Yin a Yang dopamínu uvoľňujú novú perspektívu (2007)

KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie

FULL STUDY  

Neuropharmacology. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 júl 19.

Goto Y, Otani S, Grace AA.

zdroj

Katedra psychiatrie, McGill University, Výskumná a školiaca budova, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [chránené e-mailom]

abstraktné

Dopamín prešiel rozsiahlym vyšetrovaním kvôli jeho známej účasti na mnohých neurologických a psychiatrických poruchách. Štúdie patologických stavov sa zamerali najmä na úlohy s vysokou amplitúdou, fázovo vyvolané uvoľňovanie dopamínu v oblastiach, ako je prefrontálny kortex a striatum. Výskum však ukázal, že uvoľňovanie dopamínu môže byť zložitejšie ako len fázové uvoľňovanie; teda existuje aj tonické uvoľňovanie dopamínu v pozadí, pričom zmeny v tonickom uvoľňovaní dopamínu majú pravdepodobne jedinečné a dôležité funkčné úlohy. Bohužiaľ, však uvoľňovanie tonického dopamínu dostalo relatívne málo pozornosti. V tomto prehľade sumarizujeme naše nedávne štúdie a diskutujeme o tom, ako je modulácia dopamínového systému, tak z hľadiska fázovej aktivácie, ako aj útlmu tonického dopamínu, dôležitá pre funkcie mozgových oblastí, ktoré dostávajú túto dopamínovú inerváciu, a že nerovnováha týchto mechanizmov uvoľňovania dopamínu môžu hrať významnú úlohu pri psychiatrických poruchách, ako je schizofrénia.

Kľúčové slová: Limbický systém, Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, Kognitívne funkcie, Zvierací model, Schizofrénia

 1. Úvod

Od jeho opisu v mozgu Carlssonom v 1957 (Carlsson et al., 1957) boli úlohy dopamínu (DA) extenzívne študované z dôvodu preukázaného zapojenia tohto systému vysielača do multidimenzionálnych mozgových funkcií, ako je učenie a pamäť (Grecksch a Matties, 1981), motivácia (Everitt a Robbins, 2005) a emocionálne správanie (Nader a LeDoux, 1999). Okrem toho, narušenie DA systémov sa podieľa na závažných neurologických a psychiatrických poruchách vrátane Parkinsonovej choroby a schizofrénie (Hornykiewicz, 1966). V našich nedávnych štúdiách poskytujeme jedinečný pohľad na funkčnú relevanciu regulácie DA systému, v ktorej navrhujeme, že „zníženie“ uvoľňovania DA môže byť rovnako dôležité ako „zvýšenie“ uvoľňovania DA pri modulujúcom správaní.

2. Dopamínové horenie a uvoľňovanie dopamínu

DA neuróny vykazujú dva odlišné spôsoby streľby hrotmi: tonickú aktivitu jediného hrotu a streľbu spícmi (Grace a Bunney, 1984a; Grace a Bunney, 1984b). Tonické vypaľovanie označuje spontánne sa vyskytujúcu základnú aktivitu špice a je riadená membránovými prúdmi podobnými kardiostimulátorom DA neurónov (Grace a Bunney, 1984b; Grace a Onn, 1989). Tieto DA neuróny sú však pod vplyvom veľmi silnej GABAergnej inhibície, ktorá zabraňuje spontánnemu pôsobeniu niektorých DA neurónov v bazálnom stave (Grace a Bunney, 1979). Ukázalo sa, že tonické vypaľovanie DA neurónov je základom základnej tonickej hladiny DA koncentrácie v striate (napr. 10-20 nM v striatálnej oblasti (Keef et al., 1993)). Štúdie naznačujú, že je to sprostredkované únikom DA zo synapsie do extrasyanptického priestoru (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Preto je koncentrácia tonického extracelulárneho DA závislá na počte DA neurónov, ktoré vykazujú spontánnu tonickú aktivitu (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).

V kontrakte je fázová aktivácia DA systému reprezentovaného vzorom streľby špičky výboja závislá na glutamátergickej excitačnej synaptickej jazde na DA neurónoch z mnohých oblastí, vrátane pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al. 1995) a subthalamické jadro (Smith a Grace, 1992). Zapálenie roztrhnutým hrotom spúšťa vysokú amplitúdu (napr. Stovky μM až mM hladín), prechodné fázové DA uvoľňovanie intrasynapticky v cieľových oblastiach (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Toto vysoko amplitúdové uvoľňovanie DA je napriek tomu navrhnuté na to, aby bolo vystavené silnému, okamžitému opätovnému príjmu do pre-synaptických terminálov pomocou DA transportérov (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), a preto by mohlo dôjsť k postupnému uvoľňovaniu DA prechodne v synaptickej štrbine a vo veľmi tesnej blízkosti synapsie (Floresco a kol., 2003; Grace, 1991; Chergui a kol., 1994; Venton et al., 2003).

Séria elektrofyziologických štúdií Schultza (Schultz et al., 1993; Tobler a kol., 2003; Waelti et al., 2001) ukázala behaviorálne korelácie tonického a bustového spiku streľby DA neurónov. DA neuróny teda vykazujú vypaľovanie spíc, ktoré sa spúšťa prezentáciou neočakávaných odmien alebo senzorických signálov predpovedajúcich takéto odmeny (Schultz et al., 1993). V kontrakte štúdie tiež ukázali, že prechodné potlačenie tonického spiku v DA neurónoch nastáva v reakcii na opomenutie očakávaných odmien (Tobler et al., 2003) alebo averzívnych podnetov (Grace a Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz navrhuje, aby tieto vzory streľby hrotom DA boli použité ako učebné signály v cieľových mozgových štruktúrach (Waelti et al., 2001). Zreteľný funkčný vplyv uvoľňovania DA, ktorý sa vyskytuje v reakcii na vypálenie bodnutia špičky verzus potlačenie aktivity tonických hrotov DA neurónov v cieľovej oblasti, bol však nejasný.

3. Dopamínová modulácia aferentného vstupu do nucleus accumbens

Na objasnenie funkčnej relevancie prenosu systému DA v zmysle správ sprostredkovaných vypaľovaním v porovnaní s potlačením tonického vypaľovania DA neurónov do cieľových oblastí sme skúmali vplyvy tonického a fázového uvoľňovania DA na moduláciu aferentných vstupov do jadra accumbens (NAcc), kde je prítomná hustá DA inervácia z ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) (Voorn et al., 1986). Predpokladá sa, že NAcc reguluje cieľovo orientované správanie (Mogenson et al., 1980), pretože prijíma konvergentné synaptické vstupy z limbických štruktúr a PFC (Finch, 1966; francúzsky a Totterdell, 2002). NAcc sa teda nachádza tam, kde by mohli byť integrované kontextové a emocionálne informácie spracované v limbických štruktúrach a motorové plánovanie spracované v PFC (Grace, 2000).

Pomocou in vivo elektrofyziológie v kombinácii s farmakologickými manipuláciami DA systému v NAcc sme zistili, že selektívna modulácia vstupov limbic a PFC je sprostredkovaná receptormi DA D1 a D2 (Goto a Grace, 2005). Aktivácia receptorov D1 teda uľahčila limbické vstupy do NAcc bez ovplyvnenia vstupov PFC, hoci blokáda receptorov D1 antagonistom D1 nepriniesla významné účinky na vstupy limbic alebo PFC. Na rozdiel od toho sme zistili, že aktivácia a inaktivácia D2 receptorov zoslabila a uľahčila reakcie sprostredkované PFC vstupmi bez ovplyvnenia limbických vstupov. To naznačuje, že na rozdiel od stimulácie receptora D1 sú striatálne receptory D2 pod vplyvom DA v základnom stave a môžu byť modulované hore alebo dole z tohto stavu. Okrem toho sme tiež manipulovali s fázovým a tonickým uvoľňovaním DA v NAcc s aktiváciou a inaktiváciou bazálnych gangliálnych jadier, ktoré regulujú tieto odlišné vzory aktivity, ako sme nedávno opísali (Floresco et al., 2003). Selektívne uľahčenie limbických vstupov sa pozorovalo, keď sa zvýšilo fázové uvoľňovanie DA (sprostredkované vypaľovaním DA neurónov), zatiaľ čo zvyšovanie a znižovanie uvoľňovania tonického DA selektívne zoslabovalo a uľahčovalo PFC vstupy. Celkovo vzaté, tieto pozorovania naznačujú, že fázové uvoľňovanie DA aktivuje receptory D1 na uľahčenie limbických vstupov, zatiaľ čo tonické uvoľňovanie DA má obojsmerné účinky na vstupy PFC prostredníctvom receptorov D2, so zvyšujúcou sa tonickou stimuláciou D2, ktorá tlmí aferentné vstupy PFC a znižuje tonickú stimuláciu stimulácie D2. Vstupy PFC.

Okrem fyziologických dôsledkov modulácie tonického a fázového DA systému sa zistilo, že tieto odlišné stavy aktivity DA tiež vykazujú behaviorálne selektívne účinky. Takže pri použití behaviorálnej diskriminačnej úlohy sme zistili, že na učenie sa stratégie odozvy pri posilňovacom vzdelávaní je potrebné uľahčenie limbických vstupov do NAcc pomocou receptorov D1 aktivujúcich fázové DA uvoľňovanie, zatiaľ čo zníženie tonickej DA stimulácie D2 receptorov je nevyhnutné. aby sa umožnilo prechod na novú stratégiu reakcie po zmene kritérií na dosiahnutie cieľov (Goto a Grace, 2005). Preto môže byť potlačenie tonického spiku zapaľovania DA neurónov opomenutím očakávaných odmien, ktoré by malo viesť k zníženiu uvoľňovania tonického DA v NAcc, použiť na selektívne uľahčenie spracovania kortiko-striatálnych informácií, ktoré sprostredkovávajú flexibilitu správania (Meck a Benson, 2002).

4. Vplyv stresu na synaptickú plasticitu závislú od dopamínu

PFC je ďalšia oblasť, ktorá prijíma inerváciu DA z VTA (Thierry et al., 1973). Na rozdiel od striatum je táto mezokortikálna DA inervácia do PFC pomerne riedka; v dôsledku nižšieho počtu miest príjmu a vysokého obratu DA v tejto oblasti však DA v tejto oblasti mozgu stále vykazuje výrazné elektrofyziologické a behaviorálne účinky. Ukázalo sa, že uvoľňovanie DA v PFC je kritické pre kognitívne funkcie, ako je pracovná pamäť (Goldman-Rakic, 1995). Okrem toho sa uvádza, že zmeny v uvoľňovaní DA v PFC sa vyskytujú pri vystavení stresu. Štúdie teda ukázali, že uvoľňovanie DA v PFC sa zvyšuje pri vystavení akútnemu stresu (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), zatiaľ čo keď sa stres stane chronickým (napr. Počas 2 týždňov stresového stavu), zníženie pozorované východiskové uvoľňovanie DA v PFC (Gresch et al., 1994). Vplyv takýchto zvýšení a poklesov uvoľňovania DA na indukciu synaptickej plasticity v PFC sieťach bol skúmaný ako synaptická plasticita, ako je dlhodobá potenciácia (LTP) a depresia (LTD) v PFC: proces, o ktorom je známe, že je závislý od DA (Otani et al., 2003). Zistili sme, že indukcia LTP v hipokampálnych afferenciách do PFC, ktorá závisí od aktivácie D1 (Gurden et al., 2000), bola uľahčená krátkym obdobím akútneho vystavenia stresu, zatiaľ čo keď je vystavenie stresu predĺžené, indukcia LTP je narušená (Goto a Grace, 2006). V dôsledku toho existuje inverzný vzťah U-tvaru medzi indukciou synaptickej plasticity v dráhe hipokampu-PFC a trvaním vystavenia sa stresu, ktorý koreluje s množstvom uvoľňovania DA počas vystavenia stresu. Aj keď nie je jasné, či zvýšenie uvoľňovania DA pretrváva počas indukcie LTP, DA-indukované zmeny vo fosforylácii molekúl druhého posla, ako sú CREB a DARPP-32 (Greengard, 1999), ktoré sú potrebné na indukciu Je známe, že LTP v tejto dráhe (Hotte a kol., 2007) majú účinky, ktoré ďaleko predstihujú obdobie stimulácie DA receptora (Obr. 1A1A a a2B2B).

Fzabezpečte 1

Na základe zistení zo štúdií na zvieratách je možné odvodiť niekoľko modelov, ktoré zohľadňujú niektoré z pozorovaní týkajúcich sa možných základných biologických mechanizmov psychiatrických porúch, ako je schizofrénia. (A) V normálnom stave pri miernom (viac ...)

Obrázok 2

Zmeny vzťahov vo obrátenom tvare U by mohli prispieť k patofyziológii schizofrénie. (A) Štúdie naznačujú, že vzťah medzi pracovnou pamäťou a aktiváciou PFC sa môže prejavovať aj ako obrátený tvar U. V tomto príklade (viac ...)

Pomocou in vitro prípravy rezu sme poskytli údaje, ktoré majú dôležité implikácie vzhľadom na funkčný vplyv, ktorý je spôsobený redukciou tonika, pozadia DA uvoľnenia v PFC (Matsuda et al., 2006). Teda v preparáte rezu, kde sú DA afferenty transfektované z bunkových telies a významné množstvo reziduálneho DA je vymyté počas inkubácie, očakáva sa, že koncentrácia DA pozadia bude významne nižšia ako koncentrácia prítomná v neporušenom in vivo stave. Zistili sme, že za takýchto podmienok vysokofrekvenčná tetanická stimulácia, ktorá je normálne dostatočná na indukciu LTP in vivo, viedla k indukcii LTD. Keď sa však do roztoku kúpeľa aplikovala nízka koncentrácia DA na napodobenie tonického pozadia, uvoľňovanie DA prítomné in vivo, výsledkom vysokofrekvenčnej stimulácie je teraz indukcia LTP, čo naznačuje, že úroveň tónového tonusu DA pozadia by mohla určiť polaritu. synaptická plasticita, ktorá môže byť indukovaná v PFC sieťach (Obr. 1A). Uvádza sa, že podobná redukcia na pozadí DA tón sa vyskytuje v rámci PFC po chronickej expozícii stresu (Gresch et al., 1994). Skutočne, naše predbežné dôkazy naznačujú, že vysokofrekvenčná stimulácia, ktorá normálne indukuje LTP v hipokampálnych afferenciách do PFC v podmienkach in vivo, namiesto toho povedie k indukcii LTD, keď sú zvieratá vystavené 2 týždňom chronickej studenej alebo obmedzujúcej expozície stresu (Goto et al., 2007).

5. Dôsledky tonického a fázového uvoľňovania dopamínu u psychiatrických porúch

Hypofrontalita a atenuované uvoľňovanie DA v PFC boli navrhnuté ako patofyziologické faktory pri schizofrénii (Andreasen et al., 1992; Yang a Chen, 2005), s osobitnou asociáciou s negatívnymi symptómami tejto poruchy (napr. Anhedónia, sociálna abstinencia). Andreasen a kol., 1992). Podobný hypofrontálny stav sa uvádza aj u jedincov s poruchami nálady, ako je depresia (Galynker et al., 1998). Vzhľadom na to, že je známe, že chronický stres vyvoláva depresívny stav, a preto bol použitý ako zvierací model depresie (Katz et al., 1981), môže byť zahrnutá abnormálna indukcia LTD s útlmom uvoľnenia tonického pozadia DA v PFC. pri negatívnych symptómoch schizofrénie a depresie (Obr. 1B).

Hoci sa u pacientov so schizofréniou navrhuje, aby bola prítomná hypofrontalita, existujú niektoré správy, ktoré naznačujú, že aktivita PFC by mohla byť ešte vyššia u pacientov so schizofréniou v porovnaní s normálnymi jedincami v určitých podmienkach, napríklad pri vykonávaní pomerne ľahkých úloh s pracovnou pamäťou (Callicott et al., 2003, Manoach, 2003). Tieto štúdie teda naznačujú, že medzi pracovnou pamäťou a aktiváciou PFC existuje inverzný vzťah v tvare U a že pacienti so schizofréniou môžu vykazovať nižšiu kapacitu pracovnej pamäte v porovnaní s kontrolami, čo vedie k vyššej aktivácii s jednoduchšími úlohami (obr. 2A) (Manoach , 2003). V skutočnosti sme zistili podobný vzostupný vzťah U-tvaru medzi indukciou LTP v PFC a účinkami akútneho stresu (Goto a Grace, 2006). Konkrétne sme tiež pozorovali posun tejto obrátenej relácie tvaru U smerom k väčšej akútnej stresovej zraniteľnosti na zvieracom modeli schizofrénie (obr. 2B) (Goto a Grace, 2006). V skutočnosti je známe, že pacienti so schizofréniou vykazujú charakteristiku väčšej zraniteľnosti voči stresu, ktorá bola korelovaná s citlivosťou na relaps (Rabkin, 1980).

6. Záver

Zvýšenie a zníženie uvoľňovania DA môže mať výrazne odlišné účinky na mozgové funkcie, ktoré môžu byť “Yin” aj “Yang” v závislosti od stavu organizmu. Preto je zvažovanie dvojsmerného charakteru zmien DA dôležité pre normálne funkcie oblastí mozgu, ktoré dostávajú DA inerváciu, vrátane NAcc a PFC. Abnormálna rovnováha uvoľňovania DA, najmä v PFC, môže hrať významnú úlohu v patofyziológii psychiatrických porúch, ako je schizofrénia a depresia.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), francúzskym ministrom výskumu, Centre National de la Recherche Scientifique (SO) a USPHS MH57440 (AAG).

poznámky pod čiarou

Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

REFERENCIE

1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P a kol. Hypofrontalita u pacientov bez predchádzajúcej liečby neuroleptikami au pacientov s chronickou schizofréniou. Posúdenie pomocou xenonovej 133 jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie a Tower of London. Arch Gen Psychiatry. 1992, 49 (12): 943-958 [PubMed].

2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Komplexnosť prefrontálnej kortikálnej dysfunkcie pri schizofrénii: viac ako hore alebo dole. Am J Psychiatry. 2003, 160 (12): 2209-2215 [PubMed].

3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-dihydroxyfenylalanín a 5-hydroxytryptofán ako antagonisty rezerpínu. Nature. 1957, 180 (4596): 1200 [PubMed].

4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Nelineárny vzťah medzi prúdom impulzov, uvoľňovaním dopamínu a elimináciou dopamínu v mozgu potkana in vivo. Neuroscience. 1994, 62 (3): 641-645 [PubMed].

5. Everitt BJ, Robbins TW. Neurónové systémy posilňovania drogovej závislosti: od činov k návykom k donucovaniu. Nat Neurosci. 2005, 8 (11): 1481-1489 [PubMed].

6. Finch DM. Neurofyziológia konvergujúcich synaptických vstupov z prefrontálneho kortexu potkana, amygdaly, talamu stredovej čiary a tvorby hipokampu na jednotlivé neuróny caudate / putamen a nucleus accumbens. Hippocampus. 1996, 6 (5): 495-512 [PubMed].

7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Aferentná modulácia dopamínového neurónu je diferencovane regulovaná tonickým a fázovým prenosom dopamínu. Nat neurosci. 6 (9) :. 968-973 [PubMed]

8. Francúzsky SJ, Totterdell S. Hippokampálne a prefrontálne kortikálne vstupy monosynapticky sa zbiehajú s jednotlivými projekčnými neurónmi nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002, 446 (2): 151-165 [PubMed].

9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergické a cholinergné vstupy z pedunculopontínového tegmentálneho jadra do dopamínových neurónov v substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995, 21 (4): 331-342 [PubMed].

10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontálnosť a negatívne symptómy pri veľkej depresívnej poruche. J Nucl Med. 1998, 39 (4): 608-612 [PubMed].

11. Goldman-Rakic ​​PS. Bunková báza pracovnej pamäte. Neurón. 1995, 14 (3): 477-485 [PubMed].

12. Goto Y, Grace AA. Dopaminergná modulácia limbickej a kortikálnej stimulácie nucleus accumbens pri cielenom správaní. Nat Neurosci. 2005, 8 (6): 805-812 [PubMed].

13. Goto Y, Grace AA. Zmeny v mediálnej prefrontálnej kortikálnej aktivite a plasticite u potkanov s narušením kortikálneho vývoja. Biol Psychiatria. 2006, 60 (11): 1259-1267 [PubMed].

14. Goto Y, Williams G, Otani S., Radley J. Dopamín, stres a plasticita v prefrontálnom kortexe; 40th Winter Conference on Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.

15. Grace AA. Fázové a tonické uvoľňovanie dopamínu a modulácia citlivosti dopamínového systému: hypotéza pre etiológiu schizofrénie. Neuroscience. 1991, 41 (1): 1-24 [PubMed].

16. Grace AA. Gating informačného toku v rámci limbického systému a patofyziológia schizofrénie. Brain Res Brain Res Rev. 2000, 31 (23): 330 – 341.

17. Grace AA, Bunney BS. Paradoxná GABA excitácia nigrálnych dopaminergných buniek: nepriame sprostredkovanie prostredníctvom neurónov inhibujúcich retikulu. Eur J Pharmacol. 1979, 59 (34): 211-218 [PubMed].

18. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzplanutia vzoru v nigrálnych dopamínových neurónoch: vypaľovanie. J Neurosci. 1984, 4 (11): 2877-2890 [PubMed].

19. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzplanutia vzoru v nigrálnych dopamínových neurónoch: jednorazová streľba. J Neurosci. 1984b, 4 (11): 2866-2876 [PubMed].

20. Grace AA, Onn SP. Morfológia a elektrofyziologické vlastnosti imunocytochemicky identifikovaných neurónov potkanieho dopamínu zaznamenaných in vitro. J Neurosci. 1989, 9 (10): 3463-81 [PubMed].

21. Grecksch G, Matties H. Úloha dopaminergných mechanizmov v hipokampuse potkanov na konsolidáciu pri jasnej diskriminácii. Psychofarmakológia (Berl) 1981, 75 (2): 165 – 168.

22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Okrem dopamínového receptora: kaskáda DARPP-32 / proteín fosfatáza-1. Neurón. 1999, 23 (3): 435-447 [PubMed].

23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stresom indukovaná senzibilizácia dopamínu a norepinefrínu v mediálnom prefrontálnom kortexe potkana. J Neurochem. 1994, 63 (2): 575-583 [PubMed].

24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Základná úloha receptorov D1, ale nie receptorov D2 pri dlhodobej potenciácii závislej od receptora NMDA na synapsech hipokampálnych prefrontálnych kortexov in vivo. J Neurosci. 2000, 20 (22): RC106 [PubMed].

25. Hornykiewicz O. Dopamín (3-hydroxytyramín) a funkcie mozgu. 1966, 18 (2): 925 – 64.

26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylácia CREB a DARPP-32 počas neskorého LTP v hippokampe na prefrontálne kortexové synapsie in vivo. Synapsie. 2007, 61 (1): 24-28 [PubMed].

27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akútne a chronické stresové účinky na aktivitu otvoreného poľa u potkanov: dôsledky pre model depresie. Neurosci Biobehav Rev. 1981, 5 (2): 247 – 251.

28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo regulácia extracelulárneho dopamínu v neostriatu: vplyv impulzovej aktivity a lokálnych excitačných aminokyselín. J Neural Transm Gen Sect. 1993, 91 (23): 223-240 [PubMed].

29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsonova choroba: aktivita L-dopa dekarboxylázy v jednotlivých oblastiach mozgu. Science. 1970, 170 (963): 1212-1213 [PubMed].

30. Manoach DS. Prefrontálna dysfunkcia kortexu pri výkone pracovnej pamäte pri schizofrénii: zladenie nezhodných zistení. Schizophr Res. 2003, 60 (23): 285-298 [PubMed].

31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Prítomnosť pozadia dopamínového signálu premieňa dlhodobú synaptickú depresiu na potencionalizáciu v prefrontálnom kortexe potkana. J Neurosci. 2006, 26 (18): 4803-4810 [PubMed].

32. Meck WH, Benson AM. Dissecting vnútorné hodiny mozgu: ako frontal-striatal obvody udržuje čas a posúva pozornosť. Brain Cogn. 2002, 48 (1): 195-211 [PubMed].

33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivácie k akcii: funkčné rozhranie medzi limbickým systémom a motorickým systémom. Prog Neurobiol. 1980, 14 (23): 69-97 [PubMed].

34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Pach predátora, TMT, vykazuje u potkanov jedinečný, napäťovo podobný vzor dopaminergnej a endokrinologickej aktivácie. Brain Res. 2000, 864 (1): 146-151 [PubMed].

35. Nader K, LeDoux J. Dopaminergná modulácia strachu: chinpirol poškodzuje vyvolanie emocionálnych spomienok u potkanov. Behav Neurosci. 1999, 113 (1): 152-165 [PubMed].

36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminergná modulácia dlhodobej synaptickej plasticity u prefrontálnych neurónov potkanov. Cereb Cortex. 2003, 13 (11): 1251-1256 [PubMed].

37. Rabkin JG. Stresové životné udalosti a schizofrénia: prehľad výskumnej literatúry. Psychol Bull. 1980, 87 (2): 408-425 [PubMed].

38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Reakcie opových dopamínových neurónov na odmeňovanie a podmieňovanie podnetov počas postupných krokov učenia sa oneskorenej úlohy. J Neurosci. 1993, 13 (3): 900-913 [PubMed].

39. Smith ID, Grace AA. Úloha subthalamického jadra pri regulácii aktivity neurónov dopamínu. Synapsie. 1992, 12 (4): 287-303 [PubMed].

40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Príjem dopamínu uvoľňovaný impulzom v mesolimbických a striatálnych systémoch potkanov in vivo. J Neurochem. 1995, 65 (6): 2603-2611 [PubMed].

41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L., Golwinski J. Dopaminergné terminály v kôre potkanov. Science. 1973, 182 (4111): 499-501 [PubMed].

42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Kódovanie predpovedaného opomenutia odmeny dopamínovými neurónmi v upravenej paradigme inhibície. J Neurosci. 2003, 23 (32): 10402-10410 [PubMed].

43. Bezmocný MA, Magill PJ, Bolam JP. Jednotná inhibícia dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti averzívnymi stimulmi. Science. 2004, 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].

44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. V reálnom čase dekódovanie zmien koncentrácie dopamínu v kaudate-putamene počas tonického a fázového pálenia. J Neurochem. 2003, 87 (5): 1284-1295 [PubMed].

45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Dopaminergná inervácia ventrálneho striata u potkanov: štúdia svetla a elektrónovej mikroskopie s protilátkami proti dopamínu. J Comp Neurol. 1986, 251 (1): 84-99 [PubMed].

46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Reakcie dopamínu sú v súlade so základnými predpokladmi formálnej teórie učenia. Nature. 2001, 412 (6842): 43-48 [PubMed].

47. Yang CR, Chen L. Zameranie prefrontálneho kortikálneho dopamínu D1 a interakcie N-metyl-D-aspartátového receptora pri liečbe schizofrénie. Neurológ. 2005, 11 (5): 452-470 [PubMed].