John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. novembra 2012 (zväzok 76, vydanie 3, s. 470-485)
zhrnutie
Je známe, že Nucleus accumbens dopamín hrá úlohu v motivačných procesoch a dysfunkcie mezolimbického dopamínu môžu prispievať k motivačným symptómom depresie a iných porúch, ako aj k zneužívaniu návykových látok. Hoci sa stalo tradičným označovaním dopamínových neurónov ako "odmeňovacích" neurónov, ide o nadgeneralizáciu a je dôležité rozlišovať medzi aspektmi motivácie, ktoré sú diferencovane ovplyvnené dopaminergnými manipuláciami. Napríklad accumbens dopamín nesprostredkováva primárnu motiváciu k jedlu alebo chuť do jedla, ale podieľa sa na apetitívnych a aversívnych motivačných procesoch, vrátane aktivácie správania, námahy, prístupu, trvalého zapojenia sa do úloh, Pavlových procesov a inštruktívneho učenia. V tomto prehľade diskutujeme o komplexných rolách dopamínu v behaviorálnych funkciách súvisiacich s motiváciou.
Hlavný text
Nucleus accumbens dopamín (DA) sa podieľal na niekoľkých behaviorálnych funkciách súvisiacich s motiváciou. Špecifiká tejto angažovanosti sú však zložité a niekedy je ťažké ich rozdeliť. Dôležitým aspektom pri interpretácii týchto zistení je schopnosť rozlišovať medzi rôznymi aspektmi motivačnej funkcie, ktoré sú diferencovane ovplyvnené dopaminergnými manipuláciami. Hoci ventrálne tegmentové neuróny boli tradične označené ako "odmeny" neurónov a mezolimbický DA nazývaný ako systém "odmeňovania", toto neurčité zovšeobecnenie nie je prispôsobené konkrétnym zisteniam, ktoré boli pozorované. Vedecký význam pojmu "odmena" je nejasný a jeho vzťah k pojmom ako posilnenie a motivácia je často neurčitý. Farmakologické a DA deplečné štúdie preukázali, že mezolimbický DA je rozhodujúci pre niektoré aspekty motivačnej funkcie, ale má len malý alebo žiadny význam pre ostatných. Niektoré motivačné funkcie mezolimbického DA predstavujú oblasti prekrývania aspektov motivácie a vlastností motorickej kontroly, čo je v súlade s dobre známym zapojením nucleus accumbens do lokomotívy a súvisiacich procesov. Navyše, napriek obrovskej literatúre, ktorá spája mezolimbický DA s aspektmi averzívnej motivácie a učenia, literatúra, ktorá sa opakuje niekoľko desaťročí (napr. Salamone a kol., 1994), stanovená tendencia bola zdôrazniť dopamínergnú účasť na odmeňovaní, potešenie, závislosť a vzdelávanie súvisiace s odmenou, s menším zohľadnením zapojenia mezolimbického DA do averzívnych procesov. V súčasnej revízii sa bude diskutovať o zapojení mezolimbického DA v rôznych aspektoch motivácie s dôrazom na experimenty, ktoré interferujú s prenosom DA, najmä v nucleus accumbens.
Mesolimbic DA a motivácia: zmena teoretickej krajiny
Keď už nič iné, ľudia sú zarytí rozprávači príbehov; my sme koniec koncov potomkovia ľudí, ktorí v noci sedeli okolo ohňa, ktorí boli ovládaní živými mýtmi, príbehmi a ústnymi históriami. Ľudská pamäť je efektívnejšia, ak možno náhodné fakty alebo udalosti votrieť do zmysluplnej tapisérie súvislého príbehu. Vedci sa nijako nelíšia. Efektívna univerzitná prednáška alebo vedecký seminár sa často označuje ako „dobrý príbeh“. Tak je to aj s vedeckými hypotézami a teóriami. Zdá sa, že náš mozog túži po poriadku a súdržnosti myslenia, ktoré ponúka jednoduchá a jasná vedecká hypotéza, podložená len dostatkom dôkazov, aby bola pravdepodobná. Problém je v tom - čo ak sa súdržnosť príbehu zvyšuje nadmerným výkladom niektorých zistení a ignorovaním iných? Kúsky skladačky, ktoré sa nezmestia, postupne postupne pohlcujú celok, čo nakoniec spôsobí žalostnú neadekvátnosť celého príbehu.
Niekto môže namietať, že tento druh evolúcie nastal, pokiaľ ide o hypotézu DA „odmeny“. Mohol by sa vytvoriť „príbeh“, ktorý by prebiehal nasledovne: hlavným príznakom depresie je anhedónia a keďže DA je „prenášačom odmeny“, ktorý sprostredkúva hedonické reakcie, potom je depresia spôsobená znížením zážitku potešenia regulovaného DA. . Rovnako sa navrhuje, že drogová závislosť závisí od skúsenosti s potešením vyvolaným drogami, ktoré unesú „systém odmien“ mozgu, ktorý je sprostredkovaný prenosom DA a vyvinul sa tak, aby sprostredkoval potešenie vyvolané prírodnými stimulmi, ako je jedlo. To by dokonca naznačovalo, že blokovanie DA receptorov by mohlo ponúknuť ľahko účinnú liečbu závislosti. Na záver je možné ponúknuť „príbeh“ postavený na predpoklade, že DA neuróny výlučne reagujú na príjemné podnety, ako je jedlo, a že táto činnosť sprostredkováva emocionálnu reakciu na tieto podnety, čo je zase podkladom pre chuť k jedlu. Takéto príbehy nie sú „slamenými mužmi“, ktoré sú umelo konštruované pre tieto pasáže. Ale bohužiaľ, napriek ich popularite, žiadny z týchto nápadov nie je plne podporený podrobným skúmaním literatúry.
Ak chceme vziať príklad dopamínergnej angažovanosti v depresii, možno začať túto myšlienku dekonštruovať poukázaním na to, že "anhedónia" v depresii je často nesprávne interpretovaná alebo nesprávne označená klinikmi (Treadway a Zald, 2011). Viaceré štúdie ukazujú, že ľudia s depresiami majú často relatívne normálnu skúsenosť s stretnutiami s príjemnými stimulmi a že okrem problémov so skúsenosťami s potešením majú depresívni ľudia zrejme zhoršenie aktivácie správania, námahy (Treadway a Zald, 2011). V skutočnosti väčšina ľudí s depresiami trpí ochromujúcou súhrou motivačných porúch, ktoré zahŕňajú psychomotorickú retardáciu, anergiu a únavu (Demyttenaere a kol., 2005; Salamone a kol., 2006) a značné dôkazy ovplyvňujú DA v týchto symptómoch (Salamone a kol., 2006, Salamone a kol., 2007). Tieto pozorovania spolu s literatúrou naznačujúcou, že neexistuje jednoduchá korešpondencia medzi aktivitou DA a hedonickými skúsenosťami (napr. Smith a kol., 2011) a štúdie spájajúce DA s behaviorálnou aktiváciou a námahou (Salamone a kol., 2007; pozri diskusiu nižšie) vedie k záveru, že dopamínergná angažovanosť v depresii sa zdá byť komplikovanejšia, než by to dovolil jednoduchý príbeh.
Podobne je zrejmé, že podstatná časť výskumu drogovej závislosti a závislostí nie je v súlade s tradičnými zásadami DA hypotézy o odmeňovaní. Niekoľko štúdií ukázalo, že blokáda DA receptorov alebo inhibícia syntézy DA neustále neovplyvňuje samovoľne hlásenú eufóriu alebo "vysokú" indukovanú drogami zneužívajúcimi (Gawin, 1986; Brauer a De Wit, 1997; Haney a kol., 2001; Nann-Vernotica a kol., 2001; Wachtel a kol., 2002; Leyton a kol., 2005; Venugopalan a kol., 2011). Nedávny výskum zistil individuálne rozdiely v správaní sa u potkanov počas pavlovského kondicionovania, ktoré súvisia s náchylnosťou na samostatné podávanie liekov. Potkany, ktoré vykazujú väčšiu odpoveď na kondicionované znamenia (sign trackers), vykazujú rôzne vzorce dopaminergnej adaptácie na tréning v porovnaní so zvieratami, ktoré sú citlivejšie na primárne posilňovače (sledovače cieľov; Flagel a kol., 2007). Zaujímavé je, že potkany, ktoré vykazujú väčší Pavlovian podmienený prístup k apetívnemu podnetu a vykazujú väčšiu motiváciu k podnecovaniu liekov, tiež majú tendenciu prejavovať väčší strach v reakcii na príznaky predpovedajúce šok a väčšiu kontextuálnu kondíciu strachu (Morrow a kol., 2011). Ďalší výskum spochybnil niektoré dlhodobé názory na nervové mechanizmy, ktoré sú základom závislosti, na rozdiel od počiatočných posilňujúcich charakteristík liekov. Stáva sa bežnejšie sledovať závislosť z hľadiska mechanizmov vytvárania neostriatálnych návykov založených na rozsiahlom užívaní liekov, ktoré môžu byť relatívne nezávislé na prípadných posilňovacích faktoroch alebo na počiatočných motivačných charakteristikách posilňovačov liekov (Kalivas, 2008; Belin a kol., 2009). Tieto objavujúce sa názory na nervovú základňu drogovej závislosti a jej potenciálnu liečbu sa dostali ďaleko za pôvodný príbeh, ktorý ponúka DA hypotéza "odmeny".
Po desaťročiach výskumu a pokračujúcom teoretickom vývoji došlo k výraznej koncepčnej reštrukturalizácii v oblasti výskumu DA. Značné dôkazy naznačujú, že interferencia s mesolimbickým DA prenosom zanecháva základné aspekty motivačnej a hedonickej odpovede na potraviny neporušené (Berridge, 2007; Berridge a Kringelbach, 2008; Salamone a kol., 2007). Behaviorálne opatrenia, ako sú progresívne prerušovacie pomery a samočinné stimulačné prahy, ktoré boli kedysi považované za užitočné ako markery funkcií "odmeny" alebo "hedónie" DA, sa teraz považujú za odrážajúce procesy zahŕňajúce vynaloženie úsilia, vnímanie úsilia súvisiace náklady alebo príležitosť a rozhodovanie (Salamone, 2006; Hernandez a kol., 2010). Niekoľko nedávnych elektrofyziologických dokumentov preukázalo schopnosť odpovedať na predpokladané alebo identifikované ventrálne tegmentálne DA neuróny na averzívne stimuly (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux a kol., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin a kol., 2010; Schultz, 2010; Lammel a kol., 2011). Mnohí výskumníci teraz zdôrazňujú zapojenie mesolimbického a nigrostriatálneho DA do posilňovania učenia alebo formovania návykov (Wise, 2004; Yin a kol., 2008; Belin a kol., 2009), a nie hedóniu ako takú. Tieto trendy prispeli k dramatickému prepísaniu príbehu o dopamínergickom zapojení do motivácie.
Motivačné procesy: historické a koncepčné pozadie
Termín motivácia sa vzťahuje na konštrukt, ktorý je široko používaný v psychológii, psychiatrii a neurovede. Rovnako ako v prípade mnohých psychologických konceptov, diskusia o motivácii mala svoj pôvod vo filozofii. Pri opise príčinných faktorov, ktoré riadia správanie, nemecký filozof Schopenhauer, 1999 diskutovali o poňatí motivácie vo vzťahu k spôsobu, akým musia byť organizmy v pozícii "vybrať, chytiť a dokonca hľadať prostriedky na uspokojenie". Motivácia bola tiež dôležitou oblasťou záujmu počas počiatočného vývoja psychológie. Včasní vedeckí psychológovia, vrátane Wundta a Jamesa, zahrnuli motiváciu ako predmet vo svojich učebniciach. Neobehavioristi ako Hull a Spence často používali motivačné koncepty, ako sú motivácia a disk. Young, 1961 definovanú motiváciu ako "proces vyvolania činností, udržiavanie prebiehajúcej činnosti a reguláciu modelu činnosti." Podľa nedávnej definície je motivácia "súbor procesov, ktorými organizmy regulujú pravdepodobnosť, blízkosť a dostupnosť stimulov "(Salamone, 1992). Všeobecne povedané, moderný psychologický koncept motivácie sa týka behaviorálne relevantných procesov, ktoré umožňujú organizmom regulovať ich vonkajšie aj vnútorné prostredie (Salamone, 2010).
Snáď hlavným nástrojom motivačnej štruktúry je, že poskytuje vhodnú súhrnnú a organizačnú štruktúru pre pozorovateľné črty správania (Salamone, 2010). Správanie je zamerané na určité stimuly alebo mimo nich, ako aj aktivity, ktoré zahŕňajú interakciu s týmito stimulmi. Organizmy hľadajú prístup k určitým stimulačným podmienkam (napr. Potravu, vode, pohlaviu) a vyhýbajú sa iným (tj bolesti, nepohodlie), a to aktívnym aj pasívnym spôsobom. Navyše, motivované správanie sa zvyčajne uskutočňuje vo fázach (tabuľka 1). Konečná fáza motivovaného správania, ktorá odráža priamu interakciu s cieľovým stimulom, sa bežne nazýva fazou konzumácie. Slovo "konzumácia" (Craig, 1918) sa netýka "spotreby", ale namiesto toho "konzumácie", čo znamená "dokončiť" alebo "dokončiť". Vzhľadom na to, že motivačné stimuly sú zvyčajne k dispozícii v určitej fyzickej alebo psychickej vzdialenosti od organizmu, jediný spôsob, ako získať prístup k týmto stimulom, je zapojiť sa do správania, ktoré ich priblíži, alebo spôsobuje, že ich výskyt je pravdepodobnejší. Táto fáza motivovaného správania sa často označuje ako "apetitívny", "prípravný", "inštrumentálny", "prístupový" alebo "hľadajúci". Výskumníci tak niekedy rozlišujú medzi "užívaním" a "hľadaním" prirodzeného podnetu potraviny (napr. Foltin, 2001) alebo látky podporujúcej liečenie; V skutočnosti sa pojem "správanie hľadajúci drogy" stalo bežnou vetou v jazyku psychofarmakológie. Ako je uvedené nižšie, táto skupina rozdielov (napr. Inštrumentálne versus konzumné alebo hľadanie versus užívanie) je dôležitá pre pochopenie účinkov dopaminergných manipulácií na motiváciu pre prirodzené podnety, ako je napríklad jedlo.
Okrem "smerových" aspektov motivácie (tj, že toto správanie smeruje k stimulom alebo mimo nich), motivačné správanie sa tiež hovorí, že má "aktivačné" aspekty (Cofer a Apple, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson a kol., 2002; Tabuľka 1). Keďže organizmy sú zvyčajne oddelené od stimulov motivácie na dlhú vzdialenosť, alebo rôzne prekážky alebo náklady na odpoveď, zapájanie sa do inštrumentálneho správania sa často zahŕňa prácu (napr. Hromadenie, bludisko, pnutie páky). Zvieratá musia vyčleniť značné zdroje na správanie zamerané na stimuláciu stimulov, čo môže byť charakterizované značným úsilím, tj rýchlosťou, vytrvalosťou a vysokou úrovňou pracovného výkonu. Napriek tomu, že vynaloženie tohto úsilia môže byť niekedy pomerne krátke (napr. Predátor, ktorý vrhá na svoju korisť), za mnohých okolností musí byť dlhodobo udržiavaný. Schopnosti súvisiace s úsilím sú vysoko prispôsobivé, pretože v prirodzenom prostredí môže prežitie závisieť od toho, do akej miery organizmus prekonáva náklady na odpoveď súvisiacu s časom alebo prácou. Z týchto dôvodov sa aktivácia správania považuje za základný aspekt motivácie niekoľko desaťročí. Psychológovia už dlho používajú koncepciu pohonu a motivácie, aby zdôrazňovali energizujúce účinky motivačných podmienok na opatrenia inštrumentálneho správania, ako napríklad rýchlosť jazdy v bludisku. Cofer a Apple, 1964 naznačil, že existoval mechanizmus predvídania a oživenia, ktorý by mohol byť aktivovaný podmienenými stimulmi a ktorý fungoval na oživenie inštrumentálneho správania. Plánovaná neprekonateľná prezentácia primárnych motivačných podnetov, ako sú pelety na posilnenie potravín, môže vyvolať rôzne aktivity vrátane pitia, lokomotívy a chodu kolies (Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988). Viacerí vedci skúmali dopad pracovných požiadaviek na výkon inštrumentálnych úloh, ktoré napokon pomohli položiť základy pre vývoj ekonomických modelov správania operantov (napr. Hursh a kol., 1988). Etológovia tiež používajú podobné pojmy. Pestovateľské zvieratá potrebujú vynaložiť energiu na získanie prístupu k potravinám, vode alebo hniezdnym materiálom a optimálna teória hľadania potravy opisuje, ako je intenzita úsilia alebo času vynaložených na získanie týchto stimulov dôležitým determinantom výberového správania.
Existuje značná miera koncepčného prekrývania medzi procesmi riadenia motora a aktivačnými aspektmi motivácie. Napríklad potravinová deprivácia môže zvýšiť rýchlosť chodu v bludisku. Odráža to podmienky, ktoré sú motivačné, motorické alebo sú kombináciou týchto dvoch podmienok? Lokomotorická aktivita je jednoznačne pod kontrolou nervových systémov, ktoré regulujú pohyb. Napriek tomu je pohybová aktivita u hlodavcov tiež veľmi citlivá na vplyv motivačných podmienok, ako sú novosť, nedostatok potravy alebo pravidelné podávanie malých potravinových peliet. Okrem toho, ak sa organizmu počas inštrumentálneho výkonu objaví výzva spojená s prácou, často na túto výzvu reaguje vynaložením väčšieho úsilia. Zvyšujúce sa požiadavky na pomer až do určitého bodu na operatívnych harmonogramoch môžu vytvárať značné tlaky na rýchlosť reakcií. Čelenie prekážke, napríklad bariére v bludisku, môže viesť hlodavce k zvýšeniu námahy a preskočeniu bariéry. Ďalej, prezentácia pavlovovského podmieneného stimulu spojeného s primárnym motivačným stimulom, ako je jedlo, môže slúžiť na podnietenie prístupu alebo zosilnenie inštrumentálnej aktivity, čo je efekt známy ako pavloviánsky inštrumentálny prenos (Colwill a Rescorla, 1988). Tak sa zdá, že nervové systémy, ktoré regulujú výstup motora, pôsobia na základe tých nervových systémov, ktoré smerujú správanie smerom k určitým podnetom alebo od neho (Salamone, 2010). Samozrejme, termíny "ovládanie motora" a "motivácia" neznamenajú presne to isté, a ľahko nájsť body nonoverlap. Napriek tomu je zrejmé, že existuje aj zásadné prekrývanie (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Vo svetle tohto pozorovania je informatívne uvažovať, že anglické slová motivácia a pohyb oboch sú nakoniec odvodené z latinského slova mover, pohybovať (tj, Moti je minulosť účasti mover). Rovnako ako pri rozlišovaní medzi inštrumentálnym a konzumným správaním (alebo hľadaním versus užívaním), rozlišovanie medzi aktivizačnými versus smerovými aspektmi motivácie sa široko používa na popis účinkov dopaminergných manipulácií (tabuľka 1). Rozmanitá povaha motivačných procesov je dôležitou vlastnosťou literatúry, ktorá sa zaoberá behaviorálnymi účinkami dopaminergných manipulácií, ako aj zameraním na dynamickú aktivitu mezolimbických DA neurónov.
Disociačná povaha účinku zasahovania do prenosu DA Nucleus Accumbens
Pokúšame sa pochopiť literatúru o motivačných funkciách DA accumbens, mali by sme zvážiť niekoľko koncepčných princípov uvedených vyššie. Na jednej strane by sme si mali uvedomiť, že motivačné procesy sú rozložiteľné do zložiek a že manipulácie s prenosom DA accumbens niekedy dokážu tieto komponenty rozštiepiť, ako je použitie diamantového rezačky, ktoré podstatne menia niektoré, zatiaľ čo ostatné zostávajú veľmi nedotknuté (Salamone a Correa, 2002; Berridge a Robinson, 2003; Smith a kol., 2011). Na druhej strane si tiež musíme uvedomiť, že motivačné procesy interagujú s mechanizmami súvisiacimi s emóciami, učením a inými funkciami a že medzi procesmi správania a neurálnymi systémami neexistuje presné mapovanie medzi dvoma bodmi. Niektoré z účinkov dopaminergných manipulácií je teda možné najefektívnejšie pochopiť v zmysle pôsobenia na konkrétne aspekty motivácie, motorických funkcií alebo učenia, zatiaľ čo iné účinky môžu byť presnejšie v oblastiach prekrývania týchto funkcií. Nakoniec by sa malo tiež zvážiť, že je vysoko nepravdepodobné, že accumbens DA vykonáva iba jednu veľmi špecifickú funkciu; je ťažké si predstaviť taký zložitý stroj, ako je mozog cicavcov, fungujúci takým jednoduchým spôsobom. Preto accumbens DA pravdepodobne vykonáva niekoľko funkcií a akákoľvek konkrétna behaviorálna alebo neurovedecká metóda môže byť vhodná na charakterizáciu niektorých z týchto funkcií, pre iné však zle vhodná. Z tohto hľadiska môže byť náročné zhromaždiť jednotný názor.
Manipulácia s mozgom môže meniť subkomponenty behaviorálneho procesu veľmi špecificky. Tento princíp bol veľmi užitočný v kognitívnej neurovede a viedol k dôležitým rozdielom z hľadiska procesov disociovateľnej pamäte (tj deklaratívna verzus procedurálna pamäť, pracovná versus referenčná pamäť, procesy závislé od hippocampu versus nezávislé procesy). Na rozdiel od toho väčšina literatúry, ktorá sa zaoberá behaviorálnymi funkciami accumbens DA, mala namiesto toho používať pomerne tupé koncepčné nástroje, tj veľmi všeobecné a nejasné pojmy, ako napríklad "odmenu", sumarizovať činnosti drog alebo iné manipulácie. Pojem "odmena" bol podrobne kritizovaný inde (Cannon a Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin a kol., 2008; Salamone a kol., 2012). Hoci termín odmena má význam ako synonymum pre "posilnenie", neexistuje žiadny konzistentný vedecký význam "odmeny", keď sa používa na popis neurobehaviorálneho procesu; niektorí ju používajú ako synonymum pre "posilnenie", zatiaľ čo iní ju používajú na označenie "primárnej motivácie" alebo "chuti do jedla", alebo ako tenko zastreté synonymum pre "potešenie" alebo "hedónia" (pre historický prehľad hypotézy anhedónie , "Pozri Wise, 2008). V mnohých prípadoch sa zdá, že slovo "odmena" sa používa ako všeobecný pojem, ktorý sa vzťahuje na všetky aspekty apetitívneho učenia, motivácie a emócie, vrátane podmienených aj nepodmienených aspektov; toto použitie je tak široké, že je v podstate bezvýznamné. Možno tvrdiť, že nadmerné používanie termínu "odmena" je zdrojom obrovského zmätku v tejto oblasti. Zatiaľ čo jeden článok môže používať odmenu ako radosť, iný môže používať tento termín na označenie posilňovania, ale nie potešenie, a tretia môže veľmi všeobecne hovoriť o motivačnej apetitíve. Sú to tri veľmi odlišné významy slova, ktoré obťažujú diskusiu o behaviorálnych funkciách mezolimbického DA. Navyše označovanie mesolimbického DA ako "systém odmeňovania" slúži na zmiernenie jeho úlohy v averzívnej motivácii. Snáď najväčším problémom s termínom "odmena" je to, že evokuje pojem potešenia alebo hedónie v mnohých čitateliach, aj keď to autor neplánuje.
Súčasná revízia je zameraná na zapojenie accumbens DA do znakov motivácie k prírodným posilňovačom ako je jedlo. Všeobecne platí, že nie je pochýb o tom, že Accumbens DA sa podieľa na niektorých aspektoch motivácie k jedlu; ale ktoré aspekty? Ako uvidíme nižšie, účinky interferencie s prenosom DA accumbens sú vysoko selektívne alebo disociačné v prírode, narúšajú niektoré aspekty motivácie a ostatné nechávajú nedotknuté. Zvyšok tejto časti sa zameria na výsledky pokusov, pri ktorých sa dopamínergné lieky alebo neurotoxické látky používajú na zmenu správania.
Hoci je všeobecne známe, že deplécie DA v prednom mozgu môžu poškodiť stravovanie, tento účinok je úzko spojený s vyčerpaním alebo antagonizmom DA v senzoromotorických alebo motorom súvisiacich oblastiach laterálneho alebo ventrolaterálneho neostriatum, ale nie nucleus accumbensDunnett a Iversen, 1982; Salamone a kol., 1993). Nedávna optogenetická štúdia ukázala, že stimulácia ventrálnych tegmentálnych GABA neurónov, ktoré vedie k inhibícii DA neurónov, pôsobí na potlačenie príjmu potravy (van Zessen a kol., 2012). Nie je však jasné, či tento účinok je špecificky spôsobený dopamínergnými účinkami alebo či je závislý od averzívnych účinkov, ktoré sa pri tejto manipulácii vyskytujú (Tan a kol., 2012). V skutočnosti sa ukázalo, že deplécia a antagonizmus DA accumbens sa opakovane ukázalo, že podstatne nezhoršuje príjem potravy (Ungerstedt, 1971; Koob a kol., 1978; Salamone a kol., 1993; Baldo a kol., 2002; Baldo a Kelley, 2007). Na základe svojich zistení, že injekcie D1 alebo D2 antagonistov rodiny do jadrovej cievy accumbens alebo škrupiny poškodenej motorickej aktivity, ale neznižuje príjem potravy, Baldo a kol., 2002 uviedol, že antagonizmus DA accumbens "nezrušil primárnu motiváciu k jedlu." Zníženie výskytu DA nedokázalo znížiť príjem potravy alebo rýchlosť kŕmenia a nepoškodilo manipuláciu s jedlom, aj keď podobné zníženie ventrolateral neostriatum ovplyvnilo tieto opatrenia (Salamone a kol., 1993). Okrem toho účinky antagonistov DA alebo deplécií DA accumbens na inštrumentálne správanie zosilnené potravinami sa veľmi podobajú účinku liekov potláčajúcich chuť do jedla (Salamone a kol., 2002; Sink a kol., 2008), alebo devalváciu posilňovača poskytnutú predpísaním (Salamone a kol., 1991; Aberman a Salamone, 1999; Pardo a kol., 2012). Lex a Hauber, 2010 preukázali, že potkany s depléniami DA accumbens boli citlivé na devalváciu potravinovej výstuže počas inštrumentálnej úlohy. ďalej Wassum a kol., 2011 ukázali, že antagonista DA flupenthixol neovplyvnil chutnosť odmeny za potravu alebo zvýšenie chutnosti odmeny vyvolanej posunom v prúde v motivačnom stave spôsobenom zvýšenou nedostatočnosťou jedla.
Značné dôkazy tiež naznačujú, že nucleus accumbens DA priamo nesprostredkúva hedonickú reaktivitu na potraviny. Obrovské množstvo práce od Berridge a kolegov ukázalo, že systémové podávanie antagonistov DA a DA deplécií v celom prednom mozgu alebo nucleus accumbens nevykazuje tupú reaktivitu chuti k jedlu, čo je široko akceptovaná miera hedonickej reaktivity na sladké roztoky (Berridge a Robinson, 1998, Berridge a Robinson, 2003; Berridge, 2007). Navyše klesanie DA prepravcu (Peciña a kol., 2003), ako aj mikroinjekcie amfetamínu do nucleus accumbens (Smith a kol., 2011), ktoré zvyšujú extracelulárny DA, nedokázali zlepšiť chuťovú reaktivitu pre sacharózu. Sederholm a kol., 2002 uviedli, že receptory D2 v jadrovej vrstve nucleus accumbens regulujú reakciu na odporovú chuť a že stimulačná stimulácia D2 receptorov mozgu potlačuje spotrebu sacharózy, ale ani populácia receptorov nesprostredkovala hedonické zobrazenie chuti.
Ak nucleus accumbens DA nesprostredkováva chuť do jedla sama o sebe alebo hedonické reakcie vyvolané potravinami, aké je jeho zapojenie do potravinovej motivácie? Existuje značná zhoda v tom, že vyčerpanie DA alebo jej antagonizmus ponechávajú základné aspekty hedónie, apetítu alebo primárnej motivácie jedla vyvolané potravinami nedotknuté, ale napriek tomu ovplyvňujú kritické vlastnosti inštrumentálneho (tj. Hľadania potravy) správania (tabuľka 1; obrázok 1) . Vyšetrovatelia tvrdia, že nucleus accumbens DA je obzvlášť dôležitý pre aktiváciu správania (Koob a kol., 1978; Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2005, Salamone a kol., 2007; Calaminus a Hauber, 2007; Lex a Hauber, 2010), námaha námahy počas inštrumentálneho správania (Salamone a kol., 1994, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Mai a kol., 2012), Pavlovian na inštrumentálny transfer (Parkinson a kol., 2002; Everitt a Robbins, 2005; Lex a Hauber, 2008), flexibilné prístupové správanie (Nicola, 2010), výdavky na energiu a reguláciu (Salamone, 1987; Beeler a kol., 2012) a využívanie odmeňovania (Beeler a kol., 2010). Znižuje výpadky DA a antagonizmus redukuje spontánnu a novosti vyvolanú lokomotorickú aktivitu a chov, ako aj stimulovanú aktivitu (Koob a kol., 1978; Cousins a kol., 1993; Baldo a kol., 2002). Činnosti, ako sú nadmerné pitie, behanie kolies alebo pohybová aktivita, ktoré sú vyvolané pravidelným podávaním potravinových peliet zvieratám zbaveným potravy, sú znížené o vyčerpania DA (Robbins a Koob, 1980; McCullough a Salamone, 1992). Navyše nízke dávky antagonistov DA, ako aj antagonizmus alebo deplécia DA accumbens redukujú reakciu na niektoré úlohy, ktoré je posilnené potravinami, a to aj napriek tomu, že pri týchto podmienkach sa zachováva príjem potravy (Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2002; Ikemoto a Panksepp, 1996; Koch a kol., 2000). Účinky poškodenia DA accumbens na správanie, ktoré je posilnené potravinami, sa značne líšia v závislosti od požiadaviek na úlohu alebo harmonogramu zosilnenia. Ak by primárne účinky zníženia výskytu DA accumbens súviseli so znížením chuti do jedla, potom by sme očakávali, že program fixného pomeru 1 (FR1) by mal byť veľmi citlivý na túto manipuláciu. Napriek tomu tento plán je relatívne necitlivý na účinky poškodeného prenosu DA v accumbens (Aberman a Salamone, 1999; Salamone a kol., 2007; Nicola, 2010). Jedným z kritických faktorov prinášajúcich senzitivitu k účinkom deplécií DA accumbens na správanie vystužené potravinami je veľkosť požiadavky na pomer (tj počet pákových lisov potrebných na zosilňovač; Aberman a Salamone, 1999; Mingote a kol., 2005). Okrem toho blokáda DA receptorov accumbens zhoršuje výkon inštrumentálneho prístupu vyvolaného uvedením podnetov (Wakabayashi a kol., 2004; Nicola, 2010).
Schopnosť antagonistov DA alebo oslabenia DA accumbens rozlišovať medzi konzumáciou potravín a inštrumentálnym správaním zosilneným potravinami alebo medzi rôznymi inštrumentálnymi úlohami nie je nejaký triviálny detail alebo epifenomenálny výsledok. Skôr to dokazuje, že v podmienkach, v ktorých môže byť narušené inštrumentálne správanie posilnené potravinami, sú základné aspekty motivácie k jedlu napriek tomu neporušené. Viacerí výskumní pracovníci, ktorí napísali o základných charakteristikách posilňujúcich stimulov, dospeli k záveru, že stimuly, ktoré pôsobia ako pozitívne posilňovače, majú tendenciu byť relatívne uprednostňované alebo vyvolávajú prístup, cieľovo orientované alebo konzumné správanie alebo vytvárajú vysoký stupeň dopytu a že tieto účinky sú základným aspektom pozitívneho posilnenia (Dickinson a Balleine, 1994; Salamone a Correa, 2002; Salamone a kol., 2012). Ako sa uvádza v behaviorálnej ekonomickej analýze, ktorú ponúka Hursh, 1993: „Reakcia sa považuje za sekundárne závislú premennú, ktorá je dôležitá, pretože pomáha pri kontrole spotreby.“ Vyššie popísané výsledky teda ukazujú, že nízke dávky DA antagonistov a vyčerpania DA neznižujú základné aspekty primárnej alebo nepodmienenej motivácie a posilnenia potravy, ale spôsobujú, že zvieratá sú citlivé na niektoré znaky požiadavky inštrumentálnej odozvy, tupá odozva na podmienené podnety, a znížiť tendenciu zvierat pracovať pre posilnenie potravy.
Jedným z prejavov disociačnej povahy behaviorálnych účinkov nízkych systémových dávok antagonistov DA a vyčerpania alebo antagonizmu accumbens DA je to, že tieto podmienky ovplyvňujú relatívnu alokáciu správania zvierat reagujúcich na úlohy, ktoré hodnotia rozhodovanie založené na úsilí. (Salamone a kol., 2007; Floresco a kol., 2008; Mai a kol., 2012). Jedna úloha, ktorá sa použila na posúdenie účinkov dopaminergných manipulácií na alokáciu odozvy, ponúka potkanom výber medzi lisovaním pákou zosilneným dodávkou relatívne preferovaného jedla, oproti prístupu a konzumácii súčasne dostupného, ale menej preferovaného jedla (Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2007). Za základných alebo kontrolných podmienok vyškolení potkany dostanú väčšinu svojho jedla stláčaním páky a spotrebujú malé množstvá krmiva. Nízke až stredne silné dávky DA antagonistov, ktoré blokujú buď D1 alebo D2 podtypy receptorov rodiny produkujú podstatnú zmenu v alokácii odozvy u potkanov vykonávajúcich túto úlohu, znižujú stlačenie páky zosilnené potravou, ale podstatne zvyšujú príjem potravy (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000; Sink a kol., 2008). Táto úloha bola potvrdená v niekoľkých experimentoch. Dávky antagonistov DA, ktoré produkujú posun od pádu páky až po príjem potravy, neovplyvňujú celkový príjem potravy alebo nezmenia iné preferencie medzi týmito dvoma konkrétnymi jedlami pri testoch na voľnú výživu (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000). Naproti tomu látky potláčajúce chuť do jedla z rôznych tried vrátane antagonistov fenfluramínu a kanabinoidu CB1 (Salamone a kol., 2007; Sink a kol., 2008) nedokázal zvýšiť príjem potravy pri dávkach, ktoré potlačili stlačenie páčky. Na rozdiel od účinkov antagonizmu DA, predbežné podávanie, ktoré je druhom devalvácie posilňovača, znížilo ako prítlak páky, tak prívod krmiva (Salamone a kol., 1991). Tieto výsledky naznačujú, že interferencia s DA prenosom nielen znižuje primárnu motiváciu alebo príjem potravy, ale namiesto toho mení rozdelenie odpovedí medzi alternatívne zdroje potravín, ktoré sa získavajú rôznymi odpoveďami. Tieto účinky na správanie závisia od DA accumbens a sú produkované zlyhaním DA accumbens a lokálnymi infúziami D1 alebo D2 antagonistov rodiny do jadra alebo shellu accumbens (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000; Nowend a kol., 2001; Farrar a kol., 2010; Mai a kol., 2012).
Tiež bol vyvinutý postup T-labyrint pre štúdium úsilia súvisiaceho s výberom. Pre túto úlohu dve ramená voľby bludiska vedú k rôznym hustotám spevnenia (napr. 4 verzus 2 potravinové pelety alebo 4 versus 0) a za určitých podmienok sa do ramena umiestni bariéra s vyššou hustotou potravinovej výstuže zaviesť výzvu súvisiacu s úsilím (Salamone a kol., 1994). Keď rameno s vysokou hustotou má bariéru na mieste a rameno bez bariéry obsahuje menej spevňovacích prvkov, zníženie alebo narušenie DA adumbens znižuje výber ramena s vysokou cenou / vysokou odmenou a zvyšuje výber ramena nízkej ceny / nízkej odmeny (Salamone a kol., 1994; Denk a kol., 2005; Pardo a kol., 2012; Mai a kol., 2012). Keď v bludisku neexistovala žiadna bariéra, hlodavce uprednostňovali rameno s vysokou hustotou vystuženia a ani antagonizmus DA receptorov ani deplécia DA accumbens nezmenili ich výber (Salamone a kol., 1994). Keď rameno s bariérou obsahovalo pelety 4, ale druhé rameno neobsahovalo žiadne pelety, potkany s poškodením DA adumbens stále vybrali rameno s vysokou hustotou, vyliezli bariéru a spotrebovali pelety. V nedávnej štúdii T-maze s myšami, zatiaľ čo haloperidol znižoval výber ramena s bariérou, tento liek nemal žiadny vplyv na výber, keď obe ramená mali bariéru na mieste (Pardo a kol., 2012). Dopaminergné manipulácie teda nemenili preferenciu založenú na veľkosti výstuže a neovplyvnili diskriminačné, pamäťové alebo inštrumentálne učiace procesy súvisiace s preferenciou ramien. Bardgett a kol., 2009 vyvinul úlohu diskontovania úsilia z T-labyrintu, v ktorom sa množstvo potravy v ramene s vysokou hustotou bludiska zmenšilo na každú skúšku, na ktorej si potkany vybrali toto rameno. Zníženie úsilia sa zmenilo podaním D1 a D2 rodinní antagonisti, čo spôsobilo väčšiu pravdepodobnosť, že potkany si vybrali pomalú armádu / low cost arm. Zvýšenie prenosu DA podávaním amfetamínu zablokovalo účinky SCH23390u a haloperidolu a takisto predispenzovaných potkanov smerom k výberu vysoko armovacieho / vysoko nákladného ramena, čo je v súlade so štúdiami výberu operantov pomocou myší s nulovou prepravou DACagniard a kol., 2006).
Jednou z dôležitých otázok v tejto oblasti je miera, do akej sú zvieratá s poškodeným prenosom DA citlivé na pracovné požiadavky v úlohách súvisiacich s výkonom alebo na iné faktory, ako sú časové oneskorenia (napr. Denk a kol., 2005; Wanat a kol., 2010). Celkovo sa účinky DA antagonizmu na diskontovanie oneskorenia ukázali ako pomerne zmiešané (Wade a kol., 2000; Koffarnus a kol., 2011), A Winstanley a kol., 2005 že znehodnocovanie DA accumbens neovplyvnilo diskontovanie oneskorenia. Floresco a kol., 2008 demonštrovali, že DA antagonista haloperidol zmenil úsilie diskontovať dokonca aj keď kontrolovali účinky lieku na odpoveď na oneskorenie. Wakabayashi a kol., 2004 zistil, že blokáda nucleus accumbens D1 alebo D2 receptory nezhoršovali výkon v progresívnom intervalovom harmonograme, ktorý zahŕňa čakanie na čoraz dlhšie časové intervaly, aby sa získalo posilnenie. Ďalej štúdie s tandemovými rozvrhnutiami výstuže, ktoré majú požiadavky na pomer spojené s požiadavkami na časový interval, naznačujú, že poklesy DA accumbens spôsobujú, že zvieratá sú citlivejšie na požiadavky na pridaný pomer, ale nerobia zvieratá citlivými na požiadavky na časový interval od 30 do 120 s (Correa a kol., 2002; Mingote a kol., 2005).
Súhrnné výsledky štúdií T labyrintu a výberu operantov u hlodavcov podporujú myšlienku, že nízke dávky DA antagonistov a poškodení DA accumbens ponechajú základné aspekty primárnej motivácie a posilnenia neporušené, ale napriek tomu znižujú aktiváciu správania a spôsobujú, že zvieratá opätovne pridelia svoje inštrumentálne výber odpovedí na základe požiadaviek na odpoveď úlohy a výber alternatív lacnejších nákladov na získanie posilňovačov (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012). Značné dôkazy naznačujú, že mezolimbický DA je súčasťou širšieho obvodu regulujúceho aktiváciu správania a funkcie súvisiace s výkonom, ktorý zahŕňa ďalšie vysielače (adenozín, GABA; Mingote a kol., 2008; Farrar a kol., 2008, Farrar a kol., 2010; Nunes a kol., 2010; Salamone a kol., 2012) a oblasti mozgu (bazolaterálna amygdala, predná cingulárna kôra, ventrálny pallidum; Walton a kol., 2003; Floresco a Ghods-Sharifi, 2007; Mingote a kol., 2008; Farrar a kol., 2008; Hauber a Sommer, 2009).
Zapojenie mezolimbického DA do motivačnej mozgovej príhody: Dynamická aktivita DA systémov
Hoci sa niekedy hovorí, že uvoľňovanie DA nucleus accumbens alebo aktivita ventrálnych tegmentálnych DA neurónov je vyvolané prezentáciou pozitívnych posilňovačov, ako je jedlo, literatúra opisujúca reakciu mezolimbického DA na apetitívne stimuly je v skutočnosti pomerne komplikovanáHauber, 2010). Vo všeobecnosti znamená prezentácia potravín zvýšenie DA neurónovej aktivity alebo uvoľňovania DA accumbens? V širokej škále podmienok a v rôznych fázach motivovaného správania, ktoré fázy alebo aspekty motivácie sú úzko spojené s podnecovaním dopaminergnej aktivity? Odpoveď na tieto otázky závisí od časového rozvrhu merania a špecifických behaviorálnych podmienok, ktoré sa skúmajú. Výkyvy v činnosti DA sa môžu uskutočňovať na viacerých časových intervaloch a často sa rozlišuje medzi "fázovou" a "tonikovou" aktivitou (Grace, 2000; Floresco a kol., 2003; Goto a Grace, 2005). Techniky elektrofyziologického záznamu sú schopné merať rýchlu fázovú aktivitu predpokladaných DA neurónov (napr. Schultz, 2010) a voltametrických metód (napr. rýchla cyklická voltametria) zaznamenávajú "prechodné" DA, ktoré sú rýchlymi fázovými zmenami v extracelulárnom DA, o ktorých sa predpokladá, že uvoľňujú z výbuchov DA neurónovej aktivity (napr. Roitman a kol., 2004; Sombers a kol., 2009; Brown a kol., 2011). Tiež bolo navrhnuté, že rýchle fázové zmeny v uvoľňovaní DA môžu byť relatívne nezávislé od spaľovania neuronov DA a môžu namiesto toho odrážať synchronizované vypálenie cholinergných striatálnych interneurónov, ktoré podporujú uvoľňovanie DA prostredníctvom presynaptického mechanizmu nikotínového receptoraRice a kol., 2011; Threlfell a kol., 2012; Surmeier a Graybiel, 2012). Mikrodialyzačné metódy na druhej strane merajú extracelulárny DA spôsobom, ktorý predstavuje čistý účinok mechanizmov uvoľňovania a vychytávania integrovaných na väčších jednotkách času a priestoru vzhľadom na elektrofyziológiu alebo voltametriu (napr. Hauber, 2010). Preto sa často odporúča, aby metódy mikrodialýzy merali "tonické" hladiny DA. Napriek tomu, vzhľadom na skutočnosť, že mikrodialýza môže merať výkyvy súvisiace s správaním alebo drogami (napr. Zvýšenie s následným poklesom) v extracelulárnom DA, ktoré prebiehajú v priebehu niekoľkých minút, je možno užitočné použiť termín "rýchlo fázický" o rýchlych zmenách v aktivite súvisiacej s DA, ktoré sa dajú merať elektrofyziológiou alebo voltametriérom, a "pomalé fázové" vo vzťahu k zmenám, ktoré sa uskutočňujú v pomalšej časovej mierke meranej mikrodialyzačnými metódami (napr. Hauber, 2010; Segovia a kol., 2011).
Elektrofyziologické štúdie preukázali, že prezentácia nových alebo neočakávaných potravinových zosilňovačov je sprevádzaná prechodným zvýšením aktivity predpokladaných ventrálnych tegmentálnych DA neurónov, ale tento účinok prekonáva pravidelnou prezentáciou alebo opakovaným vystavením sa prostredníctvom tréningu (Schultz a kol., 1993; Schultz, 2010). Použitie voltametrických metód na meranie rýchlych fázových zmien vo vydaní DA, Roitman a kol., 2004 ukázali, že u trénovaných zvierat by expozícia podmieneného stimulu signalizovala, že lisovanie páky by viedlo k dodaniu sacharózy, bolo sprevádzané zvýšením DA prechodov, avšak skutočná prezentácia sacharózového zosilňovača nebola. Podobný nález bol zaznamenaný pred niekoľkými rokmi Nishino a kol., 1987, ktorý študoval pri opiciach opierku s voľnými operátormi s fixovaným pomerom a pozoroval, že aktivita predpokladaných ventrálnych tegmentálnych DA neurónov sa zvýšila pri tlačení páky u vyškolených zvierat, ale skutočne poklesla počas prezentácie posilňovača. Nepredvídané dodávanie potravín, ako aj prezentácia podnetov, ktoré predpovedali dodávanie potravín, zvýšili rýchlu fázovú signalizáciu meranú voltametriou v nucleus accumbens jadre (Brown a kol., 2011). DiChiara a kolegovia ukázali, že expozícia nových chutných potravín prechodne zvýšila extracelulárny DA v jadrovej škrupine, ako sa meralo mikrodialýzou, ale táto reakcia sa rýchlo zvykala (napr. Bassareo a kol., 2002). Nedávny mikrodialyzačný papier preukázal, že prezentácia vystužených potravín s vysokým obsahom sacharidov predtým vystaveným potkanom nevyvolala žiadnu zmenu v extracelulárnom DA v jadre alebo plášti accumbens (Segovia a kol., 2011). Na rozdiel od toho, získanie a udržiavanie lisovania páky s pevným pomerom bolo spojené so zvýšením uvoľňovania DA (Segovia a kol., 2011). Podobný vzorec sa ukázal, keď sa merali markery DA signálnej transdukcie (c-Fos a DARPP-32) (Segovia a kol., 2012). Spoločne tieto štúdie nepodporujú myšlienku, že prezentácia jedla sama osebe, vrátane chuťových jedál, rovnomerne zvyšuje uvoľňovanie DA accumbens v širokom spektre podmienok.
Napriek tomu značné dôkazy naznačujú, že nárast prenosu DA je spojený s prezentáciou podnetov spojených s prírodnými zosilňovačmi, ako je jedlo, alebo s výkonom inštrumentálneho správania; to bolo pozorované v štúdiách zahŕňajúcich mikrodialýzu (Sokolowski a Salamone, 1998; Ostlund a kol., 2011; Hauber, 2010; Segovia a kol., 2011), voltametriu (Roitman a kol., 2004; Brown a kol., 2011; Cacciapaglia a kol., 2011) a elektrofyziologické záznamy počas odpovede voľného operanta (Nishino a kol., 1987; Kosobud a kol., 1994). Cacciapaglia a kol., 2011 že rýchle fázové uvoľňovanie DA v nucleus accumbens, merané pomocou voltametrie, sa vyskytlo počas nástupu signálu, ktorý signalizoval dostupnosť zosilňovača, ako aj odpovedanie na pákový ovládač a že excitačné účinky tohto fázického uvoľňovania na accumbens neuróny boli prerušené inaktiváciou burstovej paľby v ventrálnych tegmentálnych DA neurónoch. Ďalej podstatné množstvo elektrofyziologického výskumu identifikovalo niektoré z podmienok, ktoré aktivujú spúšťanie pri explózii pri predpokladaných ventrálnych tegmentálnych DA neurónoch, vrátane prezentácie stimulov, ktoré sú spojené s primárnym zosilňovačom, ako aj podmienok, ktoré majú vyššiu význačnú hodnotu vzhľadom na očakávania vyplývajúce z predchádzajúcich skúseností (Schultz a kol., 1997). Neskoršie pozorovanie viedlo k hypotéze, že DA neuronová aktivita môže predstavovať druh signálu predpovede chyby opísaný niektorými modelmi učenia (napr. Rescorla a Wagner, 1972). Tento model aktivity u predpokladaných DA neurónov poskytol formálny teoretický základ pre zapojenie rýchlej fázickej DA signalizácie do modelov výučby posilnenia (Schultz a kol., 1997; Bayer a Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Napriek tomu, že hlavným zameraním tohto príspevku sú dôsledky dopaminergných manipulácií na odlišné aspekty motivácie, je užitočné zvážiť dôležitosť rýchleho fázového a pomalého fázového (tj "tonického") signalizácie pre interpretáciu účinkov stavov, ktoré zasahujú s prenosom DA. Rôzne časové rámce dopamínergnej aktivity by mohli slúžiť veľmi rôznym funkciám, a preto by účinky konkrétnej manipulácie mohli veľmi závisieť od toho, či menia rýchlu alebo pomalú fázovú aktivitu alebo základné hladiny DA. Výskumníci použili rôzne farmakologické alebo genetické manipulácie na rozdielne pôsobenie na rýchlu fázovú DA aktivitu v porovnaní s uvoľňovaním DA v pomalšej časovej miere (Zweifel a kol., 2009; Parker a kol., 2010; Grieder a kol., 2012) a uviedli, že tieto manipulácie môžu mať výrazné správanie. Napríklad, Grieder a kol., 2012 ukázali, že selektívna interferencia s fázickou DA účinnosťou zabránila expresii konvulktívy podmienených miest k stiahnutiu z jednej akútnej dávky nikotínu, ale nie k odvyknutiu od chronického nikotínu. Na rozdiel od toho blokáda receptorov D2 zhoršila expresiu podmienenej averzie počas chronického, ale nie akútneho vysadenia. Zweifel a kol., 2009 uviedli, že selektívna genetická inaktivácia NMDA receptorov, ktorá zablokovala výbuch burstov v neurónoch DA VTA, narušila akvizíciu priaznivého učebného učenia, ale nespôsobila narušenie správania sa pri výkone potravín v progresívnom pomere. V skutočnosti sa zachováva veľa DA-súvisiacich behaviorálnych funkcií u zvierat so zhoršenou rýchlou fázickou DA aktivitou (Zweifel a kol., 2009; Wall a kol., 2011; Parker a kol., 2010). Tieto pozorovania majú dôsledky na integráciu informácií z štúdií rýchlej fázy s aktivitami, ktoré sa zameriavajú na účinky DA antagonizmu alebo vyčerpania. Najprv naznačujú, že človek musí byť opatrný pri zovšeobecňovaní z koncepcií vytvorených v štúdiách elektrofyziológie alebo voltametrie (napr., Že uvoľňovanie DA funguje ako "učebný signál") na funkcie správania, ktoré sú narušené pri použití drog alebo DA vyčerpania narušiť prenos DA. Ďalej naznačujú, že štúdie rýchlej fázovej aktivity mezolimbických DA neurónov môžu vysvetliť podmienky, ktoré rýchlo zvyšujú alebo znižujú aktivitu DA alebo poskytujú diskrétny signál DA, ale neposkytujú prísne informácie o širokom spektre funkcií vykonávaných prenosom DA cez viacnásobné lehoty alebo tie, ktoré sú narušené narušením prenosu DA.
Zapojenie mezolimbických a neostriatálnych mechanizmov do výučby inštrumentálnych nástrojov
Hoci je možné definovať motiváciu v zmysle, ktorý odlišuje od iných konštruktov, je potrebné si uvedomiť, že pri úplnom diskusii o behaviorálnych charakteristikách alebo neurónovom základe motivácie je potrebné zvážiť aj súvisiace funkcie. Mozog nemá schémy a deformácie box-and-arrow, ktoré úhľadne oddeľujú základné psychologické funkcie do diskrétnych, neprekrývajúcich sa nervových systémov. Preto je dôležité porozumieť vzťahu medzi motivačnými procesmi a inými funkciami, ako je homeostáza, alostáza, emócie, poznanie, učenie, posilnenie, pocit a motorická funkcia (Salamone, 2010). Napríklad, Panksepp, 2011 zdôraznil, ako sú emocionálne siete v mozgu komplikovane prepojené s motivačnými systémami, ktoré sa podieľajú na procesoch, ako je hľadanie, hnev alebo panika. Okrem toho hľadanie / inštrumentálne správanie nie je ovplyvnené iba emocionálnymi alebo motivačnými vlastnosťami stimulov, ale samozrejme aj procesmi učenia. Zvieratá sa naučia zaoberať sa špecifickými inštrumentálnymi reakciami, ktoré súvisia s konkrétnymi posilňujúcimi výsledkami. Ako rozhodujúca súčasť asociatívnej štruktúry inštrumentálnej kondicionácie sa musia organizmy naučiť, ktoré činy vedú ku ktorým stimulom (tj združeniam akcie a výsledkov). Motivačné funkcie sú teda prepojené s motorickými, kognitívnymi, emocionálnymi a inými funkciami (Mogenson a kol., 1980). Hoci sa súčasná revízia zameriava na zapojenie mezolimbického DA do motivácie pre prirodzené zosilňovače, je tiež užitočné mať krátku diskusiu o predpokladanom zapojení mezolimbického DA do inštruktívneho učenia.
Mohlo by sa myslieť, že by bolo pomerne jednoduché preukázať, že nucleus accumbens DA sprostredkováva učenie posilňovania alebo je kriticky zapojený do procesov synaptickej plasticity, ktoré sú základom spojenia operantovej reakcie s dodaním zosilňovača (tj združenia akcie a výsledku). Táto oblasť výskumu je však ťažko a komplikovane interpretovaná ako skúmaný motivačný výskum. Napríklad, Smith-Roe a Kelley, 2000 že súčasná blokáda DA D1 a NMDA receptory v nucleus accumbens jadre spomaľovali získanie prístrojového lisovania páky. Okrem toho manipulácie s poštou, ktoré ovplyvňujú konsolidáciu pamäte, ovplyvnili aj získanie príkazového páčania (Hernandez a kol., 2002). Avšak pri revízii literatúry o nucleus accumbens a inštrumentálnom učení, Yin a kol., 2008 dospel k záveru, že "adumbens nie je ani nevyhnutné, ani dostatočné na inštruktážne učenie." Podobne, Belin a kol., 2009 poznamenal, že lézie a manipulácia s drogami v jadre nucleus accumbens môžu mať vplyv na získanie inštrumentálneho správania posilneného prírodnými stimulmi, ale uviedol, že „presné psychologické príspevky“ accumbens a ďalších štruktúr mozgu zostávajú nejasné. Aj keď existuje veľa štúdií, ktoré ukazujú, že lézie bunkového tela, antagonisty DA alebo deplécie DA môžu ovplyvniť výsledky spojené s učením v postupoch, ako je preferencia miesta, získanie stlačenia páky alebo iné postupy, samo o sebe to nedokazuje, že nucleus accumbens neuróny alebo mesolimbický prenos DA sú nevyhnutné pre konkrétne združenia, ktoré sú základom inštrumentálneho učenia (Yin a kol., 2008). Špecifické účinky súvisiace s inštruktážnym učením možno preukázať hodnotením účinkov devalvácie posilňovača alebo degradácie kontingencie, ktoré sa často nevykonávajú vo farmakologických štúdiách alebo štúdiách o léziách. S ohľadom na to je dôležité poznamenať, že lézie bunkového tela v jadre alebo v škrupine príbuzných nezmenili citlivosť na degradáciu pri nepredvídaných udalostiach (Corbit a kol., 2001). Lex a Hauber, 2010 zistilo, že potkany s depleciou DA nucleus accumbens boli stále citlivé na devalváciu zosilňovača a navrhli, že accumbens core DA by preto nebol rozhodujúci pre kódovanie akcií a výsledkov asociácií. Hoci nie je jasné, či je accumbens DA kritický pre asociácie medzi reakciou a posilňovačom, značné dôkazy naznačujú, že nucleus accumbens DA je dôležitý pre Pavlovov prístup a Pavlovian k inštrumentálnemu prenosu (Parkinson a kol., 2002; Wyvell a Berridge, 2000; Dalley a kol., 2005; Lex a Hauber, 2008, Lex a Hauber, 2010; Yin a kol., 2008). Takéto účinky by mohli poskytnúť mechanizmy, pomocou ktorých môžu podnecované stimuly vyvíjať aktivačné účinky na inštrumentálnu reakciu (Robbins a Everitt, 2007; Salamone a kol., 2007), ako bolo uvedené vyššie. Aktivujúce alebo vzrušujúce účinky podmienených stimulov môžu byť faktorom zosilnenia už získanej inštrumentálnej odozvy, ale môžu tiež pôsobiť na podporu získania zvýšením odozvy a variability správania, čím sa vytvorí príležitosť na viac príležitostí na spárovanie odpovede s posilnením. Nedávny dokument ukázal, že optogenetická stimulácia ventrálnych tegmentálnych DA neurónov neposkytuje pozitívne posilnenie lisovania prístrojových páčiek sama osebe a neovplyvňuje príjem potravy, ale zosilnila vznik pogumovanej páky spevnenej potravou na aktívnej páke počas akvizície a zvýšila výstupov predtým zaniknutých inštrumentálnych reakcií (Adamantidis a kol., 2011).
Zaujímavé je, že aj keď knockout DA D1 receptory sa priblížili akvizícii prístupu Pavlovského prístupu, vyradeniu NMDA receptorov, čo malo za následok zníženie 3-krát v rýchlom fázovom uvoľňovaní DA vyvolaného prezentáciou príznakov súvisiacich s výživou, nezabránilo akvizícii chovania Pavlovského prístupu (Parker a kol., 2010). To naznačuje, že vzťah medzi rýchlym fázovým uvoľňovaním DA a učením zostáva neistý. Budúce štúdie by mali skúmať účinky manipulácií, ktoré ovplyvňujú rýchlu fázickú DA signalizáciu, pomocou postupov, ktoré priamo hodnotia zosilňovacie učenie (tj znehodnocovanie zosilňovača a núdzové degradácie). Ďalej by sa mali ďalej hodnotiť genetické a farmakologické metódy, ktoré vedú k potlačeniu rýchlej fázovej aktivity DA, z hľadiska ich pôsobenia na aktiváciu správania a aspekty motivácie súvisiace s úsilím.
Zapojenie mezolimbického DA do odvrátenej motivácie a učenia: Dynamická aktivita DA systémov
Zhrnutie niektorých článkov v literatúre DA by mohlo zanechať človeka s dojmom, že mezolimbický DA je selektívne zapojený do hedonických procesov, apetitívnej motivácie a výučby súvisiacej s posilnením, s vylúčením averzívnych aspektov učenia a motivácie. Takýto názor by však bol v rozpore s literatúrou. Ako je opísané vyššie, značné dôkazy naznačujú, že prenos accumbens DA priamo nesprostredkúva hedonické reakcie na podnety. Okrem toho existuje veľmi rozsiahla literatúra, ktorá naznačuje, že mezolimbická DA je zapojená do averzívnej motivácie a môže ovplyvniť správanie v postupoch averzívnej výučby. Množstvo rôznych nepriaznivých podmienok (napr. Šok, štipka chvosta, záťažový stres, averzívne podmienené podnety, averzívne drogy, sociálna porážka) môže zvýšiť uvoľňovanie DA, merané metódami mikrodialýzyMcCullough a kol., 1993; Salamone a kol., 1994; Tidey a Miczek, 1996; Young, 2004). Po mnoho rokov sa predpokladalo, že ventrálna tegmentálna DA neurónová aktivita nie je zvýšená averznými stimulmi; nedávne štúdie však preukázali, že elektrofyziologická aktivita predpokladaných alebo identifikovaných DA neurónov sa zvyšuje v dôsledku odporu alebo stresu (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux a kol., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin a kol., 2010; Schultz, 2010; Lammel a kol., 2011). Hoci Roitman a kol., 2008 hlásili, že stimulačný aversívny chuť (chinín) znížil prechodné DA v nucleus accumbens, Anstrom a kol., 2009 že sociálny porážkový stres bol sprevádzaný nárastom rýchlej fázickej DA aktivity meranej elektrofyziologickou a voltametriou. Neistota zostáva o tom, či existujú oddelené DA neuróny, ktoré reagujú rozdielne na apetitívne a averzívne podnety, a aký podiel neurónov reaguje na každý z nich, ale zdá sa, že neexistujú žiadne pochybnosti o tom, že mezolimbická DA aktivita môže byť posilnená aspoň niektorými averznými podmienkami, a preto nie je špecificky viazaná na hedóniu alebo pozitívnu výstuž.
Značné množstvo dôkazov, ktoré sa opakovali niekoľko desaťročí (Salamone a kol., 1994) a pokračuje v nedávnej literatúre (Faure a kol., 2008; Zweifel a kol., 2011) dokazuje, že interferencia s prenosom DA môže narušiť získavanie alebo výkonnosť averzívne motivovaného správania. V skutočnosti už dlhé roky antagonisty DA podstúpili predklinický skríning na antipsychotickú aktivitu založenú čiastočne na ich schopnosti tupého vyhýbania sa správaniu (Salamone a kol., 1994). Obchádzanie výpadkov DA zhoršuje stlačenie páky vyhýbania sa nárazom (McCullough a kol., 1993). Systémové alebo intraakumenové injekcie DA antagonistov tiež narúšajú získanie averzie na miesto a averzie chuti (Acquas a Di Chiara, 1994; Fenu a kol., 2001), ako aj strach (Inoue a kol., 2000; Pezze a Feldon, 2004). Zweifel a kol., 2011 hlásili, že vyradenie NMDA receptorov, ktoré pôsobí na zníženie rýchleho fázového uvoľňovania DA, narušilo nadobúdanie kondície závislosti strachu závislej od návyku.
Ľudské štúdie tiež preukázali úlohu ventrálneho striatu v aspektoch averznej motivácie a učenia. Vojnové veteráni s posttraumatickou stresovou poruchou ukázali zvýšený prietok krvi v ventrálnom striatum / nucleus accumbens v reakcii na prezentáciu averzívnych stimulov (tj bojové zvuky; Liberzon a kol., 1999). Ľudské zobrazovacie štúdie naznačujú, že ventrálne striatálne BOLD odpovede, merané fMRI, sú zvýšené v reakcii na chyby predpovede bez ohľadu na to, či stimul predpovedal odmeňujúce alebo averzné udalosti (Jensen a kol., 2007) a že averzívne predikčné chyby boli blokované DA antagonistom haloperidolom (Menon a kol., 2007). Baliki a kol., 2010 uviedli, že u normálnych subjektov sa vyskytli fázické tučné reakcie tak na začiatku, ako aj na vyrovnanie bolestivého tepelného stimulu. Delgado a kol., 2011 preukázali, že ventrálne striatálne BOLD reakcie sa zvýšili počas averzívnej úpravy na primárny averzívny stimul (šok), ako aj peňažnú stratu. Štúdia PET, ktorá získala merania in vivo posunu raclopridu na vyhodnotenie uvoľňovania DA u ľudí, uviedla, že vystavenie psychosociálnemu stresu zvýšilo markery extracelulárneho DA vo ventrálnom striate spôsobom, ktorý koreloval so zvýšeným uvoľňovaním kortizolu (Pruessner a kol., 2004). Takže ľudské zobrazovacie štúdie tiež ukazujú, že ventrálny striatum a jeho mezolimbická DA inervácia reagujú na averzné, ako aj na apetitívne podnety.
Zhrnutie a závery
Stručne povedané, tradičné predstavy o DA ako sprostredkovateľovi „hedónie“ a tendencia stotožňovať prenos DA s „odmenou“ (a „odmenou“ s „hedóniou“) ustupujú k dôrazu na dopaminergné zapojenie do konkrétnych aspektov motivácie a procesy spojené s učením (obrázok 2) vrátane aktivácie správania, vynaloženia úsilia, prístupu vyvolaného podnetom, predikcie udalostí a Pavlovianových procesov. Prenos DA v nucleus accumbens nemá silný vplyv na hedonickú reaktivitu chutí, ani sa nezdá, že by sprostredkoval primárnu motiváciu alebo chuť do jedla (Berridge a Robinson, 1998; Salamone a Correa, 2002; Kelley a kol., 2005; Barbano a kol., 2009). Okrem toho, hoci dopaminergné manipulácie môžu ovplyvniť výsledky správania u zvierat vyškolených na úlohy učenia, neexistujú silné dôkazy o tom, že Accumbens DA je rozhodujúci pre špecifický aspekt inštruktívneho učenia, ktorý zahŕňa spojenie medzi inštrumentálnym a posilňujúcim výsledkomYin a kol., 2008). Avšak accumbens DA je jasne dôležitý pre aspekty aperitívnej ako aj averznej motivácie (Salamone a kol., 2007; Cabib a Puglisi-Allegra, 2012) a zúčastňuje sa procesov učenia, aspoň čiastočne prostredníctvom procesov, ktoré zahŕňajú Pavlovian prístup a Pavlovian na inštrumentálny transfer (Yin a kol., 2008; Belin a kol., 2009). Zásahy s prenosom DA accumbens blunt získavajú Pavlovian prístup reakcie, ktoré sú podnecované narážky, ktoré predpovedajú dodávky potravín a narúša odmietavé reakcie vyvolané podnetmi, ktoré predpovedajú averzívne podnety. Znižuje výpadky DA alebo antagonizmus, znižuje aktivačné účinky podmienených stimulov a zvieratá sú veľmi citlivé na náklady súvisiace s pracovnou odpoveďou na pracovisku (napr. Výstupy pomerových plánov s požiadavkami na veľký pomer, bariérové šplhanie; Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Barbano a kol., 2009). Preto je nucleus accumbens DA zjavne zapojený do aspektov motivácie a regulácie akcií zameraných na cieľ, ale pomerne špecifickým a zložitým spôsobom, ktorý sa nevyjadruje jednoduchým slovom „odmena“. Niektoré inštrumentálne úlohy zasahujú do funkcií, ktoré obsadzuje mezolimbický DA (napr. Aktivačné aspekty motivácie, vynaloženie úsilia), a teda narušenie mezolimbického DA ľahko ovplyvňuje výkon pri týchto úlohách, zatiaľ čo reaguje na ďalšie pozitívne posilnené úlohy alebo opatrenia primárneho stravovania motivácia, zostávajú nedotknuté.
V posledných niekoľkých rokoch sa naskytol obraz, ktorý ukazuje, že neostriatum (tj. Dorzálne striatum) a jeho inervácia DA majú jasnejšiu súvislosť so spracovaním inštrumentálnych asociácií ako nucleus accumbens (Yin a kol., 2008). Zlyhania dorsomediálnej neostriatum spôsobili, že zvieratá sú necitlivé na devalváciu posilňovača a degradáciu pri nepredvídaných udalostiach (Yin a kol., 2005). Zistilo sa, že poškodenie buniek a poškodenie DA v dorzolaterálnom striáriu zhoršuje tvorbu návykov (Yin a kol., 2004; Faure a kol., 2005). Zapojenie neostriatum do formovania návykov by mohlo súvisieť s predpokladanou úlohou bazálnych ganglií pri podpore vývoja akčných sekvencií alebo "chunking" zložiek inštrumentálneho správania (Graybiel, 1998; Matsumoto a kol., 1999). Myšlienka, že existuje prechod od ventrálnej striatálnej regulácie inštrumentálnej reakcie na neostriatálne mechanizmy, ktoré regulujú tvorbu návykov, sa intenzívne využíva na vysvetlenie niekoľkých znakov drogovej závislosti (pozri prehľad Belin a kol., 2009), a je tiež relevantný pre pochopenie účinkov prírodných spevňovačov (Segovia a kol., 2012). Avšak v tejto súvislosti je užitočné zdôrazniť, že zapojenie DA v aspektoch inštruktívneho učenia alebo výkonu alebo zapojenie neostriatálneho DA do regulácie kódovania asociácie účinku-výsledok alebo vytvorenia návyku neznamená, že tieto účinky sú sprostredkované aktivitami týkajúcimi sa primárnej motivácie alebo chuti k prírodným posilňovačom ako je jedlo. Napríklad, Smith-Roe a Kelley, 2000 ukázali, že kombinovaná injekcia D1 antagonistom a antagonistom NMDA pri dávkach, ktoré zhoršujú získanie prítlačnej páky vystuženej potravinami, neovplyvňujú príjem potravy a interpretujú tento výsledok ako dôkaz nedostatku všeobecného motivačného účinku tejto manipulácie. Okrem toho sa preukázalo, že interferencia s prenosom DA v dorzolaterálnom neostriatum zhoršila tvorbu návykov, ale ponecháva na ne cielenú cieľovú (tj motivovanú) reakciu (Faure a kol., 2005). Účasť neostriatálneho DA na tvorbe návykov teda neposkytuje dôkazy o dopaminergnom sprostredkovaní primárnej potravinovej motivácie alebo chuti do jedla. Príjem potravy je v skutočnosti najviac ovplyvnený vyčerpaním DA vo ventrolaterálnom neostriáte a tieto poruchy súvisia s motorickými dysfunkciami ovplyvňujúcimi rýchlosť kŕmenia a použitie predných labiek počas kŕmenia a vyskytujú sa súbežne s indukciou orálneho tremoru, ktorý má vlastnosti parkinsonského odpočinku. tremor (Jicha a Salamone, 1991; Salamone a kol., 1993; Collins-Praino a kol., 2011).
Aj keď to nie je jednoduchý marker hedónie alebo primárnej motivácie a chuti do jedla, zdá sa, že DA v nucleus accumbens reguluje viac informačných kanálov prechádzajúcich cez toto jadro a podieľa sa tak na rôznych behaviorálnych procesoch súvisiacich s aspektmi motivácie. Po celé desaťročia vedci tvrdia, že štruktúry bazálnych ganglií pôsobia ako regulátory senzomotorickej funkcie, čo však neznamená, že interferencia s bazálnymi gangliami spôsobí jednoduché ochrnutie alebo motorickú neschopnosť, ale odkazuje na myšlienku, že tieto štruktúry vrátane accumbens sa zúčastňujú v hradlovaní (tj prahovaní) vplyvu senzorického vstupu na výstup správania. Podobne Mogenson a kol., 1980 a kolegovia pred rokmi navrhli, že nucleus accumbens funguje ako rozhranie „limbicko-motorické“, ktoré poskytuje spojenie medzi limbickými oblasťami zapojenými do emócií a poznávania a neurálnymi obvodmi regulujúcimi behaviorálny výstup. Značný dôkaz z viacerých zdrojov naznačuje, že nucleus accumbens funguje ako brána, filter alebo zosilňovač informácií prechádzajúcich z rôznych kortikálnych alebo limbických oblastí na svojej ceste do rôznych motorických oblastí mozgu (napr. Roesch a kol., 2009). Elektrofyziologické a voltametrické štúdie naznačujú, že nucleus accumbens je organizovaný do súborov a mikroobvodov špecifických pre úlohu neurónov, ktoré sú modulované DA (O'Donnell, 2003; Carelli a Wondolowski, 2003; Cacciapaglia a kol., 2011). Roesch a kol., 2009 že neuróny nucleus accumbens integrujú informácie o hodnote očakávanej odmeny s vlastnosťami výstupu motora (tj rýchlosť odozvy alebo voľba), ktoré sa vyskytujú počas rozhodovania. Uvoľnenie DA môže stanoviť hranicu pre nákladné výdavky a za určitých okolností môže poskytnúť oportunistickú snahu o využívanie zdrojov (Fields a kol., 2007; Gan a kol., 2010; Beeler a kol., 2012). Tento návrh je v súlade s navrhovanou účasťou accumbens DA v behaviorálnej ekonomike inštrumentálneho správania, najmä pokiaľ ide o rozhodovanie o nákladoch a prínosoch (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2009).
Ako bolo uvedené vyššie, organizmy sa zvyčajne oddeľujú od primárnych motivačných podnetov alebo cieľov prekážkami alebo obmedzeniami. Ďalším spôsobom, ako povedať, je, že proces zapojenia sa do motivovaného správania vyžaduje, aby organizmy prekonali "psychickú vzdialenosť" medzi sebou a motivačne relevantnými stimulmi. Koncept psychickej vzdialenosti je starým nápadom v psychológii (napr. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman a Forster, 2008) a prijal mnoho rôznych teoretických konotácií v rôznych oblastiach psychológie (napr. experimentálna, sociálna, osobnosť atď.). V súčasnom kontexte sa jednoducho používa ako všeobecný odkaz na myšlienku, že objekty alebo udalosti často nie sú priamo prítomné alebo skúsené, a preto sú organizmy oddelené v rôznych rozmeroch (napr. Fyzická vzdialenosť, čas, pravdepodobnosť, inštrumentálne požiadavky) od tieto objekty alebo udalosti. Rozličným spôsobom mesolimbický DA slúži ako most, ktorý umožňuje zvieratám prechádzať psychologickou vzdialenosťou, ktorá ich oddeľuje od cieľových objektov alebo udalostí. Viacerí vyšetrovatelia to formulovali rozličnými spôsobmi alebo zdôraznili rôzne aspekty procesu (Everitt a Robbins, 2005; Kelley a kol., 2005; Salamone a kol., 2005, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2009; Phillips a kol., 2007; Nicola, 2010; Lex a Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler a kol., 2012; pozri obrázok 2), ale mnoho funkcií, do ktorých je zapojený DA accumbens, vrátane aktivácie správania, vynaloženia úsilia počas inštrumentálneho správania, prenosu Pavlovian na inštrumentál, odozvy na podmienené podnety, predpovedania udalostí, správania flexibilného prístupu, hľadania a energie výdavky a regulácia sú dôležité pre uľahčenie schopnosti zvierat prekonávať prekážky a v určitom zmysle prekonávať psychologickú vzdialenosť. Celkovo je nukleus accumbens DA dôležitý pre vykonávanie aktívnych inštrumentálnych reakcií, ktoré sú vyvolané alebo udržiavané podmienenými stimulmi (Salamone, 1992), aby sa udržalo úsilie o reakciu nástroja v čase bez primárneho posilnenia (Salamone a kol., 2001; Salamone a Correa, 2002) a na reguláciu prideľovania zdrojov správania nastavením obmedzení na inštrumentálne reakcie, ktoré sú vybrané na získanie výstuže na základe analýzy nákladov a prínosov (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Hernandez a kol., 2010).
Translačné a klinické dôsledky
Súbežne s výskumom na zvieratách, ktorý bol skontrolovaný vyššie, experimentálne a klinické štúdie s ľuďmi tiež začali objasňovať niektoré motivačné funkcie ventrálneho a dorzálneho striatálneho DA a poukazujú na ich potenciálny klinický význam. Tento objavujúci sa výskum na ľuďoch s využitím zobrazovacích a farmakologických metód priniesol výsledky v súlade s myšlienkou, že striatálne systémy vo všeobecnosti a najmä DA sú zapojené do aspektov inštrumentálneho správania, predvídania posilnenia, aktivácie správania a úsilia, súvisiacich procesov. Knutson a kol., 2001 uviedli, že aktivácia accumbens fMRI bola evidentná u ľudí vykonávajúcich hráčske úlohy, ale že zvýšená aktivita bola spojená skôr s predikciou alebo očakávaním odmeny, ako so skutočným predstavením peňažnej odmeny. O'Doherty a kol., 2002 že predvídanie podávania glukózy bolo spojené so zvýšenou aktiváciou fMRI v oblasti stredného mozgu a striatálneho DA, ale tieto oblasti nereagovali na dodávanie glukózy. Nedávne zobrazovacie štúdie ovplyvnili ventrálny striatum pri rozhodovaní o nákladoch a prínosoch (Croxson a kol., 2009; Botvinick a kol., 2009; Kurniawan a kol., 2011). Treadway a kol., 2012 zistili, že jednotlivé rozdiely vo vyvíjaní úsilia u ľudí boli spojené s obrazovým markerom prenosu striatálneho DA. Navyše, Wardle a kol., 2011 ukázal, že amfetamín zvyšoval ochotu ľudí vyvíjať úsilie na získanie odmeny, najmä keď bola pravdepodobnosť odmeny nízka, ale nezmenil vplyv veľkosti odmeny na ochotu vyvinúť úsilie. Nedávny zobrazovací dokument ukázal, že dávky L-DOPA, ktoré zvyšovali striatálnu reprezentáciu chuťovo motivovaných akcií, neovplyvnili neurálnu reprezentáciu hodnoty zosilnenia (Guitart-Masip a kol., 2012). Ďalšia nedávna správa opisuje schopnosť manipulácií s katecholamínmi oddeliť medzi rôznymi aspektmi motivácie a emócií u ľudí (Venugopalan a kol., 2011). V tejto štúdii bol prístup k fajčeniu cigariet použitý ako posilňovač a výskumníci manipulovali s prenosom DA prechodnou inhibíciou syntézy katecholamínov s depléciou fenylalanínu a tyrozínu. Inhibícia syntézy katecholamínov neovplyvnila žiadnu túžbu po cigaretách alebo fajčenie indukované hedonické odpovede. Napriek tomu však znížil progresívny pomer zlomových bodov pre vystuženie cigariet, čo naznačuje, že ľudia so zníženou syntézou DA ukázali zníženú ochotu pracovať pre cigarety. Navyše, zobrazovací výskum preukázal, že ľudské nucleus accumbens / ventral striatum reaguje nielen na apetitívne stimuly, ale reaguje aj na stres, averzia a hyperarózne / podráždenosť (Liberzon a kol., 1999; Pavic a kol., 2003; Phan a kol., 2004; Pruessner a kol., 2004; Levita a kol., 2009; Delgado a kol., 2011). Tieto štúdie spolu naznačujú, že medzi nálezmi získanými na zvieracích modeloch a výsledkami získanými z ľudského výskumu existuje mnoho podobností v zmysle mnohých motivačných funkcií mesostriatálnych DA systémov.
Vzhľadom na to, že koncepcie DA sa naďalej vyvíjajú, výskum týkajúci sa behaviorálnych funkcií DA bude mať hlboké dôsledky na klinické skúmanie motivačných dysfunkcií u ľudí s depresiou, schizofréniou, zneužívaním návykových látok a iných porúch. U ľudí sú patologické aspekty behaviorálnych aktivačných procesov značne klinicky významné. Únava, apatia, anergia (tj samohlásená nedostatočná energia) a psychomotorická retardácia sú bežné symptómy depresie (Marin a kol., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere a kol., 2005; Salamone a kol., 2006) a podobné motivačné symptómy môžu byť prítomné aj pri iných psychiatrických alebo neurologických poruchách, ako je schizofrénia (tj. "avolícia"), odvykanie stimulantov (Volkow a kol., 2001), Parkinsonizmus (Friedman a kol., 2007; Shore a kol., 2011), roztrúsená skleróza (Lapierre a Hum, 2007) a infekčné alebo zápalové ochorenie (Dantzer a kol., 2008; Miller, 2009). Značné dôkazy zo štúdií na zvieratách aj u ľudí naznačujú, že mezolimbický a striatálny DA sa podieľa na týchto patologických aspektoch motivácie (Schmidt a kol., 2001; Volkow a kol., 2001; Salamone a kol., 2006, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Miller, 2009; Treadway a Zald, 2011). Nedávnym trendom v oblasti výskumu duševného zdravia bolo zníženie dôrazu na tradičné diagnostické kategórie a namiesto toho sústredenie sa na neurónové okruhy sprostredkujúce špecifické patologické symptómy (tj. Morris a Cuthbert, 2012). Je možné, že pokračujúci výskum motivačných funkcií DA vrhne svetlo na nervové okruhy, ktoré sú základom niektorých motivačných symptómov v psychopatológii, a podporí vývoj nových spôsobov liečby týchto symptómov, ktoré sú užitočné pri viacerých poruchách.
;