Závislosť: Znížená citlivosť na odmeny a zvýšená citlivosť na očakávanie sa spolčujú na preťaženie ovládacieho obvodu mozgu (2010)

úvod

Posledné 25 roky výskumu neurovedy dokázali, že závislosť je ochorenie mozgu a poskytuje silný argument na zachovanie rovnakých noriem zdravotnej starostlivosti pre závislých jedincov ako tých, ktoré sú spoločné pre iné choroby s veľkým vplyvom na verejnosť, ako napríklad diabetes. V skutočnosti sa výskum závislostí začal odhaľovať sled udalostí a dlhotrvajúce následky, ktoré môžu vyplynúť z pretrvávajúceho zneužívania návykovej látky. Tieto štúdie ukázali, že opakované užívanie drog môže byť zamerané na kľúčové molekuly a mozgové obvody a nakoniec narušiť procesy vyššieho rádu, ktoré sú základom emócií, poznania a správania. Zistili sme, že závislosť je charakterizovaná rozširujúcim sa cyklom dysfunkcie v mozgu. Zhoršenie zvyčajne začína v evolučne primitívnejších oblastiach mozgu, ktoré spracúvajú odmenu, a potom sa presúva do iných oblastí zodpovedných za zložitejšie kognitívne funkcie. Takto sa okrem odmeny môžu na závislých jedincoch vyskytnúť vážne narušenia učenia (pamäť, kondicionovanie, návyk), výkonná funkcia (impulzná inhibícia, rozhodovanie, oneskorené uspokojenie), kognitívne povedomie (interocepcia) a dokonca emocionálne (reakcia na náladu a stres) funkcie.

Na základe výsledkov štúdií zobrazovania mozgu, ktoré používajú pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), predstavujeme kľúčové mozgové okruhy, ktoré sú postihnuté chronickým zneužívaním drog, a potom prezentujeme koherentný model, podľa ktorého závislosť sa objavuje ako čistý výsledok nevyvážené spracovanie informácií v týchto obvodoch a medzi nimi. Dôkladné pochopenie týchto postupných adaptačných (neuroplastických) mozgových procesov a biologických a environmentálnych faktorov zraniteľnosti, ktoré ovplyvňujú ich pravdepodobnosť, je rozhodujúce pre rozvoj účinnejších preventívnych a liečebných prístupov k boju proti závislosti.

Vysoké, ale krátke, výbuchy dopamínu sú potrebné pre závislosť

Závislosť je v prvom rade choroba mozgu v systéme odmien. Tento systém využíva neurotransmiter dopamín (DA) ako svoju hlavnú menu na prenos informácií. Brain DA hrá kľúčovú úlohu pri spracovaní informácií o výbežku [1, 2], ktorý je jadrom jeho schopnosti regulovať alebo ovplyvňovať odmenu [3, 4], očakávania odmien [5], motivácia, emócie a pocity potešenia. Prechodné uvoľňovanie DA vo ventrálnom striate mozgu je nevyhnutnou, aj keď nie postačujúcou udalosťou v komplexných procesoch, ktoré vyvolávajú pocit odmeny: zvýšenie DA sa zdá byť v pozitívnom vzťahu k intenzite „vysokej“, ktorú subjekty majú. Podmienené reakcie sa vyvolajú iba vtedy, keď sa DA opakovane uvoľňuje ako prudké, prechodné prepätia v reakcii na lieky alebo príznaky spojené s drogami.

Zaujímavé je, že priamo alebo nepriamo všetky návykové lieky fungujú tak, že spúšťajú prehnané, ale prechodné zvýšenie extracelulárneho DA v kľúčovej oblasti odmeňovacieho (limbického) systému [6, 7], konkrétne v nucleus accumbens (Nac) nachádzajúcom sa v ventrálnom striate. Také nárasty DA sa podobajú a v niektorých prípadoch výrazne prevyšujú fyziologické nárasty vyvolané prirodzene príjemnými stimulmi (zvyčajne označované ako prirodzené zosilňovače alebo odmeny). Ako sme očakávali, štúdie na zobrazovanie ľudského mozgu pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) jasne ukázali, že DA zvyšuje indukované rôznymi triedami liekov (napr, stimulantov (Obrázok 1A), [8, 9], nikotín [10] a alkohol [11]) vo vnútri ventrálneho striatu sa spájajú so subjektívnou skúsenosťou s eufóriou (alebo vysokou) počas intoxikácie [12, 13, 14]. Vzhľadom na to, že PET štúdie sa môžu uskutočniť u bdelých ľudských subjektov, je tiež možné vykresliť vzťah medzi subjektívnymi správami o účinkoch liekov a relatívnymi zmenami v hladinách DA. Väčšina štúdií uvádza, že pacienti s najväčším DA sa zvyšujú po expozícii lieku (amfetamín, nikotín, alkohol, metylfenidát (MPH)) tiež hlásia najintenzívnejšiu vysokú alebo eufóriuObrázok 1B).

Štúdie na zvieratách a ľuďoch preukázali, že rýchlosť, ktorou liek vstupuje, pôsobí a opúšťa mozog (tj jeho farmakokinetický profil) zohráva dôležitú úlohu pri určovaní jej posilňujúcich účinkov. Každé zneužívanie liekov, ktorých farmakokinetika mozgu bola meraná pomocou PET (kokaín, MPH, metamfetamín a nikotín), vykazuje rovnaký profil, keď je podávanie intravenózne, tj, maximálne hladiny v ľudskom mozgu sa dosiahnu v priebehu 10 min (Obrázok 2A) a toto rýchle vychytávanie je spojené s "vysokým" (Obrázok 2B). Na základe tohto združenia vyplýva, že zabezpečenie toho, aby návyková droga vstúpila do mozgu čo možno najpomalšie, by mala byť účinným spôsobom, ako minimalizovať jej posilňujúci potenciál, a preto zodpovednosť za zneužitie. Navrhol sme experiment s cieľom presne otestovať túto hypotézu pomocou stimulačného liečiva MPH, ktoré ako kokaín zvyšuje DA tým, že spomaľuje jeho transport späť do presynaptického neurónu (tj blokovaním transportérov DA), čím zväčšuje signál DA. Zistili sme, že zatiaľ čo intravenózne podanie MPH je často euforigénne, perorálne podávaný MPH, ktorý tiež zvyšuje DA v striatom [15], ale s pomalou farmakokinetikou 6-12-fold, nie je typicky vnímaná ako posilňujúca [16, 17]. Zlyhanie orálneho MPH - alebo amfetamínu [18] na to, aby sa vyvolala vysoká pravdepodobnosť odrazu ich pomalého vstrebávania do mozgu [19]. Preto je rozumné navrhnúť existenciu úzkej korelácie medzi rýchlosťou, do akej vstúpi do mozgu zneužívajúci liek, ktorý určuje rýchlosť, s akou sa zvyšuje DA v ventrálnom striate a jeho posilňujúce účinky [20, 21, 22]. Inými slovami, ak má droga vyvolať posilňujúce účinky, musí náhle zvýšiť DA. Prečo by to malo byť?

Na základe veľkosti a trvania neurónovej streľby môže DA signalizácia mať jednu z dvoch základných foriem: fázovú alebo tonickú. Fázová signalizácia je charakterizovaná vysokou amplitúdou a krátkodobým spúšťaním, zatiaľ čo tonická signalizácia má zvyčajne nízku amplitúdu a dlhší alebo dlhší časový priebeh. Rozdiel je dôležitý, pretože sa ukazuje, že fázová DA signalizácia je potrebná pre lieky zneužívania na vyvolanie "podmienených odpovedí", čo je jedna z počiatočných neuroadaptácií, ktoré nasledujú po vystavení posilňujúcim stimulom (vrátane drogy). Jedným z rozlišujúcich aspektov, ktoré spája fázovú signalizáciu s kondicionovaním, je zapojenie D2R a glutamátu nmetyldreceptory kyseliny aspartovej (NMDA)23]. Na druhej strane, tonická DA signalizácia zohráva úlohu pri modulácii pracovnej pamäte a iných výkonných procesov. Niektoré z funkcií, ktoré odlišujú tento spôsob signalizácie od fázového typu, spočívajú v tom, že pracuje väčšinou prostredníctvom DA receptorov s nižšou afinitou (DA D1 receptory). Avšak a napriek rôznym mechanizmom, pretrvávajúca expozícia lieku (a zmeny v tonickej DA signalizácii prostredníctvom týchto receptorov) sa tiež podieľala na neuroplastických zmenách, ktoré nakoniec vyústili do kondicionovania [25] prostredníctvom modifikácie NMDA a glutamátových receptorov alfa-amino-3-hydroxyl-5-metyl-4-izoxazón-propionát (AMPA)24].

Dôkazy naznačujú, že náhle zvýšenie indukcie vyvolané liekmi pri DA falošných DA bunkových palivách. To pomáha vysvetliť, prečo chronické užívanie návykovej látky môže vyvolať také silné podmienené reakcie na samotnú drogu, jej očakávania a množstvo myšlienok (ľudí, vecí a miest) spojených s jej použitím. Napriek tomu, že akútne posilňujúce účinky drog, ktoré závisia od takýchto rýchlych nárastov DA, sú pravdepodobne "nevyhnutné" pre rozvoj závislosti, zjavne nie sú "dostatočné." Opakovaná expozícia lieku spôsobuje zmeny funkcie DA mozgu, vznikajú, pretože sú výsledkom sekundárnych neuroadaptácií v iných neurotransmiterových systémoch (napr glutamát [26] a možno aj gama-aminobutyirovú kyselinu (GABA)), ktorá nakoniec ovplyvňuje ďalšie mozgové obvody modulované DA. Tieto obvody sú zamerané na ďalšie sekcie.

Chronické zneužívanie drog reguluje dopamínové receptory a produkciu dopamínu: "vysoká" je tupá

Skutočnosť, že užívanie drog sa musí stať chronickým pred vznikom závislostí, je jasným dôkazom, že ochorenie je u zraniteľných jedincov predpokladané opakované narušenie systému odmeňovania. Tieto poruchy môžu nakoniec viesť k neuroadaptáciám v mnohých iných okruhoch (motivácia / pohon, inhibičná kontrola / výkonná funkcia a pamäť / kondicionovanie), ktoré sú tiež modulované DA [27]. Medzi neuroadaptáciami, ktoré boli konzistentne hlásené u závislých subjektov, je významné zníženie hladín receptorov D2R (s vysokou afinitou) a množstva DA uvoľňovaného DA bunkami [28] (Obr. 3). Dôležité je, že tieto nedostatky súvisia s nižšou regionálnou metabolickou aktivitou v oblastiach prefrontálneho kôra (PFC), ktoré sú rozhodujúce pre správnu výkonnosť (tj predný cingulárny gyrus (CG) a orbitofronálna kôra (OFC)) (Obrázok 4A). Toto pozorovanie nás priviedlo k predpokladu, že toto môže byť jedným z mechanizmov, ktoré spájajú narušenie indukované liekmi v signalizácii DA s kompulzívnym podávaním lieku a nedostatočná kontrola príjmu liečiva, ktorá charakterizuje závislosť [29]. Výsledný hypodopaminergný stav by tiež vysvetľoval zníženú citlivosť závislého jedinca na prirodzené odmeny (napr. Jedlo, pohlavie atď.) A pretrvávanie užívania drog ako prostriedku na dočasnú kompenzáciu tohto deficitu [30]. Dôležitým dôsledkom týchto vedomostí je, že riešenie týchto nedostatkov (zvýšením striatálnych hladín D2R a zvyšovaním uvoľňovania DA v striatum a prefrontálnych oblastiach) by mohlo ponúknuť klinickú stratégiu na zmiernenie vplyvu závislosti [31]. Existuje nejaký dôkaz, že zvrátenie hypodopamínergného stavu môže mať pozitívny vplyv na správanie súvisiace s užívaním návykových látok? Odpoveď je áno. Naše štúdie ukazujú, že tým, že nútime nadprodukciu D2R, hlboko v systéme odmeňovania potkanov skúsených s kokaínom alebo alkoholom, môžeme výrazne znížiť samo-podávanie kokaínu [31] alebo alkohol [32]. Navyše u hlodavcov, ako aj u ľudí, ktorí užívajú metamfetamín [33], znížená striatálna hladina D2R je tiež spojená s impulzívnosťou a u hlodavcov predpovedá kompulzívne vzorce samočinného podávania liekov (pozri nižšie).

Imagingové štúdie tiež ukázali, že u ľudí je závislosť spojená so znížením uvoľňovania DA vo ventrálnom striári av iných oblastiach striatum a pri zmiernených príjemných odpovediach na liek u aktívnych a detoxikovaných užívateľov drog (Obr. 5) [34]. Toto bolo neočakávané zistenie, pretože sa predpokladalo, že závislosť odráža zvýšenú citlivosť na odmeňovanie (a teda dopaminergné) reakcie na lieky. U osôb užívajúcich drogy by zníženie uvoľňovania DA mohlo odrážať buď prerušenú neurofyziológiu v rámci odmeňovacieho obvodu (tj v DA neurónoch, ktoré uvoľňujú DA v striate), alebo alternatívne narušená regulácia spätnej väzby odmeňovacieho okruhu prefrontálnymi (výkonnými kontrolami) alebo amygdalárnymi (emocionálnymi) cestami (prefrontal-striatal, amygdalarstriatálne glutamatergické dráhy). Pretože čistá dopaminergná dysfunkcia striatum, ako sa to prejavuje u chronického užívateľa drog, neberie do úvahy znaky, ktoré charakterizujú návykové správanie, ako je impulzivita, craving a recidíva vyvolaná indikáciami drog, je veľmi pravdepodobné, že prefronálne oblasti rovnako ako amygdala), pretože ich prerušenie by umožnilo alebo prinajmenšom ovplyvnilo tieto behaviorálne znaky.

Znížené hladiny dopamínového receptora (DR2) zhoršujú kontrolu impulzívnosti prefrontálnou kôrou

Predpokladá sa, že narušená kontrola kompulzívneho užívania liekov, ktoré charakterizuje závislosť, môže byť čiastočne spôsobená špecifickými dysfunkciami v čelných oblastiach mozgu [35]. Teraz existuje významné množstvo dôkazov, ktoré podporujú tento pojem, počínajúc štúdiami na zvieratách, ktoré skúmajú spojenie medzi D2R a kontrolou správania. Pokusy s potkanmi jasne ukazujú koreláciu medzi nízkym D2R a impulzivitou [36] a medzi impulzivitou a samotnou aplikáciou lieku [37]. Ale aké je to spojenie? Ako už bolo spomenuté, u pacientov užívajúcich drogy, nižší striatálny D2R významne koreluje s nižším metabolizmom glukózy v mozgu v kľúčových oblastiach PFC, ako je OFC (zapojený do príznakov svalstva a ktorého porucha vedie k kompulzívnemu správaniu) av CG (zapojených s inhibičnou kontrolou monitorovanie chýb a ktorých narušenie má za následok impulzívnosť) (Obrázok 4B) [38, 39]. Navyše v štúdii, ktorú sme vykonali u jedincov (priemer SD ± vek, 24 ± 3 rokov), rodinná anamnéza alkoholizmu, ale ktorí boli s samotnými alkoholikmi, sme tiež odhalili významnú súvislosť medzi striatálnym D2R a metabolizmom v čelných oblastiach (CG , OFC a dorsolaterálny PFC) a tiež na prednej ostrove (zúčastňujúce sa na interocepcii, sebapoznávaní a túžbe po drogách) [40] (Obr. 6). Zaujímavé je, že títo jedinci mali vyššiu striktálnu D2R ako porovnateľné kontroly bez rodinnej anamnézy alkoholu, aj keď sa nerozlišovali v metabolizme čeledi. Takisto v kontrolách striktálny D2R nespolupracoval s frontálnym metabolizmom. To nás viedlo k špekulácii, že vyššia ako normálna striatálna D2R u subjektov s vysokým genetickým rizikom alkoholizmu ich chráni proti alkoholizmu čiastočne posilnením aktivity v prefrontálnych oblastiach. Pri kombinácii tieto údaje naznačujú, že vysoké hladiny D2R v striatúbe by mohli chrániť pred zneužívaním drog a závislosťou udržiavaním impulzívnych znakov pod kontrolou, tj, reguláciou obvodov, ktoré sa podieľajú na inhibícii behaviorálnych odpovedí a na ovládaní emócií.

Podobne sme predpokladali, že prefrontálne oblasti sú tiež zahrnuté v redukcii striatálnej DA uvoľňovania (a vystuženia) pozorovanej u závislých subjektov, pretože regulujú spúšťanie DA buniek v strednom mozgu a uvoľňovanie DA v striate. Na testovanie tejto hypotézy sme zhodnotili vzťah medzi základným metabolizmom v PFC a nárastom striatálneho DA vyvolaného intravenóznym podaním MPH u kontrol a detoxikovaných alkoholikov. V súlade s hypotézou u alkoholikov sme nedokázali zistiť normálnu súvislosť medzi východiskovým prefrontálnym metabolizmom a uvoľňovaním DA v striatúch, čo naznačuje, že výrazné zníženie uvoľňovania DA v striatom u alkoholikov čiastočne odráža nesprávnu reguláciu mozgovej aktivity prefrontálnych oblastí mozgu [34].

Zistili sme teda spojitosť medzi zníženou východiskovou aktivitou v PFC a redukovaným striatálnym D2R u jedincov so závislosťou od drog a medzi východiskovou aktivitou PFC a DA uvoľnením v kontrolách, ktoré nie sú prítomné u závislých jedincov. Tieto asociácie objavujú silné spojenia medzi neuroadaptáciami v dráhach PFC a následnými dysfunkciami v DA odmeňovaní a motivačnom systéme, pravdepodobne kvôli vplyvu PFC na impulzivitu a kompulzívnosť. Tieto však nezohľadňujú ďalšie fenomény správania, ako sú napríklad dôsledky podnetov súvisiacich s drogami pri spúšťaní túžby, ktoré by pravdepodobne znamenali pamäťové a učebné okruhy.

Podmienečné spomienky a stereotypné správanie nahrádzajú "vysokú" ako vodiča

Nadmerná stimulácia DA buniek v ventrálnom striatume nakoniec vytvára nové funkčné spojenia v mozgu medzi činom, ktorý uspokojuje nutkanie, a situačnými udalosťami, ktoré ho obklopujú (napr. Životné prostredie, rutina prípravy drogy atď.), Stanovenie nových , silné učené asociácie, ktoré môžu spustiť správanie. Nakoniec, pouhá pamäť alebo očakávanie drogy môže vyvolať impulzívne správanie, ktoré charakterizuje závislých jedincov. Pri opakovanom používaní lieku začne spaľovanie DA buniek v striatúch zmena neurochémie, ktorá je základom asociatívneho učenia. Toto uľahčuje konsolidáciu maladapívnych stôp pamäte spojených s liekom, čo pomáha vysvetliť schopnosť všetkých druhov stimulov súvisiacich s liekmi (v naučenej očakávaní odmeny za liek pri vystavení týmto stimulom) [41], aby ľahko spustili spustenie DA buniek. A vzhľadom na úlohu DA v motivácii tieto zvyšovania DA spúšťajú motiváciu potrebnú na zabezpečenie odmeny [42]. V skutočnosti, keď sú potkany opakovane vystavené neutrálnemu stimulu, ktorý je spárovaný s liečivom (kondicionovaným), môže vyvolať zvýšenie DA a obnoviť samotnú aplikáciu lieku [43]. Takéto podmienené odpovede sú klinicky relevantné pri poruchách užívania látok, pretože sú zodpovedné za vysokú pravdepodobnosť závislých osôb na relaps aj po dlhotrvajúcom období detoxikácie. Techniky zobrazovania mozgu nám umožňujú otestovať, či expozícia ľudí na podnety súvisiace s liekmi môže vyvolať nutkanie na lieky, ako to dokazujú laboratórne zvieratá.

Pri opakovanom používaní lieku začne spaľovanie DA buniek v striatúch zmena neurochémie, ktorá je základom asociatívneho učenia. Toto uľahčuje konsolidáciu maladapívnych stôp pamäte spojených s liekom, čo pomáha vysvetliť schopnosť všetkých druhov stimulov súvisiacich s liekmi (v naučenej očakávaní odmeny za liek pri vystavení týmto stimulom) [41], aby ľahko spustili spustenie DA buniek. A vzhľadom na úlohu DA v motivácii tieto zvyšovania DA spúšťajú motiváciu potrebnú na zabezpečenie odmeny [42]. V skutočnosti, keď sú potkany opakovane vystavené neutrálnemu stimulu, ktorý je spárovaný s liečivom (kondicionovaným), môže vyvolať zvýšenie DA a obnoviť samotnú aplikáciu lieku [43]. Takéto podmienené odpovede sú klinicky relevantné pri poruchách užívania látok, pretože sú zodpovedné za vysokú pravdepodobnosť závislých osôb na relaps aj po dlhotrvajúcom období detoxikácie. Techniky zobrazovania mozgu nám umožňujú otestovať, či expozícia ľudí na podnety súvisiace s liekmi môže vyvolať nutkanie na lieky, ako to dokazujú laboratórne zvieratá.

Táto otázka sa skúmala u aktívneho užívateľa kokaínu. Používanie PET a [¹¹C] raclopridu, dve nezávislé štúdie preukázali, že expozícia kokaínového signálu (subjektov fajčenia kokaínu), ale nie neutrálneho videa (prírodných scén) zvýšila striatálne DA u ľudí, ktorí sú závislí od kokaínu (Obr. 7) a že nárast DA bol spojený so subjektívnymi správami o túžbe po liečení [44, 45]. Čím vyšší je nárast DA, ktorý je vyvolaný vystavením kokaínu-video signály, tým intenzívnejšia je túžba po drogách. Navyše veľkosť DA nárastu bola tiež korelovaná s skóre závažnosti závislosti, zvýrazňujúc relevantnosť podmienených reakcií v klinickom syndróme závislostí.

Je však dôležité zdôrazniť, že napriek predpokladanej sile týchto maladaptivných združení sme nedávno získali nové dôkazy, ktoré naznačujú, že užívatelia kokaínu si zachovávajú určitú schopnosť účelne inhibovať túžbu. Preto stratégie na posilnenie fronto-striatálnej regulácie môžu ponúknuť potenciálne terapeutické prínosy [46].

Dávať to všetko dokopy

Niektoré z najnebezpečnejších znakov drogovej závislosti sú ohromujúca túžba užívať drogy, ktoré sa môžu znovu objaviť aj po niekoľkých rokoch abstinencie, a vážne ohrozená schopnosť závislých jedincov brániť vyhľadávaniu drog, akonáhle chute vybuchne napriek známym negatívnym následkom.

Navrhli sme model závislosti [47], ktorý vysvetľuje multidimenzionálnu povahu tejto choroby tým, že navrhuje sieť štyroch navzájom prepojených obvodov, ktorých kombinovaný dysfunkčný výstup môže vysvetliť mnohé stereotypné behaviorálne znaky závislosti: (a) odmena vrátane niekoľkých jadier v bazálnych gangliách, najmä ventrálny striatum, ktorého Nac prijíma vstup z ventrálnej tegmentálnej oblasti a odovzdáva informácie do ventrálnej pallidum (VP); b) motivácia / pohon, umiestnený v OFC, subkallózna kôra, dorzálny striatum a motorická kôra; c) pamäť a učenie, ktoré sa nachádzajú v amygade a hipokampe; a (d) plánovanie a kontrola umiestnená v dorzolaterálnej prefrontálnej kôre, prednej CG a nižšej frontálnej kôre. Tieto štyri obvody dostávajú priame inervácie z DA neurónov, ale sú navzájom prepojené aj prostredníctvom priamych alebo nepriamych projekcií (väčšinou glutamatergických).

Štyri okruhy v tomto modeli pracujú spoločne a ich prevádzka sa mení so skúsenosťami. Každý z nich je spojený s dôležitou koncepciou: saliency (odmena), vnútorný stav (motivácia / disk), učené asociácie (pamäť, kondicionovanie) a riešenie konfliktov (kontrola). Navyše tieto obvody tiež interagujú s obvodmi, ktoré sa podieľajú na nálade (vrátane reaktivity na stres) [48] a s interocepciou (ktorá vedie k povedomiu o túžbe po drogách a nálade) [49]. Navrhli sme, aby štruktúra aktivít v štyroch okruhoch, ktoré sú tu opísané, ovplyvňovala, ako normálna osoba robí voľby medzi konkurenčnými alternatívami. Tieto možnosti sú systematicky ovplyvňované odmeňovaním, pamäť / klimatizáciou, motiváciou a riadiacimi obvodmi a tieto sú naopak modulované obvodmi, ktoré sú základom nálady a vedomého vedomia (Obrázok 8A).

Odozva na stimul je ovplyvnená momentálnou príležitosťou, tj očakávanou odmenou. Na druhej strane očakávané odmeňovanie je čiastočne spracované DA neurónmi vyčnievajúcimi do ventrálneho striatu a ovplyvnenými glutamatergickými projekciami z OFC (ktoré priraďujú hodnotu svaloviny ako funkciu kontextu) a amygdala / hippocampus (ktoré sprostredkujú kondiciované reakcie a spomienky na pamäť). Hodnota stimulu je vážená (porovnávaná) s hodnotou iných alternatívnych stimulov, ale tiež zmeny ako funkcia vnútorných potrieb jednotlivca, ktoré sú modulované náladou (vrátane reaktivity stresu) a interopceptivným uvedomením. Konkrétne expozícia stresu zvyšuje hodnotu príznakov liekov a súčasne znižuje prefrontálnu reguláciu amygdaly [50]. Okrem toho, keďže chronická expozícia lieku je spojená so zvýšenou senzibilizáciou na reakcie na stres, vysvetľuje to, prečo stres môže v klinických situáciách tak často viesť k relapsu s drogami. Čím silnejšia je svalovacia hodnota stimulu, čiastočne tvarovaná skôr zaznamenanými skúsenosťami, tým väčšia je aktivácia motivačného okruhu a tým silnejšia snaha získať ho. Kognitívne rozhodnutie konať (alebo nie) za účelom obstarania stimulu je čiastočne spracované pomocou PFC a CG, ktoré vážia rovnováhu medzi okamžitým pozitívnym a oneskoreným negatívnym výsledkom a nižším frontálnym kortexom (Broadmann Area 44) ktorý pôsobí na inhibíciu predpotentnej odpovede na činnosť [51].

Podľa tohto modelu v závislom subjekte (Obrázok 8B) sa zvýšila hodnota výskytu zneužívajúcej drogy a súvisiacich podnetov na úkor iných (prirodzených) odmien, ktorých význam je výrazne znížený. To by vysvetľovalo zvýšenú motiváciu vyhľadávať drogu. Avšak akútna expozícia lieku takisto vynuluje prahové hodnoty odmien, čo vedie k zníženej citlivosti odmeňovacieho okruhu na posilňovače [52], čo tiež pomáha vysvetliť klesajúcu hodnotu posilňovačov, ktoré nie sú liekom, u závislých osôb. Ďalším dôvodom zvýšenej príťažlivosti drogy je nedostatok návyku DA reakcií na drogy zneužívania (tolerancia) v porovnaní s normálnym návykom, ktorý existuje pre prírodné odmeny a ktorý vedie k sýtosti [53].

Okrem toho je vystavenie podmieneným stimulom dostatočné na zvýšenie prahových hodnôt odmeňovania [54]; tak by sme predpovedali, že v prípade závislého človeka by expozícia prostredia s podmienenými podnetmi ďalej zhoršovala ich zníženú citlivosť na prirodzené odmeny. Pri neexistencii súťaže inými posilňujúcimi faktormi sa pod podmieneným vzdelaním zvyšuje získavanie drogy na úroveň hlavného motivačného úsilia pre jednotlivca. Predpokladáme, že narážky na lieky (alebo stres) vedú k rýchlemu zvýšeniu DA v Nac vo ventrálnom striári a v chrbtovom striate, ktoré poháňajú motiváciu užívať drogu a nemôžu byť správne oponované nefunkčným PFC. Preto pri požití lieku a intoxikácii by zvýšenie DA signálov viedlo k zodpovedajúcej nadmernej aktivácii motivačných / diskových a pamäťových obvodov, ktoré deaktivujú PFC (prefrontálna inhibícia nastáva pri intenzívnej aktivácii amygdaly)50], čím blokuje výkon PFC na ovládanie motivačného / riadiaceho obvodu. Bez tejto inhibičnej kontroly sa vytvorí pozitívna spätná väzba, ktorá vedie k kompulzívnemu príjmu liečiva. Vzhľadom k tomu, že interakcie medzi obvodmi sú obojsmerné, aktivácia siete počas intoxikácie slúži na ďalšie posilnenie hodnoty príznakov drogy a kondicionovania liekov.

Závery

Stručne povedané, navrhujeme model, ktorý zodpovedá za závislosť nasledovne: Počas návyku zvyšuje hodnota indikácií liekov v pamäťovom obvode odhodlanie očakávať odmeňovanie a zvyšuje motiváciu konzumovať liek, čím prekonáva inhibičnú kontrolu vyvíjajúcu už nefunkčný PFC. Napriek tomu, že nárast DA indukovaný liekmi je výrazne oslabený u subjektov so závislosťou od liekov, farmakologické účinky lieku sa stanú podmienenými reakciami ako takými, ďalej stimulujú motiváciu k užívaniu drogy a uprednostňujú pozitívnu spätnú väzbu, ktorá je teraz bezpodmienečná kvôli odpojeniu obvodu prefrontálneho riadenia. Súčasne je pravdepodobné, že závislosť bude tiež rekalibrovať okruhy, ktoré predstavujú náladu a vedomé vedomie (tmavšie odtiene šedej) (Obrázok 8B) spôsobom, ktorý by, ak by sa experimentálne potvrdil, ešte viac vyvážil rovnováhu od inhibičnej kontroly a smerom k túžbe a kompulzívnemu užívaniu liekov.

Ľahko pripúšťame, že ide o zjednodušený model: uvedomujeme si, že aj iné oblasti mozgu musia byť zapojené do týchto obvodov, že jeden región môže prispieť k niekoľkým okruhom a že iné obvody pravdepodobne budú tiež zapojené do závislosti. Okrem toho, aj keď sa tento model zameriava na DA, z predklinických štúdií je zrejmé, že modifikácie v glutamatergických projekciách sprostredkujú mnohé z adaptácií pozorovaných pri závislosti a ktoré sme tu diskutovali. Z predklinických štúdií je tiež zrejmé, že iné posilňovacie účinky liečiv vrátane kanabinoidov a opioidov sa podieľajú na iných neurotransmiteroch. Bohužiaľ, až do nedávnej doby obmedzený prístup k rádioaktívnym značkám pre PET zobrazovanie obmedzil schopnosť vyšetrovať zapojenie iných neurotransmiterov do odmeňovania drog a závislostí.

Skratky