Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
abstraktné
Dopamín (DA) sa považuje za rozhodujúci pre prospešné účinky zneužívania drog, ale jeho úloha v závislosti je oveľa menej jasná. Tento prehľad sa zameriava na štúdie, ktoré využívali PET na charakterizáciu mozgového DA systému u závislých osôb. Tieto štúdie u ľudí potvrdili relevantnosť rýchlo vyvolaných DA vyvolaných liekom v striatume [vrátane nucleus accumbens (NAc)] v ich prospešných účinkoch, ale neočakávane ukázali, že u závislých jedincov sa DA zvyšuje s drogami (ako aj ich subjektívne posilnenie). účinky) sú výrazne potlačené v porovnaní s kontrolami. Na rozdiel od toho závislí jedinci vykazujú významné zvýšenie DA v strate v reakcii na podnety podmienené liečivom, ktoré sú spojené s vlastnými správami o túžbe po lieku a zdá sa, že majú väčšiu veľkosť ako reakcie DA na liečivo. Predpokladáme, že rozdiel medzi očakávaným účinkom liečiva (podmienené reakcie) a zníženým farmakologickým účinkom udržiava užívanie drog v snahe dosiahnuť očakávanú odmenu. Závislé subjekty tiež vykazujú nižšie hladiny D2 receptorov v striate (vrátane NAc), ktoré sú spojené s poklesom základnej aktivity v frontálnych mozgových oblastiach a ktoré súvisia s priradením výbežkov (orbitofrontálnej kôry) a inhibičnou kontrolou (predná strana), či už boli testované počas skorého alebo dlhotrvajúceho stiahnutia. cingulate gyrus), ktorého narušenie vedie k kompulzívnosti a impulzívnosti. Tieto výsledky poukazujú na nerovnováhu medzi dopaminergnými obvodmi, ktoré sú základom odmeňovania a kondicionovania, a tými, ktoré sú základom výkonných funkcií (emocionálna kontrola a rozhodovanie), ktoré predpokladáme, prispievajú k nutkavému užívaniu drog a strate kontroly v závislosti.
Drogy zneužívania (vrátane alkoholu) sú neodmysliteľne obohacujúce, preto ich konzumujú ľudia alebo ich sami podávajú laboratórne zvieratá (1). Iba malé percento osôb vystavených drogám sa stane závislými, to znamená prechod od kontrolovaného užívania drog na nutkavé užívanie drog so stratou kontroly nad príjmom napriek nepriaznivým následkom (2). Medzi faktory, ktoré určujú, kto sa stane závislým, patria genetické (50% riziko), vývojové (riziko je vyššie v dospievaní) a environmentálne (napr. Prístup k drogám, stres) (2).
Dráha mezolimbického dopamínu (DA) [bunky DA vo ventrálnej oblasti tegmentálu (VTA) premietajúca sa do nucleus accumbens (NAc)] sa javí ako kľúčová pre odmeňovanie lieku (1). Teraz sa tiež uznáva, že ďalšie DA cesty [mezostriatálne (DA bunky v substantia nigra {SN} premietajúce sa do dorzálneho striatum) a mezokortikálne (DA bunky v VTA premietajúce sa do čelnej kôry)] prispievajú k odmeňovaniu a závislosti na drogách (1). Spôsob vypaľovania DA buniek tiež odlišne moduluje účinky odmeňovania a kondicionovania liekov (prevažne fázové vypaľovanie DA buniek) verzus zmeny výkonných funkcií, ktoré sa vyskytujú v závislosti (prevažne tonické vypaľovanie DA buniek) (3, 4).
Táto recenzia sumarizuje štúdie, ktoré používali PET na vyhodnotenie úlohy DA v odmeňovaní a drogových závislostiach. Tieto objavy ukazujú, že závislosť ovplyvňuje nielen okruh odmeňovania DA, ale aj okruhy spojené s podmienkami / návykmi, motiváciou a výkonnými funkciami (inhibičná kontrola, priradenie význačnosti a rozhodovanie). Ostatné neurotransmitery (a neuropeptidy) sa podieľajú na odmene za liek (tj. Kanabinoidy, opioidy) a neuroadaptáciami z opakovaného užívania drog (tj. Glutamát, opioidy, GABA, faktor uvoľňujúci kortikotropín). Nie sú tu diskutované (okrem glutamátu), ale rieši ich niekoľko recenzií (5, 6).
DA a Acute Drug Rewards
Všetky lieky, ktoré môžu viesť k závislosti, zvyšujú DA v NAc, čo sa dosahuje ich interakciou s rôznymi molekulárnymi cieľmi rôznymi triedami liekov (6) (Tabuľka 1). Štúdie na ľuďoch u ľudí ukázali, že niekoľko liekov [stimulanty (7, 8), nikotín (9), alkohol (10) a marihuany (11)] zvýšenie DA v dorzálnom a ventrálnom striatume (kde sa nachádza NAc). Tieto štúdie používali rádioaktívne značenie, ktoré sa viaže na receptory DA D2 (D2R), ale iba vtedy, ak nie sú obsadené DA (tj [11C] Raclopride). Porovnaním väzby po placebe a po lieku tieto štúdie odhadujú pokles dostupnosti D2R vyvolaný liekom, ktorý je úmerný zvýšeniu DA (12). Väčšina štúdií uviedla, že účastníci, ktorí prejavujú najväčší nárast DA v prípade drogy, uvádzajú aj najintenzívnejšie „vysoké“ alebo „eufórie“ (revidované ref. 13).
Hlavné triedy zneužívaných drog, ich hlavné molekulárne ciele a niektoré mechanizmy, pomocou ktorých zvyšujú DA v NAc (44)
Štúdie PET tiež ukázali, že rýchlosť, s akou liek vstupuje do mozgu a opúšťa ho (farmakokinetický profil), je rozhodujúca pre jeho zosilňujúce účinky. Štúdie PET týkajúce sa farmakokinetiky liečiv označených pozitrónovými žiaričmi v mozgu konkrétne ukazujú, že maximálne hladiny v ľudskom mozgu sa dosahujú do 10 min po iv podaní a že toto rýchle vychytávanie lieku je spojené s vysokou (13) (Obr. 1). Skutočne, pri rovnakej hladine kokaínu, ktorá sa dostáva do mozgu (hodnotené ako ekvivalentná úroveň blokády DA transportéra), keď kokaín rýchlo vstúpil do mozgu (fajčenie a iv podanie), vyvolal intenzívnejšie vysoké hodnoty, ako keď vstúpil do mozgu pomalšie ( odfrkol si) (14). To je v súlade s predklinickými štúdiami, ktoré ukazujú, že čím rýchlejší je vstup lieku do mozgu, tým silnejšie sú jeho zosilňujúce účinky (15). Pravdepodobne to odráža skutočnosť, že náhle a veľké zvýšenia DA vyvolané drogami napodobňujú rýchle a veľké zvýšenia DA spojené s fázovým spaľovaním DA, ktoré sú v mozgu spojené s poskytovaním informácií o odmeňovaní a výbežkoch (16).
Farmakokinetika stimulačných liekov v ľudskom mozgu a vzťah k „vysokým“. (A) Axiálne obrázky mozgu s distribúciou [11C] kokaín, [11C] MP a [11C] metamfetamín v rôznych časoch (minútach) po jeho podaní. (B) Krivka časovej aktivity pre koncentráciu [11C] kokaín, [11C] MP a [11C] metamfetamín v striatu spolu s časovým priebehom pre vysoko skúsených po iv podaní týchto liekov. Všimnite si, že rýchle vychytávanie týchto liekov v mozgu zodpovedá časovému priebehu vysokej, čo naznačuje, že vysoké je spojené s „zvýšením DA“. Naopak, ich klírens ukazuje korešpondenciu s vysokým obsahom kokaínu a metamfetamínu. ale nie pre MP. Rozdiel medzi MP a kokaínom môže odrážať rozdiely v rýchlosti ich klírensu a rozdiely medzi MP a metamfetamínom môžu odrážať ich rôzne mechanizmy účinku. Konkrétne, pretože MP a kokaín zvyšujú DA blokovaním DA transportérov, zvýšenie DA je ukončené aktiváciou autoreceptora, ktorá inhibuje uvoľňovanie DA. Pokiaľ ide o kokaín, jeho rýchla rýchlosť klírensu (20-min polčas v mozgu) má za následok krátkodobú aktiváciu autoreceptora, zatiaľ čo v prípade MP má jeho pomalší klírens (60-min polčas) dlhodobú inhibíciu uvoľňovania DA. pomocou autoreceptorov, ktoré ukončujú vysokú hladinu, aj keď je liek stále v mozgu. Naproti tomu metamfetamín, ktorý je uvoľňovačom DA, nie je citlivý na aktiváciu autoreceptora; teda zvýšenie DA nie je týmto mechanizmom ukončené, čo predstavuje dlhšie trvanie maxima. Upravené z odkazu č. 18, Americká lekárska asociácia autorských práv (1995). Všetky práva vyhradené. Pretlačené z ref. 43, Autorské práva (2008) so súhlasom spoločnosti Elsevier.
Drogovo indukované zvýšenie DA v NAc sa vyskytuje u neadekvátnych aj závislých jedincov, čo vyvoláva otázku, ako súvisia so závislosťou.
Na začiatok pribúdajú dôkazy o tom, že úloha DA pri posilňovaní je zložitejšia ako samotné kódovanie odmeny ako takej (hedonické potešenie) a že stimuly, ktoré indukujú rýchle a veľké nárasty DA, tiež vyvolávajú podmienené reakcie a vyvolávajú motivačnú motiváciu na ich získanie (17). Prostredníctvom kondicionovania neutrálny stimul, ktorý je spojený s zosilňovačom (tj prírodným zosilňovačom, liečivom), získa sám schopnosť zvyšovať DA v striatu (vrátane NAc) v očakávaní odmeny, a to je spojené s hľadaním drog (17). U zvierat trénovaných tak, aby očakávali prirodzený zosilňovač (potravu), keď sú vystavené podmienenému stimulu (CS), DA neuróny prestanú reagovať na primárny zosilňovač a namiesto toho reagujú na CS (16). Rozsah, v akom sa podobný proces vyskytuje v reakcii na drogy zneužívania, je však nejasný, pretože lieky môžu vďaka svojim farmakologickým účinkom priamo aktivovať DA neuróny (tj nikotín) alebo zvýšiť uvoľňovanie DA (tj amfetamín) (Tabuľka 1).
Aby sme na to odpovedali, porovnali sme zvýšenie DA vyvolané stimulačným liečivom metylfenidát (MP) medzi subjektmi závislými od kokaínu a kontrolami. Rovnako ako kokaín, MP zvyšuje DA blokovaním transportérov DA; obidve lieky majú podobnú distribúciu v ľudskom mozgu a majú podobné behaviorálne účinky, keď sa podáva iv (18). U detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu (n = 20, detoxikovaný 3 – 6 wk), v porovnaní s kontrolami, ktoré nezneužívajú drogy, sme preukázali výrazný útlm MP vyvolaných DA zvýšením striata (o 50% nižšie) a zvýšením auto-správ o vysokej hodnote (n = 23). Podobné nálezy boli hlásené po podaní iv amfetamínu (iného stimulačného lieku) u nedávno detoxikovaných užívateľov kokaínu (detoxikovaný 2 wk), ktorí tiež preukázali znížené uvoľňovanie DA v striatume a zoslabili vlastné správy o eufórii (19). Pretože v týchto štúdiách bola neprekonateľná možnosť, že abstinenčné odpovede na lieky predstavovali útlm DA, túto štúdiu sme zopakovali u aktívnych osôb závislých od kokaínu (n = 19, nedetoxikovaný) (20). U aktívnych užívateľov kokaínu sa zmeny DA vyvolané MP nelíšili od placeba a zmeny DA boli o 80% nižšie ako v kontrolných skupinách (n = 24); zoslabili sa aj vlastné správy o vysokých hodnotách (Obr. 2). Výrazné otupenie striatálneho DA sa zvyšuje sekundárne k MP alebo amfetamínu, bolo tiež zdokumentované u detoxikovaných alkoholikov (zhrnuté v ref. 13). Ak, ako sa v súčasnosti verí, zvýšenie DA vyvolané liekom v NAc je základom pre odmeňovanie lieku, prečo by subjekty závislé od kokaínu, ktoré vykazujú výrazný útlm DA zvýšeného liečivom, povinne užívali liek?
DA zmeny vyvolané iv MP u kontrol a u aktívnych osôb závislých od kokaínu. (A) Priemerný nenahraditeľný potenciál viazania (BPND) obrázky [11C] racloprid u aktívnych osôb závislých od kokaínu (n = 19) av kontrolách (n = 24) testované po placebe a po iv MP. (B) Dostupnosť D2R (BPND) u kaudátu, putamenu a ventrálneho striatu po placebe (modrá) a po MP (červená) u kontrolných jedincov a u osôb závislých od kokaínu. MP znížil D2R v kontrolných skupinách, ale nie u jedincov závislých od kokaínu. Všimnite si, že osoby, ktoré zneužívajú kokaín, vykazujú jednak zníženie základnej striatálnej dostupnosti D2R (miera placeba), ako aj zníženie uvoľňovania DA, keď sa podáva iv MP (merané ako zníženie dostupnosti D2R od základnej hodnoty). Aj keď by sa dalo spochybniť, do akej miery nízka striatálna dostupnosť D2R u osôb závislých od kokaínu obmedzuje schopnosť detegovať ďalšie poklesy MP, skutočnosť, že subjekty závislé od kokaínu vykazujú zníženie dostupnosti D2R, keď sú vystavené návykom na kokaín (Obr. 3) znamená, že oslabené účinky MP na [11Väzba C] raclopridu odráža znížené uvoľňovanie DA.
DA a kondicionovanie na drogové narážky
Vysvetlenie môže vyplynúť z procesu kondicionovania, ktorý je jednou z počiatočných neuroadaptácií, ktoré nasledujú po expozícii liekom a ktoré zahŕňajú DA fázovú signalizáciu (prevažne D1R) a synaptické zmeny v receptoroch NMDA a AMPA (modulované glutamátom) (21, 22). Predpokladá sa, že tieto podmienené odpovede sú základom intenzívnej túžby po lieku (túžba) a nutkavého použitia, ku ktorému dochádza, keď sú závislí jedinci vystavení narážkam na drogy.
S cieľom posúdiť, či by narážky podmienené liekom zvýšili DA u pacientov závislých od kokaínu, testovali sme aktívnych jedincov závislých od kokaínu (n = 18), keď subjekty sledovali neutrálne video (prírodné scény) v porovnaní s videom, ktoré sledovalo video narážajúce na kokaín (scény obstarávajúcich a fajčia kokaín) (23). Kokaínové podnety významne zvýšili DA pri dorzálnom striatume a veľkosť tohto nárastu bola v korelácii so subjektívnymi skúsenosťami s túžbou (Obr. 3); podobné nálezy hlásilo iné laboratórium (24). Subjekty s najväčším narastaním DA vyvolaným dorzálnym striatom vyvolaným narážkou tiež mali najvyššie skóre z hľadiska závažnosti závislosti. Pretože dorzálna striata je zapojená do návyku návykov, je pravdepodobné, že táto asociácia bude odrážať posilnenie návykov v priebehu vývoja chronickosti závislosti. To naznačuje, že základným prerušením závislosti môžu byť podmienené reakcie vyvolané DA, ktoré vedú k návykom vedúcim k nutkavej spotrebe drog. Pretože ako u subjektov závislých od kokaínu sa zdá, že zvýšenie DA vyvolané upravenými narážkami je väčšie ako zvýšenie vyvolané stimulačným liekom, naznačuje to, že podmienené reakcie môžu viesť k signalizácii DA, ktorá spúšťa a udržiava motiváciu na užívanie drogy. Pokiaľ liek (aj keď sú jeho účinky zosilňujúce DA) predpovedajú odmenu, akt jeho podania (napr. Injekcia, fajčenie) sa môže stať podmienenou narážkou a ako taký môže zvýšiť DA. Aj keď lieky teda môžu spočiatku viesť k uvoľňovaniu DA v striatume (signalizačná odmena), s opakovaným podávaním a so zvyšovaním návykov, zdá sa, že dochádza k posunu zvýšenia DA z liečiva do CS, ako sa uvádza v správach o prírodných posilňovačoch (16). Predklinické štúdie odhalili, že glutamatergické projekcie z prefrontálnej kôry do VTA / SN a NAc sprostredkujú tieto podmienené reakcie (5).
Zmeny DA vyvolané podmienenými narážkami u aktívnych osôb závislých od kokaínu. (A) Priemerný nenahraditeľný potenciál viazania (BPND) obrázky [11C] racloprid u subjektov závislých od kokaínu (n = 17) testované pri sledovaní neutrálneho videa (prírodné scény) a pri prezeraní videa narážajúceho na kokaín (subjekty spravujúce kokaín). (B) Dostupnosť D2R (BPND) v caudate, putamene a ventral striatum pre neutrálne video (modré) a kokaínové podnety (červené). Kokaínové podnety znižovali D2R v kaudáte a putamene. (C) Korelácie medzi zmenami v D2R (odrážajúcimi zvýšenie DA) a vlastnými správami o kokaínovej túžbe vyvolanej videom z kokaínových podnetov. Upravené z odkazu č. 23.
DA a inhibičná kontrola v závislosti
Schopnosť inhibovať potentné reakcie pravdepodobne prispeje k schopnosti jednotlivca zdržať sa užívania drog, a tým k jeho zraniteľnosti voči závislosti (25).
Štúdie PET ukázali, že závislí jedinci majú signifikantné zníženie dostupnosti D2R v striatu, ktoré pretrváva mesiace po dlhotrvajúcej detoxikácii (prehľad č. 13). Aby sme preskúmali funkčný význam striatálnych redukcií D2R, posúdili sme ich vzťah k východiskovým mieram metabolizmu glukózy v mozgu (marker mozgovej funkcie). Ukázali sme, že zníženie striatálneho D2R je spojené so zníženým metabolizmom v orbitofrontálnej kôre (OFC), prednom cinguláte gyrus (ACC) a dorsolaterálnej prefrontálnej kôre (DLPFC) (26-28) (Obr. 4). Pretože OFC, CG a DLPFC sa podieľajú na pripisovaní výstižnosti, inhibičnej regulácii / regulácii emócií a rozhodovaní, predpokladali sme, že ich nesprávna regulácia pomocou DA u závislých subjektov by mohla byť základom zvýšenej motivačnej hodnoty drog v ich správaní a strate kontroly. nadmerný príjem drog (29). Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC súvisia s kompulzívnym správaním a impulzivitou, predpokladali sme, že narušená modulácia týchto oblastí DA by mohla byť základom kompulzívneho a impulzívneho príjmu liekov pozorovaného v závislosti (30, 31). U zneužívateľov metamfetamínu bola nízka striatálna D2R skutočne spojená s impulzivitou (32) a nízka striatálna D2R bola spojená s impulzivitou a predpokladaným nutkavým podávaním kokaínu u hlodavcov (33).
Korelácie medzi dostupnosťou striatálneho D2R a metabolizmom v prefrontálnych mozgových oblastiach. (A) Axiálne obrázky mozgu pre kontrolu a pre subjekt závislý od kokaínu pre základné obrazy dostupnosti D2R v striatume (získané pomocou [11C] raclopridu) a metabolizmu glukózy v mozgu v OFC (získané \ t18F] FDG). (BKorelácie medzi striatálnym D2R a metabolizmom v OFC u jedincov závislých od kokaínu a metamfetamínu. Pretlačené z ref. 13, Copyright (2009), so súhlasom spoločnosti Elsevier.
Je tiež možné, že počiatočná zraniteľnosť pri užívaní drog nastáva v prefrontálnych oblastiach a že opakované užívanie drog spôsobuje zníženie striatálneho D2R. V skutočnosti v štúdii uskutočňovanej na subjektoch, ktoré napriek vysokému riziku alkoholizmu (pozitívna alkoholická anamnéza v minulosti) neboli alkoholici, sme preukázali vyššiu ako normálnu dostupnosť striatálneho D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC. (25). Interpretovali sme to tak, aby sme naznačili, že normálne prefrontálne funkcie mohli tieto subjekty chrániť pred zneužívaním alkoholu.
DA a motivácia v závislosti
DA sa tiež podieľa na motivácii (tj energia, vytrvalosť, úsilie smerujúce k posilňovaniu stimulov) prostredníctvom svojej regulácie niekoľkých cieľových regiónov vrátane NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdaly, dorzálneho striata a ventrálneho pallidum (34).
Zvýšená motivácia kupovať drogy je charakteristickým znakom závislosti. Jedinci závislí od drog sa budú venovať extrémnemu správaniu, aby získali drogy, a to aj na úkor závažne nepriaznivých dôsledkov (2). Hľadanie drog a užívanie drog sa stávajú ich hlavnou motivačnou hnacou silou, ktorá vytlačí ďalšie aktivity (35). Závislý subjekt je teda vzrušený a motivovaný, keď sa snaží získať drogu, ale má tendenciu byť stiahnutý a apatický, keď je vystavený aktivitám nesúvisiacim s drogami. Tento posun sa študoval porovnaním vzorov aktivácie mozgu, ku ktorým dochádza pri vystavení podmieneným narážkam, s tými, ktoré sa vyskytujú bez týchto podnetov.
Na rozdiel od poklesu prefrontálnej aktivity hláseného u detoxikovaných užívateľov kokaínu, keď nie sú stimulovaní drogami alebo narážkami na drogy (prehľad č. 13), tieto prefrontálne oblasti sa aktivujú, keď sú osoby, ktoré zneužívajú kokaín, vystavené stimulom vyvolávajúcim túžbu (buď drogám alebo narážkam) (36-39). Podobne aj užívatelia kokaínu študovaní krátko po epizóde kokaínu binging ukázali zvýšenú metabolickú aktivitu v OFC a ACC (tiež dorzálne striatum), ktorá bola spojená s túžbou (40).
Okrem toho, keď sme porovnávali odpoveď na iv MP medzi subjektmi závislými od kokaínu a neregulovanými subjektmi, ukázali sme, že MP zvyšuje metabolizmus v ventrálnom ACC a mediálnom OFC (účinok spojený s túžbou) len u závislých jedincov, zatiaľ čo v týchto oblastiach sa metabolizmus znížil. neregistrovaných subjektov (41). To naznačuje, že aktivácia týchto prefrontálnych oblastí s expozíciou lieku môže byť špecifická pre závislosť a spojená so zvýšenou túžbou po lieku. Okrem toho sme v následnej štúdii, v ktorej sme podnecovali subjekty závislé od kokaínu, aby inhibovali cieľavedomú túžbu, keď boli vystavené podnetom na drogy, ukázali, že jedinci, ktorí boli úspešní v inhibícii túžby, znížili metabolizmus v mediálnom OFC (procesy motivačnej hodnoty zosilňovača) a NAc (predpovedá odmena) (42).
Tieto zistenia potvrdzujú zapojenie OFC, ACC a striatum do zvýšenej motivácie získavať drogy v závislosti.
Systémový model závislosti
Ako je zhrnuté vyššie, niekoľko mozgových okruhov je relevantných v neurobiológii závislosti. Tu sme poukázali na štyri z týchto okruhov: odmena / vynaliezavosť, motivácia / pohon, klimatizácia / zvyky a inhibičná kontrola / výkonná funkcia (Obr. 5). Obvod regulácie nálady (prispieva k regulácii reaktivity stresu) a interocepčný okruh (prispieva k povedomiu o túžbe po drogách a nálade) sa tiež podieľajú na závislosti, ale ich zapojenie do ľudského mozgu bolo oveľa menej skúmané. Dôsledky narušenia týchto okruhov sú zvýšená motivačná hodnota lieku (sekundárna k naučeným asociáciám prostredníctvom kondicionovania a návykov) na úkor iných zosilňovačov (sekundárne k zníženej citlivosti okruhu odmien) a zhoršenej schopnosti inhibovať úmyselné akcie spojené so silnou túžbou po užívaní lieku (sekundárne k zhoršenej výkonnej funkcii), ktoré majú za následok nutkavé užívanie drog v závislosti (35).
Model navrhujúci sieť interagujúcich okruhov, ktoré sú závislé od závislosti: odmena (nucleus accumbens, VTA a ventrálna pallidum), kondicionovanie / pamäť (amygdala, medián OFC pre priradenie výkyvov, hipokampus a chrbtové striatum pre návyky), výkonná kontrola (DLPFC, ACC , spodná frontálna kôra a laterálna OFC) a motivácia / pohon (stredná hodnota OFC na priradenie výkyvov, ventrálny ACC, VTA, SN, chrbtová striatum a motorická kôra). Nac, nucleus accumbens. (A) Keď sú tieto okruhy vyvážené, výsledkom je riadna inhibičná kontrola a rozhodovanie. (B) Počas závislosti, keď zvýšená očakávaná hodnota drogy v odmeňovaní, motivácii a pamäťových obvodoch prekonáva riadiaci obvod, je to priaznivá väzba na pozitívnu spätnú väzbu vyvolanú konzumáciou lieku a udržovaná zvýšenou aktiváciou motivácie. obvody pohonu a pamäte. Tieto okruhy tiež interagujú s obvodmi zapojenými do regulácie nálady, vrátane reaktivity stresu (ktorá zahŕňa amygdalu a hypotalamus) a interoception (čo zahŕňa izoláciu a ACC a prispieva k povedomiu o túžbe). Niekoľko neurotransmiterov sa podieľa na týchto neuroadaptáciách, vrátane glutamátu, GABA, norepinefrínu, faktoru uvoľňujúceho kortikotropné látky a opioidných receptorov. CRF, faktor uvoľňujúci kortikotropné látky; NE, norepinefrín. Upravené so súhlasom ref. 35; povolenie prostredníctvom Centra autorských práv, Inc.
Aj keď je pravdepodobné, že zmeny DA sú základom niektorých aberantných správ v závislosti, je tiež možné, že niektoré zmeny DA môžu odrážať pokusy o kompenzáciu deficitov v iných neurotransmiteroch, najmä preto, že DA je modulovaný glutamátom (GABA bol menej skúmaný). Kortikostriatálne glutamátergické terminály sú zodpovedné za učenie sa dobre etablovaného správania a za zmenu týchto správ, keď už nie sú adaptívne, a neuroadaptácie v týchto projekciách (av amygdalostriatálnych dráhach glutamátu) s opakovaným užívaním liekov (vrátane zhoršenej regulácie glutamátového synaptického uvoľňovania) sú implikované zvýšená motivácia k vyhľadávaniu drog, ktorá sa vyskytuje v závislosti (5). Poškodenia neuroplasticity vyvolanej glutamátom s chronickou expozíciou liečivom sa pravdepodobne podieľa aj na deficite prefrontálnych funkcií hlásených u závislých jedincov, ktoré majú za následok zhoršenie inhibičnej kontroly a neschopnosť zmeniť maladaptívne správanie a poučiť sa z nepriaznivých dôsledkov užívania drog.
Tento model navrhuje viacprístupový terapeutický prístup k závislosti na znížení posilňujúcich vlastností liekov, na zvýšenie odmeňovania vlastností prirodzených posilňovačov, na inhibíciu podmienených združení, na zvýšenie motivácie pre aktivity nesúvisiace s drogami a na posilnenie inhibičnej kontroly.
poznámky pod čiarou
- 1Komu korešpondenciu treba adresovať. E-mail: [chránené e-mailom].
Autorské príspevky: NDV, G.-JW a JSF navrhli výskum; NDV, G.-JW, JSF, DT a FT uskutočnili výskum; Analyzované údaje NDV, G.-JW, JSF, DT a FT; a NDV napísal príspevok.
Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.
Tento článok vychádza zo Sacklerovej prednášky „Závislosť: konflikt medzi mozgovými obvodmi“, ktorú Nora Volkow predstavila v júni 11 v AAAS Auditorium vo Washingtone, DC. Prednáška otvorila Arthur M. Sackler kolokvium Národnej akadémie vied na tému „Kvantifikácia správania“. Kompletné programové a zvukové súbory väčšiny prezentácií sú k dispozícii na webovej stránke NAS na adrese www.nasonline.org/quantification, Pozrite si všetky príspevky z tohto kolokvia v prílohe 3 zväzku 108.
Tento článok je PNAS priame podanie.
Referencie
facebook- Twitter
- CiteULike
- Connotea
- lahodný
- Digg
- Mendeley
;