Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M.
zdroj
Katedra psychiatrie a McKnight Brain Institute, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. [chránené e-mailom]
abstraktné
V snahe vyriešiť spory týkajúce sa kauzálneho prínosu mezolimbických dopamínových systémov (DA) hodnotíme tri hlavné konkurenčné vysvetľujúce kategórie: „sympatie“, „učenie“ a „chcieť“.1]. To znamená, že DA môže sprostredkovať (a) hedonický dopad odmeny (sympatie), (b) naučené predpovede o odmeňovaní efektov (učenie sa), alebo (c) snahu o odmeňovanie tým, že prisudzuje motiváciu stimulov stimulom súvisiacim s odmenou (chcú). , Tieto hypotézy hodnotíme najmä preto, že súvisia so syndrómom deficitu odmeňovania (RDS), a zistíme, že motivácia alebo „hypotetická“ hypotéza funkcie DA je podporovaná väčšinou dôkazov. Neuroimaging štúdie ukázali, že drogy zneužívania, chutné potraviny a očakávané správanie, ako je sex a hry, ovplyvňujú oblasti mozgu zahŕňajúce obvody odmeňovania a nemusia byť jednosmerné. Lieky zneužívania zvyšujú DA signalizáciu a senzibilizujú mesolimbické mechanizmy, ktoré sa vyvinuli na to, aby sa odmenám pripisovali stimuly. Návykové lieky majú spoločné, že sa dobrovoľne podávajú, zvyšujú (priamo alebo nepriamo) dopaminergnú synaptickú funkciu v jadre accumbens a stimulujú fungovanie obvodov odmeňovania mozgov (produkujúc „vysoké“, ktoré užívatelia drog hľadajú). Aj keď sa pôvodne verilo, že sa jedná len o kódovanie nastaveného bodu hedonického tónu, tieto obvody sa teraz považujú za funkčne zložitejšie, a to aj v oblasti kódovania, očakávanej odmeny, zrušenia očakávanej odmeny a motivačnej motivácie. Zvýšené hladiny stresu spolu s polymorfizmami dopaminergných génov a iných genetických variantov neurotransmiterov môžu mať kumulatívny účinok na zraniteľnosť voči závislosti. Model etiológie RDS je veľmi vhodný pre rôzne chemické a behaviorálne závislosti.
Neurobiológia syndrómu odmeňovania
Termín, Syndróm deficitu Reward Deficiency Syndrome (RDS) bol prvýkrát vytvorený Blumom et al. [2-3] a odkazuje na nedostatočnosť. \ t obvyklé pocity spokojnosti, RDS vyplýva z dysfunkcie v „kaskáde odmeňovania mozgu“, čo je komplexná interakcia medzi neurotransmitermi (primárne dopaminergnými a opiodergnými). Jednotlivci, ktorí majú rodinnú anamnézu alkoholizmu alebo iných závislostí, sa môžu narodiť s nedostatkom v schopnosti produkovať alebo používať tieto neurotransmitery. Vystavenie dlhodobému stresu a alkoholu alebo iným látkam môže tiež viesť k korupcii funkcie kaskády odmeny mozgu. V každom prípade, keď sú neurotransmitery nízke alebo sú blokované v dosiahnutí zamýšľaných mozgových receptorov, jednotlivci často pociťujú nepohodlie alebo bolesť. Správanie vyplývajúce zo zlyhania systému, ktoré zvyčajne spôsobuje spokojnosť, zahŕňa zneužívanie drog a alkoholu, prejedanie sa, ťažké fajčenie cigariet, hazardné hry a hyperaktivitu. Blum a jeho kolegovia [2,3] spojili tieto poruchy s genetickým defektom, najmä s dysfunkciou dopamínových receptorov, ktorých gény vykazujú mnoho mutantných foriem.
Dopamín (DA) je silný neurotransmiter mozgu, ktorý riadi pocity pohody. Interaguje s inými silnými mozgovými chemikáliami a neurotransmitermi (napr. Serotonínom a opioidmi), z ktorých každý sa viaže na špecifické receptory, ktoré slúžia na špecifické medzibunkové funkcie pri kontrole nálad a túžob. Väzba neurotransmitera na neurónové receptory spúšťa reakciu, ktorá je súčasťou kaskády. Narušenie týchto medzibunkových kaskád má za následok aberantné správanie v RDS, vrátane závislosti, impulzívnosti a nadmerného riskovania. Ľudia, ktorí majú defekt v DRD2 DA receptorovom géne, nemajú vo svojich mozgoch dostatočný počet DA receptorov, aby produkovali mozgovú odmenu. To vedie k RDS, vrátane abnormálnych túžob a výsledného anomálneho správania. RDS je komplikovaná koncepcia spájajúca odmeňovanie s genetickými predchodcami s dopaminergnými vlastnosťami a mnoho dôležitých otázok sleduje mnoho od svojho vzniku v 1996.
RDS a zneužívanie drog
Podľa Gardnera [4], návykové drogy majú spoločné to, že sú dobrovoľne podané laboratórnymi zvieratami (zvyčajne horlivo), a že zlepšujú fungovanie systému odmeňovania v mozgu (produkujúc „vysoké“, ktoré užívateľ drog hľadá). Základný obvod odmeňovania pozostáva zo zapojenia v sérii, ktoré spája ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA), nucleus accumbens (NAc) a ventrálnu palidum prostredníctvom mediálneho zväzku predného mozgu. Aj keď sa pôvodne verilo, že sa jedná len o kódovanie nastaveného bodu hedonického tónu, tieto okruhy sú teraz považované za funkčne oveľa zložitejšie, a to aj v oblasti kódovania, očakávanej odmeny, nepotvrdenia očakávanej odmeny a motivačnej motivácie. Predpokladalo sa, že hedonická disregulácia v týchto okruhoch môže viesť k závislosti [5]. Druhý stupeň dopaminergnej zložky v tomto obvode odmeňovania je kľúčovou zložkou závislou od návykových látok. Všetky návykové lieky majú tiež spoločné, že posilňujú (priamo alebo nepriamo alebo dokonca transsynapticky) dopaminergnú synaptickú funkciu odmeny v NAc [6]. Pri návykových látkach (napr. Opiátoch) sa s chronickým užívaním vyvíja tolerancia na euforické účinky. Dysforia po použití potom dominuje tónovému hodu odmeny a narkomani už nepoužívajú drogy, aby sa dostali vysoko, ale jednoducho sa vracajú do normálu („rovno“). Dôležité je, že mozgové okruhy sprostredkujúce príjemné účinky návykových liekov sú anatomicky, neurofyziologicky a neurochemicky odlišné od tých, ktoré sprostredkúvajú fyzickú závislosť, a od tých, ktorí sprostredkúvajú túžbu a relaps. Existujú dôležité genetické variácie v zraniteľnosti voči drogovej závislosti (napr. Variácie v géne kódujúcom dopamínový D2 receptor - gén DRD2). Súčasne faktory životného prostredia, ako je stres (vysoký stres v kombinácii s polymorfizmami v dopaminergných génoch, ako aj iné genetické varianty neurotransmiterov), a sociálna porážka tiež menia mechanizmy odmeňovania mozgu takým spôsobom, aby sa zabezpečila zraniteľnosť voči závislosti.7]. Zvýšené hladiny stresu spolu s polymorfizmami dopaminergných génov a iných genetických variantov neurotransmiterov môžu mať kumulatívny účinok na zraniteľnosť voči závislosti [8]. Bio-psycho-sociálny model etiológie má veľmi dobré predpoklady pre závislosť. Podľa Connera et al. [9Zdá sa, že závislosť koreluje s hypodopaminergným dysfunkčným stavom v rámci systému odmeňovania mozgu, ktorý vytvára osobnosť náchylnú na závislosť.
Neuroimaging štúdie u ľudí pridať dôveryhodnosť tejto hypotézy. Dôveryhodným dôkazom sú aj serotonergné, opioidné, endokanabinoidné, GABAergné a glutamátergické mechanizmy v závislosti, ako sa uvádza v hypotéze kaskády odmeny mozgu [10]. Kriticky, drogová závislosť postupuje od občasného rekreačného využitia k impulzívnemu užívaniu až po zvyčajné nutkavé použitie. Toto koreluje s progresom od správania založeného na návykových látkach, ktoré je založené na odmeňovaní a návyku. Táto behaviorálna progresia koreluje s neuroanatomickou progresiou od ventrálnej striatálnej / NAc k dorzálnej striatálnej kontrole nad liečivým správaním. Tri klasické súbory spúšťania túžby a relapsu sú reexpozícia návykových drog, stres a opätovné vystavenie sa environmentálnym podnetom (ľuďom, miestam a veciam), ktoré boli predtým spojené s užívaním drog. Recidíva vyvolaná liečivom zahŕňa NAc a neurotransmiter DA, najmä supercitlivosť DA receptorov [11]. Recesia vyvolaná stresom zahŕňa (a) centrálne jadro amygdaly, jadro lôžka stria terminalis a faktor uvoľňujúci neurotransmiter kortikotropínu a (b) laterálne tegmentálne noradrenergné jadrá mozgového kmeňa a neurotransmiter norepinefrínu. Recesia vyvolaná cue zahŕňa basolaterálne jadro amygdaly, hipokampu a glutamátu neurotransmitera.
RDS a prejedanie
STIC et al. [12-15] a ďalšie [16-19] zistili podstatný rozdiel medzi dorzálnou striatálnou aktiváciou až prijatím chutného jedla a predpokladaným príjmom chutného jedla. Skutočne, otupená reakcia mezokortikolimbického systému na príjem mliečneho koktailu predpovedala budúci prírastok hmotnosti [12,13], zatiaľ čo zvýšená odozva týchto regiónov na tágo signalizujúce hroziaci príjem mliečneho koktailu (očakávania) tiež predpovedalo budúci prírastok hmotnosti [13]. Tento pozorovaný rozdiel je príkladom separácie medzi hedonickým „sympatizovaním“ a nepohodlným motivačným „želaním“, ktoré Berridge et al. [1,21-23] postulované
Zaujímavé je, že oblasti mozgu v rámci odmeňovania obvodov reagujú rozdielne u obéznych v porovnaní so slabými probandmi, čo naznačuje potenciálne mechanizmy na zvýšenie telesnej hmotnosti u ľudí [12]. ng et al. [15zistili, že obézni vo vzťahu k chudým ženám vykazovali väčšiu aktiváciu v somatosenzorickom (rolandskom operkulum), gustatickom (frontálnom operkulum) a regiónoch oceňovania odmien (amgydala, ventromediálna prefrontálna kôra) v reakcii na príjem a predpokladaný príjem mliečneho kokteilu v porovnaní s riešením bez chuti, s malým množstvom dôkazom zmenenej aktivácie striatálu. Obézni vo vzťahu k chudým ženám tiež vykazovali väčšiu aktiváciu v operácii Rolandic, frontálnom operkulum a ventromediálnom prefrontálnom kortexe ako odozvu na izoklorické mliečne kokteily označené normálnym verzus nízkym obsahom tuku. Autori navrhli, že hyper-citlivosť somatosenzorického, chuťového a hodnotového ohodnotenia mozgových lokusov môže súvisieť s prejedaním a to, že proces ovplyvňovania odmeňovania zhora nadol môže prispieť k zvýšeniu telesnej hmotnosti. Tí istí vyšetrovatelia publikovali presvedčivý dôkaz, že podobné vzorce neurálnej aktivácie sa podieľajú na návykových návykoch a závislosti na látke: zvýšená aktivácia v odmeňovacích obvodoch (dorsolaterálny prefrontálny kortex a kaudát) v reakcii na podnety potravy a znížená aktivácia inhibičných oblastí (laterálna orbitofrontálna kortex) ako odpoveď na príjem potravy [14].
Berridge [20] poukázali na to, že systémy odmeňovania mozgov sprostredkúvajú motivačnú aj hedonickú chuť k jedlám a odmenám za drogy. V nedávnom článku o mechanizmoch mozgu hedonických sympatií našiel on a jeho spolupracovníci kubické milimetrovo hédonické hotspoty v NAc a ventrálnej pallidum pre zosilnenie opioidov zmyslového potešenia. Vyšetrovatelia tiež považovali mozgové „chcieť“ alebo systémy stimulačných stimulov [21,22] dôležité pre chuť k jedlu, ako sú mesolimbické DA systémy a opiátové motivačné okruhy, ktoré presahujú hranice hedonických hotspotov. Uvažovali o potenciálnych spôsoboch, akými by sa chcieť a sympatie mohli týkať prejedania sa, čo naznačuje, že hedonické sympatie môžu mať iný substrát ako motivačný, ktorý nie je hedonický.
Pecina et al. [23], s použitím genetického mutantného prístupu skúmali dôsledky zvýšenej synaptickej DA na: (a) spontánny príjem potravy a vody, (b) motivačnú motiváciu a učenie sa na získanie chutnej sladkej odmeny v úlohe na dráhe a (c) reakcií sympatickej chuti vyvolaná chuťou sacharózy. DA-transportérová knockdown mutácia, ktorá zachováva len 10% normálneho DA transportéra, a preto spôsobuje, že mutantné myši majú 70% zvýšené hladiny synaptického DA, sa použilo na identifikáciu DA účinkov na príjem potravy a odmenu. Zistili, že hyperdopaminergné DA-transportné knockdown mutantné myši mali vyšší príjem potravy a vody. Pri úlohe na dráhe zvieratá preukázali zvýšenú akvizíciu a vyšší stimulačný výkon pre sladkú odmenu. Hyperdopaminergné mutantné myši opustili štartovací box rýchlejšie ako myši divokého typu, vyžadovali menej pokusov, aby sa učili, menej sa zdržali na dráhe, lepšie sa bránili rozptýleniu a postupovali viac priamo k cieľu. Tieto pozorovania naznačujú, že hyperdopaminergné mutantné myši pripisujú väčšiu motiváciu (chuť) sladkej odmene v teste dráhy. Chuť sacharózy však nevyvolala vyššie orofaciálne hédonické reakcie z mutantných myší pri teste reaktívnej chutovej reaktivity. Tieto výsledky ukázali, že chronicky zvýšená extracelulárna DA uľahčila chcieť a učenie sa motivačnej motivačnej úlohy pre sladkú odmenu, ale zvýšená DA nezvyšovala sympatické reakcie na hedonický vplyv sladkých chutí. Naproti tomu, zvýšenie sympatických reakcií bolo spôsobené hypodopaminergným alebo deficitným znakom, ktorý je pravdepodobne viazaný na polymorfné gény vrátane alely DRD2 A1 [24-26].
Ošetrenie RDS
Vzhľadom na hypotézu, že liečba RDS (napr. Závislosť od drog, ako je závislosť od kokaínu) by mala zahŕňať aspoň čiastočne agonistickú terapiu DA D2 agonistu, Peng et al. [27] hodnotili pomaly pôsobiaci inhibítor spätného vychytávania monoamínu 31,345, analóg trans-aminotetralínu, na rôznych zvieracích modeloch závislých od závislosti. Ich zistenia naznačujú, že 31,345 je kokaín podobný inhibítor s dlhodobo pôsobiacim monoamínovým transportérom, ktorý môže pôsobiť ako agonistická liečba závislosti na kokaíne. Zdá sa však, že jeho štruktúra účinku je významne odlišná od štruktúry metadónu používaného ako agonistická opioidná terapeutická modalita. Peng et al. [27] navrhli, že ideálne agonistické substitúcie kokaínu by mali plne napodobňovať pôsobenie metadónu, to znamená, že funkčne antagonizujú pôsobenie kokaínu, zatiaľ čo blokujú monoamínové transportéry na zvýšenie synaptickej DA.
Pokiaľ ide o agonistickú terapiu, je dôležité si uvedomiť, že základné množstvo DA receptorov má predvídateľnosť, pokiaľ ide o rozdielne klinické výsledky v RDS. Cohen et al. [28] študoval subjekty 10 s alelou na géne Taq1A DRD2, ktorý je spojený so zníženou koncentráciou DA receptora a znížením nervových reakcií na odmeny (subjekty A1 +). Pacienti boli skenovaní dvakrát, raz na placebo a raz na kabergolín, agonista D2 receptora. V súlade s inverzným vzťahom medzi polymorfizmom DRD2 a účinkami liečiv, kabergolín zvýšil odpovede na neurálnu odmenu v mediálnom orbitofrontálnom kortexe, cingulárnom kortexe a striatum pre subjekty A1 +, ale znížil odozvy v týchto oblastiach pre subjekty A1-. Naproti tomu kabergolín znížil výkonnosť úloh a fronto-striatálnu konektivitu u subjektov A1 +, ale u pacientov s A1- opačným účinkom. Význam držania alely DRD2 A1 v drogovej závislosti a jej liečbe je v súlade s inými štúdiami Lawforda et al. [29] a Blum et al. [30].
Neuroimaging a neurálne substráty v RDS správania
Ko et al. [31] identifikovali neurálne substráty online hernej závislosti prostredníctvom vyhodnotenia mozgových oblastí spojených s cue-indukovaným hazardom. Testovalo sa desať účastníkov s online hernou závislosťou a kontrolnými subjektmi 10 bez závislosti na online hrách. Boli prezentované s hernými obrázkami a spárovanými mozaikovými obrazmi, zatiaľ čo podstúpili funkčné snímanie magnetickou rezonanciou (fMRI). Kontrast signálov závislých od hladiny krvi a kyslíka (BOLD) pri prezeraní hier a pri prezeraní obrazov mozaiky sa použil na vyhodnotenie aktivácie mozgu. V experimente sa v závislej skupine na rozdiel od kontrolnej skupiny aktivovala pravá orbitofrontálna kôra, pravý NAc, bilaterálny predný cingulate, bilaterálny stredný frontálny kortex, pravý dorsolaterálny prefrontálny kortex a pravé jadro kaudátu. Aktivácia vyššie uvedených oblastí mozgu bola pozitívne korelovaná s nutkaním na hranie, ktoré bolo nahlásené pri hraní, a vyvolaním herných zážitkov vyvolaných hernými obrázkami. Výsledky demonštrovali, že nervový substrát, ktorý vyvoláva nutkanie / túžbu po hraní vyvolané cue v online hernej závislosti, je podobný ako u cue vyvolanej túžby po látkovej závislosti [32,33]. Autori zaznamenali, že mozgové oblasti prispievajú k túžbe po látkovej závislosti a sú zapojené do online hier. Takže nutkanie / túžba po hazardných hrách v online hernej závislosti a túžba po látkovej závislosti by mohli zdieľať rovnaký neurobiologický mechanizmus, aký definuje RDS.
V štúdii pomocou fMRI preskúmať mozog aktiváciu systému odmeňovania DA počas hazardu úlohu, Cohen et al. [34] elegantne ukázali, že individuálne rozdiely v extraverzii a prítomnosť alely A1 na géne receptora DA D2 predpovedali aktivačné veličiny. V dvoch samostatných experimentoch účastníci pravdepodobnostne obdržali odmeny buď ihneď po reakcii na správanie, alebo po dobe predvídania 7.5. Hoci mapy aktivácie skupín odhalili aktivácie v systéme odmeňovania súvisiace s očakávaniami a odmenami, individuálne rozdiely v extraverzii a prítomnosť alely D2 Taq1A predpovedali značnú interindividuálnu variabilitu v rozsahu aktivácií súvisiacich s odmenou, nie však s očakávaním. , Autori poznamenali, že ich zistenia podporujú spojenie medzi genetikou, osobnostnými vlastnosťami a fungovaním mozgu.
Podnety súvisiace s drogami môžu navodiť túžbu u závislých pacientov, čo vyvoláva správanie pri hľadaní drog. Okrem toho štúdie ukázali, že závislí pacienti sú menej citliví na príjemné stimuly, ktoré nesúvisia s drogami, čo poukazuje na nedostatok normálnej hédonickej odpovede alebo anhedónie [24]. Zijlstra et al. [35] zistili, že VTA sa výrazne podieľala na cue vyvolanej túžbe po opioidoch vyvolanej stimulmi asociovanými s heroínom, okrem zapojenia viac anatomicky distribuovaných mezolimbických a mezokortikálnych dráh, ktoré boli identifikované v predchádzajúcom výskume. Ich štúdia poskytuje ďalšie dôkazy podporujúce prítomnosť zníženej aktivácie mozgu u pacientov závislých od heroínu v reakcii na príjemné stimuly, ktoré nesúvisia s drogami, s väčšou aktiváciou k liekom.
Incentívna teória výčitiek a mechanizmy odmeňovania
Obezita je charakterizovaná nadmernou konzumáciou chutných / odmeňovaných potravín, čo odráža nerovnováhu relatívneho významu hedonických verzus homeostatických signálov. Hypotéza motivačného stimulu potravinovej odmeny uznáva nielen hédonickú / pôžitkovú zložku (sympatie), ale aj motivačnú motivačnú zložku (chcú). Najdôležitejšie je, že neurobiologické fungovanie mechanizmov odmeňovania mozgu je také, že mesoaccumbal DA systém poskytuje motivačnú motiváciu nielen pre prirodzené odmeny, ako sú potraviny, ale aj pre umelé odmeny, ako sú návykové lieky. Tento mesoaccumbal DA systém dostáva a integruje informácie o motivácii / odmeňovaní hodnoty potravín s informáciami o metabolickom stave. Podľa Egecioglu et al. [36], problémové nadmerné stravovanie pravdepodobne odráža meniacu sa rovnováhu v kontrole, ktorú vykonávajú hypotalamické versus odmeňovacie okruhy a / alebo alostatický posun v hedonickom stanovenom bode pre potravinovú odmenu. Tí istí vyšetrovatelia preukázali, že ghrelín aktivuje mesoaccumbal DA systém a že centrálna ghrelínová signalizácia je potrebná pre odmenu od návykových liekov (napr. Alkoholu) a chutných potravín.
Zatiaľ čo ghrelín sa pôvodne objavil ako hormón odvodený od žalúdka, ktorý sa podieľa na energetickej rovnováhe, hlade a iniciácii jedla prostredníctvom opatrení v hypotalamických okruhoch súvisiacich s hladom v potravinách, teraz sa zdá jasné, že ghrelín má tiež úlohu v motivovanom správaní založenom na odmeňovaní prostredníctvom aktivácie tzv. cholínergicko-dopaminergné odmeňovanie [37,38]. Podľa Dicksona et al. [38], táto odmena obsahuje DA projekciu od VTA k NAc spolu s cholinergným vstupom, vznikajúcim primárne z oblasti laterodorsálneho tegmentálneho (LDTg). Okrem toho podávanie ghrelínu do VTA alebo LDTg aktivuje túto cholínergicko-dopaminergnú odplatu, čo naznačuje, že ghrelín môže zvýšiť motivačnú hodnotu motivovaného správania, ako je hľadanie odmeny (motivácia motivácie). Dôležité je, že priama injekcia ghrelínu do mozgových komôr alebo do VTA zvyšuje spotrebu odmeňovania potravín, ako aj alkoholu u myší a potkanov. Štúdie na hlodavcoch preukázali priaznivé účinky antagonistov ghrelínového receptora (GHS-R1A) na potlačenie príjmu chutných potravín, zníženie preferencie kalorických potravín, potlačenie potravinovej odmeny a motivovaného správania sa potravín [39]. Antagonisti receptora Ghrelinu (GHS-R1A) tiež preukázali, že znižujú spotrebu alkoholu, potláčajú odmenu vyvolanú alkoholom, kokaínom a amfetamínom. Okrem toho variácie v génoch GHS-R1A a pro-ghrelínu sú spojené s vysokou konzumáciou alkoholu, fajčením a zvýšeným prírastkom hmotnosti u jednotlivcov závislých od alkoholu, ako aj s mentálnou bulímiou a obezitou [.40]. Navrhujeme, aby tieto zistenia s ghrelínovými antagonistami a príbuznými génmi ovplyvňovali mnoho návykových návykov, ako sa predpokladá v teórii RDS.
Práca na výraznom biologickom správaní sa nedávno objavila v mnohých laboratóriách. Davis et al. [41] naznačili, že výskum obezity trpí paradigmou nadmerného začlenenia, pri ktorej všetci účastníci s indexom telesnej hmotnosti presahujú určitú medznú hodnotu (napr. 30) sa typicky kombinujú v jednej skupine a porovnávajú sa s tými, ktoré majú normálnu hmotnosť. Skúmali genetické a psychologické ukazovatele hedonického jedenia u obéznych dospelých a poruchy príjmu potravy (BED). Ich analýzy sa zamerali na genetické markery DA a opioidov z dôvodu ich spoločného spojenia s fungovaním mechanizmov odmeňovania mozgu. Boli zacielené tri funkčné polymorfizmy súvisiace s génom D2 receptora (DRD2), ako aj funkčný polymorfizmus A118G mu-opioidného receptora (OPRM1). Zistili, že signifikantne viac obéznych kontrol malo stratu funkcie A1 alely Taq1A v porovnaní s ich BED náprotivkami, zatiaľ čo zisková funkcia G alely A118G sa vyskytovala s vyššou frekvenciou v skupine BED. Významná kombinácia génových génov X2 tiež ukázala, že u tých účastníkov s genotypom zisku a zisku (G + a A1) boli 80% v skupine BED, zatiaľ čo iba 35% s genotypom straty straty (G− a A1 +) boli v tejto skupine. Subjekty BED mali významne vyššie skóre na sebahodnotenom meraní hedonického jedenia. Ich zistenia môžu naznačovať, že BED je biologicky založený podtyp obezity alebo RDS a že náchylnosť k nadmernému jedeniu môže byť ovplyvnená hyper-reaktivitou voči hédonickým vlastnostiam potravy - predispozíciou podľa Davisa et al. [41] sa ľahko využíva v našom súčasnom prostredí s vysoko viditeľným a ľahko dostupným prebytkom sladkých a tukových potravín. Ich záver, že DA je pre „chcieť“ a opioidy sú pre „sympatie“, môže byť príliš zjednodušený. Je dôležité si uvedomiť, že pôsobenie neurotransmiterov je progresívna kumulatívna interaktívna kaskáda udalostí a že žiadny jeden polymorfizmus jedného nukleotidu (SNP) ani jeden jediný neurotransmiter neposkytujú takéto výrazné účinky.
Relapse a DA Super-senzitivita na receptoroch
V skoršej štúdii o terapii relapsu deprivácie a amplifikácie (DART) [11] sme predpokladali, že relaps k drogám zneužívania a iným závislostiam môže byť spôsobený supercitlivosťou receptora DA D2. Konkrétne, hoci nosiče genotypu A1 / A2 môžu mať znížený počet receptorov D2, ale normálne množstvo presynaptickej DA, keď hazardujú (aktivita, ktorá zahŕňa očakávanie odmeny), môžu byť vystavené nadmernému uvoľňovaniu DA. Je zaujímavé, že rôzne podnety a / alebo látky sú spojené s rôznymi množstvami uvoľňovania NAc DA. Napríklad jedlo spôsobilo vydanie 6% DA, hudbu 9% a kokaínové vydanie 22% [42]. Jedlo tiež vyvolalo otupenú striatálnu reakciu na chutnú spotrebu potravy u žien, ktoré v krátkom časovom období zvýšili svoju hmotnosť v porovnaní so ženami so stabilnou váhou [12]. Hazardné hry spojené s aberantnou genetikou DA [43], vyvolala hypersenzitívnu reakciu [44]. Domnievame sa, že stres spojený s hazardom vytvára dramatický nárast uvoľnenia DA do synapsie [45], ale táto potravina nevytvára tento stupeň povodní DA.
Blum et al. [11] poznamenala, že supercitlivosť môže existovať aj u pozitívnych subjektov s DRD2 A1 so zníženými receptormi (30 – 40%) D2. Táto supercitlivosť môže byť spôsobená amplifikáciou deprivácie. Je známe, že znížený počet receptorov D2 (pravdepodobne prostredníctvom polymorfizmov D2 alebo iných prostriedkov) spôsobuje supercitlivosť zvyšných receptorov D2 [46]. Na podporu tejto myšlienky Harrison a LaHoste [46] uvádza, že striatálne DA receptory sa stali supersenzitívnymi, keď bol dopaminergný vstup odstránený buď chirurgickou denerváciou alebo farmakologickou depléciou, alebo pomocou génových polymorfizmov.
Keď je dopaminergný vstup do striata odstránený chirurgicky alebo farmakologicky, receptory sa stávajú vysoko citlivými. Aj keď v supercitlivom striatálnom tkanive boli opísané zmeny, ako napríklad zvýšenie väzby receptora D2 a zvýšenie väzby receptora-G proteínu, ich úloha v mechanizme supercitlivosti zostáva neistá. Ras Homolog obohatený v Striatum (Rhes) je podobný členom rodiny proteínov viažucich Ras ako GTP a je exprimovaný v oblastiach mozgu, ktoré dostávajú dopaminergný vstup. Harrison a LaHoste [46] testovali, či zmeny v expresii Rhes sprevádzali liečbu, ktorá podporuje supercitlivosť DA receptora u potkanov. Odstránenie vstupu DA do striata denerváciou s 6-hydroxydopamínom viedlo k zníženiu expresie mRNA Rhes v striate, ako bolo merané kvantitatívnou hybridizáciou in situ. Pokles bol zistený už dva týždne a až sedem mesiacov po operácii. Okrem toho bol po opakovanej alebo akútnej liečbe rezerpínom (DA depleatorom) evidentný pokles Rhes mRNA. Chronická denná injekcia potkanov antagonistom D2 eticlopridom, o ktorom je známe, že up-reguluje receptory D2 bez indukcie hlbokej receptorovej supercitlivosti, nezmenila expresiu mRNA Rhes v striate. Zmeny v expresii mRNA Rhes boli teda striktne korelované s supercitlivosťou receptora, pravdepodobne ako dôsledok kontinuálneho odstraňovania dopaminergného vstupu, čo môže byť prípad geneticky indukovaného RDS [46]. Tieto zistenia naznačujú, že expresia mRNA Rhes je udržiavaná DA a môže hrať úlohu pri určovaní normálnej citlivosti DA receptora. To je len jeden príklad toho, ako sa môže prejaviť supercitlivosť DA receptora. Tupé alebo zvýšené účinky psychoaktívnych látok (napr. Alkohol, kokaín, heroín, nikotín, glukóza, atď.) A správanie (pohlavie, hazardné hry atď.) Sa zdajú byť dosť zložité a môžu sa týkať interakcií medzi molekulami a receptormi v porovnaní s očakávaním. správanie. Predpokladáme, že tieto zdanlivo odlišné účinky môžu byť nezávislé od substrátu a odmeňovania. Je preto potrebné ďalšie skúmanie, aby sa rozpadli mechanizmy, ktorými sa riadi správanie závislé od odmeňovania.
Je Dopamínova úloha „Chcem“, „Učenie“ alebo „Lajkovanie“?
Hoci sa môže zdať ťažké rozlišovať úlohu DA v mechanizmoch odmeňovania mozgov, mnohí vyšetrovatelia sa o to pokúsili. robinson et al. [47] skúmal, či DA reguluje sympatie, chcieť a / alebo učenie sa o odmenách počas cieleného správania. Výskumníci testovali geneticky modifikované dopamín-deficientné (DD) myši na získanie chutnej úlohy T-bludiska s endogénnou DA signalizáciou a bez nej. Zistili, že DD myši liečené L-dihydroxyfenylalanínom (L-dopa) sa uskutočňovali podobne ako kontroly v úlohe T-bludiska, určenej na meranie sympatií, chcieť a učenie sa o odmenách. Avšak ďalšie experimenty, ktoré testovali DD myši ošetrené fyziologickým roztokom, kofeínom a L-dopou na T-bludisku, oddelené výkonové faktory od kognitívnych procesov, a zistenia ukázali, že DA nebolo potrebné pre myši, aby sa im páčili alebo sa o nich dozvedeli. Odmeny, ale bolo potrebné, aby myši hľadali (chceli) odmeny v priebehu cieleného správania. V podstate, Robinson et al. [47] demonštrovali, že učenie odmeňovania by mohlo prebiehať normálne v mozgu DD myší, aj keď v čase učenia neobsahovali DA, ak myši dostali kofeín tesne pred učením. Kofeín aktivoval DD myši neznámym non-dopaminergným mechanizmom, čo im umožnilo naučiť sa, kde získať potravinovú odmenu v T-bludisku. Ich odmena-učenie-bez-DA bolo odhalené v nasledujúci testovací deň, keď bola funkcia DA obnovená podávaním L-dopa. robinson et al. [47] dospel k záveru, že DA nie je potrebné na normálne učenie sa o odmenách, ani na hedonické sympatie odmien počas učenia sa, ale skôr na motivačnú zložku odmeny - motivačnú dôležitosť. Tieto výsledky súhlasia so zisteniami Davisa [41] (ako už bolo uvedené), čo naznačuje, že DA je pre "chcieť" a opioidy sú pre "sympatie".
Wilson et al. [48] systematicky skúmali úlohu neurotransmiterov v „chutí“ a „sympatiách“. Testovali potkany po akútnom systémovom podávaní liekov, ktoré globálne zvyšujú serotonín a noradrenalín (imipramín), DA (GBR 12909) a opioidnú (morfínovú) funkciu v behaviorálnej úlohe určenej na meranie chcieť a sympatie. Imipramín posilnil účinky oneskorenia a chuti na odmenu „chcieť“, GBR 12909 zoslabil účinky oneskorenia na odmenu „chcieť“ a účinky chuti na odmenu „sympatie“ a morfín znížil účinok oneskorenia na mieru odmeny “ Keďže morfín nedokázal ovplyvniť odmenu „sympatie“, ale predtým sa zistilo, že zvyšuje „odhodlanie“ odmeny v testoch reaktivity chuti, a keďže sa zdá, že DA ovplyvňuje „záujem“ aj „sympatie“, tieto údaje podčiarkujú zložitosť tejto koncepcie, ako aj potrebu definitívnejšieho výskumu.
Existujú však dôkazy o tom, že funkcia DA nie je taká, že vyvoláva potešenie samo osebe, ale namiesto toho je potrebná na hľadanie potešenia. Zistenia Schmidta et al. [49] nepodporili hypotézu anhedónie centrálnej dopaminergnej dysfunkcie, ako ju navrhli vyšetrovatelia [50-52]. Afektívne sploštenie vyjadrené citlivosťou DA receptora môže skôr vyplynúť z nedostatku afektívnej odozvy na stimuly indikujúce odmenu. Tieto zistenia ukázali, že pacienti s dopaminergnou dysfunkciou neboli schopní zažiť potešenie, ale nemuseli byť motivovaní environmentálnymi stimulmi hľadať odmenu. O komplexnom charaktere mechanizmov odmeňovania svedčí aj práca Mirenowicza a Schultza [53], čo naznačuje, že DA neuróny u opíc boli aktivované nepredvídanými povzbudzujúcimi stimulmi, ako sú potravinové a tekuté odmeny a podmienené stimuly predpovedajúce odmenu. Ďalej zistili, že na rozdiel od príhodných udalostí, primárne a podmienené averzívne podnety buď zlyhali pri aktivácii DA neurónov alebo vyvolali slabšie reakcie ako chuťové podnety. DA neuróny teda prednostne uvádzali environmentálne stimuly s apetitívnou a nie averzívnou motivačnou hodnotou.
Dôležité je, že myšlienka, že averzívne a chutné podnety majú podobné účinky, je dôležitým prvkom pre názor, že DA signalizuje význam. Týmto spôsobom sa však správa nielen DA. Peptidy, ako je hormón uvoľňujúci kortikotropín, tiež reagujú podobne na obidva typy stimulov, hoci rozsah zmien nie je rovnaký. Nakoniec Koob a Volkow [54] pri diskusii o neurocircuitry závislosti, zdôraznil úlohu impulzívnosti a kompulzívnosti, ktorá viedla k tripartitnému cyklu závislostí, ktorý zahŕňal tri štádiá: záchvaty / intoxikácie, abstinenčné / negatívne účinky a predsudky / očakávania (túžba). Impulzivita a kompulzívnosť, ako aj rôzne štádiá cyklu sú viazané na špecifické systémy mozgu. Je zrejmé, že obraz nie je jednoduchý.
Širšie dôsledky
Podľa anglickej štúdie spoločnosti Sharot a jej spolupracovníkov [55], chemická látka mozgu ovplyvňuje spôsob, akým ľudia robia jednoduché a zložité rozhodnutia, od toho, čo robiť na večeru, či mať deti. „Ľudia robia oveľa zložitejšie rozhodnutia ako iné zvieratá - ako napríklad, akú prácu prijať, kam sa vydať na dovolenku, či založiť rodinu - a chceli sme pochopiť úlohu dopamínu pri rozhodovaní o týchto typoch rozhodnutí.“ Vyšetrovatelia ukázali, že L -dopa zlepšila dopaminergnú funkciu počas imaginatívnej konštrukcie pozitívnych budúcich životných udalostí, následne zlepšila odhady hedonického pôžitku („sympatie“), ktoré majú byť odvodené z týchto udalostí. Tieto zistenia poskytli nepriamy dôkaz o úlohe DA pri modulácii subjektívnych hedonických očakávaní u ľudí.
Závery
Počiatočná hypotéza RDS naznačila, že dysregulácia alebo dysfunkcia mesolimbického DA vyvoláva motiváciu pre hľadanie stimulov založených na odmene [2,3]. Neskôr sa objavili podstatné následné dôkazy, ktoré ukázali, že hnacou silou užívania drog bola „sympatia“ a nielen „chcieť“.51-52,56], ale niektoré dôkazy tiež ukázali úlohu „učenia“ [23]. Na základe nahromadenia dôkazov odporúčame, aby sa teraz RDS predefinovalo tak, aby špecifikovalo odlišnú úlohu DA pre „chcieť“, „učiť sa“ alebo sympatizovať “. Hypotéza RDS však naďalej predpokladá, že hypodopaminergná funkcia predisponuje jedinca k vyhľadávaniu psychoaktívnych látok a správania na uvoľnenie DA v odmeňovacích okruhoch mozgu na prekonanie deficitov DA. Hoci pôvodne verili, že jednoducho zakódujú nastavenú hodnotu hedonického tónu, tieto DA obvody sú v súčasnosti považované za funkčne oveľa zložitejšie, a to aj v oblasti kódovania, očakávanej odmeny, nepotvrdenia očakávanej odmeny a motivačnej motivácie. Hedonická dysregulácia v týchto okruhoch môže viesť k závislosti [5]. Druhá etapa dopaminergnej zložky v tomto obvode odmeňovania je kľúčová zložka závislá od návykových látok. Všetky návykové lieky majú spoločné, že zvyšujú (priamo alebo nepriamo alebo dokonca transsynapticky) dopaminergnú synaptickú funkciu odmeny v NAc [6]. Samopodávanie liečiva je regulované NAc DA úrovňami a vykonáva sa na udržanie NAc DA v špecifickom zvýšenom rozsahu (na udržanie požadovanej hédonickej úrovne). Okrem toho je dôležité mať na pamäti, že staršia hypotéza DA [57], model jediného systému, predpokladal, že neurotransmiter DA hral zásadnú úlohu pri sprostredkovaní odmeňovacích vlastností všetkých tried podnetov. Naproti tomu modely, ktoré sú nedôvodné / zanedbané, a modely saliencie, tvrdia, že samostatné systémy prispievajú k odmeňovaniu nezávislým systémom. Prvá identifikuje psychologickú hranicu definovanú týmito dvoma systémami ako stavy medzi stavmi nedeprivácie (napr. Potravina nasýtená) a depriváciou (napr. Hladom). Ten identifikuje hranicu medzi systémami sympatií a chcieť. Pritom novšie chápanie Berridge a ďalšími [1,54] nespochybňuje základnú príčinu závislosti, ako to navrhuje koncepcia RDS. Podľa nášho názoru zostáva úloha deficitu DA kľúčovým faktorom pri hľadaní odmeny. Ďalší výskum využívajúci zobrazovacie nástroje poskytne dôležité doplnkové informácie potrebné na úplnú charakterizáciu úlohy DA v systéme odmeňovania a v správaní RDS.
Poďakovanie
Marlene Oscar Berman, Ph.D. je príjemcom grantov od NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) a od Lekárskej výskumnej služby Ministerstva zahraničných vecí USA.
poznámky pod čiarou
Konflikt záujmov:
Kenneth Blum, PhD, vlastní akcie v spoločnosti LifeGen, Inc., výhradného distribútora patentov týkajúcich sa syndrómu odmeňovania (RDS).
Referencie
;