo alebo telesné pocity spojené s predchádzajúcim užívaním drog (6, 7) a tiež stresom (28), Stresové a stresové hormóny, ako je kortizol, majú fyziologické účinky na dráhy odmeňovania, ale je zaujímavé poznamenať, že podiel stresu s návykovými liekmi spúšťa uvoľňovanie dopamínu (28) a zvýšiť silu excitačných synapsií na dopamínových neurónoch v ventrálnej tegmentálnej oblasti (29), Cues aktivovať drogu chcú (11, 30), hľadanie drog (19, 31), a spotreba liekov. Repertoáre vyhľadávajúce / hľadajúce drogy, ktoré sú aktivované podnetmi súvisiacimi s drogami, musia byť dostatočne flexibilné, aby sa im podarilo uspieť v reálnom svete, ale zároveň musia mať výrazne prepracovanú a automatickú kvalitu, ak majú byť efektívne (19, 23, 31), Naozaj sa predpokladá, že aktivácia automatizovaného vyhľadávania liekov závisí od znamienka, ktorá zohráva dôležitú úlohu pri relapse (18, 19, 23).

Subjektívna túžba po drogách je vedomé zastúpenie chýbajúcej drogy; subjektívnymi naliehavosťami sa môžu zúčastniť alebo silne zažiť, ak drogy nie sú ľahko dostupné alebo ak sa závislá osoba snaží o obmedzenie užívania (19, 23, 31), Je otvorenou otázkou, či subjektívna túžba po drogách, na rozdiel od stimulačných, veľmi automatických procesov, zohráva ústrednú príčinnú úlohu pri hľadaní drog a pri užívaní drog (32), Samozrejme, jednotlivci môžu vyhľadávať a sama podávať drogy, dokonca aj keď si vedome vyriešili, aby to nikdy neurobili.

V laboratórnych prostrediach sa podáva droga (33, 34) a drogové asociácie (35-37) sa ukázalo, že vyvolávajú nutkanie na lieky a fyziologické reakcie, ako je aktivácia sympatického nervového systému. Aj napriek tomu, že sa ešte stále objavil úplný konsenzus, funkčné neuroimagingové štúdie vo všeobecnosti zaznamenali aktivácie v reakcii na indikácie liekov v amygdálnej, prednej cingulácii, orbitálnej prefrontálnej a dorsolaterálnej prefrontálnej kôre a nucleus accumbens.

Dopamínová hypotéza

Veľké množstvo práce, vrátane farmakologických, léziových, transgénnych a mikrodialýzových štúdií, dokázalo, že odmeňujúce vlastnosti návykových látok závisia od ich schopnosti zvýšiť dopamín v synapsách vytvorených strednými mozgami ventrálnych neurónov tegmentálnej oblasti na nucleus accumbens (38-40), ktorý zaberá ventrálny striatum, najmä v oblasti shellu nucleus accumbens (41), Ventrálna projekcia dopamínovej oblasti tegmentálnej oblasti k iným oblastiam predného mozgu, ako je prefrontálna kôra a amygdala tiež zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri formovaní správania pri užívaní drog (42).

Návykové drogy predstavujú rôzne rodiny chemických látok, stimulujú alebo blokujú rôzne počiatočné molekulárne ciele a majú mnoho nesúvisiacich účinkov mimo okraju ventral tegmental area / nucleus accumbens, ale prostredníctvom rôznych mechanizmov (napr. Pozri odkazy 43, 44), všetci nakoniec zvyšujú synaptický dopamín v nucleus accumbens. Napriek svojej ústrednej úlohe dopamín nie je celá príbeh pre všetky návykové drogy, najmä opioidy. Okrem toho, že spôsobujú uvoľňovanie dopamínu, opiáty môžu pôsobiť priamo v nucleus accumbens, aby priniesli odmenu, a norepinefrín môže zohrávať úlohu aj v odmeňovacích účinkoch opiátov (45).

Nedávna práca na behaviorálnej, fyziologickej, výpočtovej a molekulárnej úrovni začala objasňovať mechanizmy, ktorými by mohol dopamínový účinok v nucleus accumbens, prefrontálnej kôre a ďalších štruktúrach predného mozgu zvýšiť podnety na užívanie liekov až do okamihu, keď kontrolu nad užívaním drog je stratené. Dve dôležité upozornenia pri skúmaní tohto výskumu spočívajú v tom, že je vždy zradné rozšíriť to, čo sa učíme od bežných laboratórnych zvierat, až po zložité ľudské situácie, ako je závislosť, a že žiadny zvierací model závislostí úplne reprodukuje ľudský syndróm. To znamená, že posledných niekoľko rokov prinieslo významný pokrok v skúmaní patogenézy závislosti.

Dopamínová akcia: Hypotéza o predikcii odmeňovania

Projekcie dopamínu z ventrálnej tegmentálnej oblasti do nucleus accumbens sú kľúčovou súčasťou obvodov odmeňovania mozgu. Tento obvod poskytuje spoločnú menu na oceňovanie rozmanitých odmien mozgu (21, 46), V oblasti ventral tegmental area / nucleus accumbens je dopamín potrebný na to, aby boli prírodné podnety, ako sú potraviny a príležitosti na párenie, odmeňované; podobne, dopamín je potrebný pre návykové lieky na odmenu (22, 39, 40, 47), Najzreteľnejším rozdielom medzi objektmi prírodných cieľov, ako je jedlo a návykové drogy, je to, že tieto nemajú žiadnu vnútornú schopnosť slúžiť biologickej potrebe. Pretože aj návykové drogy a prírodné odmeny uvoľňujú dopamín v nucleus accumbens a iných štruktúrach predného mozgu, návykové drogy napodobňujú účinky prirodzených odmien a môžu tak tvarovať správanie (9, 22, 23), Skutočne sa predpokladalo, že návykové drogy majú konkurenčnú výhodu oproti väčšine prirodzených stimulov tým, že môžu produkovať oveľa väčšiu hladinu uvoľňovania dopamínu a dlhšiu stimuláciu.

Aké informácie sú kódované uvoľňovaním dopamínu? Skorý pohľad na funkciu dopamínu bol taký, že pôsobil ako hedonický signál (potešenie z signalizácie), ale tento názor bol spochybnený farmakologickou blokádou, léziou (48), a genetické štúdie (49) v ktorých zvieratá naďalej uprednostňovali („páčia sa“) odmeny, ako je sacharóza, aj napriek úbytku dopamínu. Pôsobenie nikotínu navyše vždy zostávalo z tohto dôvodu záhadou, pretože nikotín je vysoko návykový a spôsobuje uvoľňovanie dopamínu, ale produkuje malú, ak vôbec nejakú eufóriu.

Namiesto toho, aby pôsobil ako hedonický signál, zdá sa, že dopamín podporuje vzdelávanie súvisiace s odmeňovaním, viazanie hedonických vlastností cieľa na túžbu a na činnosť, čím sa formuje následné odmeňovanie (48), V dôležitej sérii experimentov zahŕňajúcich nahrávky zo spomínaných opíc, Schultza a kolegov (8, 50-52) skúmali okolnosti, za ktorých plamene dopamínové neuróny stredného mozgu súvisia s odmenami. Tieto experimenty priniesli dôležité všeobecné informácie o dopamínových vstupoch, ale nie o rôznych účinkoch dopamínu na jadroch accumbens, dorzálny striatum, amygdala a prefrontal cortex. Schultz a kol. zaznamenali záznamy z dopamínových neurónov, zatiaľ čo opice očakávali alebo konzumovali sladkú šťavu, čo je odmeňovací stimul. Opice boli vycvičené, aby očakávali šťavu po pevne stanovenej dobe po vizuálnej alebo sluchovej narážke. Zistilo sa, že sa zmenil vzor streľby dopamínových neurónov, keď sa opice dozvedeli o okolnostiach, za ktorých dochádza k odmeňovaniu. U opitých opíc vykazujú dopamínové neuróny pomerne konzistentný bazálny (tonický) vzor vypálení; na tomto bazálnom vzoru sú krátke fázové výbuchy špicovej aktivity, ktorých načasovanie je určené predchádzajúcim zážitkom zvieraťa s odmenami. Konkrétne neočakávaná odmena (doručenie džúsu) spôsobuje prechodné zvýšenie výpalu, ale ako opica zistí, že určité signály (tón alebo svetlo) predpovedajú túto odmenu, načasovanie tejto fázickej aktivity sa mení. Dopamínové neuróny už nevykazujú fázový výbuch v reakcii na dodanie šťavy, ale robia to skôr v reakcii na prediktívny stimul. Ak sa prezentuje stimul, ktorý je zvyčajne spojený s odmenou, ale odmena je zadržaná, dochádza k pauze v tonickej streľbe dopamínových neurónov v čase, keď sa odmena očakávala. Naproti tomu, ak odmena prichádza v neočakávanom čase alebo prevyšuje očakávania, pozoruje sa fázový výbuch v streľbe. Predpokladá sa, že tieto fázové výbuchy a pauzy zakódujú signál predikčnej chyby. Tónová aktivita nezaznamenáva žiadnu odchýlku od očakávania, ale fázové výbuchy signalizujú pozitívnu odhadu predpovede odmeňovania (lepšie ako sa očakávalo) na základe sumárnej histórie odmeňovania a pozastaví signalizáciu negatívnej predikčnej chyby (horšie, než sa očakávalo) (9, 53). Aj keď sú zistenia týchto náročných experimentov v súlade s mnohými ďalšími pozorovaniami, neboli plne replikované v iných laboratóriách ani neboli vykonané za účelom odmien za drogy; ich aplikácia na návykové látky teda zostáva heuristická. Je dôležité poznamenať, že táto práca by predpovedala ďalšiu výhodu pre lieky oproti prirodzeným prínosom. Kvôli ich priamym farmakologickým účinkom by sa ich schopnosť zvyšovať hladinu dopamínu pri konzumácii časom neznížila. Mozog by tak opakovane dostával signál, že drogy sú „lepšie, ako sa očakávalo“.

Berridge a Robinson (48) ukázali, že dopamín nie je potrebný pre príjemné (hedonické) vlastnosti sacharózy, ktoré sa pri výskume naďalej „páčili“ potkanom zbaveným dopamínu. Namiesto toho navrhli, aby prenos dopamínu v jadre accumbens sprostredkoval priradenie „stimulačnej pozornosti“ k podnetom súvisiacim s odmenami a odmenami, takže tieto podnety môžu následne spustiť stav „chcenia“ po cieľovom objekte na rozdiel od „páčenia sa“. Podľa ich názoru môže zviera aj pri absencii prenosu dopamínu niečo „lajkovať“, ale zviera nemôže tieto informácie použiť na motiváciu správania potrebného na ich získanie. Celkovo možno dospieť k záveru, že uvoľňovanie dopamínu nie je vnútornou reprezentáciou hedonických vlastností objektu; experimenty Schultza a kol. namiesto toho naznačte, že dopamín slúži ako signál chyby predikcie a chyby, ktorý formuje správanie tak, aby bolo možné najúčinnejšie získať odmenu.

Tento pohľad na funkciu dopamínu je konzistentný s výpočtovými modelmi posilňovania (9, 53, 54). Modely učenia sa pri posilňovaní vychádzajú z hypotézy, že cieľom organizmu je naučiť sa konať tak, aby sa maximalizovali budúce úžitky. Ak sa tieto modely použijú na fyziologické údaje opísané skôr, pauzy a fázové zvyšovanie dopamínových neurónov je možné konceptualizovať ako interné znázornenie chýb predikcie odmeny, ktorými sú „kritizované“ plánované alebo skutočné činnosti opice („agenta“). výstužné signály (tj odmeny, ktoré sa ukážu ako lepšie, horšie alebo podľa predpovede). Uvoľňovanie dopamínu tak môže formovať učenie stimul-odmena za účelom zlepšenia predikcie, zatiaľ čo tiež formuje stimulačno-akčné učenie, tj reakciu správania na stimuly spojené s odmenou (8, 9), Vzhľadom na pravdepodobnosť, že návykové lieky prekračujú prirodzené podnety v spoľahlivosti, množstve a pretrvávaní zvýšených hladín synaptických dopamínov, predpokladaný následok týchto hypotéz by bol hlboký prekrvený motivačný význam podnetov, ktoré predpovedajú dodávanie liekov. Zároveň zostáva veľa veľa nejasných. Napríklad u opíc, ktoré študoval Schultz a kolegovia, krátke výbuchy a prestávky v spaľovaní dopamínových neurónov slúžili ako signál predikčnej chyby. Avšak liečivá, ako je amfetamín, môžu pôsobiť mnoho hodín a tak by narušili všetky normálne vzorce uvolňovania dopamínu, a to ako tonické, tak fázové, aby vytvorili značne abnormálny signál dopamínu. Účinky kinetiky dopamínu súvisiacej s drogami na správanie súvisiace s odmeňovaním sa začínajú len skúmať (55).

Úloha prefrontálneho kortexu

Za normálnych okolností majú organizmy hodnotu mnohých cieľov, čo si vyžaduje výber medzi nimi. Významným aspektom závislosti je patologické zúženie výberu cieľa na tie, ktoré súvisia s drogami. Zastúpenie cieľov, priradenie ich hodnoty a výber opatrení založených na výslednom ocenení závisí od prefrontálnej kortexu (56-59), Úspešné dokončenie správania zameraného na cieľ, či už hľadanie potravy (alebo v moderných časoch, nakupovanie) na jedlo alebo hľadanie heroínu, si vyžaduje zložitú a rozšírenú postupnosť činností, ktoré treba zachovať napriek prekážkam a rozptýleniu. Kognitívna kontrola, ktorá dovoľuje cieľovo orientovanému správaniu pokračovať v úspešnom závere, sa predpokladá, že závisí od aktívneho udržiavania reprezentácie cieľa v prefrontálnej kôre (56, 59), Ďalej sa predpokladalo, že schopnosť aktualizovať informácie v rámci prefrontálnej kôry tak, že sa môžu vybrať nové ciele a vyhnúť sa vytrvalosti, je sprostredkovaná fázovým uvoľňovaním dopamínu (8, 60).

Ak by uvolňovanie fázického dopamínu poskytovalo signál v géne v prefrontálnej kôre, návykové liečivá by produkovali silný, ale silne deformovaný signál, ktorý narušuje normálne učenie súvisiace s dopamínom v prefrontálnej kôre, ako aj v nucleus accumbens a dorsal striatum (9, 19), Navyše, u závislého človeka, neurálna adaptácia na opakované, nadmerné dopaminergické bombardovanie (61) môže znížiť reakcie na prírodné odmeny alebo odmeny súvisiace s podnetmi, ktoré vyvolávajú slabšiu stimuláciu dopamínu v porovnaní s liekmi, ktoré priamo spôsobujú uvoľňovanie dopamínu; to znamená, že prirodzené podnety by mohli neúspešne otvoriť hypotézu prefrontálneho mechanizmu gatingu u závislého človeka a preto nemajú vplyv na výber cieľa. Výsledkom takéhoto scenára by bola skreslená reprezentácia sveta, silne nadhodnotená k narážkam súvisiacim s drogami a od iných možností, čím by sa prispelo k strate kontroly nad užívaním drog, ktoré charakterizuje závislosť. Je zaujímavé poznamenať, že počiatočné neuroimagingové štúdie zaznamenali abnormálne vzorce aktivácie v cingulárnej kôre a orbitálnej prefrontálnej kôre u závislých subjektov (62-64).

Hoci je potrebné viac neurobiologického vyšetrenia na pochopenie účinkov tonických a fázových dopamínových signálov, spôsoby, akými narúšajú návykové drogy a funkčné dôsledky tohto narušenia, súčasné chápanie úlohy dopamínu v stimulácii stimulácie a stimulu učenie sa má niekoľko dôležitých dôsledkov pre rozvoj drogovej závislosti. Odhady, ktoré predpovedajú dostupnosť liekov, by mali za následok obrovské stimuly, prostredníctvom dopamínových akcií v nucleus accumbens a prefrontálnom kortexe a repertoárov správania sa pri hľadaní drog by bol silne konsolidovaný aktivitami dopamínu v prefrontálnej kôre a dorzálny striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Dôsledky špecifickosti súvisiacich s drogami

Učenie stimul-odmena a stimul-akcia spája konkrétne podnety, ktoré sa vyskytujú v konkrétnych kontextoch, s konkrétnymi účinkami, ako je napríklad „chcieť“ odmenu, podniknúť kroky na získanie odmeny a konzumácia odmeny. (Dôležitým aspektom kontextu je, či je tágo doručené viac alebo menej blízko k odmene [66]; napríklad, skúsenosť s liečivou asociáciou v laboratóriu má odlišné dôsledky pre činnosť ako prežívanie toho istého tága na ulici.) Zoznámenie sa s významom tága a spájanie týchto informácií s vhodnou odpoveďou si vyžaduje ukladanie špecifických vzorov informácií v mozgu. Táto uložená informácia musí poskytovať interné reprezentácie stimulu súvisiaceho s odmenou, jeho ocenenia a série akčných sekvencií, aby tága mohla spustiť účinnú a účinnú reakciu správania (19), To isté platí aj pre odporné signály, ktoré signalizujú nebezpečenstvo.

Ak je predpoveď-chyba hypotéza o účinku dopamínu je správna, fázový dopamín je potrebný pre mozog, aby aktualizoval prediktívny význam podnetov. Ak je hypotéza dopamínovej hypotézy prefrontálnej funkcie kortexu správna, vyžaduje sa fázický dopamín na aktualizáciu výberu cieľa. V každom prípade však dopamín poskytuje všeobecné informácie o motivačnom stave organizmu; dopamínové neuróny neuvádzajú podrobné informácie o odmeňovaní, vnímaní, plánoch alebo činnostiach. Architektúra dopamínového systému - relatívne malý počet buniek umiestnených v strednom mozgu, ktoré môžu kolektívne vystreľovať a široko prebiehať v prednom mozgu, pričom jednotlivé neuróny nenarušujú viaceré ciele - neprispieva k uchovávaniu presných informácií (67). Namiesto toho je táto „sprejová“ architektúra ideálna na koordináciu reakcií na hlavné stimuly naprieč mnohými mozgovými obvodmi, ktoré podporujú presné znázornenie senzorických informácií alebo akčných sekvencií. Presné informácie o stimule a o tom, čo predpovedá (napr. Že určitá ulička, určitý rituál alebo určitý zápach - ale nie príbuzný zápach - predpovedá dodanie lieku) závisia od senzorických a pamäťových systémov, ktoré zaznamenávajú podrobnosti zážitku s vysokou vernosťou. Konkrétne informácie o narážkach, vyhodnotenie ich významnosti a naučené motorické reakcie závisia od obvodov, ktoré podporujú presný neurotransmisia point-to-point a využívajú excitačné neurotransmitery, ako je glutamát. Ide teda o asociatívnu interakciu medzi glutamátovými a dopamínovými neurónmi v takých funkčne odlišných štruktúrach, ako sú nucleus accumbens, prefrontálna kôra, amygdala a dorzálne striatum. (68, 69) ktorá spája špecifické senzorické informácie alebo špecifické akčné sekvencie s informáciami o motivačnom stave organizmu a motivačnom výskyte podnetov v prostredí. Funkčné požiadavky na zaznamenávanie podrobných informácií o stimuloch súvisiacich s odmenou a reakciách na činnosť sú pravdepodobne podobné tým, ktoré sú základom iných foriem asociačnej dlhodobej pamäti, z ktorých priamo vyplýva hypotéza, že závislosť predstavuje patologické únosy pamäťových systémov súvisiacich s odmenou (11, 19).

Robinson a Berridge (30, 70) navrhol alternatívny pohľad - stimulačná senzitizácia hypotézy závislosti. Z tohto pohľadu denné podávanie liekov vytvára toleranciu na niektoré účinky liekov, ale postupné zvyšovanie - alebo senzibilizáciu - iných (71), Napríklad u potkanov vyvolá denná injekcia kokaínu alebo amfetamínu progresívny nárast lokomotorickej aktivity. Senzibilizácia je atraktívnym modelom závislostí, pretože senzibilizácia je dlhodobý proces a niektoré formy senzibilizácie môžu byť vyjadrené kontextovo závislým spôsobom (72). Napríklad, ak potkany dostávajú dennú injekciu amfetamínu v testovacej klietke skôr ako v domácich klietkach, prejavia senzibilizované lokomočné správanie, keď sú znovu umiestnené do testovacej klietky. Teória stimulačnej senzibilizácie predpokladá, že rovnako ako môže byť senzibilizované lokomočné správanie, opakované podávanie liekov senzibilizuje nervový systém, ktorý priraďuje motiváciu (na rozdiel od hedonickej hodnoty alebo „lajku“) drogám a súvislostiam súvisiacim s drogami. Tento stimulačný význam by viedol k intenzívnemu „nedostatku“ liekov, ktoré by sa mohli aktivovať pomocou podnetov spojených s drogami (30, 70), Vo všeobecnosti je názorová motivácia motivácie v súlade s názorom, že dopamín funguje ako signál odhadu predikcie (9), Zdá sa byť tiež nezvratné, že stimulačná tendencia podnetov súvisiacich s drogami sa zvyšuje u závislých osôb. Okrem toho neexistuje nesúhlas s tým, že schopnosť týchto podnetov aktivovať lieky, ktoré chcú alebo hľadajú drogy, závisí od mechanizmov asociačného učenia. Nesúhlas sa týka toho, či nervový mechanizmus senzibilizácie, ako sa to momentálne chápe zo zvieracích modelov, zohráva nevyhnutnú úlohu v závislosti od človeka. Pri zvieracích modeloch sa iniciuje senzibilizované lokomotorické správanie vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a potom sa exprimuje v nucleus accumbens (73, 74), pravdepodobne prostredníctvom zvýšenia dopamínových odpovedí. Vzhľadom na relatívnu homogenitu projekcií ventrálnej tegmentálnej oblasti k nucleus accumbens alebo prefrontálnej kôre a schopnosti týchto projekcií interagovať s mnohými neurónmi je ťažké vysvetliť, ako by takáto zvýšená (senzibilizovaná) odpoveď na dopamín mohla byť pripojená k špecifickým liekom, ktoré nie sú spojené s mechanizmami asociačnej pamäte. Napriek stále zamieňanej experimentálnej literatúre, nedávne dôkazy zo štúdie myší s génovými knockoutmi, ktoré nemajú funkčné AMPA glutamátové receptory, zistili disociáciu medzi lokomotorickou senzibilizáciou vyvolanou kokaínom (ktorá bola zachovaná v knockoutových myšiach) a asociatívnym učením; to znamená, že myši už nepreukázali podmienenú lokomotorickú odpoveď, keď sa umiestnili do kontextu predtým spojeného s kokaínom, ani neukázali preferovanú preferenciu miesta (75), Minimálne tieto experimenty zdôrazňujú kritickú úlohu asociatívnych vzdelávacích mechanizmov pre kódovanie konkrétne drogy a na spájanie týchto podnetov konkrétne odpoveď (19, 23), Aj keď sa u ľudí prejaví senzibilizácia (čo sa nepresvedčilo presvedčivo), nie je jasné, aká by bola jej úloha nad rámec zlepšovania mechanizmov učenia závislých od dopamínu, a to zvýšením uvoľňovania dopamínu v špecifických kontextoch. V konečnom dôsledku ide o tie mechanizmy výučby, ktoré sú zodpovedné za zakódovanie reprezentácie vysoko špecifických, silno nadhodnotených indikácií drog a ich spájania s konkrétnymi správaním, ktoré hľadajú drogy, a emocionálnymi reakciami.

Napokon vysvetlenie závislosti vyžaduje teóriu jeho vytrvalosti. Mnohé otázky zostávajú o mechanizmoch, ktorými dlhodobé spomienky pretrvávajú mnoho rokov alebo dokonca celý život (15, 16, 76), Z tohto hľadiska by citlivé dopamínové odpovede na lieky a drogy mohli viesť k zvýšeniu konsolidácie asociatívnych spomienok súvisiacich s drogami, ale zdá sa, že pretrvávanie závislostí je založené na prestavbe synapsií a obvodov, o ktorých sa predpokladá, že sú charakteristické pre dlhodobá asociačná pamäť (15, 16).

Bunkové a molekulárne mechanizmy závislostí a dlhodobej pamäte

Ako vyplýva z predchádzajúcej diskusie, kandidátske molekulárne a bunkové mechanizmy závislosti na behaviorálnej a systémovej úrovni musia nakoniec vysvetliť 1) ako opakované epizódy uvoľňovania dopamínu konsolidujú správanie spojené s užívaním drog do nutkavého užívania, 2) ako riziko relapsu z drogovej závislosti slobodný stav môže pretrvávať roky a 3) to, ako podnety súvisiace s drogami prichádzajú pod kontrolu správania. Intracelulárne signálne mechanizmy, ktoré produkujú synaptickú plasticitu, sú atraktívne kandidátske mechanizmy pre závislosť, pretože môžu prevádzať signály indukované liekmi, ako je napríklad uvoľňovanie dopamínu, na dlhodobé zmeny nervovej funkcie a nakoniec na remodeláciu neurónových obvodov. Synaptická plasticita je zložitá, ale dá sa heuristicky rozdeliť na mechanizmy, ktoré menia silu alebo „váhu“ existujúcich spojení, a tie, ktoré by mohli viesť k tvorbe alebo eliminácii synapsií alebo k remodelácii štruktúry dendritov alebo axónov. (15).

Ako bolo opísané, špecifickosť podnetov lieku a ich vzťah k špecifickým behaviorálnym sekvenciám naznačujú, že aspoň niektoré mechanizmy, ktoré sú základom závislosti, musia byť asociatívne a synapse špecifické. Najlepšie charakterizované kandidátske mechanizmy na zmenu synaptickej sily, ktoré sú asociačné a synapse špecifické, sú dlhodobé potenciovanie a dlhodobá depresia. Tieto mechanizmy sa predpokladali, že zohrávajú kľúčové úlohy v mnohých formách plasticity závislej od zážitku, vrátane rôznych foriem učenia a pamäti (77, 78), Takéto mechanizmy synaptickej plasticity by mohli následne viesť k reorganizácii nervových obvodov zmenou expresie génov a proteínov v neurónoch, ktoré dostávajú zosilnené alebo zmenšené signály v dôsledku dlhodobej potencie alebo dlhodobej depresie. Dlhodobé potenciovanie a dlhotrvajúca depresia sa tak stali dôležitými kandidátskymi mechanizmami pre liekové zmeny metabolizmu funkcie nervového obvodu, ktoré sa uvažujú s výskytom závislosti (11), Teraz existujú dobré dôkazy o tom, že oba mechanizmy sa vyskytujú v nucleus accumbens a iných cieľoch mezolimbických dopamínových neurónov v dôsledku podávania liekov a rastúce dôkazy naznačujú, že môžu hrať dôležitú úlohu pri rozvoji závislosti. Podrobná diskusia o týchto zisteniach presahuje rozsah tejto revízie (pre recenzie pozri odkazy 11, 79-81), Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom dlhodobého potenciovania a dlhodobej depresie, zahŕňajú reguláciu fosforylačného stavu kľúčových proteínov, zmeny v dostupnosti glutamátových receptorov v synapse a reguláciu génovej expresie (78, 82).

Otázka, ako spomienky pretrvávajú (15, 16, 76) je veľmi dôležitá pre závislosť a zatiaľ nie je uspokojivo zodpovedaná, ale pretrvávanie je v konečnom dôsledku myslené ako zahŕňajúce fyzickú reorganizáciu synaps a okruhov. Prognózne skoré výsledky preukázali, že amfetamín a kokaín môžu spôsobiť morfologické zmeny dendritov v nucleus accumbens a prefrontal cortex (83, 84).

Dôležitým kandidátskym mechanizmom pre fyzickú remodeláciu dendritov, axónov a synapsií je zmena indukovaná liekmi v expresii génov alebo pri translácii proteínov. V extrémnych časových obdobiach by mohli dva typy génovej regulácie prispieť k dlhodobej pamäti vrátane predpokladaných procesov patologickej pamäti, ktoré sú základom závislosti: 1) dlhotrvajúca up-alebo down-regulácia expresie génu alebo proteínu a 2 ) krátky výskyt génovej expresie (alebo translácie proteínov), ktorá vedie k fyzickej remodelácii synapsií (tj morfologické zmeny vedúce k zmenám v synaptickej sile, generácii nových synapsií alebo prerezaniu existujúcich synapsií) a teda k reorganizácii obvody. Oba typy zmien v génovej expresii boli pozorované v reakcii na stimuláciu dopamínom a na návykové lieky, ako je kokaín (85, 86).

Najdlhšie trvajúca molekulárna zmena, ktorá sa v súčasnosti vyskytuje ako odpoveď na návykové drogy (a iné podnety) v nucleus accumbens a dorzálny striatum, je upregulácia stabilných, posttranslačne modifikovaných foriem transkripčného faktora ΔFosB (85), Na druhom konci časového spektra je prechodné (minúty na hodiny) expresiu veľkého počtu génov pravdepodobne závislých od aktivácie dopamínu D₁ receptorov a transkripčného faktora CREB, proteínu viažuceho element cyklického AMP-odozvy (86), CREB je aktivovaný viacerými proteínkinázami, vrátane cyklickej AMP-dependentnej proteínovej kinázy a niekoľkých Ca²⁺dependentné proteínové kinázy, ako je proteín kináza závislá na vápniku / kalmodulíne typu IV (87, 88), Pretože CREB môže reagovať na cyklický AMP a Ca²⁺ a preto môže slúžiť ako detektor koincidencie, jeho aktivácia sa považuje za kandidáta na účasť v dlhodobom potenciovaní av asociačnej pamäti. V skutočnosti veľké množstvo výskumov u bezstavovcov aj u myší podporuje dôležitú úlohu pre CREB v dlhodobej pamäti (pre recenzie pozri odkazy 87 a 88).

Vzhľadom na teóriu závislosti ako patologickú uzurpáciu dlhodobej pamäte, vzhľadom na čoraz presvedčivejšiu úlohu CREB v niekoľkých formách dlhodobej pamäte (87, 88)a vzhľadom na schopnosť kokaínu a amfetamínu aktivovať CREB (88-90), existuje veľký záujem o možnú úlohu CREB pri konsolidácii spomienok súvisiacich s odmeňovaním (11, 19), Priamy dôkaz o takejto úlohe stále chýba. Existujú však relatívne silné dôkazy, ktoré spájajú stimuláciu kokaínu a amfetamínu s dopamínom D₁ receptor-CREB k tolerancii a závislosti. Najlepšie skúmaný CREB-regulovaný cieľový gén, ktorý by mohol byť zapojený do tolerancie a závislosti, je prodynorfínový gén (91-93), ktorý kóduje endogénne opioidné dynorfínové peptidy, ktoré sú agonistami kappa opioidného receptora. Kokaín alebo amfetamín vedie k dopamínovej stimulácii D₁ receptorov na neurónoch v nucleus accumbens a dorzálny striatum, čo následne vedie k fosforylácii CREB a aktivácii expresie génu prodynorfínu (93), Výsledné dynorfínové peptidy sú transportované do rekurentných kolaterálnych axónov striatálnych neurónov, z ktorých inhibujú uvoľňovanie dopamínu z terminálov stredných mozgov dopamínových neurónov, čím sa znižuje citlivosť dopamínových systémov (91, 94), D₁ receptorom sprostredkované zvýšenie dynorfínu môže byť takto chápaná ako homeostatická adaptácia na nadmernú dopamínovú stimuláciu cieľových neurónov v nucleus accumbens a dorzálny striatum, ktoré sa spätne navinú na tlmenie ďalšieho uvolňovania dopamínu (91), V súlade s touto myšlienkou nadmerná expresia CREB v nucleus accumbens sprostredkovanom vírusovým vektorom zvyšuje expresiu génu prodynorfínu a znižuje odmeňovacie účinky kokaínu (95), V tomto modeli je možné obnoviť odmeňovacie účinky kokaínu podaním antagonistu kappa receptora (95).

Homeostatické adaptácie, ako je indukcia dynorfínu, ktorá znižuje citlivosť dopamínových systémov, sa zdá, že zohrávajú úlohu v závislosti a odobratí (26, 96), Vzhľadom na obmedzenú úlohu závislosti v patogenéze závislosti (6, 11, 19, 27, 40), ďalšie štúdie sa sústredili na potenciálne molekulárne mechanizmy, ktoré by mohli prispieť k zvýšeniu odmeny za liek (pre recenzie pozri odkazy 12, 13), Doteraz najlepšie skúmaným kandidátom je transkripčný faktor ΔFosB. Dlhodobá nadmerná expresia ΔFosB v indukovateľnom transgénnom myšom modeli zvyšovala odmeňovacie účinky kokaínu a nadmerná expresia CREB a krátkodobá expresia ΔFosB mala opačný účinok na zníženie odmeny za liek (97), Okrem toho bol výrazne odlišný profil expresie génu v myši mozgu produkovaný predĺženou expresiou AFosB v porovnaní s CREB alebo krátkodobou expresiou AFosB (97), Dôsledky týchto zistení sú, že aspoň niektoré gény exprimované za CREB, ako je pro-dynorfínový gén (93), sa podieľajú na tolerancii a závislosti a že gény vyjadrené v smere po prúde k ΔFosB môžu byť kandidátmi na posilnenie odpovedí na odmeny a odmeňovanie. Analýza je komplikovaná existujúcimi experimentálnymi technológiami, pretože všetky mechanizmy na umelú nadmernú expresiu CREB výrazne prevyšujú normálny časový priebeh (minúty) fosforylácie a defosforylácie CREB za normálnych okolností. Preto by úloha CREB pri konsolidácii asociatívnych spomienok súvisiacich s odmenou nemala byť vyradená na základe existujúcich dôkazov. Nové úsilie vyvinúť modely zvieracích závislostí (98, 99) sa môžu ukázať ako mimoriadne užitočné pri úsilí spájať expresiu génu indukovateľnú s liečivom na synaptickú plasticitu, synaptickú remodeláciu a príslušné správanie.

Závery

abstraktné  |  Únosy nervových systémov súvisiacich s výkonom odmien  |  Dôsledky špecifickosti súvisiacich s drogami  |  Bunkové a molekulárne mechanizmy závislostí a dlhodobej pamäte  |  Závery  |  Referencie

Hypotézu dopamínu z drogovej akcie získala mena pred menej ako dvadsiatimi rokmi (38-40), V tom čase bol dopamín vo veľkej miere konceptualizovaný ako hedonický signál a závislosť bola z veľkej časti chápaná hedonicky, pričom závislosť a odňatie sa považovali za kľúčové motory kompulzívneho užívania drog. Nedávne úsilie na rôznych úrovniach analýzy poskytlo oveľa bohatší a oveľa komplexnejší obraz o dopamínových účinkoch ao tom, ako by to mohlo spôsobiť závislosť, no nové informácie a nové teoretické konštrukcie vyvolali toľko otázok, na ktoré odpovedali. V tomto prehľade som tvrdil, že to, čo vieme o závislostiu, je najlepšie zachytené názorom, že predstavuje patologickú uzurpáciu mechanizmov odmeňovania súvisiacich s učením a pamäťou. Malo by však byť tiež jasné, že mnohé časti loga chýbajú, vrátane niektorých pomerne veľkých, ako napríklad presný spôsob, akým rôzne lieky narušujú signalizáciu tonických a fázových dopamínov v rôznych okruhoch, funkčné dôsledky tohto narušenia a bunkových a molekulárnych mechanizmov, pomocou ktorých návykové lieky remodelujú synapsie a okruhy. Aj napriek týmto výzvam, základné a klinické neurovedy vytvorili oveľa presnejší a silnejší obraz závislosti, ako sme mali pred niekoľkými rokmi.

Prijaté augusta 19, 2004; revízia bola doručená novembra 15, 2004; akceptované december 3, 2004. Z odboru neurobiológie, Harvard Medical School, Boston; a kancelária Provost, Harvardská univerzita. Adresová korešpondencia a žiadosti o opakovanie tlače na Dr. Hyman, Office of Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [chránené e-mailom] (E-mail).

Referencie

abstraktné  |  Únosy nervových systémov súvisiacich s výkonom odmien  |  Dôsledky špecifickosti súvisiacich s drogami  |  Bunkové a molekulárne mechanizmy závislostí a dlhodobej pamäte  |  Závery  |  Referencie