Komentáre: Koob je jedným z najlepších odborníkov na svete. Jeho výskum sa zameriava na „anti-odmenu“ ako hnaciu silu pri udržiavaní závislosti a relapsu. Anti-odměna sa týka mechanizmov, vďaka ktorým sa závislý človek cíti tak mizerne, že sa ďalšiemu používaniu vyhýba zážitkom.
George F. Koob, Ph.D.
Pharmacopsychiatry. 2009 May; 42 (Suppl 1): S32-S41.
Publikované online 2009 May 11. dva: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, Výbor pre neurobiológiu návykových ochorení, Výskumný ústav Scripps, La Jolla California, USA;
Korešpondencia: Dr. George F. Koob, Ph.D., Výbor pre neurobiológiu návykových porúch, Výskumný ústav Scripps, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel .: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, E-mail: [chránené e-mailom]
abstraktné
Drogová závislosť je konceptualizovaná ako chronické, relapsujúce kompulzívne užívanie liekov so značnou dysreguláciou hedonických systémov mozgu. Kompulzívne užívanie drog je sprevádzané zníženou funkciou mozgových substrátov pre posilnenie pozitívneho lieku a nábor mozgových substrátov sprostredkovaním negatívneho posilnenia motivácie. Neurónové substráty pre motivačné stiahnutie ("tmavá strana" závislosti) zahŕňajú nábor prvkov rozšírenej amygdaly a systémov mozgového stresu vrátane faktora uvoľňujúceho kortikotropín a norepinefrín. Tieto zmeny spolu s poklesom funkcie odmeňovania sa predpokladajú, že pretrvávajú vo forme alostatického stavu, ktorý vytvára silné motivačné zázemie pre relaps. Relaps zahŕňa tiež kľúčovú úlohu bazolaterálnej amygády pri sprostredkovaní motivačných účinkov stimulov, ktoré boli predtým spárované s vyhľadávaním drog a s odvolaním sa na drogovú motiváciu. Bazolaterálna amygdala má kľúčovú úlohu pri sprostredkovaní emočných spomienok vo všeobecnosti. Hypotéza tu spočíva v tom, že systémy mozgového stresu aktivované motivačnými dôsledkami stiahnutia liekov môžu nielen tvoriť základ negatívneho posilnenia, ktoré poháňa vyhľadávanie drog, ale tiež posilňujú asociačné mechanizmy, ktoré zachovávajú emocionálny stav a pomáhajú zvládnuť alostatický stav závislostí.
Koncepčný rámec
Drogová závislosť, známa aj ako závislosť od látok, je chronicky relapsujúca porucha charakterizovaná nutkaním (1) na vyhľadanie a odobratie lieku, (2) stratu kontroly pri obmedzení príjmu a (3) vznik negatívneho emočného stavu (napr. dysfória, úzkosť, podráždenosť), keď sa zabráni prístupu k lieku (definované ako závislosť). Napriek tomu, že vznik negatívneho emočného stavu nie je stanoveným kritériom závislostí od látok, ktoré definuje Diagnostický a štatistický manuál duševnej poruchy, 4th vydanie (DSM-IV, [4]), je odrazom toho, čo sa nazýva motivačné stiahnutie. Ako taký je jedným z kritérií v DSM-IV a rozšíreným príznakom závislosti [78]. Klinicky sa príležitostné, ale obmedzené použitie zneužívajúceho liečiva odlišuje od užívania návykových drog a vzniku chronickej závislosti od drog. Dôležitým cieľom súčasného neurobiologického výskumu je porozumieť neurofarmakologickým a neuroadaptivným mechanizmom v rámci špecifických neurotruktúr, ktoré sprostredkovávajú prechod od príležitostného, kontrolovaného užívania drog a strata kontroly správania nad hľadaním drog a užívaním drog, ktorá definuje chronickú závislosť. Drogová závislosť bola konceptualizovaná ako porucha, ktorá prechádza od impulzívnosti k kompulzívnosti v zrútenom cykle závislosti, ktorý pozostáva z troch etáp: preocupovanie / predvídanie, intoxikácia a odvykanie / negatívny vplyv [41, 44, 45].
Rôzne teoretické perspektívy, od experimentálnej a sociálnej psychológie až po neurobiológiu, môžu byť prekrývajúce sa na týchto troch fázach, ktoré sú konceptualizované ako vzájomné kŕmenie, stávajú sa intenzívnejšie a prechádzajú od pozitívneho k negatívnemu posilneniu. Pozitívne vystuženie môže byť definované ako situácia, v ktorej prezentácia stimulu zvyšuje pravdepodobnosť odozvy a negatívne zosilnenie môže byť definované ako situácia, v ktorej odstránenie stimulu zvyšuje pravdepodobnosť odozvy. Neurónové substráty pre pozitívne posilňovacie vlastnosti pri užívaní liekov a hľadaní liekov dominovali v oblasti neurobiológie závislosti. Nedávne práce sa však sústredili na negatívne mechanizmy posilnenia spojené s odstránením negatívneho emočného stavu spojeného s abstinenciou a dlhotrvajúcou abstinenciou štádia odvykania / negatívneho postihnutia a fázy preocupovania / očakávania cyklu závislostí [34, 37]. Koncepčný rámec je založený na "motivačných" aspektoch závislostí a dôraz na prechod od užívania drog k závislosti, pri ktorej vzniká negatívny emocionálny stav (napr. Dysfória, úzkosť, podráždenosť, označovaná ako "temná strana"), keď prístup k tomuto lieku je zabránené a poskytuje kľúčový motivačný základ pre vznik návyku a jeho pretrvávanie.
Dva neurobiologické okruhy sú navrhnuté ako kľúčové k hedonickým aspektom motivácie vyhľadávať drogy: neurobiologické obvody, ktoré sa podieľajú na dysregulácii pozitívne posilňujúcich vlastností liekov zneužívania (ventrálne striatálne-pallidálne-talamické slučky) a neurobiologických obvodoch spojených s náborom negatívnych posilňujúcich vlastností liekov zneužívania (rozšírená amygdala) (Obrázok 1). V súčasnej revízii sa preskúmajú neurobiologické mechanizmy závislostí, ktoré sa podieľajú na rôznych štádiách cyklu závislostí so zameraním na plasticitu neurosubmitov spojených s prechodom od užívania drog k drogovej závislosti, motivačné účinky stiahnutia a zdĺhavá abstinencia a paralely s emotívnou pamäťou, ktoré pomáhajú udržiavať proces závislosti.
Neurocircuitry pozitívnej výstuže, ktorá je deregulovaná s drogami zneužívania
Systém odmeňovania mozgu sa už dávno predpokladal od objavenia odmeny elektrickej stimulácie mozgu alebo od intrakraniálnej samo-stimulácie [64] a objav, že zvieratá budú samy podávať lieky bez histórie závislosti [81]. Odmena za stimuláciu mozgu zahŕňa rozsiahlu neurocirkuláciu v mozgu, ale najcitlivejšie miesta definované najnižšími hranicami odmien zahŕňajú trajektóriu zväzku predného mozgu, ktorý spája ventrálnu tegmentovú oblasť s bazálnym predným mozgom [64]. Hoci sa veľký dôraz zameral spočiatku na úlohu vzostupných monoamínových systémov vo zväzku predného mozgu, ostatné nondopaminergické systémy vo zväzku predného mozgu jasne zohrávajú kľúčovú úlohu [27]. Interakcia zneužívania liekov s predpokladaným systémom odmeňovania bola zdôraznená poznamenaním, že všetky lieky zneužívania pri akútnom podávaní znižujú prahy odmeňovania stimulácie mozgu [47].
Akútne posilňujúce účinky liekov zneužívania sú sprostredkované aktiváciou systémov dopamínu, serotonínu, opioidov a gama-aminomaslovej kyseliny (GABA) buď priamymi účinkami v bazálnom prednom mozgu (najmä jadrom accumbens a centrálnym jadrom amygdaly ) alebo nepriamymi aktivitami vo ventrálnej tegmentovej oblasti [32, 35, 42, 61]. Veľa dôkazov podporuje hypotézu, že mezolimbický dopamínový systém je drasticky aktivovaný psychostimulačnými liekmi počas samo-správy s obmedzeným prístupom. Napriek tomu, že injekcie všetkých zneužívajúcich liekov zvyšujú hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens merané in vivo mikrodialýza [14] výrazne menej nárastu sa vyskytuje v nucleus accumbens pre etanol, nikotín a opioidy počas samo-podávania [15, 97]. Navyše samotné podávanie opiátmi a etanolom nie je ovplyvnené selektívnou deštrukciou mezolimbického dopamínového systému [16, 60, 66, 69]. Serotonínové systémy, najmä tie, ktoré zahŕňajú serotonín 5-HT1B aktivácia receptorov v nucleus accumbens, boli tiež zahrnuté do akútnych posilňujúcich účinkov psychostimulačných liečiv. Opioidné peptidové receptory vo ventrálnom striate, ventrálnej tegmentálnej oblasti a amygade boli predpokladané na sprostredkovanie akútnych posilňujúcich účinkov samotného podávania opioidu a etanolu, vo veľkej miere na základe účinkov opioidných antagonistov. Opiátové antagonisty injikované do nucleus accumbens a centrálneho jadra amygády sú obzvlášť účinné pri blokovaní samého podávania opiátov a etanolu [28, 92]. GABAergické systémy sa aktivujú pred a postsynapticky v amygade pomocou etanolu pri intoxikačných dávkach a antagonisty GABA sa injekčne podávajú do samo-podávania etanolu blokovaním amygdaly (pozri prehľad [35, 61]).
Neurónové substráty a neurofarmakologické mechanizmy pre negatívne motivačné účinky stiahnutia lieku môžu zahŕňať narušenie rovnakých neurochemických systémov a neurotruktúry, ktoré sa podieľajú na pozitívnych posilňujúcich účinkoch liekov zneužívania, nazývaných neuroadaptácia vnútri systému. Všetky lieky zneužívania spôsobujú zvýšenie prahových hodnôt odmeňovania mozgu počas akútneho stiahnutia [43] a na zvieracích modeloch prechodu na závislosť, nárast prahových hodnôt odmeňovania mozgu (tj znížená odmena) časovo predchádza a vysoko koreluje s nárastom príjmu liekov s rozšíreným prístupom [1, 31] (Obrázok 2).
Počas takejto akútnej abstinencie dochádza k zníženej aktivite mezokortikolimbického dopamínového systému, ako aj k zníženiu funkčnej aktivity opioidných peptidov, GABA a glutamátových systémov v nucleus accumbens a amygdala. Opakované podávanie psychostimulantov vyvoláva počiatočné uľahčenie neurotransmisie dopamínu a glutamátu v nucleus accumbens [91, 96]. Chronické podávanie vedie k zníženiu dopamínergnej a glutamatergickej neurotransmisie v nucleus accumbens počas akútneho odňatia [29, 97], opačné reakcie mechanizmov transdukcie opioidného receptora v nucleus accumbens počas odobratia opiátov [84], zmeny v GABAergickej neurotransmisii počas stiahnutia alkoholu [25, 71] a diferenciálne regionálne zmeny funkcie nikotínového acetylcholínového receptora počas vysadzovania nikotínu.
Ľudské zobrazovacie štúdie závislých osôb počas stiahnutia alebo dlhodobej abstinencie poskytli výsledky, ktoré sú v súlade so štúdiami na zvieratách. Dopamín D2 (predpokladá sa hypodopamínergná funkcia) a dochádza k hypoaktivite systému orbitofrontal-infranimbic cortex [95]. Zníženie funkcie neurotransmiteru odmeny bolo predpokladané, že významne prispieva k negatívnemu motivačnému stavu spojenému s abstinenciou akútnej drogy a môže spúšťať dlhodobé biochemické zmeny, ktoré prispievajú k klinickému syndrómu dlhotrvajúcej abstinencie a zraniteľnosti voči relapsu.
Neurocircuitry negatívnej výstuže spojenej s chronickým užívaním drog
Temná stránka závislosti [43] sa predpokladalo, že zahŕňa dlhodobú, pretrvávajúcu plasticitu v činnosti neurónových obvodov sprostredkovávajúcich motivačné systémy, ktoré sa odvodzujú od náboru antirewardových systémov, ktoré poháňajú averzívne stavy. Vyššie definovaná fáza odňatia / negatívneho postihnutia pozostáva z kľúčových motivačných prvkov, ako je chronická podráždenosť, emocionálna bolesť, malátnosť, dysfória, alexitýmia a strata motivácie pre prirodzené odmeny a je charakterizovaná zvieratami zvýšením prahových hodnôt odmien počas odstúpenia od všetkých hlavné zneužívanie drog. Antireward je koncept založený na hypotéze, že systémy mozgu sú zavedené na obmedzenie odmeny [41, 45].
Neuroanatomická entita nazvaná rozšírená amygdala môže predstavovať neuroanatomický substrát pre negatívne účinky na funkciu odmeňovania definovanú ako antireward. Rozšírená amygdala sa skladá z jadra lôžka stria terminalis, centrálneho jadra amygdaly a prechodovej zóny v strednej subregióne nucleus accumbens (škrupina nucleus accumbens). Každý z týchto regiónov má určité podobnosti cytoarchitektúry a obvodov. Centrálna deľba rozšírenej amygády prijíma početné aferenty z limbických štruktúr, ako je bazolaterálna amygdala a hipokampus a posiela eferents do mediálnej časti ventrálnej pallidum a laterálneho hypotalamu, čím ďalej definuje špecifické oblasti mozgu, ktoré spájajú klasické limbické emocionálne) štruktúry s extrapyramidovým motorickým systémom [2].
Neurochemické systémy v rozšírenej amygade, ktoré poskytujú neurochemickú základňu pre antireward, môžu byť rozsiahle a odrážajú komplexný pufrovaný systém na udržanie hedonickej homeostázy [41]. Avšak neurochemickým ohniskovým bodom pre antireverzné neurotransmiterové systémy sú faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF), norepinefrín a dynorfin. CRF, norepinefrín a dynorfin sa prijímajú počas chronickej expozície lieku, pričom počas odberu vyvolávajú averzívne alebo stresové stavy [36, 45].
Rôzne neurochemické systémy, ktoré sa podieľajú na modulácii stresu, môžu byť tiež zapojené do neurocirkulácie systémov mozgového stresu v snahe prekonať chronickú prítomnosť perturbujúceho liečiva a obnoviť normálnu funkciu napriek prítomnosti lieku nazývaného medzi-systémová neuroadaptácia. Osa hypotalamu, hypofýzy a nadobličov a systém mozgového stresu, obe sprostredkované CRF, sú dysregulované chronickým podávaním liekov zneužívania, s bežnou odpoveďou zvýšeného adrenokortikotropného hormónu a kortikosterónu a rozšíreného amygdálneho CRF počas akútneho stiahnutia zo všetkých hlavných liekov zneužívanie [43, 48]. Akútne vysadenie z liekov zneužívania môže tiež zvýšiť uvoľňovanie norepinefrínu v jadre lôžka stria terminalis a znížiť funkčné hladiny neuropeptidu Y (NPY) v amygdáli [65, 77].
Napríklad pri alkohole môže CRF zohrávať kľúčovú úlohu pri sprostredkovaní neuroendokrinných, autonómnych a behaviorálnych odpovedí na stres a úzkosť, ktoré spôsobujú nadmerné pitie počas závislosti [40]. Oblasti rozšírenej amygády (vrátane centrálneho jadra amygdaly) obsahujú veľké množstvá CRF terminálov, teliesok buniek a receptorov a obsahujú časť "extrahypotalamického" CRF-stresového systému [57]. Viaceré štúdie preukázali zapojenie systému rozšírenej amygdálnej CRF do sprostredkovania behaviorálnych odpovedí spojených so strachom a úzkosťou [40]. Počas stiahnutia etanolu sa extrahypotalamické CRF systémy stali hyperaktívnymi, pričom vzrástol extracelulárny CRF v centrálnom jadre amygdaly a ložiskového jadra stria terminalis závislých potkanov [19, 58, 65, 99] a táto dysregulácia systémov CRF mozgu je hypotézou, že podliehajú tak zvýšenému správaniu podobné úzkosti, ako aj zvýšenému etnickému podávaniu etanolu spojenému s odberom etanolu. Na podporu tejto hypotézy podtyp neselektívnych antagonistov CRF receptorov a-helikálnych CRF9-41 a d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulárne podanie) znižuje tak správanie podobné úzkosti podobné etanolovému odvykaniu, ako aj etanolové samo-podávanie u závislých zvierat [5, 93]. Antagonisti receptora CRF tiež zmierňujú úzkostné správanie [68], ako aj etanolové samo-podávanie v potkanoch závislých na etanole [19]. Systémová aplikácia CRF1 antagonisty majú podobné účinky na úzkostné odpovede spojené s akútnou a dlhotrvajúcou abstinenciou a na etanolové podávanie počas akútneho odobratia a dlhotrvajúcej abstinencie [36]. Tieto údaje naznačujú dôležitú úlohu CRF, primárne v rámci centrálneho jadra amygády, pri sprostredkovaní zvýšeného samoadministratia spojeného so závislosťou. Podobné výsledky boli pozorované pri zvýšenej intravenóznej samo-podávaní spojenej s rozšíreným prístupom k heroínu [24], kokaín [85] a nikotínu [21].
Tieto výsledky naznačujú nielen zmenu funkcie neurotransmiterov spojených s akútnymi posilňujúcimi účinkami zneužívania drog počas vývoja závislosti, ako je zníženie dopamínu, opioidných peptidov, serotonínu a funkcie GABA, ale aj nábor systému CRF (Obrázok 3). Ďalšie neuroadaptácie medzi systémami spojené s motivačným vylúčením zahŕňajú aktiváciu opioidného systému dynorfin / k, aktiváciu norepinefrinového mozgového stresového systému a dysreguláciu antistresového systému mozgu NPY [43]. Okrem toho aktivácia systémov mozgového stresu môže prispieť nielen k negatívnemu motivačnému stavu spojenému s akútnou abstinenciou, ale aj k zraniteľnosti voči stresorom pozorovaným počas dlhotrvajúcej abstinencie u ľudí. Celkom tieto neurochemické štúdie (zo závislých neurobiológií) a neuroanatomické štúdie (z behaviorálnej neurovedy) poukazujú na bohatý substrát pre integráciu emocionálnych stimulov súvisiacich s "temnou stranou závislosti" definovanou ako vývoj averzívneho emočného stavu, ktorý riadi negatívne posilnenie závislosti.
Addiction and Antireward: Strach a bolesť
Ďalším presvedčivým argumentom pre integráciu rozšírených amygdálnych a emočných stavov vyplýva z rozsiahlych údajov od Le Doux a kolegov, ktorí preukázali konvergenciu vyjadrenia podmienenej reakcie strachu v centrálnom jadre amygdaly [50]. Štúdie o neurocirkularizácii kondície strachu ukazujú, že sluchové podnety zo sluchovej kôry a bolesť zo somatosenzorického kortexu sa zbiehajú na bočnej amygade, ktorá potom prechádza do centrálneho jadra amygdaly na vyvolanie rôznych autonómnych a behaviorálnych reakcií na podmienený strach [50]. Možno ešte zaujímavejšie je hypotéza, že centrálne jadro amygdaly je kľúčovou súčasťou neurocircuitry, ktoré sa podieľajú na spracovaní emocionálnej bolesti [67]. Spino (trigemino) -ponto-amygdaloidná dráha, ktorá vyčnieva z dorzálneho rohu do mezenfálovej parabráchovej oblasti k centrálnemu jadru amygády, sa predpokladá, že sa podieľa na spracovaní emocionálnej bolesti [7]. V tomto rámci bolesť predstavuje prestávku s homeostatickými regulačnými mechanizmami mozgu, ktoré sprostredkovávajú nocicepciu.
Podmienky, za ktorých opioidy blokujú bolesť a obnovujú homeostázu, by boli situácie bolesti, pri ktorej opioid zmierňuje bolesť a vráti subjekt do homeostatického hedonického stavu; procesy súpera teda nemusia byť zapojené. Ak sa však podá príliš veľa opiátov, buď kvôli predávkovaniu alebo farmakokinetickým premenám, bude telo reagovať na túto poruchu so zapojením protichodných procesov. Hyperalgézia na opioidy sa môže vyskytnúť u jedincov, u ktorých samotný opioid spôsobuje prerušenie homeostázou. Hyperalgézia je oveľa menej pravdepodobné, že sa vyskytne, keď opioid v skutočnosti obnoví homeostázu. Opakované zapojenie oponentských procesov bez času, aby systém obnovil homeostázu, sa bude zaoberať nielen hyperalgéziou, ale aj alostatickým procesom popísaným nižšie. Takéto procesy sa môžu vyvolávať liečbou príliš vysokou dávkou opioidu, liečbou opioidom, keď dávka prekročí potrebu bolesti kvôli farmakokinetickým problémom a / alebo liečbe subjektu, u ktorého v skutočnosti neexistuje žiadna bolesť (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nepublikované výsledky).
Odobratie, predĺžená abstinencia a alostáza
Rozvoj odporového emočného stavu, ktorý poháňa negatívne posilňovanie závislosti, bol definovaný ako "temná strana" závislosti [43, 45] a predpokladá sa, že ide o motivačnú zložku odstupovania hedonického dynamického procesu známeho ako protivník, keď je počiatočným účinkom liečiva eufória. Negatívny emocionálny stav, ktorý sa skladá zo štádia vylučovania / negatívneho postihnutia, sa skladá z kľúčových motivačných prvkov, ako je chronická podráždenosť, emocionálna bolesť, nevoľnosť, dysfória, alexitýmia a strata motivácie pre prirodzené odmeny u ľudí a odráža sa na zvieracích modeloch zvýšeným správaním podobným úzkosti, dysforickým reakciám a prahom odmeny počas stiahnutia zo všetkých hlavných drog zneužívania. Ako bolo uvedené vyššie, dva procesy sa predpokladajú na vytvorenie neurobiologického základu pre motivačné stiahnutie: strata funkcie v systéme odmeňovania (intra-systémová neuroadaptácia) a nábor stresu mozgu alebo antirewardových systémov (medzi systémovými neuroadaptáciami) [38, 41]. Vzhľadom k tomu, že sa vyvíjajú závislosť a abstinenčné stavy, sú zaťažené mozgové stresové systémy, ako je CRF, norepinefrín a dynorfin, ktoré produkujú averzné alebo stresové stavy [45]. Súčasne v rámci motivačných okruhov ventrálnej striatum-rozšírenej amygády, funkcia odmeny klesá. Kombinácia poklesu funkcie odmeňovania neurotransmiterov a náboru protizápalových systémov poskytuje silný zdroj negatívneho posilnenia, ktorý prispieva k kompulzívnemu správaniu pri hľadaní drog a závislosti.
Celková koncepčná tému, ktorá tu tvrdí, je, že drogová závislosť predstavuje prestávku s homeostatickými regulačnými mechanizmami mozgu, ktoré regulujú emočný stav zvieraťa. Avšak názor, že drogová závislosť predstavuje jednoduchú prestávku s homeostázou, nestačí na vysvetlenie viacerých kľúčových prvkov závislosti. Drogová závislosť, podobná iným chronickým fyziologickým poruchám, ako je vysoký krvný tlak, sa časom zhoršuje, podlieha významným vplyvom na životné prostredie a zanecháva reziduálnu neuroapapívnu stopu, ktorá umožňuje rýchlu "opätovnú závislosť" dokonca mesiacov a rokov po detoxikácii a abstinencii. Relapse alebo návrat k užívaniu drog po abstinenčných obdobiach je jednou zo základných charakteristík závislosti látky od alkoholu. Predpokladá sa, že vývoj závislostí zohráva dôležitú úlohu pri udržiavaní kompulzívneho užívania a relapsu po období abstinencie.
U ľudských alkoholikov pretrvávajú početné symptómy, ktoré môžu byť charakterizované negatívnymi emočnými stavmi, dlho po akútnom fyzickom odvykaní od etanolu. Tieto príznaky, po akútnom vysadení, majú tendenciu mať afektívnu povahu a subakútnu a často predchádzať recidíve. Negatívne afektívne stavy, vrátane negatívnych emócií, ako sú prvky hnevu, frustrácie, smútku, úzkosti a pocity viny, sú hlavnými precipitantmi relapsu [53]. Tento stav bol nazvaný "dlhotrvajúca abstinencia" a bol definovaný u ľudí, ktorí vykazujú hodnotenie depresie Hamilton ≥8 s nasledujúcimi tromi položkami, ktoré vedome pozorovali subjekty: depresívna nálada, úzkosť a pocit viny [53]. Napríklad sa zistilo, že únava a napätie pretrvávajú až do 5 týždňov po vysadení [3]. Ukázalo sa, že úzkosť pretrváva až do mesiacov 9 [73] a preukázalo sa, že úzkosť a depresia pretrvávajú až do 20-25% alkoholikov až do 2 rokov po vysadení.
Zvieracia práca s alkoholovou závislosťou ukázala, že predchádzajúca závislosť môže znížiť "hranicu závislostí" tak, že zvieratá, ktoré boli závislé už predtým, vykazujú opäť ťažšie fyzické stiahnutie a symptómy podobné úzkosti ako skupiny, ktoré po prvýkrát dostali alkohol [6, 8]. To podporuje hypotézu, že skúsenosti s alkoholom a najmä vývoj závislosti môžu viesť k relatívne trvalým zmenám v reakcii na alkohol. Avšak recidíva sa často vyskytuje aj po abstinenčných akútnych príznakoch, čo naznačuje, že neurofarmakologické zmeny, ku ktorým dochádza počas vývoja závislosti, môžu pretrvávať za posledné zjavné príznaky stiahnutia ("zdĺhavý motivačný abstinenčný syndróm"). Takéto zdĺhavé stiahnutie má motivačný význam. Anamnéza závislostí u potkanov a myší môže spôsobiť predĺžené zvýšenie etnického podávania etanolu v každodenných min. Sedeniach 30 dlho po akútnom vysadení a detoxikácii [70, 72]. Zvýšenie samoadministrácie je sprevádzané aj zvýšenou behaviorálnou citlivosťou na stresory a zvýšenou citlivosťou na antagonistov receptora CRF [46]. Tieto pretrvávajúce zmeny etanolového samoadministrácie a reziduálnej citlivosti na stresory môžu byť ľubovoľne definované ako stav "dlhotrvajúcej abstinencie". Protrahovaná abstinencia u potkanov sa rozprestiera po období po akútnom fyzickom vysadení, keď sa zvýšil prírastok etanolu oproti východiskovému stavu a zvýšil sa správanie reakcia na stres pretrváva (2-8 týždne po vysunutí z chronického etanolu). Pretrvávajúci nárast samotného podávania lieku počas dlhotrvajúcej abstinencie sa predpokladá tak, že zahŕňa alostatické nastavenie tak, že nastavená hodnota odmeny liečiva je zvýšená (hedonická tolerancia)42]. Tieto vlastnosti drogovej závislosti zahŕňajú viac ako len homeostatickú dysreguláciu hedonickej funkcie a výkonnú funkciu, ale skôr dynamickú prestávku s homeostázou týchto systémov, ktorá sa nazvala alostáza.
Allostáza, pôvodne koncipovaná na vysvetlenie pretrvávajúcej morbidity excitácie a autonómnej funkcie, je definovaná ako "stabilita prostredníctvom zmien"86]. Allostáza zahŕňa skôr mechanizmus dopredu než mechanizmus negatívnej spätnej väzby homeostázy s nepretržitým prehodnotením potreby a nepretržitým opätovným nastavením všetkých parametrov na nové nastavené body. Veľmi fyziologický mechanizmus, ktorý umožňuje rýchlu reakciu na environmentálne problémy, sa stáva motorom patológie, ak nie je k dispozícii primeraný čas alebo zdroje na zastavenie reakcie (napr. Interakcia medzi CRF, norepinefrínom a dynorfínom v bazálnom prednom mozgu, ktorá by mohla viesť na patologickú úzkosť a dysfóriu) [33]. Alostatické mechanizmy sa tiež predpokladali, že sa podieľajú na udržiavaní fungujúceho mozgového emočného systému, ktorý má význam pre patológiu závislosti [42]. Dve zložky, o ktorých sa predpokladá, že zodpovedajú negatívnemu emocionálnemu stavu spojenému so závislosťou, sú znížená funkcia vysielačov odmeňovania mozgu a obvodov a nábor mozgových protireverzných alebo stresových systémov (Obrázok 3). Opakované výzvy, ako je prípad zneužívania drog, vedú k pokusom mozgu prostredníctvom molekulárnych, bunkových a neurocirketárnych zmien, aby sa udržala stabilita, ale za cenu. Náklady predstavujú zhoršenie negatívneho emočného stavu počas akútneho a dlhotrvajúceho vysadenia a zodpovedajú definícii alostatického zaťaženia [54]. Pre tu rozpracovaný rámec závislosti na drogách je zostatkový negatívny emocionálny stav považovaný za alostatický stav [42]. Zaujímavá hypotéza, ktorá sa má vypracovať nižšie, spočíva v tom, že rovnaké emocionálne systémy zapojené do reakcie "boja alebo letu" sa môžu tiež podieľať na konsolidácii spomienok súvisiacich s návykmi.
Závislosť, Antireward a Emocionálna pamäť
Veľa dôkazov naznačuje, že drogy, a konkrétnejšie psychostimulantné lieky, môžu zlepšiť kognitívne výkony. Takéto účinky môžu zahŕňať činnosti týkajúce sa vnímania, pozornosti, vzrušenia a motivácie, ako aj na učení a pamäť. Možno však dôležitejšie pre neurobiológiu závislosti, drogy zneužívania môžu zmeniť pamäť pozitívnych a negatívnych posilňujúcich účinkov drogových akcií. Ešte zaujímavejšie je, či pamäť drogových akcií má nejaký jedinečný nervový substrát, ktorý dodáva takýmto spomienkam zvláštnu príťažlivosť. Hypotéza, ktorá sa tu uvažuje, je to, že nervové substráty pre tmavú stranu závislostí sa signifikantne prekrývajú s nervovými substrátmi "emocionálnej" pamäte.
Veľa dôkazov z ľudských aj zo štúdií na zvieratách podporuje hypotézu, že lieky zneužívania môžu priniesť kondicionované pozitívne spevňujúce vlastnosti a podmienené negatívne posilňujúce vlastnosti. Naďalej sa vyvíjajú a rafinujú modely na zvieracích liekmi a relapsy, ktoré doposiaľ do značnej miery odzrkadľujú sekundárne zdroje výstuže, ako je napríklad kondicionovaná výstuž [52, 87]. Kondicionované zosilnenie môže byť definované ako akýkoľvek neutrálny stimul, ktorý získa zosilňujúce vlastnosti prostredníctvom asociácií s primárnym zosilňovačom. V podmienke kondicionovanej výstuže zahŕňajúcej samočinné podávanie liečiva sa osoby vycvičia v boxe operantov obsahujúcej dve páky, v ktorých odozvy na jednej páke vedú k prezentácii krátkeho podnetu s následnou injekciou liečiva (aktívna páka) a odpovedí na druhú páku nemajú počas experimentu žiadne dôsledky (neaktívna páka;12, 82]). Následne schopnosť predchádzajúceho neutrálneho stimulovaného páru liečiva udržiavať odpoveď v neprítomnosti injekcií liečiva poskytuje mieru posilňujúcej hodnoty stimulu. Programy druhého rádu výstuže sa môžu použiť aj ako miera kondicionovaných spevňujúcich vlastností liekov [22]. Práca na primátoch a potkanoch naznačuje, že spoľahlivé reagovanie na kokaín môže byť stanovené s programom druhého rádu [79]. Neodkladné podávanie lieku alebo predtým neutrálne podnety spárované s podávaním liečiva môže tiež vyvolať vyhľadávanie lieku po zániku (obnovenie). Lieky alebo príznaky, ktoré boli spárované s samo-podávaním lieku alebo predpovedajú samotné podávanie lieku, môžu slúžiť ako diskriminačné stimuly, ak sú aplikované neúmyselne po zániku a vyvolajú obnovenie správania hľadajúceho liek [13, 82, 88]. Štandard paradigmy kondicionovaného miesta tiež poskytuje mieru kondicionovanej výstuže, ktorá je koncepčne podobná opatreniam poskytovaným operandovými paradigmami. Bolo napísaných niekoľko rozsiahlych recenzií o paradigme preferencie miesta [10, 89, 90, 94].
Neurónové substráty pre takéto kondicionované pozitívne posilňovacie účinky zneužívajúcich liečiv, najmä neurónové substráty opätovného zavedenia, zahŕňajú aktiváciu glutamatergických ciest od čelnej kôry k nucleus accumbens a od bazolaterálnej amygdaly po centrálne jadro amygdaly a nucleus accumbens pre recenzie, pozri [17, 30, 83].
Klinicky bol pozorovaný podmienečný odber opiátov. Bývalí závislí užívajúci opiáty často hlásia symptómy podobné opioidnej abstinencii pri návrate do prostredia spojeného s drogovými zážitkami [62]. V experimentálnej štúdii bývalých závislých na heroínom udržiavaných na metadóne boli injekcie s opioidnými antagonistami opakovane spárované s tónom a nádychom mäty piepornej [63]. Následná prezentácia iba tónu a zápachu vyvolala tak subjektívny vplyv nepohodlia, ako aj objektívne fyzické príznaky odvykania. Podobné účinky boli pozorované v modeloch primátov a hlodavcov. Primáty a hlodavce, ktorým bolo možné podávať opioidy samostatne intravenózne 23-24 h denne, boli podávané s opioidným antagonistom a predtým neutrálnym stimulom. Opiátový antagonista vyvolal vyrovnávacie zvýšenie odpovede na opioid. Po opakovaných párovaniach samotná prezentácia podmieneného stimulu viedla k podmienenému zvýšeniu odpovede na opioid, podobne ako to bolo pozorované u samotného opioidného antagonistu [23, 31]. Podmienené negatívne posilňujúce účinky liekov zneužívania sa skúmali iba v kontexte opioidných liečiv na zvieracích modeloch, ale zahŕňali bazolaterálnu amygdálnu [80] a prípadne asociatívne mechanizmy podobné kondicionovaným pozitívnym posilňujúcim vlastnostiam návykových látok. Avšak emocionálna zložka k podmienenému vysadeniu môže tiež získať obvody mozgového stresu, ktoré sa podieľajú na negatívnych posilňujúcich vlastnostiach odobratia lieku a zdĺhavej abstinencii. Táto "emotívna pamäť" môže skutočne prispieť k predpokladanému alostatickému stavu, aby sa zachovalo dlhotrvajúce stiahnutie.
Neurálne substráty pre emočnú pamäť boli rozsiahle skúmané a prekrývajúce sa s niektorými neurónovými substrátmi pre kondicionované pozitívne a negatívne zosilnenie spojené s užívaním drog. Neurónové substráty pre emóntnu pamäť tiež tvoria zaujímavú neurofarmakologickú paralelu s neurónovými substrátmi spojenými s negatívnymi emocionálnymi stavmi spojenými s abstinenciou v drogovej závislosti. Emocionálne skúsenosti sú často spojené s trvalými a živými spomienkami, ktoré boli tiež opísané ako "flashbulb spomienky"11]. Kľúčovou oblasťou mozgu, ktorá sprostredkováva konsolidáciu takýchto emočných spomienok, je bazolaterálna amygdala a konvergencia stresových hormónov a iných systémov neuromodulačných noradrenergných systémov, ktoré sú v nich obsiahnuté [55, 56]. V sérii elegantných štúdií od McGaugha, Roosendala a kolegov sa ukázalo, že bazolaterálna amygdala sprostredkováva pamäťovo modulujúce účinky adrenálnych stresových hormónov s kľúčovou úlohou pre noradrenergnú aktiváciu. Bazolaterálny systém moduluje konsolidáciu mnohých rôznych druhov informácií. V štúdiách s ľuďmi miera aktivácie amygády emocionálnym vzrušením koreluje vysoko s následným vyvolaním [9]. Okrem toho, ako bolo uvedené vyššie, bazolaterálna amygdala má kľúčovú úlohu pri sprostredkovaní kondicionovanej pozitívnej a podmienenej negatívnej výstuže spojenej s drogami zneužívania.
Úloha noradrenergných mechanizmov pri posilňovaní konsolidácie pamäte bola stanovená v sérii štúdií s injekciami noradrenergných agonistov a antagonistov do bazolaterálnej amygády. Norepinefrín alebo noradrenergné agonisty, ktoré sa injekčne podali priamo do bazolaterálnej amygdaly bezprostredne po skončení tréningu, uľahčili pamäť emocionálne vzrušujúcich tréningových úloh, ako je inhibičná prevencia [18], kontextuálny strach podmienený [49], priestorová úloha vody bludiska [26] a úloha rozpoznávania objektov [74]. Post-tréningové injekcie β-noradrenergných antagonistov mali opačný účinok na zhoršenie konsolidácie pamäti emocionálne vyvolávajúcich úloh [20, 26, 59]. Adrenálne hormóny tiež uľahčili konsolidáciu emocionálne vyvolávajúcich úloh prostredníctvom interakcií s noradrenergickými mechanizmami v bazolaterálnej amygade [75]. Obzvlášť dôležité pre túto prácu je aktivácia CRF v bazolaterálnej amygade prostredníctvom inhibície CRF-väzbového proteínu produkovaného noradrenergicky závislým uľahčovaním konsolidácie pamäte [76]. Tieto výsledky naznačujú, že CRF môže hrať selektívnu úlohu pri konsolidácii dlhotrvajúcich spomienok na emocionálne vzrušujúce skúsenosti [76].
Integrácia systémov stresu mozgu na dvoch úrovniach amygdaly môže poskytnúť presvedčivý základ pre ohromujúci úsilie pri hľadaní liekov u závislých jedincov. Bazolaterálna amygdala má hlavnú projekciu k centrálnemu jadru amygaly. Klasicky, v kontexte strachu, boli asociatívne procesy lokalizované na basolaterálnu amygdálnu a výraz strachu bol lokalizovaný na výstup amygdaly: centrálneho jadra amygdaly. Aktivácia CRF a norepinefrinových systémov tak v centrálnom jadre amygdaly, ako aj v bazolaterálnej amygade môže ovplyvniť dve oddelené domény, ktoré sa môžu kombinovať, aby sa zosilnila každá doména: negatívny emocionálny stav akútneho vysadenia a dlhotrvajúca abstinencia a konsolidácia spomienok na emocionálne vyvolanie skúsenosti (Obrázok 4). Napríklad centrálne jadro amygády je dobre zdokumentované na výstup do oblastí mozgu zapojených do emocionálneho prejavu, ako je hypotalamus a mozgový kmeň. Naopak, bazolaterálna amygdala sa predpokladá, že sprostredkuje konsolidáciu spomienok na emocionálne vzrušujúce zážitky prostredníctvom jadra accumbens, caudate nucleus, hippocampus a entorhinal cortex [56]. Pri kondícii strachu sú dva konkurenčné modely spracovania informácií v rámci amygády predpokladané, že sa zapájajú počas učenia. V sériovom modeli vstupujú informácie o podmienenom podnecovaní a nepodmienenom stimulu a sú spojené s BLA a táto informácia sa potom prenáša do centrálneho jadra amygády na vyjadrenie strachu. Alternatívne paralelný model navrhuje, aby bazolaterálna amygdala a centrálne jadro amygdaly vykonávali asociačné funkcie [98]. Takže hormonálne, noradrenergické a CRF systémy sa môžu predpokladať, že sú aktivované averznými dôsledkami stiahnutia lieku, aby vytvorili základ negatívnej výstuže, ktorá poháňa drogy a posilňuje asociačné mechanizmy, ktoré zachovávajú emocionálny stav, ktorý pomáha zvládnuť alostatický stav závislosti ,
Poďakovanie
Autor by chcel poďakovať Michaelovi Arendsovi za jeho pomoc pri príprave tohto rukopisu. Výskum bol podporený grantmi Národného inštitútu zdravotníctva AA06420 a AA08459 z Národného ústavu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmu DA10072, DA04043 a DA04398 z Národného ústavu pre zneužívanie drog a DK26741 z Národného ústavu pre diabetes a tráviace a obličkové choroby. Výskum podporil aj Pearsonské centrum pre výskum alkoholizmu a závislostí. Toto je publikácia číslo 19965 od The Scripps Research Institute.
;