(L) Závislý mozog - Nestler a Malenka (2004)

Komentáre YBOP: Toto je pre širokú verejnosť, ale môže to byť trochu technické. Je to však jeden z najlepších a najkompletnejších článkov o závislosti.


Podobne ako všetky závislosti závisí pornografia v mozgu

Eric J. Nestler a Robert C. Malenka

Februára 09, 2004

Zneužívanie drog prináša dlhodobé zmeny v odmeňovaní obvodov mozgu. Znalosť bunkových a molekulárnych detailov týchto adaptácií by mohla viesť k novým liečebným postupom pre kompulzívne správanie, ktoré je základom závislosti.

Biele čiary na zrkadle. Ihla a lyžica. U mnohých používateľov môže pohľad na drogu alebo s ňou spojené príslušenstvo vyvolať záchvevy očakávania rozkoše. Potom s opravou príde skutočný zhon: teplo, jasnosť, videnie, úľava, pocit, že ste v strede vesmíru. Na krátke obdobie sa všetko cíti dobre. Ale niečo sa stane po opakovanom vystavení sa návykovým látkam - či už heroínu alebo kokaínu, whisky alebo rýchlosti.

Množstvo, ktoré kedysi vyvolalo eufóriu, tiež nefunguje dobre a používatelia potrebujú výstrel alebo odfrknutie, len aby sa cítili normálne; bez nej ochorejú na depresiu a často sú fyzicky chorí. Potom začnú drogu užívať nutkavo. V tomto okamihu sú závislí, strácajú kontrolu nad ich používaním a trpia silnými túžbami aj po tom, čo vzrušenie pominie a ich zvyk začne poškodzovať ich zdravie, financie a osobné vzťahy.

Neurobiológovia už dlho vedia, že eufória vyvolaná zneužívaním drog vzniká, pretože všetky tieto chemikálie v konečnom dôsledku zvyšujú činnosť mozgového systému odmien: zložitý okruh nervových buniek alebo neurónov, ktorý sa vyvinul tak, že sa po jedle alebo sexe cítime červenaní. musíme urobiť, aby sme prežili a šírili svoje gény ďalej. Aspoň spočiatku sa pri prechode do tohto systému cítime dobre a povzbudzujeme nás k opakovaniu, ktorákoľvek činnosť nám priniesla také potešenie.

Nový výskum však naznačuje, že chronické užívanie drog vyvoláva zmeny v štruktúre a funkcii neurónov systému, ktoré pretrvávajú týždne, mesiace alebo roky po poslednej liečbe. Tieto úpravy zvrátene tlmia príjemné účinky chronicky zneužívanej látky, ale tiež zvyšujú túžby, ktoré závislého uväznia v deštruktívnej špirále stupňujúceho sa používania a zvýšeného spádu v práci i doma. Lepšie pochopenie týchto nervových zmien by malo pomôcť poskytnúť lepšie intervencie proti závislosti, aby ľudia, ktorí prepadli návykovým drogám, mohli získať späť svoj mozog a svoj život.

Drogy, ktoré zomrú

Uvedomenie si, že rozličné drogy zneužívania v konečnom dôsledku vedú k závislosu prostredníctvom bežnej cesty, sa vynorili predovšetkým zo štúdií laboratórnych zvierat, ktoré sa začali pred 40 rokmi. Vzhľadom na túto príležitosť, potkany, myši a primáty, ktoré nie sú ľudské, budú samy podávať tie isté látky, ktoré ľudia zneužívajú. V týchto pokusoch sú zvieratá pripojené k intravenóznej línii. Potom sa vyučuje, aby stlačili jednu páku, aby dostali infúziu lieku cez IV, inú páčku na získanie relatívne nezaujímavého fyziologického roztoku a tretiu páku na vyžiadanie potravinovej pelety. Počas niekoľkých dní sú zvieratá zahalené: ľahko si podávajú kokaín, heroín, amfetamín a mnohé ďalšie bežné lieky na zvyk.

A čo viac, nakoniec prejavujú rôzne druhy závislosti. Jednotlivé zvieratá budú brať drogy na úkor bežných činností, ako je jesť a spať - niektoré dokonca až do tej miery, že uhynú na vyčerpanie alebo podvýživu. Pri návykových látkach, ako je kokaín, budú zvieratá tráviť väčšinu času budením prácou, aby získali viac, aj keď to znamená stokrát stlačiť páčku pre jediný zásah. A rovnako ako ľudia závislí na človeku zažívajú intenzívne túžby, keď narazia na drogové vybavenie alebo na miesta, kde skórovali, aj zvieratá uprednostňujú prostredie, ktoré spája s drogou - oblasť v klietke, v ktorej stlačenie pákou vždy poskytuje chemickú kompenzáciu .

Po odobratí látky zvieratá čoskoro prestanú pracovať pre chemickú spokojnosť. Na potešenie sa však nezabúda. Krysa, ktorá zostala čistá - dokonca aj mesiace - sa okamžite vráti do svojho správania pri stlačení tyčinky, keď dostane iba kokaínovú chuť alebo je umiestnená do klietky, ktorú spája s drogou. A určité psychologické stresy, ako napríklad pravidelný neočakávaný šok z chodidla, pošlú potkany rýchlo späť k drogám. Rovnaké typy stimulov - vystavenie nízkym dávkam drogy, príznaky súvisiace s drogami alebo stres - spôsobujú túžbu a relaps u ľudí závislých.

Pomocou tohto nastavenia samosprávy a súvisiacich techník vedci zmapovali oblasti mozgu, ktoré sprostredkovávajú návykové správanie, a objavili ústrednú úlohu okruhu odmien v mozgu. Drogy ovládajú tento obvod a stimulujú jeho činnosť silou a vytrvalosťou väčšou ako akákoľvek prirodzená odmena.

Kľúčovou súčasťou obvodov odmien je mezolimbický dopamínový systém: skupina nervových buniek, ktoré vznikajú vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), v blízkosti základne mozgu, a vysielajú projekcie do cieľových oblastí v prednej časti mozgu - najviac konkrétne do štruktúry hlboko pod frontálnou kôrou, ktorá sa nazýva nucleus accumbens. Tieto neuróny VTA komunikujú dispergovaním chemického posla (neurotransmitera) dopamínu z koncoviek alebo špičiek ich dlhých projekcií do receptorov na neurónoch nucleus accumbens. Cesta dopamínu z VTA k nucleus accumbens je pre závislosť rozhodujúca: zvieratá s léziami v týchto mozgových oblastiach už nejavia záujem o látky zneužívané.

Rehosta odmeny

Cesty odmien sú evolučne starodávne. Aj jednoduchý pôdny červ Caenorhabditis elegans má rudimentárnu verziu. U týchto červov inaktivácia štyroch až ôsmich kľúčových neurónov obsahujúcich dopamín spôsobí, že zviera orie priamo okolo hromady baktérií, čo je jeho obľúbené jedlo. U cicavcov je okruh odmeňovania zložitejší a je integrovaný do niekoľkých ďalších oblastí mozgu, ktoré slúžia na zafarbenie zážitku s emóciami a na usmernenie reakcie jednotlivca na podnety, ktoré ho obohacujú, vrátane jedla, sexu a sociálnej interakcie. Amygdala napríklad pomáha posúdiť, či je skúsenosť príjemná alebo averzívna - a či by sa mala opakovať alebo sa jej treba vyhnúť - a pomáha vytvárať súvislosti medzi zážitkom a inými podnetmi; hipokampus sa podieľa na zaznamenávaní spomienok na zážitok, vrátane toho, kde a kedy a s kým k nemu došlo; a frontálne oblasti mozgovej kôry koordinujú a spracovávajú všetky tieto informácie a určujú konečné správanie jednotlivca. Cesta VTA-accumbens medzitým funguje ako reostat odmeny: „hovorí“ ostatným mozgovým centrám, ako hodnotná je činnosť. Čím hodnotnejšia je činnosť, tým je pravdepodobnejšie, že si ju organizmus dobre zapamätá a zopakuje.

Aj keď väčšina poznatkov o obvodoch odmeňovania mozgu bola odvodená od zvierat, štúdie zobrazovania mozgu uskutočnené za posledných 10 rokov odhalili, že ekvivalentné cesty riadia prírodné a drogové odmeny u ľudí. Vedci pomocou skenovania pomocou funkčnej magnetickej rezonancie (fMRI) alebo pozitrónovej emisnej tomografie (PET) (techniky, ktoré merajú zmeny prietoku krvi spojené s neuronálnou aktivitou), sledovali vedci, ako sa rozsvieti nucleus accumbens u závislých od kokaínu, keď im bude ponúknuté odfrknutie. Keď sa rovnakým narkomanom zobrazí video, kde niekto užíva kokaín alebo fotografia bielych čiar na zrkadle, accumbens reaguje podobne, spolu s amygdalou a niektorými oblasťami kôry. A rovnaké regióny reagujú na nutkavých hráčov, ktorým sa zobrazujú obrázky hracích automatov, čo naznačuje, že dráha VTA-accumbens má podobne kritickú úlohu aj pri závislostiach od drog.

Dopamín, prosím

Ako je možné, že rôzne návykové látky, ktoré nemajú spoločné štrukturálne vlastnosti a majú rôzne účinky na telo, vyvolávajú podobné reakcie v mozgových obvodoch odmien? Ako môže byť kokaín, stimulant, ktorý spôsobuje rasy srdca, a heroín, sedatívum zmierňujúce bolesť, v niektorých ohľadoch taký protikladný a rovnako podobný pri zacielení na systém odmien? Odpoveď je, že všetky zneužívané lieky okrem akýchkoľvek iných účinkov spôsobujú, že nucleus accumbens prijíma záplavu dopamínu a niekedy aj signály napodobňujúce dopamín.

Keď je nervová bunka vo VTA vzrušená, vyšle elektrickú správu pretekajúcu pozdĺž jej axónu - „diaľnice“ nesúca signál, ktorá sa rozširuje do nucleus accumbens. Signál spôsobuje, že sa dopamín uvoľňuje z hrotu axónu do malého priestoru - synaptickej štrbiny - ktorá oddeľuje terminálny koniec axónu od neurónu v nucleus accumbens. Odtiaľ sa dopamín zachytáva na svojom receptore na neuróne accumbens a prenáša svoj signál do bunky. Na neskoršie vypnutie signálu neurón VTA odstráni dopamín zo synaptickej štrbiny a prebalí ho na ďalšie použitie podľa potreby.

Kokaín a iné stimulanty dočasne zablokujú transporterový proteín, ktorý vracia neurotransmiter do neurónových terminálov VTA, a tým ponecháva prebytok dopamínu, aby pôsobil na nucleus accumbens.

Heroín a ďalšie opiáty sa na druhej strane viažu na neuróny vo VTA, ktoré normálne zastavujú dopamín produkujúce neuróny VTA. Opiáty uvoľňujú túto bunkovú svorku, a tým uvoľňujú bunky vylučujúce dopamín, aby naliali ďalší dopamín do nucleus accumbens. Opiáty môžu tiež generovať silnú správu „odmenou“ priamym pôsobením na nucleus accumbens.

Ale lieky robia viac, než poskytnú dopamínové nárazy, ktoré vyvolávajú eufóriu a sprostredkujú počiatočnú odmenu a posilnenie. V priebehu času as opakovanou expozíciou iniciujú postupné prispôsobenia obvodov odmeňovania, ktoré spôsobujú závislosť.

Závislosť sa narodila

Pre počiatočné štádiá závislosti je charakteristická tolerancia a závislosť. Po požití návykovej látky potrebuje závislý človek viac látky, aby dosiahol rovnaký účinok na náladu alebo koncentráciu atď. Táto tolerancia potom vyvoláva eskaláciu užívania drog, ktorá vyvoláva závislosť - potrebu, ktorá sa prejavuje ako bolestivé emočné a niekedy aj fyzické reakcie, ak dôjde k prerušeniu prístupu k droge. K tolerancii aj závislosti dochádza, pretože časté užívanie drog môže ironicky potlačiť časti mozgového okruhu odmien.

V srdci tejto kruté supresie leží molekula známa ako CREB (proteín viažuci element cAMP odpovede). CREB je transkripčný faktor, proteín, ktorý reguluje expresiu alebo aktivitu génov a teda celkové správanie nervových buniek. Keď sa podávajú lieky na zneužívanie, zvyšujú sa koncentrácie dopamínu v nucleus accumbens, indukujúc bunky citlivé na dopamín, aby sa zvýšila produkcia malého signálneho molekuly, cyklického AMP (cAMP), čo následne aktivuje CREB. Po zapnutí CREB sa viaže na špecifickú sadu génov a spúšťa produkciu proteínov, ktoré tieto gény kódujú.

Chronické užívanie drog spôsobuje trvalú aktiváciu CREB, čo zvyšuje expresiu svojich cieľových génov, z ktorých niektoré kódujú proteíny, ktoré potom tlmia obvod odmeňovania. Napríklad CREB riadi produkciu dynorfínu, prirodzenej molekuly s účinkami podobnými ópiu.

Dynorfín je syntetizovaný podskupinou neurónov v nucleus accumbens, ktoré sa vracajú späť a inhibujú neuróny vo VTA. Indukcia dynorfínu CREB tak potláča mozgové obvody odmien a vyvoláva toleranciu tým, že rovnako starú dávku lieku znižuje. Zvýšenie dynorfínu tiež prispieva k závislosti, pretože jeho inhibícia dráhy odmeňovania zanecháva jednotlivca v neprítomnosti drogy depresívneho a neschopného radovať sa z predtým príjemných činností.

CREB je však iba kúskom príbehu. Tento transkripčný faktor je vypnutý v priebehu niekoľkých dní po ukončení užívania drog. CREB teda nemôže zodpovedať za dlhotrvajúce zovretie, ktoré majú zneužívané látky v mozgu - za zmeny v mozgu, ktoré spôsobujú, že sa závislí vracajú k látke aj po rokoch alebo desaťročiach abstinencie. K takémuto relapsu do veľkej miery prispieva senzibilizácia, čo je jav, pri ktorom sa zosilňujú účinky lieku.

Hoci to môže znieť neintuálne, tá istá droga môže vyvolať tak toleranciu, ako aj senzibilizáciu.

Krátko po zásahu je aktivita CREB vysoká a pravidlá tolerancie: po niekoľko dní by používateľ potreboval zvýšené množstvo liečiva na husi odmeňovacieho okruhu. Ak sa však narkoman zdrží, aktivita CREB sa znižuje. V tomto momente sa zhoršuje tolerancia a nasmeruje sa na senzibilizáciu, čím sa odrazí intenzívna túžba, ktorá je základom kompulzívneho správania návyku drog. Jednoduchá chuť alebo pamäť môže kresliť závislosť. Táto neúprosná túžba pretrváva aj po dlhých obdobiach zdržania sa hlasovania. Aby sme pochopili korene senzibilizácie, musíme sa pozrieť na molekulárne zmeny, ktoré trvajú dlhšie ako niekoľko dní. Jeden kandidátský vinník je ďalší transkripčný faktor: delta FosB.

Cesta k relapsu

Zdá sa, že Delta FosB funguje veľmi odlišne v závislosti od CREB. Štúdie myší a potkanov naznačujú, že v reakcii na chronické zneužívanie liekov sa koncentrácie delta FosB zvyšujú postupne a postupne v jadrových koncentrátoch a iných oblastiach mozgu. Navyše, pretože proteín je mimoriadne stabilný, zostáva aktívny v týchto nervových bunkách niekoľko týždňov až mesiacov po podaní lieku, čo je perzistencia, ktorá mu umožní udržať zmeny v génovej expresii dlho po ukončení užívania lieku.

Štúdie mutantných myší, ktoré produkujú nadmerné množstvo delta FosB v nucleus accumbens, ukazujú, že dlhodobá indukcia tejto molekuly spôsobuje, že zvieratá sú precitlivené na lieky. Tieto myši boli vysoko náchylné na relaps po vysadení liekov a ich neskoršom sprístupnení - nález naznačujúci, že koncentrácie delta FosB môžu dobre prispieť k dlhodobému zvýšeniu citlivosti v dráhach odmien u ľudí. Je zaujímavé, že delta FosB sa tiež produkuje v nucleus accumbens u myší ako odpoveď na opakujúce sa odmeny za nealkoholické nápoje, ako je nadmerný chod kolies a spotreba cukru. Preto by mohol mať všeobecnejšiu úlohu pri vývoji nutkavého správania k širokej škále stimulov, ktoré sú prospešné.

Posledné dôkazy naznačujú mechanizmus, ako by senzibilizácia mohla pretrvávať aj po návrate delta koncentrácií FosB do normálu. Je známe, že chronické vystavenie kokaínu a iným zneužívaným drogám indukuje vetvy neurónov prijímajúcich signál z neurónov nucleus accumbens, aby vypučali ďalšie púčiky nazývané dendritické tŕne, ktoré posilňujú spojenie buniek s inými neurónmi. U hlodavcov môže tento klíčenie pokračovať ešte niekoľko mesiacov po ukončení užívania drog. Tento objav naznačuje, že delta FosB môže byť zodpovedná za pridané tŕne.

Vysoko špekulatívna extrapolácia z týchto výsledkov zvyšuje možnosť, že extra spojenia generované aktivitou delta FosB zosilňujú signalizáciu medzi naviazanými bunkami už roky a že takéto zvýšenie signalizácie môže spôsobiť, že mozog sa nadmerne reaguje na podnety súvisiace s drogami. Dendritické zmeny môžu byť nakoniec kľúčovou adaptáciou, ktorá predstavuje nekompromisnú závislosť.

Učenie závislosti

Doteraz sme sa zamerali na zmeny vyvolané drogami, ktoré sa týkajú dopamínu v systéme odmien v mozgu. Pripomeňme však, že ďalšie oblasti mozgu - konkrétne amygdala, hipokampus a frontálna kôra - sú zapojené do závislosti a komunikujú tam a späť s VTA a nucleus accumbens. Všetky tieto regióny hovoria o dráhe odmien uvoľnením neurotransmitera glutamátu. Keď zneužívané lieky zvyšujú uvoľňovanie dopamínu z VTA do nucleus accumbens, menia tiež reakciu VTA a nucleus accumbens na glutamát počas niekoľkých dní.

Experimenty na zvieratách naznačujú, že zmeny v citlivosti na glutamát na dráhe odmeňovania zvyšujú uvoľňovanie dopamínu z VTA a reakciu na dopamín v nucleus accumbens, čo podporuje aktivitu CREB a delta FosB a nešťastné účinky týchto molekúl.

Okrem toho sa zdá, že táto zmenená senzitivita glutamátu posilňuje neurónové cesty, ktoré spájajú spomienky na skúsenosti s užívaním drog s vysokou odmenou, a tým napájajú túžbu po drogách.

Mechanizmus, ktorým lieky menia citlivosť na glutamát v neurónoch dráhy odmeňovania, nie je s určitosťou doteraz známy, je však možné formulovať pracovnú hypotézu na základe toho, ako glutamát ovplyvňuje neuróny v hipokampe. Tam môžu určité typy krátkodobých stimulov zvýšiť odpoveď bunky na glutamát po mnoho hodín. Tento fenomén, nazývaný dlhodobé zosilnenie, pomáha formovať spomienky a zdá sa, že je sprostredkovaný prenosom určitých proteínov receptora viažucich glutamát z intracelulárnych zásob, kde nie sú funkčné, do membrány nervových buniek, kde môžu reagovať na glutamát prepustený do synapsie. Zneužívanie drog ovplyvňuje prestupovanie glutamátových receptorov v dráhe odmien. Niektoré nálezy naznačujú, že môžu tiež ovplyvniť syntézu určitých glutamátových receptorov.

Spolu, všetky zmeny vyvolané drogami v odmeňovaní, o ktorých sme diskutovali, nakoniec podporujú toleranciu, závislosť, túžbu, recidívy a komplikované správanie, ktoré sprevádzajú závislosť.

Mnoho detailov zostáva záhadných, ale niektoré veci môžeme povedať s istotou. Počas dlhodobého užívania drog a krátko po jeho ukončení prevažujú zmeny v koncentráciách cyklického AMP a aktivity CREB v neurónoch v dráhe odmien. Tieto zmeny spôsobujú toleranciu a závislosť, znižujú citlivosť na drogu a spôsobujú závislosť depresie a nedostatok motivácie. Pri dlhšom zdržaní sa hlasovania prevažujú zmeny v aktivite delta FosB a signalizácia glutamátu. Zdá sa, že tieto akcie priťahujú závislého viac - zvýšením citlivosti na účinky lieku, ak sa liek znovu použije po uplynutí doby, a vyvolaním silných reakcií na spomienky na minulé výšky a na podnety, ktoré tieto spomienky pripomínajú.

Revízie v signalizácii CREB, delta FosB a glutamát sú pre závislosť kľúčové, ale rozhodne nie sú to celé príbehy. Pokrok v oblasti výskumu nepochybne odhalí ďalšie dôležité molekulové a bunkové adaptácie v okruhu odmeňovania a súvisiacich oblastiach mozgu, ktoré osvetľujú skutočnú povahu závislostí.

Spoločná liečba?

Okrem zlepšenia porozumenia biologického základu drogovej závislosti predstavuje objav týchto molekulárnych zmien nové ciele pre biochemickú liečbu tejto poruchy. A potreba nových terapií je obrovská. Okrem zjavného fyzického a psychického poškodenia závislosti je tento stav hlavnou príčinou chorôb. Alkoholici sú náchylní na cirhózu pečene, fajčiari sú náchylní na rakovinu pľúc a závislí od heroínu šíria HIV, keď majú spoločné ihly. Miera závislostí na zdraví a produktivite v USA sa odhaduje na viac ako 300 miliárd dolárov ročne, čo z neho robí jeden z najvážnejších problémov, ktorým spoločnosť čelí. Ak sa definícia závislosti rozšíri tak, aby zahŕňala aj ďalšie formy nutkavého patologického správania, ako je prejedanie sa a hranie hazardných hier, sú náklady oveľa vyššie. Terapie, ktoré by mohli napraviť aberantné, návykové reakcie na odmeňujúce podnety - či už kokaín alebo tvarohový koláč alebo vzrušenie z výhry v blackjacku - by poskytli spoločnosti obrovský prínos.

Dnešná liečba nedokáže vyliečiť väčšinu závislých. Niektoré lieky bránia lieku v dosiahnutí cieľovej hodnoty. Tieto opatrenia ponechávajú používateľom „závislý mozog“ a intenzívnu túžbu po drogách. Iné lekárske zákroky napodobňujú účinky lieku, a tým tlmia túžbu dosť dlho na to, aby si na ňu závislý človek zvykol. Tieto chemické náhrady však môžu iba nahradiť jeden zvyk iným. A hoci nemedicínske, rehabilitačné liečby - ako napríklad populárne 12-krokové programy - pomáhajú mnohým ľuďom vyrovnať sa s ich závislosťami, účastníci stále recidivujú vo vysokej miere.

Vyzbrojení vhľadom do biológie závislosti môžu byť vedci jedného dňa schopní navrhnúť lieky, ktoré vyrovnávajú alebo kompenzujú dlhodobé účinky zneužívania drog na oblasti odmeňovania v mozgu. Zlúčeniny, ktoré špecificky interagujú s receptormi, ktoré sa viažu na glutamát alebo dopamín v nucleus accumbens, alebo chemikálie, ktoré bránia pôsobeniu CREB alebo delta FosB na ich cieľové gény v tejto oblasti, by mohli potenciálne uvoľniť drogu u závislého.

Okrem toho sa musíme naučiť rozpoznať tie osoby, ktoré sú najviac náchylné na závislosť. Hoci psychologické, sociálne a environmentálne faktory sú určite dôležité, štúdie v citlivých rodinách naznačujú, že u ľudí o 50 je percento rizika pre drogovú závislosť genetické. Konkrétne príslušné gény neboli doteraz identifikované, ale ak by mohli byť vnímaví jedinci včas rozpoznaní, intervencie by mohli byť zamerané na túto zraniteľnú populáciu.

Pretože emocionálne a sociálne faktory pôsobia v závislosti, nemôžeme očakávať, že lieky úplne liečia syndróm závislosti. Môžeme však dúfať, že budúce terapie utlmia intenzívne biologické sily - závislosť, chute -, ktoré poháňajú závislosť, a tým zefektívnia psychosociálne intervencie, ktoré pomôžu pri obnove tela a mysle závislého.

ERIC J. NESTLER a ROBERT C. MALENKA skúmajú molekulárny základ závislosti od drog. Nestler, profesor a predseda katedry psychiatrie na Southwestern Medical Center v Dallasu, bol zvolený do lekárskeho inštitútu v spoločnosti 1998. Malenka, profesorka psychiatrie a behaviorálnych vied na Stanfordskej fakulte lekárskej fakulty, nastúpila do fakulty tam, kde pôsobila ako riaditeľka Centra neurobiológie závislostí na Kalifornskej univerzite v San Franciscu. S Stevom E. Hymanom, teraz na Harvardskej univerzite, Nestler a Malenka napísali učebnicu Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).