Drogová závislosť ako patológia stupňovanej neuroplasticity (2007)

Neuropsychofarmakológia (2008) 33, 166 – 180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; uverejnené online 5 September 2007

Peter W. Kalivas1 a Charles O'Brien2

  1. 1Oddelenia neurovied, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
  2. 2Katedra psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korešpondencia: Dr. P Kalivas, oddelenia neurovied, lekárska univerzita v Južnej Karolíne, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [chránené e-mailom]

abstraktné

 

Používanie návykových liekov sa môže vyvinúť z kontrolovaného sociálneho použitia do kompulzívnej relapsujúcej poruchy, ktorá charakterizuje závislosť. Tento prechod na závislosť vyplýva z genetickej, vývojovej a sociologickej zraniteľnosti v kombinácii s farmakologicky indukovanou plasticitou mozgových obvodov, ktorá posilňuje naučené správanie súvisiace s drogami na úkor adaptívnej reakcie na prirodzené odmeny. Pokroky v poslednom desaťročí identifikovali mozgové okruhy, ktoré sú najviac citlivé na zmeny vyvolané drogami, ako aj mnohé súvisiace molekulárne a morfologické základy. Táto rastúca znalosť prispela k rozšíreniu pochopenia toho, ako drogy privlastňujú normálne vzdelávacie obvody na vytvorenie patológie závislosti, čoho dôkazom je nedobrovoľná aktivácia odmeňovacích okruhov v reakcii na podnety súvisiace s drogami a simultánne hlásenia o túžbe po drogách. Toto nové chápanie poskytuje nebývalé možnosti nových farmakoterapeutických cieľov v liečbe závislosti. Zdá sa, že plastickosť súvisí s fenoménom závislosti vo všeobecnosti, ako aj so zmenami spôsobenými závislosťou od špecifickej triedy závislých liekov. Tieto zistenia tiež poskytujú základ pre súčasné chápanie závislosti ako chronického, recidivujúceho ochorenia mozgu so zmenami, ktoré pretrvávajú dlho po poslednom použití lieku. Tu opisujeme neuroplasticitu v mozgových okruhoch a bunkovú funkciu vyvolanú návykovými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že sú základom pre nutkanie obnoviť užívanie drog, a diskutovať o tom, ako tieto poznatky poháňajú prieskum a testovanie nových terapií závislosti.

Drogová závislosť je tradične podceňovaná ako choroba zakorenená v neuropatológii (O'Brien, 2003). Perspektíva, že jednotlivci závislí od drog by sa mali jednoducho odtrhnúť od seba-deštruktívneho správania, ktoré je poháňané závislosťou, odvrátilo spoločnosť od liečby zneužívania drog ako chronickej lekárskej poruchy. Posledné roky výskumu spoločnosti 20 jasne ukázali, že závislosť na drogách je založená na patologických zmenách v mozgovej funkcii vyvolaných opakovaným farmakologickým poškodením mozgových okruhov, ktoré regulujú, ako človek interpretuje a behaviorálne reaguje na motivačne relevantné stimuly. Návykové drogy tak silne interagujú a menia mozgové okruhy, ktoré nám umožňujú dozvedieť sa o behaviorálnom prispôsobení sa dôležitým environmentálnym stimulom, či už ide o to, ako najlepšie pristupovať k odmenám, ako sú potraviny alebo sex, alebo sa vyhnúť nebezpečným situáciám (Kelley, 2004; Everitt a Robbins, 2005). Zmenou motivačných obvodov návykové drogy zhoršujú rozvoj stratégií správania voči biologickým stimulom v prospech progresívne väčšej orientácie správania smerom k stratégiám zameraným na hľadanie drog a drogám (Kalivas a Volkow, 2005). Dôležité je, že tieto zmeny sú dlhodobé a v súčasnosti sa nedajú ľahko zmeniť (Hyman et al, 2006).

Moderná definícia závislosti bola prvýkrát založená v DSM IIIR Americkou psychiatrickou asociáciou v 1987 (APA, 1987). Klinický obraz je poznačený nutkavým užívaním drog, ktoré jednotlivec nemôže úplne kontrolovať. Môže byť prítomná tolerancia a abstinenčné príznaky, ale nemusia nevyhnutne signalizovať závislosť. Podstatné prvky skôr pozostávajú z pretrvávajúceho a opakujúceho sa správania pri hľadaní drog na úkor hľadania normálnych odmien. Definícia predpokladala, bez jasných dôkazov v 1987, že existuje „jadrový“ syndróm závislosti, ktorý môžu farmakologicky rôznorodé drogy zneužívania produkovať. V tomto prehľade, sme maršal v súčasnej dobe k dispozícii dôkazy o tomto jadre syndróm ako neuropatológia v molekulárnej a obvody základy motivovaného správania. Z tohto hľadiska je závislosť patológiou v mechanizmoch neuroplasticity mozgu, ktoré sa používajú na vytvorenie adaptívnej hierarchie správania, ktorá zabezpečuje prežitie. Trvalá neuroplasticita vyvolaná liečivom teda zavádza maladaptívnu orientáciu do životného prostredia, ktorá sa prejavuje ako dva základné znaky závislosti, (1) zhoršená schopnosť regulovať pohon na získanie a používanie liekov (tj relapsu) a (2) redukovanej jednotky. získať prirodzené odmeny.

Na začiatok stránky

NEUROPLASTICITA A FÁZY PRIDANIA

Pre tento prehľad bude neuroplasticita operatívne analyzovaná do dvoch kategórií: po prvé, relatívne prechodné zmeny v neuronálnej funkcii, ktoré trvajú celé hodiny až týždne abstinencie liekov, a po druhé, relatívne stabilné zmeny trvajúce od týždňov po relatívne trvalé zmeny. Prechodná neuroplasticita zodpovedá potrebným zmenám, ktoré predchádzajú predchádzajúcemu vývoju nového správania, zatiaľ čo stabilná neuroplasticita zodpovedá stabilnej informácii, ktorá je získaná na usmernenie vykonávania naučeného správania. Pre závislosť sa tieto štádiá všeobecne opisujú ako rozvoj závislosti (tj učenie sa stať závislým) a relatívne stabilný stav vysokej zraniteľnosti voči relapsu po zastavení užívania drog. Vývoj závislosti sa typicky dosahuje prostredníctvom opakovaného sociálneho užívania lieku a zahŕňa mnoho relatívne krátkych zmien v chémii mozgu a fyziológii založených prevažne na molekulárnej farmakológii samotného lieku (Nestler, 2005). V Obrázok 1atáto fáza sa označuje ako sociálne využitie. Druhá fáza je spôsobená opakovanými urážkami na lieky a je založená na trvalých zmenách v synaptickej fyziológii mozgových okruhov regulujúcich kognitívne a emocionálne reakcie na dôležité environmentálne stimuly. To je znázornené na obr Obrázok 1a ako dve fázy relapsu. Prvá fáza relapsu je definovaná ako regulovaná recidíva, druhá ako kompulzívna recidíva. Regulovaný relaps sa vzťahuje na relatívne deklaratívny rozhodovací proces, pri ktorom sa závislý vedome rozhodne relapsovať. Napríklad, jednotlivec si môže vybrať medzi pomáhaním svojmu dieťaťu s domácimi úlohami alebo pitím pohára vína. V tejto fáze narkoman často robí spoločensky vhodnú voľbu. V kompulzívnom relapsu narkoman nevedie k vedomej voľbe. Napríklad, hoci pomoc ich dieťaťu s domácimi úlohami môže byť bodom programu na večer, vystavenie rôznym environmentálnym podnetom alebo stresorom, ktoré jednotlivec spája s opakovaným užívaním drog, aktivuje hľadanie drogy a nikdy sa neuskutoční vedomé rozhodnutie. automaticky relapsuje.

Obrázok 1.

Obrázok 1 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Ilustrácia vzťahu medzi neuroplasticitou, motivovaným učením, mozgovým obvodom a štádiami závislosti. (a) Fázy závislosti od vývoja závislosti (sociálne použitie) po zraniteľnosť voči relapsu (prechod z regulovaného na nutkavé). Tiež je ukázané navrhované použitie farmakoterapeutík a farmakológie a behaviorálnych intervencií. (b) mapovanie bežných motivovaných procesov učenia a príslušných dopaminergných a glutamátergických obvodov do štádií závislosti.

Úplný údaj a legenda (88K)Stiahnite si snímku Power Point (344 KB)

 

Je zrejmé, že kompulzívna recidíva je závažnejšia fáza, ktorá, ako uvidíme, obsahuje potenciálne neuropatologické ciele pre rozvoj farmakoterapeutických intervencií. Ako je znázornené na obr Obrázok 1Na konci tohto prehľadu navrhneme, že na základe neuropatológie kompulzívneho relapsu, ktorý je formou stabilnej neuroplasticity, je primárnou úlohou psychofarmakológie pri liečbe závislosti vyvinúť lieky, ktoré podporujú regulovanú recidívu. Inými slovami, medzi najcennejšie farmakoterapie budú patriť tie, ktoré uľahčujú aktívne rozhodovanie a ktoré narkomanovi umožňujú, aby si liek nebral. Naopak, prechod z regulovaného relapsu na sociálne použitie alebo abstinenciu sa najlepšie lieči kombináciou farmakológie a behaviorálnych intervencií, ktoré posilňujú a podporujú správne rozhodnutia (Centonze et al, 2005). Napríklad, behaviorálne intervencie sa môžu pohybovať od klasických prístupov, ako je tréning vyhynutia a kognitívna behaviorálna terapia, až po nájdenie stabilnej práce alebo znovuzjednotenie s blízkymi.

Etapy závislosti a etapy normálneho odmeňovania

Obrázok 1b pokusy o zmapovanie nášho súčasného chápania pamäti a procesov učenia biologickej odmeny v štádiách závislosti (Kelley, 2004; LaLumiere a Kalivas, 2006). Získavanie spomienok a rozvoj adaptívnych reakcií na správanie sa na dôležité podnety sa teda nazýva získavanie a zodpovedá užívaniu sociálnych drog. Protikladom k regulovanému relapsu je získavanie deklaratívnych spomienok, tj spomienok, ktoré sú verbalizované a používajú sa pri vedomom rozhodovaní. Nakoniec, kompulzívna recidíva môže byť považovaná za rovnocennú zvykom alebo procesným spomienkam. Získavanie procedurálnych spomienok nie je verbalizované a vedie nevedomé vykonávanie adaptívneho správania sa motora. Toto správanie je dobre naučené a prebieha najúčinnejšie bez pokračujúceho rozhodovania (napr. Jazda na bicykli alebo otvorenie dverí chladničky pri hladovaní).

V poslednom desaťročí boli zaznamenané veľké pokroky v našom chápaní základných mozgových obvodov a neurotransmiterov, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu v tom, ako sa získavajú motivačné spomienky a ako sa naučené správanie vykonáva. Zaujímavé je, že väčšina z týchto poznatkov prešla procesom opakovaného objavovania medzi výskumníkmi študujúcimi mechanizmy normálneho motivovaného učenia a tými, ktorí študujú závislosť od drog ako patológia v normálnom učení. Obrázok 1b ilustruje, ako kľúčové mozgové okruhy a zodpovedajúce neurotransmitery mapujú štádiá závislosti. Takže učenie sa stať sa závislým prostredníctvom užívania sociálnych drog kriticky zahŕňa dopamínové bunky vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), ktoré uvoľňujú dopamín do prefrontálneho kortexu (PFC), amygdaly a nucleus accumbens (NA) (Berridge a Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones a Bonci, 2005). Jednou z rozumných sekvencií podporovaných zvieracími modelmi je to, že s vyhľadávaním liečiv sa stáva spoľahlivosť správania na glutamátergických projekciách z PFC do NA (závislosť od správania).Pierce a Kalivas, 1997; Kardinál a Everitt, 2004; Vlk et al, 2004). Regulovaná recidíva teda silne závisí od vyhľadávania pamätí spojených s liečivom a integrácie týchto deklaratívnych pamätí prostredníctvom glutamátergických projekcií z PFC do NA. Zatiaľ čo glutamát naďalej zohráva dominantnú úlohu v kompulzívnom relapsu v tomto modeli, prechody glutamátergického obvodu z viac deklaratívnych, výkonných prefrontálnych obvodov na návykové obvody zahŕňajúce klasické generátory kortiko-striato-thalamických motorických vzorcov a procedurálne spomienky, ktoré riadia nevedomú angažovanosť. dobre naučené správanie (Barnes et al, 2005; Everitt a Robbins, 2005).

Zvyšok tohto prehľadu zahŕňa hlbšiu disekciu neuroplasticity, ktorá je základom štádií závislosti, a integráciu tejto neuroplasticity do vyhliadok na vývoj nových liekov pre prechod závislých od núteného k regulovanému relapsu.

Na začiatok stránky 

AKVIZÍCIA PRIDRUŽENIA PROSTREDNÍCTVOM OPAKOVANEJ EXPOZÍCIE

Ako je uvedené v Obrázok 1opakovaný príjem liekov (užívanie sociálnych drog) zahŕňa opakované uvoľňovanie dopamínu z buniek vo VTA do PFC, striatálneho komplexu (vrátane NA) a amygdaly. Tento obvod je znázornený na obr Obrázok 2a, V prípade motivačne relevantných biologických stimulov, všetky návykové lieky zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v rámci tohto okruhu, hoci rôznymi molekulárnymi mechanizmami pôsobenia (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Toto spojenie medzi zvýšeným prenosom dopamínu a učením za účelom získania odmeny viedlo k pochopeniu, že uvoľňovanie dopamínu je kľúčovou udalosťou na uľahčenie učenia. Mnohé štúdie teda ukazujú, že inhibícia prenosu dopamínu znižuje motiváciu a učenie, zatiaľ čo stimulácia dopamínu typicky podporuje získavanie naučeného správania. Uvoľňovanie dopamínu údajne zapríčiňuje udalosť s významom, čím sa vytvára vnútorný pocit, že ide o relatívne dôležitú udalosť, ktorá si vyžaduje rozvoj behaviorálnej odpovede (Berridge a Robinson, 1998). Existujú dôležité rozdiely medzi dopamínom uvoľneným z návykových látok vs motivačne relevantné environmentálne stimuly a tieto rozdiely sa považujú za rozhodujúce pre rozvoj regulovaného a kompulzívneho hľadania liekov.

Obrázok 2.

Obrázok 2 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Kortikolimické dopaminergné dráhy a hypotetické porovnanie medzi uvoľňovaním dopamínu vyvolaným motivačne dôležitými biologickými stimulmi a návykovými látkami. a) Kortikolimický okruh regulujúci hľadanie liekov vrátane dopaminergnej inervácie z VTA, PFC, bazolaterálnej amygdaly (BLA) a NA; glutamatergické projekcie z PFC a BLA do nucleus accumbens; GABAergická / peptidergická projekcia od NA k VP. (b) Predovšetkým na základe mikrodialýzovej literatúry, hypotetické zmeny uvoľňovania dopamínu v reakcii na dôležité biologické stimuly (odmeňovanie alebo averzívne podnety) vs podávanie návykových liekov. Všimnite si, že liečivá vyvolávajú väčšie uvoľňovanie dopamínu po dlhšiu dobu a po opakovanom podávaní (zelené šípky) sa tolerancia nevyvoláva uvoľňovaniu dopamínu vyvolaného liečivom.

Úplný údaj a legenda (69K)Stiahnite si snímku Power Point (254 KB)

 

Obrázok 2b ilustruje dva hlavné rozdiely medzi uvoľňovaním dopamínu po motivačných biologických stimuloch vs po vystavení návykovému lieku. Po prvé, uvoľňovanie dopamínu návykovými liekmi má väčšiu amplitúdu a trvanie ako je možné dosiahnuť prostredníctvom fyziologických mechanizmov. Jednoducho povedané, farmakológia liekov riadi uvoľňovanie dopamínu nad fyziologické limity prekonaním normálnych homeostatických mechanizmov na kontrolu uvoľňovania dopamínu. Napríklad psychostimulanciá podobné amfetamínu inhibujú elimináciu dopamínu zo synapsií av niektorých prípadoch podporujú presynaptické uvoľňovanie dopamínu (Seiden et al, 1993), zatiaľ čo iné lieky, ako je nikotín alebo opioidy, pôsobia na zmenu spätnej regulácie dopamínových buniek, čo spôsobuje zvýšenie aktivity dopamínových buniek. Preto nikotín podporuje prenos excitačného glutamátu vo VTA, zatiaľ čo opioidy znižujú inhibičné uvoľňovanie GABA na dopamínových neurónoch (Nader a van der Kooy, 1997; Laviolette a van der Kooy, 2004; Pierce a Kumaresan, 2006). Druhý hlavný rozdiel je uvedený v Obrázok 2b medzi uvoľňovaním dopamínu vyvolaným liečivom a uvoľňovaním vyvolaným biologickými stimulmi je, že tolerancia sa vyvíja na uvoľňovanie dopamínu biologickými stimulmi, zatiaľ čo návykové lieky uvoľňujú dopamín zakaždým, keď sa liek užíva. U chronických užívateľov sa vyžaduje zvýšené dávkovanie kvôli tolerancii, ale s dostatočnou dávkou sa spoľahlivo zvyšuje dopamín. Výnimkou z tejto výnimky sú binges s amfetamínom podobnými psychostimulanciami, ktoré môžu spôsobiť krátkodobé vyčerpanie užívateľov dopamínu a chronických stimulantov, ktorí hlásili extrémnu necitlivosť alebo toleranciu k aktivačným účinkom lieku prostredníctvom doteraz neznámych mechanizmov (Martinez et al, 2007). Teda pre biologické odmeny, keď sa človek naučil najefektívnejšie správanie na získanie odmeny, uvoľňovanie dopamínu na uľahčenie ďalšieho vzdelávania nie je potrebné a nenastane (Deutch a Roth, 1990; Schultz, 2004). Je však dôležité poznamenať, že dopamín naďalej signalizuje príchod odmeny podmienenými stimulmi (Schultz, 1998). Napríklad, zatiaľ čo dodávka potravinovej odmeny v reakcii na podmienené podnety už viac neaktivuje prenos dopamínu u vyškoleného zvieraťa, objavenie sa podnetu, ktorý bol predtým spojený s dodaním potravy, zvýši vypaľovanie dopamínových buniek a pravdepodobne pripraví zviera na iniciovanie adaptívnej potravy. - hľadať odpoveď. Vo fyziologických parametroch teda dopamín slúži na dve funkcie (1) na uľahčenie počiatočného učenia sa adaptívnej reakcie na dôležité podnety a (2) na vyhľadávanie informácií potrebných na vykonanie adaptívnej behaviorálnej reakcie, keď environmentálne okolnosti predpovedajú, že potravina je hroziacej. Naopak, každé podanie návykovej drogovej odmeny je spojené s veľkým uvoľňovaním dopamínu, od ktorého sa dá očakávať, že podporí nové učenie (tj nové asociácie medzi drogami a životným prostredím) alebo posilní predchádzajúce učenie, ako aj podnecovať závislého na drogách. vykonávať hľadanie drogy (tj relaps). Na zvieracích modeloch môžu narážky tiež zosilniť reakciu na stimulanty, čím sa vytvorí senzibilizovaná reakcia na danú dávku stimulantu. Týmto spôsobom opakované používanie návykových liekov podporuje zvyšujúce sa väzby medzi drogami a životnými udalosťami, zatiaľ čo biologicky dôležité stimuly nie. To môže byť dôvodom, prečo opakované používanie lieku spôsobuje, že správanie hľadajúce drogy zasahuje do všetkých aspektov každodenného života, keď sa osoba stáva závislejšou.

Ako je uvedené vyššie, rôzne liečivá zneužívania uvoľňujú dopamín prostredníctvom rôznych molekulárnych mechanizmov. Jedným z účinkov etanolu je aktivácia endogénneho opioidného systému tak, že ak sú opiátové receptory blokované antagonistom, ako je naltrexón, nenastane zvýšenie alkoholu vyvolané alkoholom a odmena je zablokovaná (Gonzales a Weiss, 1998). Preto sa behaviorálne prejavy plasticity u ľudí závislých od ľudí môžu líšiť v závislosti od lieku. V prípade závislých od heroínu napríklad opakované užívanie drog vytvára značnú toleranciu s podmienenými podnetmi, ktoré produkujú protichodné reakcie alebo reakcie podobné abstinenčným príznakom (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drogové podnety u závislých od kokaínu vytvárajú túžbu po kokaíne a limbickú aktiváciu (Childress et al, 1999) so súvisiacim uvoľňovaním dopamínu (Volkow et al, 2006). Celkovo možno povedať, že v prípade ľudí závislých na drogách je tolerancia neuroadaptáciou, ktorá sa najčastejšie pozoruje aj u závislých od kokaínu (O'Brien et al, 2006). To má za následok zvýšenie dávok samo podávaných liekov, aby sa dosiahli pôvodne získané účinky liečiva.

Dopamínom indukovaná neuroplasticita, ktorá je základom rozvoja regulovaného a kompulzívneho opätovného vzniku

Signalizačná kaskáda D1 a delta-FosB

 

Uvoľňovanie dopamínu dôležitými stimulmi alebo návykovými liekmi spôsobuje zmeny v tom, ako neuróny integrujú excitačné a inhibičné neurotransmisie. Účinky aktivácie dopamínového receptora sú komplexné a existujú rozdiely medzi aktiváciou podobného typu D1 vs Receptory podobné D2 závisia od prítomnosti pre- a postsynaptických lokalizácií v lokálnom obvode daného jadra. Existuje množstvo vynikajúcich hodnotení, ktoré opisujú súčasný stav poznatkov týkajúcich sa dopamínovej signalizácie, pokiaľ ide o závislosť a motivované učenie (Berke a Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Pre naše účely Obrázok 3 ilustruje niektoré kľúčové udalosti, ktoré sú priamo vyvolané aktiváciou receptora D1, o ktorých sa predpokladá, že sú dôležitými krokmi pre rozvoj pretrvávajúcich zmien v neuronálnej fyziológii, ktoré sú základom pre vytvorenie adaptívneho správania sa na motivačné relevantné udalosti, ako aj pre maladaptívne správanie pri hľadaní liekov. Dôležité je, že táto signálna kaskáda zahŕňa zmeny v transkripcii génov a remodelovaní chromatínu, o ktorých sa predpokladá, že sú základom prechodu zo sociálneho používania na regulovaný a kompulzívny relaps. Stimulácia receptorov D1 v striate a kortexe teda zvyšuje cAMP, proteínovú kinázu závislú od cAMP (PKA) a proteín viažuci element cAMP (CREB), ktorý podporuje transkripciu mnohých génov podieľajúcich sa na závislosti, ako sú cfos, deltaFosB, Homer a preprodynorphin (Hurd a Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003; Benavides a Bibb, 2004). Dôležité je, že vzostup CREB v NA a v menšej miere VTA bol spojený so zníženým posilňovaním vyvolaným liečivom (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Hoci sa zdá, že nie všetky návykové lieky zvyšujú CREB v akumulátoroch (Pandey et al, 2004), nadmerná expresia CREB v akumulátoroch inhibuje odmeňujúce účinky psychostimulancií, mu opioidov a biologických odmien, zatiaľ čo nadmerná expresia dominantne negatívneho mutanta CREB podporuje odmeňovanie liekov (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung a Nestler, 2003). Zaujímavé je, že niektoré štúdie ukazujú, že CREB je nevyhnutný pre odmeňovanie účinkov návykových liekov a biologického posilňovania (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), čo predstavuje možnosť, že ak sa akútna regulácia CREB vyžaduje pre motivované správanie, opakovaná upregulácia CREB indukuje toleranciu k posilňujúcim účinkom odmeňovania stimulov. Určité CREB-regulované gény, ako napríklad preprodynorfín, NAC-1 a Homer, nepochybne prispievajú ku kompenzačnému účinku zvyšujúcemu CREB na zníženie hodnoty drogovej odmeny. Napríklad zvýšený dynorfín inhibuje aktivitu dopamínových buniek a presynaptické uvoľňovanie dopamínu (Carlezon et al, 1998; Chéfera et al, 2000; Hyman et al, 2006) a vírusová nadmerná expresia NAC-1 alebo Homer1c v akumulátoroch inhibuje rozvoj senzibilizovaného motorického správania pri opakovanom kokaíne (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Dôležité je, že dva z týchto proteínov, preprodynorfín a NAC-1 vykazujú trvalú upreguláciu v abstinencii, čo naznačuje dlhodobú kompenzačnú inhibíciu odmeňovania lieku (Hurd a Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Bohužiaľ, ako sa podrobne rozoberá nižšie, devalvácia odmien za lieky sa môže rozšíriť aj na biologické odmeny.

Obrázok 3.

Obrázok 3 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Dopamínová D1 receptorovo závislá signalizácia v ostnatých bunkách nucleus accumbens predpokladá, že je základom prechodu zo sociálneho použitia na trvalé zraniteľnosť voči relapsu. Stimuláciou syntézy cAMP a nakoniec fosforyláciou a aktiváciou regulátora transkripcie CREB dochádza k kaskáde zmien v syntéze proteínov prostredníctvom indukcie ďalších regulátorov transkripcie (napr. C-Fos a AFosB). Tiež je indukovaná syntéza proteínov, ktoré sú dôležitými kompenzačnými regulátormi bunkových funkcií a prispievajú k dlhodobej neuroplasticite vyvolanej liečivom (pozri text na diskusiu o špecifických proteínoch).

Úplný údaj a legenda (63K)Stiahnite si snímku Power Point (300 KB)

 

Zvýšenie regulátora transkripcie, deltaFosB, sa ukázalo ako obzvlášť zaujímavé z génov regulovaných CREB (Nestler et al, 2001). Nárast mnohých regulátorov transkripcie a okamžitých skorých génov návykovými látkami alebo biologickými motivačnými stimulmi, ako sú cfos, Arc, Homer1a a narp, sa po opakovanej expozícii zmenšuje. Naproti tomu deltaFosB sa akumuluje v dopamínových terminálnych poliach v kôre a striate (Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003). K tomuto hromadeniu dochádza v reakcii na chronické podávanie všetkých doteraz testovaných liekov, ako aj v reakcii na opakované biologicky motivujúce podnety. Akumulovanie deltaFosB je teda pravdepodobne rozhodujúce pre učenie a rozvoj motivovaného správania vo všeobecnosti. V prípade návykových látok farmakologické alebo genetické narušenie tejto kaskády inhibuje vývoj určitých foriem behaviorálnej plasticity spojenej so závislosťou, ako je senzibilizované motorické správanie (Nestler et al, 2001; McClung a Nestler, 2003). V prípade génov regulovaných CREB, niektoré z génov priamo regulovaných deltaFosB môžu byť kompenzačné a slúžia na obmedzenie posilňovania liekov a možno aj na hľadanie liekov (Nestler, 2005). Takže indukcia Cdk5 phsophorylates dopamínom regulovanej fosfatázy DARPP-32, čím sa zabraňuje jeho fosforylácia a aktivácia PKA (Benavides a Bibb, 2004). Indukcia iných génov deltaFosB však pravdepodobne podporuje odmenu za liečivá a väčšina štúdií naznačuje, že nadmerná expresia deltaFosB zvyšuje odmenu pre lieky (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; ZACHARIE et al, 2006). Príklady regulácie génu deltaFosB, ktoré by podporili odmeňovanie liekov, zahŕňajú indukciu GluR2 v škrupine akumulovaných buniek (Todtenkopf et al, 2006) a potlačenie expresie dynorfínu (\ tZACHARIE et al, 2006). Dôležité je, že indukcia deltaFosB a génových produktov, ktoré reguluje, sa javí ako relatívne prechodná a normalizuje sa počas abstinencie. Aj keď je deltaFosB dôležitý pre získavanie správania, ktoré hľadá drogy, samotný nie je príkladom stabilnej neuroplasticity vyvolanej liečivom, ktorá priamo sprostredkováva uskutočňovanie regulovaného alebo kompulzívneho relapsu. V skutočnosti je to prechodná povaha expresie deltaFosB, ktorá z neho robí ideálneho kandidáta na proteín sprostredkujúci prechod zo spoločenského použitia na recidivujúce užívanie drog (Nestler et al, 2001). V súlade s tým, zatiaľ čo deltaFosB regulovaná expresia génu samotná je prechodná, neuroplasticita regulovaná týmito génmi môže byť extrémne stabilná počas abstinencie. Napríklad pretrvávajúce zvýšenie dendritickej hustoty chrbtice bolo zaznamenané v akumulátorových bunkách akumulátorov počas predĺženej abstinencie od chronického podávania psychostimulancií (Robinson a Kolb, 2004), a toto zvýšenie je čiastočne sprostredkované deltaFosB stimuláciou Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Súhrnne povedané, aktivácia signálnej kaskády D1, CREB a deltaFosB je jednoznačne nevyhnutná pre riadenie neuroplasticity, ktorá je základom biologicky motivovaného učenia a rozvoja správania, ktoré hľadá drogy (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Úlohy adaptácie liečiva v tejto kaskáde pri uskutočňovaní hľadania liekov alebo pri zraniteľnosti voči relapsu sú však zložité. Napríklad krátkodobá a trvalá neuroplasticita indukovaná aktiváciou CREB sa najčastejšie prejavuje ako kompenzačná funkcia na zníženie prenosu dopamínu alebo glutamátu v akumulovaných bunkách, zatiaľ čo zvýšená deltaFosB reguluje génovú expresiu spôsobom, ktorý je kompenzačný (zvýšený Cdk5). ) a podpora odmeňovania liekov (zvýšenie GluR2; zníženie dynorfínu). Tieto úpravy vo všeobecnosti by znížili relatívnu hodnotu motivačných biologických stimulov, čo by mohlo nepriamo prispieť k trvalej zraniteľnosti voči relapsu v hľadaní liekov. Tým, že fungujú v kompenzačnom móde na devalváciu všetkých odmien, pretrvávajúce molekulárne dôsledky prechodnej potenciácie D1-CREB signálnej kaskády (napr. Zvýšený dynorfín, NAC1 a Homer1c) podporujú hľadanie liekov v prospech získania biologických odmien.

Regulácia neurotrofného faktora odvodená od mozgu synaptickej plasticity v závislosti

Ďalšia zmena v syntéze proteínov závislá od dopamínu, ktorá sa javí ako zvlášť dôležitá pri stanovení fyziologickej, ako aj liečivom indukovanej neuroplasticity, je vzostup neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF). BDNF je v triede psychostimulačne regulovaných bezprostredných skorých génov, vrátane Arc, c-fos a zif / 268 (Dunais a McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Avšak BDNF a Arc sú jedinečné, pretože ich mRNA je silne indukovaná a transportovaná do dendritov bunkovou aktivitou (Steward a Worley, 2001). Mimoriadne zaujímavé a zjavne odlišné od génov regulovaných deltaFosB, ako aj iných génov závislých od aktivity, ktoré sú regulované psychostimulanciami, pretrvávajúce zmeny v BDNF sa akumulujú s rastúcimi obdobiami abstinencie (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Tiež stimulácia receptorov BDNF v amygdala, NA alebo VTA podporuje (Hörger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), zatiaľ čo mikroinjekcia BDNF do PFC inhibuje \ tBerglind et al, 2007), čo poukazuje na to, že BDNF, podobne ako aktivácia deltaFosB, má všeobecnú fyziologickú úlohu pri podpore neuroplasticity, ktorá je privlastňovaná návykovými liečivami, aby sa nakoniec vytvoril regulovaný a kompulzívny relaps.

Je známe, že BDNF podporuje formy excitačnej synaptickej plasticity, ako je napríklad včasná a neskorá dlhodobá potenciácia (LTP), a tiež podporuje tvorbu dendritickej chrbtice (Bramham a Messaoudi, 2005). Mechanizmy, ktoré sú základom zvýšenia excitačného prenosu, sú rôzne a zahŕňajú zvýšenie dokovania synaptických vezikúl, zvýšenie uvoľňovania glutamátu a podporu postsynaptickej signalizácie NMDA. Vzhľadom na tieto bunkové mechanizmy nie je prekvapujúce, že BDNF je zapojený do neuroplasticity, ktorá je základom normálnych procesov učenia a pamäti. Čo sa týka drogovej závislosti, BDNF sprostredkováva trvalú potenciáciu excitačného prenosu na dopamínové bunky vo VTA vyvolanej opakovaným podávaním kokaínu (Pu et al, 2006) a spolu s uvoľňovaním orexínu (\ tBorgland et al, 2006), by mohli prispieť k vzrušujúcej sérii pozorovaní potencovaného LTP v bunkách dopamínu VTA po jednorazovom podaní návykovej drogy (na preskúmanie týchto zistení a ako môžu prispieť k indukcii pretrvávajúcich foriem neuroplasticity, ktoré sú základom relapsu, pozri Jones a Bonci, 2005). Dôležité je, že hladina BDNF vo VTA, ako aj NA a amygdala, sa postupne zvyšuje počas abstinencie (Grimm et al, 2003). Predpokladá sa, že toto progresívne zvýšenie je základom progresívneho nárastu hľadania liekov, ku ktorému dochádza počas vysadenia kokaínu, čo sa môže čiastočne prejaviť zvýšením expresie dopamínového receptora D3 (Guiline et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Skutočnosť, že BDNF je zvýšená akútnym podávaním liečiva a tiež zostáva zvýšená v určitých oblastiach mozgu po predĺženej abstinencii, označuje tento proteín ako stabilného kandidáta na neuroplasticitu, ktorý môže prispieť k získaniu liekov, ako aj k vyhľadávaniu liekov po predĺžení. obdobia abstinencie.

Prechodná neuroplasticita spojená s molekulárnym miestom účinku lieku

Boli opísané aj iné relatívne prechodné formy neuroplasticity vyvolané návykovými látkami. Na rozdiel od signálnej dráhy D1-CREB-deltaFosB sú však tieto signálne udalosti špecifickejšie pre jednotlivé liečivá. Napríklad zmeny transportérov dopamínu sú spojené s psychostimulanciami podobnými amfetamínu (Daws et al, 2002), Zmeny receptora GABA-A boli zaznamenané po chronickom alkohole (\ tCharlton et al, 1997) a nikotín desenzibilizuje nikotínové receptory (\ tMansvelder a McGehee, 2000). Tieto zmeny špecifické pre liečivá prispievajú dôležitými nuanciami závislosti na každom lieku, najmä abstinenčné syndrómy obsahujú charakteristiky jedinečné pre každú liekovú triedu. Zmeny špecifické pre drogy tiež ovplyvňujú obvody kritické pre normálne odmeňovanie a učenie sa drog. Všeobecne platí, že účinky špecifické pre drogy presahujú rámec tohto prehľadu, ktorý je zameraný na to, čo sa javí ako spoločné črty plasticity mozgu, ktoré je spoločné pre väčšinu alebo všetky drogy zneužívania a vo všeobecnosti sú tiež zdieľané s motivačnými biologickými stimulmi.

Súhrn neuroplasticity, ktorá je základom získavania užívania drog, a prechod od užívania sociálnych liekov k regulovanému a kompulzívnemu opätovnému zhluku

Obrázok 4 ilustruje rôzne časové kategórie neuroplasticity spojené s opakovaným užívaním návykových látok a následnou abstinenciou. Je dôležité poznamenať, že experimenty vykonávané s opakovaným podávaním psychostimulantov av menšom rozsahu opioidmi poskytujú väčšinu informácií, ktoré sú základom vzorov uvedených na obrázku. Obrázok 4a, Navrhujú sa tri všeobecné kategórie. Prvá kategória zahŕňa indukciu génov závislých od aktivity akútnym podávaním a rozvoj tolerancie k tejto indukcii po opakovanom podávaní. Proteíny v tejto kategórii zahŕňajú c-fos, Arc, Homer1a, narp a zif / 268. Dôležité je, že po období abstinencie, tolerancia ustupuje a tieto proteíny môžu byť opäť indukované akútnou psychostimulačnou liečbou, často na úrovni alebo so vzormi expresie odlišnými od tých, ktoré sú indukované prvou expozíciou lieku. Predpokladá sa, že tieto proteíny sú kritické pre iniciovanie neuroplasticity potrebnej na získanie nového správania, ako aj na opätovné upevnenie naučeného správania, vrátane hľadania liekov.

Obrázok 4.

Obrázok 4 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Fázy neuroplasticity v závislosti. a) prechodné formy neuroplasticity, typicky zahŕňajúce rozvoj tolerancie s opakovaným podávaním; potenciálne dôležité pri podpore sociálneho užívania drog. (b) Formy plasticity, ktoré zosilňujú opakované podávanie liekov, ktoré sa znižuje v priebehu niekoľkých hodín až týždňov po prerušení podávania lieku; považuje za dôležité pri prechode zo sociálneho na relapsujúce užívanie drog. c) Stabilné formy plasticity vznikajúce pri opakovanom užívaní drog alebo počas abstinencie. V niektorých prípadoch sa zmeny proteínov v tejto kategórii postupne zvyšujú počas abstinencie a predpokladá sa, že prispievajú k trvalej zraniteľnosti voči relapsu, ktorá je kardinálnym znakom drogovej závislosti. Malé šípky naznačujú opakované podávanie liečiva.

Úplný údaj a legenda (95K)Stiahnite si snímku Power Point (350 KB)

 

Druhá kategória je charakterizovaná proteínmi, ktorých expresia sa postupne zvyšuje alebo znižuje s opakovanou expozíciou lieku a pretrváva počas rôznych období abstinencie. Zobrazia sa dve podkategórie Obrázok 4b. Prvý zahrnuje zmeny proteínov, ktoré pretrvávajú hodiny až dni abstinencie a obvykle zodpovedajú zmenám úzko spojeným s molekulárnym miestom účinku lieku. Pre druhú podkategóriu je typická akumulácia deltaFosB, kde môžu zvýšené hladiny pretrvávať niekoľko dní alebo týždňov. Predpokladá sa, že táto druhá podkategória prispieva k získaniu motivovaného učenia, ale je dôležité, že v reakcii na opakované užívanie drog bola vytvorená hypotéza, že deltaFosB sprostredkuje prechod na spoločenské užívanie drog k relapsovému užívaniu (Nestler, 2005).

Tretia kategória obsahuje proteíny, ktoré sú zvýšené alebo znížené po dlhšej abstinencii. Do úvahy sa berú dve podkategórie. \ T Obrázok 4c, Prvý je charakterizovaný BDNF, ktorý sa akumuluje v určitých oblastiach mozgu po opakovanom podávaní psychostimulancií a táto akumulácia postupuje s narastajúcim trvaním abstinencie (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Druhá subkategória bude podrobnejšie opísaná nižšie a obsahuje proteíny, ktoré sa počas podávania liečiva výrazne nemenia, ale sú počas abstinencie zvýšené alebo znížené. Predpokladá sa, že táto kategória obsahuje neuroplastické príhody, ktoré sú pravdepodobne zodpovedné za stav zraniteľnosti voči relapsu. U väčšiny týchto pretrvávajúcich zmien sa nepreukázalo, že sa vyskytujú v reakcii na opakovanú expozíciu motivačným biologickým stimulom a môžu byť biomarkermi neuropatológie závislosti.

Na začiatok stránky 

KONTROLA NEUROPLASTICITY, KTORÁ MÔŽE PODPOROVAŤ ZRANITEĽNOSŤ NA RELAPSE

Ako je uvedené vyššie, keď sa zistí správanie určené na získanie odmeny alebo vyhnutie sa negatívnym dôsledkom, úloha dopamínu sa mení z podpory nového učenia na úlohu, ktorá umožňuje využívanie naučených informácií na efektívne vykonávanie adaptívnej behaviorálnej reakcie (Schultz, 2004). Na rozdiel od toho, prenos glutamátu z kortexu a alokortexu (napr. Amygdala a hippocampus) do striatálneho motorického okruhu (vrátane NA) sa javí ako rozhodujúci pre uskutočnenie naučeného správania (Kalivas a Volkow, 2005). Okrem toho sa predpokladá, že ako sa správanie opakovane vykonáva, úloha kortikofugálneho glutamátu premietaného z PFC a amygdaly do NA sa stáva menej dôležitou v prospech glutamátu premietaného zo zmyslových motorických kortikálnych oblastí do chrbtového striata (Everitt a Robbins, 2005). Takýmto spôsobom sa správanie vyvíja z deklaratívneho procesu, ktorý zahŕňa prefrontálne výkonné funkcie do zvyčajného správania využívajúceho obvody pracovnej pamäte (Barnes et al, 2005). Fyziologicky môže byť tento prechod od deklaratívneho k automatickému správaniu adaptívny tým, že umožňuje, aby dobre naučené správanie prebiehalo efektívne bez vedomého zapájania, a ak motivačne dôležité podnety alebo zmeny kontextu, výkonné funkcie zasahujú do narušenia zvyku ako súčasti vývoja nového adaptívneho správania. environmentálnych zmien. V prípade hľadania liekov, tento prechod z predchodných obvodov na zvyčajné motorické obvody znamená stratu kontroly a nutkavého relapsu. Dôležitá pre patológiu závislosti je schopnosť prefrontálnych, deklaratívnych obvodov narušiť a narušiť návyk na hľadanie drogy, čo sťažuje výkonné rozhodnutie zasahovať do hľadania liekov (Everitt a Robbins, 2005; Kalivas a Volkow, 2005). Pochopenie neurofyziológie, ktorá posilňuje tento maladaptívny prechod od regulovaného k kompulzívnemu vyhľadávaniu liekov, a poškodenie pri opätovnom posilňovaní prefrontálnej kontroly nad hľadaním liekov si vyžaduje pochopenie pretrvávajúcej bunkovej neuroplasticity spôsobenej opakovaným užívaním drog. Ide najmä o identifikáciu zmien v transmisii glutamátu a vznik hypofrontality, ktorá umožňuje, aby sa liek snažil pokračovať bez vedomých zásahov (Jentsch a Taylor, 1999; Goldstein a Volkow, 2002).

Trvalá neuroplasticita v kortikálnom glutamátovom obvode: Neuroimaging človeka

Veľká časť neuroplasticity v kortikálnych okruhoch bola vizualizovaná priamo u závislých pomocou rôznych neuroimagingových prístupov. Existuje teda všeobecná redukcia prefrontálnych kortikálnych meraní bunkového metabolizmu a prietoku krvi u jednotlivcov závislých od rôznych liekov, od kokaínu po opioidy k alkoholu (Goldstein a Volkow, 2002). To zahŕňa oblasti, ako je predný cingulate a ventrálny orbitálny kortex. Vzhľadom na súvislosť medzi aktiváciou predného cingulátu a zapojením biologicky relevantného motivovaného správania (Rilling et al, 2002) a medzi aktiváciou ventrálnej orbitálnej kôry a schopnosťou prepnúť dobre naučené správanie na nové adaptívne správanie (Kolb et al, 2004), táto hypofrontalita bola charakterizovaná ako silný indikátor zníženej schopnosti regulovať hľadanie liekov. Zníženie frontálnych kortikálnych neurónov sa zaznamenalo aj u závislých od kokaínu bez drog (Franklin et al, 2002), ale nie je známe, či tieto funkčné a anatomické indikácie hypofrontality boli faktory zraniteľnosti prítomné pred užívaním kokaínu alebo účinky chronického stimulantu. Je zaujímavé, že keď je vystavený tágu, ktorý bol predtým spojený s užívaním drog, ktoré urýchľuje túžbu po drogách, dochádza k výraznej aktivácii v PFC, vrátane predného cingulátu a ventrálnych orbitálnych kortikúl (Goldstein a Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas a Volkow, 2005). V mnohých štúdiách bola zvýšená aktivita v PFC pozitívne korelovaná s intenzitou túžby vyvolanej cue. Rozdiel v prefrontálnej aktivite medzi základnou úrovňou a hladinami stimulovanými podnetmi liekov je teda väčší ako rozdiel, ktorý sa vyskytuje v kontrolnom subjekte v reakcii na podnety spojené s biologickou odmenou, ako sú napríklad sexuálne evokatívne vizuálne podnety. Okrem toho, v súlade so závislosťou charakterizovanou čiastočne zníženou odpoveďou na biologické odmeny, keď boli závislí na kokaíne prezentovaní sexuálnym stimulom, prefrontálna aktivácia bola významne znížená v porovnaní s kontrolami (Garavani et al, 2000). Bolo tiež hlásené, že snaha odolávať túžbe v reakcii na kokaínové podnety zvyšuje aktivitu frontálneho laloku (Childress et al, 2007), čo poukazuje na to, že porucha frontálnej funkcie môže byť zapletená do neschopnosti odolávať relapsu.

Ďalším pozoruhodným nálezom zo štúdií neuroimagingu, ktoré naznačujú zníženú odpoveď na biologickú odmenu u závislých, je zníženie aktivácie dopamínových receptorov v reakcii na nízke dávky psychostimulancií (Volkow et al, 2004, 2005). Uvoľňovanie dopamínu indukované metylfenidátom do striata je teda u závislých na kokaíne v porovnaní s kontrolnými jedincami narušené. Okrem toho, bez ohľadu na prevládajúci liek, ktorý je zneužívaný, narkomani vykazujú znížené hladiny receptorov D2 v striate (Volkow et al, 2004). Pokiaľ redukované receptory D2 poukazujú na otupenie prenosu dopamínu, nie je prekvapujúce, že závislé osoby hlásia zníženie vysokého alebo potešeného odozvy na metylfenidát v porovnaní s kontrolnými jedincami. Na rozdiel od toho, zatiaľ čo metylfenidát vyvoláva u narkomanov silnú túžbu, v porovnávacích subjektoch neexistuje žiadna túžba. Avšak kontrolné subjekty, ktoré nepoužívajú liek, sa líšia v závislosti od ich hustoty striatálneho receptora D2. Osoby s nízkou hustotou D2 uvádzajú pozitívne, príjemné účinky metylfenidátu, zatiaľ čo osoby s vyššou hustotou D2 nemajú radi účinky stimulantu (Volkow et al, 2002). Tento nález u normálnych ľudských jedincov je paralelný s podobným nálezom u nehumánnych primátov (Nader a Czoty, 2005).

Tieto neuroimagingové štúdie poukazujú na trvalé zmeny v mezokortikolimbických obvodoch. V základnom stave je teda závislý relatívne hyporeaktívny voči biologickým motivačným stimulom, čo dokazujú dve neuroadaptácie, (1) znížená aktivita v PFC a (2) znížené hladiny striatálnych dopamínových D2 receptorov. Možno ešte kritickejšia pre patológiu závislosti je schopnosť biologicky relevantných stimulov aktivovať PFC narušená. Podobne sa zhoršuje farmakologicky indukované uvoľňovanie dopamínu v striate a zodpovedajúci subjektívny pocit vysokého alebo potešujúceho. Podnety spojené s drogami však značne aktivujú PFC u narkomanov spôsobom, ktorý koreloval s túžbou po drogách. Súhrnne povedané, tieto neuroimagingové dáta poskytujú neurocircuitry šablónu pre hlavné znaky závislosti; nadmerné, nekontrolované reakcie na drogy a slabá alebo nevhodná reakcia na biologicky dôležité stimuly.

Trvalá neuroplasticita v kortikálnom glutamátovom obvode: Zvieracie modely

Aby sme pochopili bunkový základ toho, ako sa tieto zmeny v kortikolimických obvodoch vyskytujú a dúfajme, že identifikujú mechanizmy na zvrátenie alebo potlačenie zmien, je potrebné použiť zvieracie modely, ktoré umožňujú viac mechanistickú analýzu. Dôležité je, že zvieratá si sami podávajú drogy, ktoré sú návykové u ľudí, a prechod na základe obvodov z dopamín-dependentného získavania liečiv, ktorý je závislý od liečiva, na glutamát-závislé vykonávanie liekov, je zrejmý v štúdiách na zvieratách.

Najrozšírenejší model relapsu zahŕňa tréning potkanov, aby si sami podávali liek, čím sa zviera dostalo do nútenej abstinencie buď s cvičením na zánik, alebo bez neho, potom znovu vystavili zvieratá kontextu s liekmi, podnety špecificky spárované s dodaním lieku, stresom alebo samotný liek (Epstein et al, 2006). V reakcii na tieto podnety sa zviera vyškolené na liečivo zapojí do hľadania liekov aj v neprítomnosti získania lieku.

Včasné štúdie relapsov u zvierat zahŕňali použitie potkanov závislých od opiátov liečených naloxónom alebo naltrexonom. Odmena opiátov bola zablokovaná a po počiatočnej zvýšenej odpovedi došlo k rýchlemu poklesu (Davis a Smith, 1974). Nedávno sa zistilo, že alkoholické podávanie aktivuje endogénny opioidný systém produkujúci uvoľňovanie dopamínu v NA a pri hľadaní alkoholu u zvierat (Gonzales a Weiss, 1998). Potkany vyškolené na podávanie alkoholu a potom s naltrexonom budú vykazovať zastavenie zvyšovania dopamínu v NA a zastavenie samo-podania alkoholu. Tento jednoduchý model extinkcie sa odráža v humánnych alkoholikoch, ktorí pri liečbe naltrexonom hlásia zníženú alebo chýbajúcu odmenu za alkohol (Volpicelli et al, 1995).

Nedávno, inaktivácia rôznych mozgových jadier agonistami GABA alebo zlúčeninami inhibujúcimi akčné potenciály, boli mapované mozgové jadrá potrebné na uskutočnenie hľadania liekov (McFarland a Kalivas, 2001; Pozrite si, 2002; McFarland et al, 2004). Výsledky týchto štúdií uskutočnených v poslednom desaťročí sú pozoruhodne paralelné s vyššie uvedenými štúdiami zobrazovania na ľuďoch. Dorsolaterálne striatum je oblasť mozgu, u ktorej sa ukázalo, že je povinná bez ohľadu na spôsob navodenia hľadania lieku alebo prítomnosť alebo absencia tréningu zániku. To identifikuje zapojenie návykových motorov do dobre vyškoleného správania, ako je hľadanie liekov. Prekvapivo, pokiaľ zvieratá nepodstúpia tréning vyhynutia, nie je ovplyvnené hľadaním liečiva vyvolaným umiestnením zvierat späť do kontextu s drogami inhibíciou akejkoľvek inej štruktúry mozgu klasicky spojenej s motivovaným učením alebo cue-indukovanou túžbou v neuroimagingových štúdiách narkomanov (napr. Oblastí PFC, amygdala alebo NA) (líška et al, 2006). Avšak, ak zviera podstúpi tréning vyhynutia, hľadanie drogy vyvolané podnetmi, stresom alebo samotným liečivom zaberá omnoho viac obohatený okruh, ktorý obsahuje obvody identifikované v zobrazovaní ľudí závislých od ľudí. Napríklad, ak experimentátor lokálne inhibuje akékoľvek jadro v sériovom okruhu obsahujúcom dopamínovú projekciu z VTA do dorzálneho PFC, projekcia glutamátu z PFC do NA alebo projekcia GABA / peptid z akumulátorov do ventrálnej palidum (VP), hľadanie drogy v zhasnutom zvierati je zablokované. Školenie o zániku sa teda týka oblastí mozgu, ktoré sa podieľajú na deklaratívnom a emocionálnom spracovaní správania pri hľadaní drog (McFarland a Kalivas, 2001; Pozrite si, 2002; McFarland et al, 2004), čo znamená uplatnenie výkonnej modulácie správania. V súlade s tréningom vyhynutia, ktorý prináša kontrolu správania, je množstvo vyhľadávaných liekov (napr. Stlačenie páky) vyvolané kontextom liečiv u abstinentných zvierat vyššie ako u liekov, ktoré boli vyvolané pri hasení zvierat.líška et al, 2006). Údaje o obvodoch a behaviorálnych údajoch spolu naznačujú, že obohatený okruh súvisiaci s hľadaním drog v uhasených subjektoch slúži na reguláciu hľadania liekov. Podporujúc túto možnosť, tréning extinkcie indukuje podjednotky glutamátového receptora GluR1 a GluR2 v NA u potkanov trénovaných na kokaíne (Sutton et al, 2003). Podobne, extinkčný tréning u zvierat so stabilizovaným strachom zahŕňa aktiváciu infralimbického kortexu, ktorý projektuje NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Tak, ako sa psychosociálne zásahy do ľudských závislostí snažia obnoviť výkonnú kontrolu nad návykmi zameranými na drogy, tréning vyhynutia u zvierat sa venuje obohatenému prefrontálnemu okruhu, ktorý moduluje hľadanie drogy ako reakciu na podnety, stres alebo samotný liek.

Podobnosti v prefrontálnom obvode medzi drogami vyškolenými drogami a závislými od ľudí sa ďalej odrážajú dramatickým zvýšením prenosu glutamátu počas vyhasínania drog. Potkany, ktoré boli vyškolené na podávanie kokaínu alebo heroínu, vykazujú výrazné zvýšenie synaptického uvoľňovania glutamátu v NA v reakcii na drogy alebo stresom vyvolané hľadanie liekov (McFarland et al, 2003, 2004). Okrem toho, toto zvýšenie je zrušené inhibíciou dorzálneho PFC a nevyskytuje sa ani v kontrolných skupinách so slanou soľankou alebo v kokaíne alebo v kontrolných skupinách heroínu. Inými slovami, bez ohľadu na opakované podávanie lieku, ak sa zvieratá nezúčastňujú na správaní zameranom na drogy, nie je dysregulované uvoľňovanie synaptického glutamátu. Samotné akútne podávanie liečiva teda nie je dostatočné na aktiváciu prekurzovej akumulovanej glutamátovej dráhy, skôr táto cesta je získavaná zvieratami, ktoré sa učia úlohu hľadať liek. Dôležité je, že sa nepozorovalo žiadne zvýšenie glutamátu počas hľadania potravy u zvierat, ktoré boli vycvičené na podávanie jedla, čo naznačuje, že táto neuroplasticita nie je indukovaná učením sa hľadať biologické odmeny (McFarland et al, 2003). Podpory dôležitosti dysregulácie pri uvoľňovaní glutamátu pri riadení správania pri hľadaní liekov, intra-akumulovaná aplikácia glutamátových antagonistov zabraňuje vyhľadávaniu liekov, ako aj inaktivácii PFC (Cornish a Kalivas, 2000; Di Ciano a Everitt, 2001). Nedávno bola študovaná časť molekulárnej neuroplasticity sprostredkujúcej dysreguláciu prefrontálnej glutamátovej projekcie do NA. Okrem toho sa skúmali niektoré trvalé následky opakovaného uvoľňovania glutamátu počas hľadania liečiva.

Neuroplasticita prispievajúca k dysregulovanému prenosu glutamátu

Pretože zvýšené uvoľňovanie glutamátu trvá, zodpovedajúca molekulová plasticita je tiež trvalá. Medzi týmito molekulárnymi adaptáciami patrí downregulácia výmeny cystín-glutamát (xc−) (Pekár et al, 2003). xc− je krok obmedzujúci rýchlosť, pri ktorom bunky získavajú cystín, aby vytvorili intracelulárny antioxidant glutatión, a dochádza k výmene absorpcie jedného cystínu výmenou za uvoľnenie jednej molekuly intracelulárneho glutamátu do extracelulárneho priestoru (McBean, 2002). Normálne toto netynaptické uvoľňovanie glutamátu vedie k hladinám v extracelulárnom priestore dostatočným na stimuláciu inhibičných presynaptických metabotropných glutamátových autoreceptorov (mGluR), a tým tlmí synaptické uvoľňovanie glutamátu (Moran et al, 2005). Avšak znížená xc-v NA po chronickom kokaíne odstraňuje túto tonickú inhibíciu, zvyšuje pravdepodobnosť uvoľňovania synaptického glutamátu. Toto zníženie tónu je kombinované so zníženou signalizáciou prostredníctvom presynaptických mGluRs, o ktorých sa predpokladá, že je výsledkom zvýšenej fosforylácie receptora (Xi et al, 2002) a indukciu proteínu nazývaného aktivátor signalizácie G-proteínu 3 (AGS3), ktorý slúži na obmedzenie signalizácie receptora cez Giα triedy G proteínov (Blumer a Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Tento vzťah je znázornený na Obrázok 5.

Obrázok 5.

Obrázok 5 - Bohužiaľ nedokážeme poskytnúť prístupný alternatívny text. Ak potrebujete pomoc pri prístupe k tomuto obrázku, kontaktujte prosím help@nature.com alebo autora

Molekulárna neuroplasticita spojená s excitačnými synapsiami v NA predpokladala, že je základom zraniteľnosti voči relapsu kokaínu a možno aj iných návykových liekov. Stimulácie vyvolávajúce naučené správanie, aby sa priblížili k prirodzenému oceneniu, majú za následok uvoľnenie glutamátu v prefrontálnej akumulovanej ceste, ktorá je dobre regulovaná. Stimul vyvolávajúci hľadanie kokaínu vedie k masívnemu uvoľňovaniu glutamátu, ktorý môže byť meraný ako prepad v extracelulárnej tekutine. Dysregulované uvoľňovanie je čiastočne výsledkom downregulovaného xc- a zníženej aktivácie inhibičných presynaptických receptorov mGluR. Opakované masívne uvoľňovanie glutamátu tiež podporuje dendritické dysmorfizmy, vrátane zvýšenej hustoty chrbtice v dôsledku zvýšeného cyklovania aktínom. Zvýšená intenzita červeného sfarbenia v extracelulárnom priestore označuje zvyšujúcu sa koncentráciu glutamátu a zelené kruhy zodpovedajú cystínu.

Úplný údaj a legenda (153K)Stiahnite si snímku Power Point (418 KB)

 

Predpokladá sa, že opakované dysregulované uvoľňovanie synaptického glutamátu počas opakovaných epizód zameraných na hľadanie liekov prispieva k množstvu trvalých postsynaptických zmien. Primárne medzi nimi sú dobre zistené zmeny dendritickej hustoty chrbtice pozorované v NA a prefrontálnych kortikálnych oblastiach po opakovanom podávaní návykových liekov (Robinson a Kolb, 2004). Je dobre známe, že použitie glutamátu na neuróny v kultúre mení hustotu chrbtice, buď zvyšujúcu sa alebo znižujúcu v závislosti od množstva stimulácie glutamátového receptora a možno aj stimulovaných podtypov (Lippman a Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Nie je teda prekvapujúce, že v závislosti od toho, ktorý liek sa chronicky podáva, dochádza k zvýšeniu (psychostimulancií) alebo zníženiu (opioidom) v hustote chrbtice (Robinson a Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Základné bunkové mechanizmy neuroplasticity regulujúcej morfológiu chrbtice sú novo vznikajúcou oblasťou mimoriadne intenzívnej výskumnej činnosti. Regulácia cytoskeletu aktínu, ktorá môže stabilizovať alebo zmeniť morfológiu chrbtice, je však hlavným kandidátom na proces, ktorý môže byť základom zmien hustoty chrbtice (Rao a Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied a Ehlers, 2004; Matus, 2005). V dôsledku toho existuje trvalý nárast cyklov aktínu po vysadení z chronického psychostimulačného podávania (Všetko et al, 2006). Zvýšenie cyklov aktínu nastáva, aspoň čiastočne, redukciou Lim kinázy, ktorá kriticky reguluje depolymerizáciu F-aktínu, ako aj dozrievanie chrbtice (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Okrem zmien morfológie chrbtice by ďalším dôsledkom zvýšeného cyklovania aktínu boli zmeny v prenose proteínov do postsynaptickej membrány (Kasai et al, 2003). Hoci to nie je nevyhnutne dôsledkom zvýšeného cyklovania aktínu, potenciálne kritická zmena v postsynaptickom prenose receptorov je trvalé zvýšenie membránovej inzercie receptorov AMPA glutamátu (Mangiavacchi a Wolf, 2004; Slnko et al, 2005; Boudreau a Wolf, 2005). Prekvapivo však zvýšenie AMPA receptorov je spojené s neschopnosťou indukovať dlhodobú depresiu (ktorá je všeobecne spojená so zníženými AMPA receptormi) (martin et al, 2006). Hoci toto zistenie bolo nedávno spochybnené v štúdii, ktorá preukázala, že po vysadení kokaínu dochádza k výraznému zvýšeniu prúdu AMPA v akumulátorových bunkách akumulátorov (Kourrich et al, 2007). Vo všeobecnosti elektrofyziologické korelácie závislostí v akumulátorových bunkách accumbens sú v súčasnosti v literatúre oblasťou nejakého zmätku (Kalivas a Hu, 2006).

Je zaujímavé, že stimulujúce receptory BDNF podporujú cyklovanie aktínu a modulujú hustotu chrbtice (Bramham a Messaoudi, 2005), čo naznačuje, že vyššie uvedené progresívne zvýšenie BDNF počas vysadenia môže priamo prispievať k trvalým adaptáciám pri excitačnom transmisii. V zjavnom rozpore s touto hypotézou stimulácia receptorov BDNF v akumulátoroch podporuje vyhľadávanie kokaínu (Graham et al, 2007), účinok tiež vyvolaný inhibíciou cyklov aktínu v NA (Všetko et al, 2006). Nedávna štúdia však ukázala, že uvoľňovanie BDNF do akumulátorov po podaní do PFC zabránilo kokaínom indukovanému vyhľadávaniu liekov a uvoľňovaniu glutamátu spojeného s vyhľadávaním kokaínu (Berglind et al, 2007). Bolo špekulované, že BDNF podávaný do PFC bol anterográdne transportovaný a uvoľňovaný do NA na vyvolanie tohto behaviorálneho účinku (oltár et al, 1997). Endogénne uvoľňovanie BDNF z prefrontálnych aferentov do NA teda môže vyvolať iný účinok ako mikroinjekčné farmakologické množstvá.

Hoci pretrvávajúca neuroplasticita v NA a striatum môže odrážať hypofrontalitu pozorovanú u závislých od neuroimagingu, predpokladá sa, že pretrvávajúca neuroplasticita sa tiež vyskytuje priamo v PFC. Opakované podávanie psychostimulancií skutočne zvyšuje dendritickú hustotu chrbtice na prefrontálnych pyramidálnych bunkách (Robinson a Kolb, 2004). Na rozdiel od ostnatých buniek v akumulátoroch, kde je zvýšená hustota chrbtice spojená s menšou vnútornou excitabilitou membrány (Zhang et al, 1998) sa zdá, že prefrontálne pyramidálne bunky sú ľahšie stimulované (dong et al, 2005). Toto je úmerné veľkému zvýšeniu synapticky uvoľneného glutamátu v NA produkovanej počas hľadania liekov a môže byť čiastočne spojené s bunkovými neuroadaptáciami, ako je napríklad znížená signalizácia prostredníctvom Gi-spojených receptorov v dôsledku zvýšeného AGS3 (Kalivas et al, 2005). V dôsledku toho, zatiaľ čo zmeny D2 receptorom sprostredkované zmeny v prefrontálnom vypaľovaní buniek sa po vysadení z chronického kokaínu zdajú byť otupené, účinky aktivácie receptorov D1 spojených s Gs sú rozšírené (Nogueira et al, 2006). To môže prispieť k zvýšenej excitabilite a strate membránovej bistability hlásenej v prefrontálnych neurónoch po chronickom kokaíne (Trantham et al, 2002), pretože stimulácia receptora D1 podporuje inzerciu AMPA receptora do membrány (Slnko et al, 2005). Skutočnosť, že stimulácia receptora D1 v PFC je potrebná na obnovenie hľadania lieku, je v súlade s touto možnosťou (Capriles et al, 2003; Sun a Rebec, 2005).

Zhrnutie neuroplasticity, ktorá je základom vykonania regulovaného a kompulzívneho opätovného vzniku

Ako je zobrazené v Obrázok 4cformy neuroplasticity, ktoré pretrvávajú počas abstinencie, poskytujú neuroplastickým substrátom, ktoré sú základom trvalej zraniteľnosti voči relapsu závislosti. Rôzne štúdie podporujú zvýšené uvoľňovanie prefrontálneho glutamátu do NA ako kritického mediátora pri hľadaní liekov. K zmenám pravdepodobne prispievajú aj výrazné zmeny postsynaptickej glutamátovej signalizácie, vrátane morfologických zmien v striatálnych neurónoch. Bunečná plasticita, ktorá je základom tak hypofrontality, ktorá je zjavná počas základnej línie, ako aj silnej odpovede PFC a výstupov na NA počas liečenia alebo túžby po drogách sa začína objasňovať a, ako sa uvádza ďalej, predstavuje nové potenciálne miesta pôsobenia na vývoj farmakoterapií na liečbu. závislosť.

Na začiatok stránky 

BUDÚCE SMERNICE A KLINICKÉ DÔSLEDKY

Keďže zvyšujeme naše chápanie obvodov a bunkových mechanizmov, pomocou ktorých opakovaná expozícia lieku zvyšuje zraniteľnosť voči relapsu, objavia sa nové potenciálne ciele liekov. Ako tento prechod zraniteľnosti medzi regulovaným a nutkavým relapsom umožňuje zdôvodnenie vývoja nových liekov, ako aj lepšie pochopenie spôsobov, ktorými by lieky mohli zlepšiť výsledky psychosociálnych terapií.

Konverzia kompulzívneho na regulované opakovanie

Použitie farmakoterapií na uľahčenie schopnosti narkomanov zahrnúť deklaratívnejšie rozhodovacie procesy pri recidíve je rozhodujúce pre zníženie kompulzívneho relapsu. Ako je uvedené vyššie, prechod k relapsu, ktorý sa stáva zvykom založeným na nevedomej pracovnej pamäti, zahŕňa stratu predpredajnej regulácie. S niektorými drogami zneužívania sa to prejavuje kognitívnymi deficitmi vo funkciách súvisiacich s pozornosťou, impulzívnosťou a schopnosťou meniť správanie na základe nových informácií. Na základe týchto zistení by sa cenným prístupom javila farmakologicky normalizujúca alebo protichodná neuroplasticita vytvorená v PFC na reguláciu obvodov striatálneho habitu. Ako je uvedené vyššie, molekulárne zmeny zahŕňajú zjavné zníženie biologickej odmeny prostredníctvom redukovaného prenosu dopamínu a zvýšený prefrontálny akumulovaný glutamátový prenos na urýchlenie hľadania liekov. Potenciálnymi kandidátmi sú teda lieky, ktoré menia prenos dopamínu, transmisiu glutamátu alebo prenos GABA. Okrem toho je projekcia GABA z NA kolokalizovaná radom neuropeptidov (McGinty, 2007), a tieto peptidy, rovnako ako iné peptidy v kortikolimibiku, sú tiež kandidátmi na vývoj liekov.

dopaminergika

 

Prenos dopamínu podlieha rozdielnym zmenám v závislosti od podtypu receptora. Existuje teda zníženie signalizácie D2 receptora (Volkow et al, 2004), potenciálne zvýšenie signalizácie D1 (Kalivas et al, 2005) a výrazné zvýšenie receptorov D3 v dôsledku trvalého zvýšenia BDNF (\ tNeisewander et al, 2004). To sťažuje predpovedanie, ako najlepšie zacieliť prenos dopamínu. Existujú však vynikajúce predklinické údaje podporujúce použitie antagonistov D3 na inhibíciu hľadania liekov (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

 

Na základe vyššie uvedenej neuroplasticity sa zdá, že blokovanie uvoľňovania synaptického glutamátu spojeného s vyhľadávaním liekov je vynikajúcim prístupom na zníženie motivácie k relapsu. V dôsledku neprijateľných vedľajších účinkov však nie je možné použiť plné antagonisty ionotropných glutamátových receptorov. V dôsledku toho sa objavuje rad farmakologických mechanizmov na moduláciu namiesto blokovania prenosu glutamátu. Niektoré z týchto zlúčenín už vstúpili do klinických štúdií a vykazujú miernu účinnosť. Napríklad akamprosát a topiramát majú slabé účinky ako antagonisty receptora AMPA (Myrick a Anton, 2004; Cubells, 2006). Bolo hlásené, že topiramát znižuje relaps u závislých od kokaínu (Kampman et al, 2004). Tiež, modafinil a N-acetylcysteín pôsobiaci na zvýšenie extracelulárneho glutamátu a tým stimulujúci mGluR-indukovanú inhibíciu synaptického uvoľňovania glutamátu preukázali účinnosť pri recidíve kokaínu, resp.Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Uviedli sa tri nezávislé laboratóriá (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Jeleň et al, 2007) modafinil znižuje vysoký kokaín pravdepodobne zvýšením extracelulárneho glutamátu a aktiváciou inhibičného mGluR, ako je opísané vyššie. Okrem toho sa v predklinických modeloch ukázalo, že agonisty mGluR2 / 3 inhibujú hľadanie liekov (Baptista et al, 2004; Peters a Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Predklinické modely kokaínu a heroínu ukazujú, že znížené uvoľňovanie GABA do VP u afferentov NA je spojené s vyhľadávaním liekov (Caille a Parsons, 2004; Říz et al, 2005). Podporujúc dôležitosť tejto adaptácie, lieky, ktoré podporujú prenos GABA, sa ukázali ako sľubné v predklinických a klinických štúdiách, vigabatrín (inhibítor GABA transferázy), gabapentín (mechanizmus nejasný) a baklofen (agonista GABAb). Čitateľ sa odvoláva na nedávne prehľady použitia GABAergík pri liečbe drogovej závislosti (O'Brien, 2005; Vocci a Ling, 2005).

Peptidergics

 

Mnohé neuropeptidy sú kolokalizované s GABA v projekcii NA, vrátane neurotenzínu, substancie P, dynorfínu a CART (McGinty, 2007). Hoci naše znalosti o tom, ako tieto peptidy prispievajú k regulácii alebo nie k regulácii hľadania liekov sprostredkovaných alokáciou na projekciu pallidum, sú relatívne slabé, ukázalo sa, že blokovanie receptorov enkefalínu vo VP zabraňuje vyhľadávaniu kokaínu na zvieracích modeloch (Říz et al, 2005), čo pravdepodobne prispieva k užitočnosti naltrexónu v závislosti od etanolu (Vocci a Ling, 2005).

Závery

Hoci sme zaznamenali významný pokrok v našom chápaní neuroplasticity, ktorá je základom rozvoja závislosti a pretrvávajúcej zraniteľnosti voči relapsu, sme vo veľmi vznikajúcom štádiu, keď sme schopní aplikovať tieto nové poznatky na liečbu závislých. Aj keď sme zistili, že niektorí etablovaní farmakologickí kandidáti na reguláciu neurotransmisie medzi neurónmi v okruhu sú dôležité, je ťažké manipulovať s neuroplasticitou produkovanou v intracelulárnej signalizácii, ktorá je taká kritická pre závislosť. Použitím týchto nových informácií sa očakáva vývoj zlúčenín selektívnych pre cielené proteíny v signálnych dráhach, a čo je dôležitejšie, spôsoby dodávania zlúčenín. Formy doteraz identifikovanej neuroplasticity poukazujú na cestu k budúcim terapiám, ktoré budú dostupné, keď sa vyvinie technológia dodávania.

Na začiatok stránky 

Poznámky

podstata

Dr. O'Brien pracoval v posledných troch rokoch ako konzultant v laboratóriách Alkermes, Cephalon, Forest a McNeil. Dr. Kalivas nemá čo zverejňovať.

Na začiatok stránky 

Referencie

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterográdny transport neurotrofického faktora odvodeného od mozgu a jeho úloha v mozgu. Príroda 389: 856–860. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. Tretie vydanie, revidované (DSM III-R). V: Americká psychiatrická asociácia: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, jazero RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). K relapsu kokaínu patria neuroadaptácie pri výmene cystín-glutamát. Nat Neurosci 6: 743–749. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferenčné účinky agonistu metabotropného glutamátu 2 / 3 LY379268 na podmienené obnovenie \ t vs primárne posilnenie: porovnanie medzi kokaínom a silným konvenčným zosilňovačom. J Neurosci 24: 4723–4727. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivita striatálnych neurónov odráža dynamické kódovanie a kódovanie procedurálnych pamätí. Nature 437: 1158–1161. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB aktivita v jadre accumbens shell riadi bránku behaviorálnych reakcií na emočné podnety. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Článok | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Úloha Cdk5 v zneužívaní drog a plasticite. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, See R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Infúzia BDNF do mediálneho prefrontálneho kortexu potláča správanie hľadajúce kokaín. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Preukázanie, že transynaptické uvoľňovanie BDNF môže zlepšiť hľadanie liekov. | Článok | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Závislosť, dopamín a molekulárne mechanizmy pamäti. Neuron 25: 515–532. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, učenie sa za odmenu alebo motivácia? Brain Res Rev 28: 309–369. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatómia dendritických tŕňov: nové princípy synaptickej patológie pri psychiatrických a neurologických ochoreniach. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Článok | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Doplnkové proteíny pre signálne systémy G proteínov: aktivátory signalizácie G proteínu a ďalšie nereceptorové proteíny ovplyvňujúce stav aktivácie G proteínov. Receptorové kanály 9: 195–204. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexín A vo VTA je rozhodujúci pre indukciu synaptickej plasticity a senzibilizáciu správania kokaínu. Neuron 49: 589–601. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Senzibilizácia správania na kokaín je spojená so zvýšenou povrchovou expresiou receptora AMPA v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivátor signalizácie G-proteínu 3: strážca senzibilizácie voči kokaínu a hľadania drog. Neuron 42: 269–281. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funkcia BDNF v synaptickej plasticite dospelých: hypotéza synaptickej konsolidácie. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenózne podávanie heroínu znižuje eflux GABA v ventrálnej palide: a in vivo mikrodialýza u potkanov. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Článok | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Úloha prefrontálnej kôry pri strese a kokaínom vyvolanom obnovení hľadania kokaínu u potkanov. Psychopharmacology (Berl) 168: 66–74. | Článok | PubMed | ChemPort |
  19. Kardinál RN, Everitt BJ (2004). Nervové a psychologické mechanizmy, z ktorých vychádza apetitívne učenie: väzby na drogovú závislosť. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulácia odmeny za kokaín CREB. Science 282: 2272–2274. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Odstraňovanie patogénnych spomienok: neurobiológia psychoterapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA mozgu potkanov, sa zvyšuje v nucleus accumbens tri týždne po chronickom podávaní kokaínu. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Podávanie chronického etanolu reguluje expresiu GABAA prijímač alfa1 a alfa5 podjednotky vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a hipokampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivácia kappa-opioidného receptora zabraňuje zmenám v mezokortikálnej neurotransmisii dopamínu, ktoré sa vyskytujú počas abstinencie od kokaínu. Neuroscience 101: 619–627. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbická aktivácia počas túžby po kokaíne vyvolanej tágom. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Detská adresa AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Mozgové substráty pre cue indukovanú túžbu po kokaíne (GO!) A jej inhibíciu (STOP), ako bolo zistené učením strojového klasifikátora. Vysoká škola o problémoch drogovej závislosti Výročné stretnutie, Quebec City (abstrakt).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense indukovaná redukcia proteínu viažuceho sa na prvok cyklickej AMP odpovede na jadro accumbens zoslabuje zosilnenie kokaínu. Neuroscience 137: 373–383. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Nadmerná expresia DeltaFosB špecifická pre typ striatálnych buniek zvyšuje stimul pre kokaín. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Prenos glutamátu v nucleus accumbens sprostredkuje relaps v závislosti od kokaínu. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramát na závislosť od kokaínu. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Článok | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Posledné pokroky vo farmakoterapii závislosti od kokaínu. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Článok | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia závislosti od kokaínu. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Použitie naloxónu na elimináciu správania pri hľadaní opiátov: potreba zániku podmienenej výstuže. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokaín zvyšuje absorpciu dopamínu a expresiu dopamínových transportérov na povrchu bunky. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanty stresom indukovanej aktivácie prefrontálneho kortikálneho dopamínového systému. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Disociovateľné účinky antagonizmu NMDA a AMPA / KA receptorov v jadre a plášti nucleus accumbens na chovanie zamerané na kokaín. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plastická vlastnosť vnútorných membránových vlastností v pyramidálnych neurónoch prefrontálnej kôry vyvolaná kokaínom: adaptácia v draslíkových prúdoch. J Neurosci 25: 936–940. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akútne a chronické podávanie kokaínu diferenčne mení mRNA opioidov a transkripčných faktorov striatu. Synapse 18: 35–45. | Článok | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Pohľady na úlohu dopamínu v učení a pamäti. Rev Neurosci (v tlači).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Smerom k modelu relapsu drog: hodnotenie platnosti postupu obnovenia. Psychopharmacology (Berl) 189: 1–16. | Článok | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurónové systémy posilňovania drogovej závislosti: od činov k návykom k donucovaniu. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Prvá jasná artikulácia prechodu z prefrontálneho glutamátu na glutamát kortiko-striatal ako prechod závislých od neregulovaného k kompulzívnemu relapsu. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Zmeny mRNA BDNF a trkB po liečbe akútnymi alebo senzibilizujúcimi kokaínmi a po vysadení. Brain Res 1071: 218–225. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Znížená koncentrácia šedej hmoty v ostrovných, orbitofrontálnych, cingulárnych a temporálnych kortikách pacientov s kokaínom. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, pozri RE (2006). Rôzne neurálne substráty sprostredkúvajú kokaín po abstinencii vs školenie o zániku: kritická úloha pre dorsolateral caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritická demonštrácia, že školenie o zániku spôsobuje viac obohatený okruh do relapsu k vyhľadávaniu drog. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J., Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue vyvolaná túžba po kokaíne: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a stimuly drog. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkazy neuroimagingu pre postihnutie frontálnej kôry. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Článok | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Potlačenie správania zosilneného etanolom naltrexónom s oslabením etanolom vyvolaného zvýšenia hladín dopamínu v dialyzáte v nucleus accumbens. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamická aktivita BDNF v jadre accumbens pri užívaní kokaínu zvyšuje samopodanie a relaps. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Článok | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Časovo závislé zvýšenie hladín proteínov neurotrofného faktora pochádzajúcich z mozgu v mezolimbickom dopamínovom systéme po vysadení z kokaínu: dôsledky pre inkubáciu túžby po kokaíne. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF riadi expresiu dopamínového D3 receptora a spúšťa senzibilizáciu správania. Príroda 411: 86–89. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Modafinil znižuje zníženú vlastnú dávku kokaínu. Neuropsychofarmakológia (vopred zverejnená online publikácia 13 June 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Posilnenie pohybovej aktivity a podmienenej odmeny kokaínu neurotrofickým faktorom pochádzajúcim z mozgu. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulárne zmeny v neostriate u ľudí závislých od kokaínu. Synapse 13: 357–369. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nervové mechanizmy závislosti: úloha učenia sa a pamäti súvisiace s odmenou. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamín: potenciálny substrát pre synaptickú plasticitu a pamäťové mechanizmy. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Štruktúrna plasticita vyvolaná metamfetamínom v dorzálnom striate. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Článok | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulzivita vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri zneužívaní drog: dôsledky pre kontrolu správania stimulmi súvisiacimi s odmenou. Psychopharmacol 146: 373–390. | Článok | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Pre normálne matkine výživové správanie je potrebný proteín viažuci element AMP na odpoveď. Neuroscience 133: 647–655. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptická plasticita a drogová závislosť. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Tento prehľad pekne sumarizuje úlohu VTA v prechode medzi krátkodobou a dlhodobou neuroplasticitou. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Vzrušujúca inhibícia závislosti od psychostimulancií. Trendy Neurosci 29: 610–616. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Nezvládnuteľná motivácia v závislosti: patológia pri prenose glutamátu v prefrontálnom prípade. Neuron 45: 647–650. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Článok | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Pilotná štúdia topiramátu na liečbu závislosti od kokaínu. Drogový alkohol závisí od 75: 233–240. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Vzťahy štruktúra-stabilita-funkcia dendritických tŕňov. Trendy Neurosci 26: 360–368. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Pamäť a závislosť: spoločné neurónové obvody a molekulárne mechanizmy. Neuron 44: 161 – 179. Veľmi jasné vyhlásenie o prekrývaní medzi normálnym motivovaným učením a rozvojom závislosti. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Expresia transkripčného faktora deltaFosB v mozgu riadi citlivosť na kokaín. Príroda 401: 272–276. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticita a funkcie orbitálneho frontálneho kortexu. Brain Cogn 55: 104–115. | Článok | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Skúsenosti s kokaínom riadia obojsmernú synaptickú plasticitu v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Odmena a drogy zneužívania. In: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiológia pamäti a učenia, 2nd edn. Akademická tlač: New York. pp 459 – 483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Túžba po kokaíne sa znižuje N-acetylcysteín. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Článok | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiológia závislosti na nikotíne: preklenutie medzery medzi molekulami a správaním. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Jediná expozícia kokaínu zvyšuje expresiu receptora BDNF a D3: dôsledky pre úpravu liekov. Neuroreport 16: 175–178. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogenéza a plasticita dendritickej chrbtice. J Neurobiol 64: 47–57. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Aktínove účinky pri raste synapsií vyvolanom LTP. Neuron 38: 361–362. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Jediná infúzia neurotrofického faktora pochádzajúceho z mozgu do ventrálnej tegmentálnej oblasti indukuje dlhotrvajúce zosilnenie kokaínu po jeho vysadení. J Neurosci 24: 1604–1611. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubácia túžby po kokaíne po vysadení: prehľad predklinických údajov. Neurofarmakológia 47 (Suppl 1): 214 – 226. Pekný prehľad o dôležitosti neuroplasticity, ktorá postupuje počas abstinencií a následkov progresívnej plasticity. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulárne neuroadaptácie v oblasti accumbens a ventrálnej tegmentálnej oblasti počas prvých 90 dní nútenej abstinencie od samopodania kokaínu u potkanov. J Neurochem 85: 1604–1613. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 je mozgový POZ / BTB proteín, ktorý môže zabrániť senzibilizácii vyvolanej kokaínom u potkanov. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interakcie modafinilu a kokaínu. Am J Zneužívanie drog 32: 577–587. | Článok | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stimulácia dopamínového receptora D1 zvyšuje rýchlosť inzercie AMPA receptora na povrch kultivovaných neurónov nucleus accumbens cestou závislou od proteínkinázy A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Dlhodobé zosilnenie excitačných vstupov do oblastí mozgu odmeňovaných nikotínom. Neuron 27: 349–357. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Samospráva kokaínom selektívne ruší LTD v jadre nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom je výrazne utlmené v závislosti od kokaínu a predpovedá voľbu vlastného podávania kokaínu. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Článok | PubMed | ISI |
  84. Matúš A (2005). Rast dendritických tŕňov: pokračujúci príbeh. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Príjem mozgovým cystínom: rozprávka o dvoch transportéroch. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulácia génovej expresie a odmeny za kokaín pomocou CREB a DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbické a motorické obvody, ktoré sú základom úrazu spôsobeného spätným šokom, spočívajúcom v obnove správania pri hľadaní kokaínu. J Neurosci 24: 1551–1560. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Obvody sprostredkujúce kokaínom indukované obnovenie správania pri hľadaní drog. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Uvoľnenie prefrontálneho glutamátu do jadra nucleus accumbens sprostredkuje kokaínom indukované obnovenie správania pri hľadaní drog. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Spoločná lokalizácia GABA s inými neuroaktívnymi látkami v bazálnych gangliách. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Abnormálna morfológia chrbtice a zvýšená LTP u myší s knockoutom LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Výmena cystínu / glutamátu reguluje presynaptickú inhibíciu excitačného prenosu a náchylnosť na hľadanie kokaínu metabotropným glutamátovým receptorom. J Neurosci 25: 6389–6393. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Zmeny na úrovni siete v expresii indukovateľných proteínov fos-jun v striate počas liečby a odvykania od kokaínu. Neuron 17: 147–156. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Posledné pokroky vo farmakoterapii alkoholizmu. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Článok | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Stav deprivácie prepína neurobiologické substráty sprostredkujúce opiátovú odmenu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET zobrazovanie dopamínových D2 receptorov v opičích modeloch zneužívania kokaínu: genetická predispozícia vs modulácia prostredia. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Článok | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Zvýšenie väzby na dopamínový D3 receptor u potkanov, ktorí dostávali kokaín v rôznych časových bodoch po podaní kokaínu: dôsledky pre správanie zamerané na kokaín. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekulárny základ dlhodobej plasticity, ktorá je základom závislosti. Nature Rev 2: 119–128. | Článok | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Vynikajúci prehľad molekulárnej plasticity produkovanej návykovými látkami so zameraním na identifikáciu plasticity, ktorá zovšeobecňuje medzi liekmi. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 - 11046. | Článok | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergná modulácia neuronálnej excitability v striate a nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Dlhodobé neuroadaptácie vyvolané prerušením liečby opakovaným kokaínom: úloha dopaminergných receptorov pri modulácii kortikálnej excitability. J Neurosci 26: 12308–12313. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferácia dendritických tŕňov vyvolaná kokaínom v nucleus accumbens závisí od aktivity cyklín-dependentnej kinázy-5. Neuroscience 116: 19–22. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Experimentálna analýza faktorov podmieňujúcich závislosť od človeka. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Výskum napreduje v porozumení a liečbe závislosti. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Anticravingové lieky na prevenciu relapsov: možná nová trieda psychoaktívnych liekov. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Článok | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Predpokladaný únik narkotík u ľudí. Science 195: 1000–1002. | Článok | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Čo je to slovo? Závislosť vs závislosť v DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Článok | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Čiastočná delécia génu proteínu viažuceho sa na element odpovede podporuje správanie pri pití alkoholu. J Neurosci 24: 5022–5030. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Agonista metabotropického glutamátového receptora skupiny II, LY379268, inhibuje u potkanov správanie pri kokaíne aj pri hľadaní potravy. Psychopharmacology (Berl) 186: 143–149. | Článok | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Obvodový model vyjadrenia senzibilizácie správania na psychostimulanciá podobné amfetamínu. Brain ResRev 25: 192–216. | Článok | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbický dopamínový systém: posledná spoločná cesta k posilňujúcemu účinku zneužívania drog? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Synaptická senzibilizácia závislá od BDNF v dopamínových neurónoch stredného mozgu po vysadení kokaínu. Nat Neurosci 9: 605–607. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Signalizácia medzi aktínovým cytoskeletom a postsynaptickou hustotou dendritických tŕňov. Hippocampus 10: 527–541. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamát indukuje rýchlu tvorbu výbežkov hlavy chrbtice v kultúrach hipokampálnych rezov. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Článok | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Nervový základ pre sociálnu spoluprácu. Neuron 35: 395–405. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfín mení štruktúru neurónov v nucleus accumbens a neokortexe potkanov. Synapse 33: 160–162. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Štrukturálna plasticita spojená s vystavením drogám zneužívania. Neurofarmakológia 47 (Suppl 1): 33 – 46. Vynikajúci prehľad zmien v hustote chrbtice spojených s chronickým užívaním návykových látok. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Prediktívny signál odmeny neurónov dopamínu. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Neurónové kódovanie pojmov základnej odmeny z teórie učenia sa zvierat, teórie hier, mikroekonómie a ekológie správania. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Pozri RE (2002). Nervové substráty podmieneného ochorenia sa relapsujú pri správaní pri hľadaní drog. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamín: účinky na katecholamínové systémy a správanie. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivácia ventromediálnej prefrontálnej kôry znižuje prejav podmieneného strachu a zhoršuje následné vyvolanie vyhynutia. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Článok | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Súhra medzi zložkami nového komplexu LIM kináza-prak fosfatáza reguluje kofilín. EMBO J 24: 473–486. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Bunkový mechanizmus na zacielenie novo syntetizovaných mRNA na synaptické miesta na dendritoch. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Článok | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Úloha prefrontálnych kortexov receptorov podobných D1 a D2 pri správaní potkanov pri hľadaní kokaínu. Psychopharmacology (Berl) 177: 315–323. | Článok | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimulácia dopamínových receptorov moduluje synaptickú inzerciu AMPA receptora v neurónoch prefrontálnej kôry. J Neurosci 25: 7342–7351. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Zvýšenie regulácie AMPA receptorov vyvolané extinkciou znižuje správanie, pri ktorom dochádza ku kokaínu. Príroda 421: 70 – 75. Prelomová štúdia, ktorá ukazuje, že zánik je aktívny proces učenia, ktorý vytvára zmeny v prefrontálnom akumulovanom glutamátergickom prenose. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homerove izoformy rozdielne regulujú neuroplasticitu vyvolanú kokaínom. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Obnovenie vyvolané kokaínom vyžaduje endogénnu stimuláciu mu-opioidných receptorov vo ventrálnom palide. J Neurosci 25: 4512–4520. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaín zvyšuje cyklickú aktivitu aktínu: účinky v modeli opätovného zavedenia drogy. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Príspevok opisujúci úlohu zvýšeného cyklovania aktínu pri regulácii excitačného prenosu v závislosti. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Odmena v mozgu regulovaná podjednotkami receptora AMPA v škrupine nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Opakované podávanie kokaínu mení elektrofyziologické vlastnosti prefrontálnych kortikálnych neurónov. Neuroscience 113: 749. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Vývoj liekov: úspechy a výzvy. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Vynikajúci prehľad o súčasnom stave mnohých potenciálnych terapií závislosti. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamín pri užívaní drog a závislosti: výsledky zo zobrazovacích štúdií a dôsledkov liečby. Mol Psychiatria 9: 557 – 569. Tento článok opisuje pozoruhodný pokles prenosu dopamínu v striate, ktorý sprevádza závislosť na rôznych drogách zneužívania.. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Receptory mozgu D2 D46 predpovedajú zosilňujúce účinky stimulantov na človeka: štúdia replikácie. Synapse 79: 82–XNUMX. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivácia orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu metylfenidátom u jedincov závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J Neurosci 25: 3932–3939. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokaínové podnety a dopamín v dorzálnom striate: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Článok | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Účinok naltrexónu na „vysoký“ alkohol u alkoholikov. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Na získanie nikotínu je potrebný Mu-opioidný receptor a aktivácia CREB. Neuron 46: 933–943. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontálne reakcie na podnety k drogám: neurokognitívna analýza. Nat Neurosci 7: 211–214. | Článok | PubMed | ISI |
  142. Múdry RA (2004). Dopamín, učenie a motivácia. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Článok | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotorické stimulanty a neuronálna plasticita. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr ČR et al (2006). Nový antagonista dopamínových D3 receptorov NGB 2904 inhibuje kokaínové uspokojivé účinky a kokaínom indukované obnovenie správania pri potkaních drog. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulácia signalizácie metabotropného glutamátového receptora skupiny II chronickým kokaínom. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Článok | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivátor signalizácie 3 proteínu G reguluje opiátovú aktiváciu signalizácie proteínkinázy A a relaps správania pri hľadaní heroínu. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Článok | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Zásadná úloha pre DeltaFosB v nucleus accumbens pri pôsobení morfínu. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Článok | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Celobunková plasticita pri odňatí kokaínu: znížené sodíkové prúdy v neurónoch nucleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Úplná štúdia: Drogová závislosť ako patológia stupňovitej neuroplasticity

Peter W Kalivas1 a Charles O'Brien2, 1 Department of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 2 Department of Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korešpondencia: Dr P Kalivas, Departments of Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; E-mail: [chránené e-mailom],;

abstraktné

Používanie návykových liekov sa môže vyvinúť z kontrolovaného sociálneho použitia do kompulzívnej relapsujúcej poruchy, ktorá charakterizuje závislosť. Tento prechod na závislosť vyplýva z genetickej, vývojovej a sociologickej zraniteľnosti v kombinácii s farmakologicky indukovanou plasticitou mozgových obvodov, ktorá posilňuje naučené správanie súvisiace s drogami na úkor adaptívnej reakcie na prirodzené odmeny. Pokroky v poslednom desaťročí identifikovali mozgové okruhy, ktoré sú najviac citlivé na zmeny vyvolané drogami, ako aj mnohé súvisiace molekulárne a morfologické základy. Táto rastúca znalosť prispela k rozšíreniu pochopenia toho, ako drogy privlastňujú normálne vzdelávacie obvody na vytvorenie patológie závislosti, čoho dôkazom je nedobrovoľná aktivácia odmeňovacích okruhov v reakcii na podnety súvisiace s drogami a simultánne hlásenia o túžbe po drogách. Toto nové chápanie poskytuje nebývalé možnosti nových farmakoterapeutických cieľov v liečbe závislosti. Zdá sa, že plastickosť súvisí s fenoménom závislosti vo všeobecnosti, ako aj so zmenami spôsobenými závislosťou od špecifickej triedy závislých liekov. Tieto zistenia tiež poskytujú základ pre súčasné chápanie závislosti ako chronického, recidivujúceho ochorenia mozgu so zmenami, ktoré pretrvávajú dlho po poslednom použití lieku. Tu opisujeme neuroplasticitu v mozgových okruhoch a bunkovú funkciu vyvolanú návykovými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že sú základom pre nutkanie obnoviť užívanie drog, a diskutovať o tom, ako tieto poznatky poháňajú prieskum a testovanie nových terapií závislosti.