Oddelené nervové obvody kontrolujú túžbu po zdravom stravovaní, výskumníci zistili (2015)

KOMENTÁRE: Dve medzníkové štúdie dokazujúce, že pre nutkavú spotrebu cukru existujú samostatné okruhy - alebo ako to nazýva YBOP, „a mechanizmus nárazu". Vždy sa myslelo, že zo závislosti na návykových látkach vznikajú iba zmeny „normálnych obvodov“. Aj keď k tomu skutočne dôjde, je teraz zrejmé, že existujú aj samostatné „nárazové okruhy“.

To dáva evolučný zmysel. Je to spôsob, ako vyzvať zviera, aby nadmerne konzumovalo, keď je k dispozícii jedlo. Tieto okruhy vychádzajú z hypotalamu, ktorý je tiež hlavnou oblasťou kontroly sexuálneho správania, libida a erekcie. Nepochybujem o tom, že cicavce vlastnia „záchvatové okruhy“ ako pre sex, tak aj pre jedlo. Reprodukcia je najvyššou prioritou našich génov a príležitosťami na párenie, ktoré sú zvyčajne menšie a väčšie ako možnosti stravovania.


Dekódovanie závislosti od cukru

Obezita a diabetes typu 2 patria medzi najväčšie zdravotné problémy nášho národa a vo veľkej miere vyplývajú z toho, čo mnohí nazývajú „závislosť“ od cukru. Ale riešenie tohto problému je komplikovanejšie ako riešenie drogovej závislosti, pretože vyžaduje zníženie pohonu, aby jedli nezdravé potraviny bez toho, aby to malo vplyv na túžbu jesť zdravé potraviny, keď majú hlad.

V novom dokumente v Bunka, neurológovia na MIT rozviazali tieto dva procesy u myší a ukázali, že inhibícia predtým neznámeho mozgového okruhu, ktorý reguluje nutkavú spotrebu cukru, nezasahuje do zdravého stravovania.

„Prvýkrát sme identifikovali, ako mozog kóduje kompulzívne hľadanie cukru, a tiež sme dokázali, že sa zdá, že je odlišný od normálneho, adaptívneho stravovania,“ hovorí senior autor Kay Tye, hlavný výskumník Picower Institute for Learning a Pamäť, ktorá predtým vyvinula nové techniky na štúdium mozgových obvodov v závislosti a úzkosti. „Potrebujeme študovať tento okruh vo väčšej hĺbke, ale naším hlavným cieľom je vyvinúť bezpečné, neinvazívne prístupy na odvrátenie maladaptívneho stravovacieho správania, najprv u myší a nakoniec u ľudí.“

Drogová závislosť je definovaná ako nutkavé hľadanie drog napriek nepriaznivým následkom v škole, práci alebo doma. Návykové lieky „unesú“ mozog do centra na prirodzené spracovanie odmeny, do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Jedlo je však prirodzenou odmenou a na rozdiel od drogy je potrebné na prežitie, preto nebolo jasné, či je prejedanie výsledkom podobného nutkania alebo niečoho iného.

„Táto štúdia podľa môjho názoru predstavuje vynikajúci krok vpred pri pochopení mnohých zložitých aspektov správania sa v oblasti výživy,“ hovorí Antonello Bonci, vedecký riaditeľ Národného inštitútu pre zneužívanie drog, ktorý nebol zapojený do výskumu. „Aj keď v minulosti existovalo mnoho vynikajúcich štúdií, ktoré sa zaoberali nutkavým pocitom porúch užívania látok, je to po prvýkrát, čo štúdia ide veľmi hlboko a komplexne do tých istých aspektov pre nutkavé stravovacie správanie. Mimoriadny multidisciplinárny prístup použitý v tejto štúdii z translačného hľadiska priniesol veľmi vzrušujúce zistenie: že nutkavá spotreba cukru je sprostredkovaná iným nervovým okruhom ako fyziologickým, zdravým stravovaním.

Pre túto štúdiu sa Tye a jej postgraduálny študent Edward Nieh zamerali na spojenie medzi VTA a laterálnym hypotalamom (LH), ktorý riadi kŕmenie. Ale pretože LH tiež kontroluje rôzne iné správanie a pripája sa k viacerým iným oblastiam mozgu, nikto ešte izoloval okruh na spracovanie a odmeňovanie. Tye a Nieh najprv identifikovali a charakterizovali len neuróny LH, ktoré sa pripájajú k VTA a zaznamenali ich prirodzene sa vyskytujúce aktivity v rezoch mozgu, s pomocou Gilliana Matthewsa, predtým, ako sa presunuli na pokusy na zvieratách. Elektródy zaznamenali aktivitu týchto identifikovaných neurónov počas správania zvierat.

Myši prirodzene milujú sacharózu - podobne ako ľudia milujúci sódy bohaté na cukor - preto Nieh trénovala myši, aby vyhľadali sacharózu v výdajnom prístave, keď začuli a videli narážku. Potom, čo sa myši naučili predvídať odmenu za sacharózu, náhodne asi polovicu odmeny zadržala - trpké sklamanie. Inokedy myši neočakávane dostali odmenu za sacharózu bez prediktívneho znamenia - sladké prekvapenie. Tento rozdiel medzi očakávaním a zážitkom sa nazýva chyba predikcie odmeny.

Neurónové nahrávky ukázali, že jeden typ neurónov LH, ktoré sa pripájajú k VTA, sa stal aktívnym až po tom, ako sa zviera naučilo odmeniť sacharózu bez ohľadu na to, či skutočne dostal odmenu. Ďalšia sada neurónov LH, na základe spätnej väzby od VTA, zakódovala odpoveď na odmenu alebo na jej opomenutie.

Ďalej Nieh pracoval so študentom MD / PhD v Tyeovom laboratóriu Stephenom Allsopom na úprave myší tak, aby neurálne projekcie LH-VTA niesli svetlocitlivé proteíny, ktoré môžu aktivovať alebo stíšiť neuróny svetelnými impulzmi, čo sa nazýva optogenetika. Aktivácia projekcií viedla k nutkavému jedeniu sacharózy a zvýšenému prejedaniu u myší, ktoré boli plné. Inaktivácia tejto cesty znížila nutkavé hľadanie sacharózy, ktoré sa podobá závislosti, ale nezabránilo hladným myšiam jesť pravidelné jedlo. "To bolo vzrušujúce, pretože máme záznamové údaje, ktoré ukazujú, ako k tomuto kompulzívnemu hľadaniu cukru dochádza," hovorí Nieh, "a my môžeme riadiť alebo potlačiť iba kompulzívne správanie vykonaním veľmi presných zmien v nervovom okruhu."

„Vedci zaoberajúci sa závislosťami vyslovili hypotézu, že prechod od návykov k návykom k nátlaku je cestou k vzniku závislosti, ale záhadou bolo presne to, kde a ako sa to deje v mozgu,“ hovorí Tye, ktorý je tiež asistentom Whitehead Career Development v Katedra mozgu a kognitívnych vied na MIT. "Teraz máme dôkazy preukazujúce, že tento prechod je zastúpený v okruhu LH-VTA."

Nieh v spolupráci s Matthewsom, postdoktorom v laboratóriu Tye, tiež ukázali, že LH neuróny vysielajú do VTA zmes excitačných (glutamátových) a inhibičných (GABA) signálov. Ale na rozdiel od očakávania, aktiváciu kŕmenia myší spustili inhibičné signály, nie excitačné. Keď boli aktivované samotné projekcie GABA, myši sa správali bizarne, hryzali dno klietky a pantomimovali pohyby, ktoré priniesli potravu do úst a žuvali ju. (Boli najedení, takže nemali hlad.) „Myslíme si, že glutamátergické projekcie regulujú úlohu projekcií GABAergic a usmerňujú, čo je vhodné na hryzenie,“ hovorí Nieh. "Obidve zložky musia spolupracovať, aby získali zmysluplné signály kŕmenia."

"Je to veľmi dôležité pre túto oblasť, pretože to je niečo, čo sme predtým nevedeli," hovorí Bonci, "a nesie potenciál revolúcie v spôsobe, akým pristupujeme k liečbe pre nutkavé prejedanie sa."

Výskumníci tiež charakterizovali heterogénne neuróny na prijímajúcom konci týchto projekcií vo VTA. Každá podskupina neurónov LH sa spája s neurónmi produkujúcimi dopamín a GABA vo VTA. Laboratórium teraz skúma, ako sa kŕmenie a správanie pri hľadaní sacharózy líšia v závislosti od typu cieľového neurónu.

Tento výskum bol iniciovaný ako súčasť projektu New Investigator Award spoločnosti Tye's 2013 NIH Director s dlhodobým cieľom vytvoriť novú paradigmu liečby obezity, ktorá by sa mohla aplikovať na iné neuropsychiatrické poruchy. Ďalšie finančné prostriedky pochádzajú z viacerých verejných a súkromných zdrojov, vrátane Nieh's NSF Graduate Research Fellowship, štipendia Integratívnych neurónových systémov a vzdelávacieho programu v neurobiológii učenia a pamäti. K tejto práci prispeli aj Kara N. Presbreyová, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve a Craig P. Wildes, všetci členovia Picower Institute.


 

Vedci definovali neuróny zodpovedné za nadmernú spotrebu potravín na nebývalej úrovni detailov

By | Január 29, 2015

Dva nezávislé výskumné tímy definovali populácie neurónov v hypotalame, ktoré sú zodpovedné za stimuláciu potravou ako odmenou, ale pravdepodobne nie sú potrebné na podnecovanie jedenia na prežitie. Obe skupiny dnes zverejnili svoje zistenia v januári 29 Bunka.

"Toto sú veľké dokumenty, ktoré začínajú definovať komplexnosť a rôznorodosť [hypotalamu] a špecifických súborov neurónov, ktoré môžu spôsobiť dramatické výsledky správania," povedal. Ralph DiLeone, neurobiológ na Yale University, ktorý sa nezúčastnil na práci.

Použitie optogenetiky, neurológa Garret Stuber na Univerzite v Severnej Karolíne, Chapel Hill, a jeho kolegovia zistili, že aktivácia GABAergných neurónov v laterálnom hypotalame (LH) viedla myši k tomu, aby sa kŕmili častejšie, zatiaľ čo inhibícia aktivity týchto neurónov motivovala myši, aby sa nejedli nadbytočne. Tieto neuróny sa líšili od iných neuronálnych populácií v LH, ktoré sa predtým zúčastňovali na jedení a iných správaniach súvisiacich s odmenou. Keď boli tieto neuróny geneticky odobraté, myši boli menej motivované na získanie tekutej kalorickej odmeny. Vedci tiež vizualizovali vápnikovú signalizáciu stoviek jednotlivých GABAergných neurónov naraz u voľne sa pohybujúcich myší implantovaním mikroendoskopov do LH a pripojením miniaturizovaného fluorescenčného mikroskopu na hlavy zvierat. Zobrazovanie vápnika ukázalo odlišné populácie GABAergných neurónov aktívnych pri prvej chuti potravinovej odmeny alebo keď myši strkali nosom - znakom záujmu o potravu - ale zriedka počas oboch aktivít.

In vivo zobrazovanie vápnika umožňuje výskumníkom čítať neurónovú aktivitu vo väčšom meradle - v špecifických oblastiach mozgu, povedal DiLeone. Technika bola vyvinutá Laboratórium Marka Schnitzera na Stanfordskej univerzite, „Pred šiestimi rokmi sme nemali žiadnu z týchto technológií - genetickú abláciu, optogenetiku, zobrazovanie in vivo“. Paul Phillips, neurológ z University of Washington, povedal Vedec, "Je úžasné vidieť laboratórium Stuberov, ktoré ich tak jasne spája, aby zodpovedali dôležité neurovedecké otázky."

Neuróny LH sú rôznorodé a sú známe tým, že sa podieľajú na správaní súvisiacom s odmenou, ako je stravovanie, pitie a sex. Ale charakterizácia rôznych subpopulácií neurónov v tejto oblasti mozgu bola historicky výzvou. „Mali sme zistenia elektrickej stimulácie už viac ako 30 rokov, ale nevedeli sme, ktoré neuróny sme stimulovali a či neuróny súvisiace s výživou pochádzajú z LH alebo z tých, ktoré práve prechádzajú do optogenetických techník. k dispozícii, “povedal Roy Wise, neurológa na Národnom inštitúte pre zneužívanie drog, ktorý nebol zapojený do práce.

„V oblasti neurovedy existuje vzrušenie pre zobrazovanie in vivo, pretože nám umožňuje prvýkrát študovať modely aktivity v molekulárne definovaných subpopuláciách neurónov,“ dodal Stuber.

V druhej štúdii pod vedením neurologa MIT Kay TyeVedci identifikovali dve odlišné populácie neurónov v obvode spájajúcom LH a ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA) stredného mozgu, ktorá je známa svojou funkciou spracovania odmien. Uvedený spoluautor štúdie uviedol, či neuróny v týchto projekciách LH-VTA reagujú na samotný cukor alebo na akt získavania cukru nebol známy. Edward Nieh, postgraduálny študent v Tyeho laboratóriu. „Teraz vieme, že existujú subpopulácie neurónov, ktoré reagujú na rôzne podnety - získavajú [cukor] a samotný cukor“.

Použitím variácie na optogenetickej technike, tím špecificky zacielil len neuróny v LH, ktoré sa viažu na VTA. Pri skúmaní voľne sa pohybujúcich myší, tím zistil, že neuróny spájajúce LH s VTA boli aktivované počas hľadania cukornej odmeny, nezávisle od toho, či bola získaná odmena. Inhibícia tohto okruhu znížila u týchto myší iba kompulzívny cukor, ktorý nie je normálne. Stimulácia len GABAergných neurónov v tomto okruhu vyvolala nezvyčajné správanie: zvieratá sa hrali na podlahe alebo prázdnom priestore vo svojich klietkach, keď nebolo prítomné žiadne jedlo. A stimulácia týchto neurónov tiež viedla ku klasickému kompulzívnemu správaniu pri prekonávaní trestu - elektrických šokov - dostať sa k odmene za cukor a zvýšenému nutkavému prejedaniu.

"Môžeme znížiť nutkavé sacharózové hľadanie, ale neovplyvní ich normálne kŕmenie," povedal Nieh. "Je to dôležité, pretože na liečbu nutkavého správania sa jedla chceme len zastaviť nezdravé časti jedenia a zachovať normálny príjem potravy."

„Existuje jasná aplikácia na poruchy výživy a možno aj na zneužívanie drog a hazardné hry, pretože to môže byť spoločná cesta, ktorá aktivuje tieto druhy správania,“ povedal Phillips.

V e-mailovej správe VedecTye uviedla, že jej laboratórium teraz pracuje na lepšom definovaní neuronálneho podpisu pre túžbu, ktorý by mohol byť odhalený v reálnom čase, aby sa vyvinuli intervencie na zastavenie nutkavého prejedania sa a iných návykových správ skôr, ako začnú.

JH Jennings a kol., „Vizualizácia dynamiky hypotalamickej siete pre chutné a sonsumatické správanie“, Bunka, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015. 

EH Nieh a kol., „Dekódovanie nervových obvodov, ktoré kontrolujú kompulzívnu snahu o sacharózu“, Bunka, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.