Neurálne a psychologické mechanizmy, ktoré sú základom návykových návykov drog a drogových spomienok - indikácie pre nové liečenie závislosti (2014)

úvod

Mnoho ľudí užíva drogy, ktoré sú návykové, a to z rôznych dôvodov, rôznymi spôsobmi a v rôznych kontextoch, napríklad pri spoločenskom pití alkoholu, ktoré je prijateľné v niektorých, ale nie vo všetkých spoločnostiach, alebo pri osamelejšom intravenóznom užívaní drog, ako je heroín. Tieto drogy majú silný posilňujúci účinok a môžu spôsobiť intenzívne subjektívne účinky, ktoré po zažití vedú k ďalšiemu experimentovaniu a užívaniu drog. Zatiaľ čo takéto užívanie drog môže pokračovať príležitostne dlhší čas, niektorí jedinci strácajú kontrolu nad užívaním drog a nedokážu prestať. Kompulzívne vyhľadávajú a užívajú drogy napriek zjavne škodlivým účinkom na ich osobnú a sociálnu pohodu a často tvárou v tvár nebezpečenstvu a trestu zo strany právneho systému (Americká psychiatrická asociácia, 2013). Preto je dôležité odlíšiť mechanizmy, ktoré sú základom užívania drog, od tých, ktorými sa zraniteľní jedinci stávajú závislými. Pochopenie neurálneho a psychologického základu prechodu od počiatočného užívania drog k kompulzívnemu užívaniu v stave závislosti je už takmer pol storočia predmetom pozoruhodne úspešného experimentálneho výskumu na zvieratách a čoraz viac aj na ľuďoch. V dôsledku toho teraz máme k dispozícii množstvo údajov o počiatočných molekulárnych účinkoch návykových drog, o tom, kde v jednotlivých oblastiach mozgu vyvolávajú svoje posilňujúce účinky a ako opakované alebo chronické užívanie drog mení mozog, čím prispieva k vzniku kompulzívneho užívania drog (Koob a Le Moal, 2005; Nestler, 2005Russo a kol., 2010; Nestler, 2014). Faktory, ktoré môžu predisponovať jednotlivcov k strate kontroly nad užívaním drog, sa definujú u zvierat (Dalley a kol., 2007Belin a kol., 2008Dilleen a kol., 2012) a prostredníctvom štúdia závislých jednotlivcov a ich súrodencov, aj u ľudí, čo viedlo k identifikácii endofenotypov relevantných pre drogovú závislosť a súvisiace neuropsychiatrické poruchy (Ersche a kol., 2010Napriek tomuto veľmi rozsiahlemu súboru vedomostí sa dosiahol sklamaním len malý pokrok v zavádzaní nových a účinných liečebných postupov do klinickej praxe, a to aj napriek veľkej neuspokojenej potrebe a množstvu vhodných cieľov – situácia, ktorá sa dúfa, že sa v blízkej budúcnosti zmení.

Táto recenzia nie je vyčerpávajúca, ale má reflektovať moju prednášku na fóre FENS-EJN v Barcelone v roku 2012, v ktorej som zhrnul aspekty teoretického základu a výsledky niektorých našich výskumov. Jedným z východísk tohto výskumu bolo, že skúmanie molekulárnych a neurochemických korelátov posilňujúcich účinkov akútneho samopodávania drog a chronického užívania drog bude relevantné pre pochopenie návykového správania len za predpokladu, že bude zakotvené v integratívnejšom prístupe, ktorý umožní ich interpretáciu z behaviorálneho a kognitívneho hľadiska (Everitt a kol., 2001). Hoci sa už dlho akceptovalo, že lieky majú posilňujúce účinky, všeobecne sa predpokladalo, že závisia od zvýšeného prenosu dopamínu (DA) v nucleus accumbens (NAcb) a súvisiacich ventrálnych striatálnych oblastiach (Wise, 2008) (hoci to, či to vysvetľuje všetky posilňujúce účinky všetkých tried zneužívaných drog, zostáva sporné), bolo tiež jasné, že reakcie na drogy môžu nadobudnúť motivačný význam tým, že sú spojené s environmentálnymi podnetmi prostredníctvom Pavlovho podmieňovania (Gawin a Kleber, 1986O'Brien a kol., 1998). Tieto podmienené stimuly (PK) spojené s drogami môžu potom predpovedať dostupnosť drogy, vyvolávať spomienky na účinky drogy alebo na abstinenčné príznaky, čo vedie k túžbe aj po dlhej abstinencii, a čo je možno najdôležitejšie, môžu vyvolať a udržiavať inštrumentálne správanie vyhľadávania a užívania drog (Wikler, 1965Grant a kol., 1996Childress a kol., 1999Garavan a kol., 2000Robbins a Everitt, 2002). To nás viedlo k domnienke, že komplexné procesy, ktoré sú základom závislosti, možno pochopiť z hľadiska fungovania Pavlovho a inštrumentálneho učenia a pamäťových systémov mozgu a ich subverzie silným pôsobením samopodávaných návykových drog na dopaminergný prenos v kortikostriatálnych systémoch, ktoré normálne sprostredkovávajú procesy učenia a pamäte v kontexte prirodzených odmien (Robbins a Everitt, 1999Everitt & Robbins, 2005Belin a kol., 2013).

Náš návrh bol – a v skutočnosti aj je –, že drogovú závislosť možno vnímať ako koncový bod série prechodov od počiatočného dobrovoľného alebo rekreačného užívania drog až po postupnú stratu kontroly nad užívaním drog (Robbins a Everitt, 1999Everitt & Robbins, 2005Belin a kol., 2013). Hľadanie drog sa tak čoraz viac vyvoláva a je pod kontrolou podnetov spojených s drogami, ktoré vznikajú prostredníctvom Pavlovho systému asociácie s včasnými a opakovanými účinkami drog, takže sa nakoniec konsoliduje ako maladaptívny zvyk stimulačnej reakcie (SR). Hľadanie a užívanie drog sa u jedincov náchylných na závislosť nakoniec stáva kompulzívnym (obr. 1).

  

 

Pojem progresie od užívania cez zneužívanie až po závislosť sa prejavuje v diagnostických, klinických a experimentálnych popisoch závislosti (Robinson a Berridge, 1993O'Brien a McLellan, 1996Koob a Le Moal 2001Everitt & Robbins, 2005; Americká psychiatrická asociácia, 2013Belin a kol., 2013). Náš experimentálny prístup zahŕňal prepojenie analýzy teórie učenia Pavlovho a inštrumentálneho učenia a interakcií medzi nimi s výskumom neurálnych mechanizmov, ktoré sú základom vyhľadávania aj užívania drog (Everitt a kol., 2001). Predpokladali sme, že prechod od dobrovoľného k habituálnemu vyhľadávaniu drog môže odrážať decentralizáciu behaviorálnej kontroly z jedného kortikostriatálneho systému na druhý, konkrétnejšie z ventrálneho do dorzálneho striatálneho systému, sprostredkovanú náborom drog do sériového prepojenia striatálnych oblastí s DA neurónmi stredného mozgu (obr. 2). Tento prechod môže uľahčiť vznik kompulzivity, ktorá je výsledkom progresívneho poklesu inhibičnej kontroly prefrontálnych kortikálnych oblastí nad návykmi vyhľadávania drog (Everitt a Robbins, 2005). 

  

 

 

Pavlovské mechanizmy ovplyvňujúce samopodávanie drog sú charakteristické pre niekoľko hlavných teórií závislosti, či už založených na stimulačných alebo odporových procesoch (Wikler, 1965Stewart a kol., 1984; Robinson & Berridge, 1993; Schulteis a kol., 2000Everitt a kol., 2001). Zdalo sa však aktuálne a dôležité zamerať sa na zrejmý fakt, že vyhľadávanie a užívanie drog sú inštrumentálne správanie a že všeobecný koncept pozitívneho posilňovania spája prinajmenšom dva rôzne procesy, ktoré boli identifikované súčasnými analýzami inštrumentálneho podmieňovania s konvenčnými posilňovačmi (Dickinson, 1985Dickinson & Balleine, 1994). Prvým je deklaratívny asociatívny proces založený na znalosti vzťahu medzi inštrumentálnym správaním alebo činnosťou (A) a jej výsledkom (O), ktorý má formu zámerných, na cieľ zameraných činností. Ak je výsledok „znehodnotený“, na cieľ zamerané činnosti sú výrazne znížené. Druhým je mechanizmus SR, pomocou ktorého posilňovače posilňujú asociáciu medzi reakciou a kontextovými a diskrétnymi stimulmi prítomnými v čase posilňovania. Habituálne správanie kontrolované týmto procesom je automaticky vyvolané komputernými znalosťami (CS), a nie reprezentáciou cieľa, ako dokazuje skutočnosť, že ak je výsledok znehodnotený, hľadacie správanie pretrváva. 

Pri štúdiu týchto procesov u zvierat, ktoré si samy aplikovali kokaín, heroín a v poslednej dobe aj alkohol, sme považovali za dôležité rozlišovať medzi správaním „hľadania drog“ a „užívania drog“, a to nielen preto, že je dobre známe, že chuťové správanie (hľadanie) sa v štúdiách zameraných na ingestívne a sexuálne správanie ľahko oddeľuje od konzumného správania (užívania) (Blackburn a kol., 1987, 1989Cador a kol., 1989Everitt, 1990). Užívanie drog sa študuje najčastejšie a zahŕňa posilňovanie jednoduchých stlačení páky [zvyčajne za kontinuálneho posilňovania, pričom po každom stlačení páky nasleduje intravenózna infúzia lieku – fixný pomer (FR) 1]. Práve túto metodiku vyvinul Weeks (1962), ktorý sa používa na definovanie nucleus accumbens a priľahlých ventrálnych striatálnych štruktúr ako kľúčového miesta pre zosilňujúce účinky stimulantov, opioidov a iných drog zneužívaných v dôsledku zneužívania (Roberts a Koob, 1982; Wise, 2004; Ikemoto a kol., 2005). Medzi reakciou a výsledkom však existuje oveľa menej úzky a predvídateľný vzťah, keď jednotlivci vyhľadávajú drogy v zložitejších alebo reálnejších prostrediach, kde je posilnenie často oneskorené a vyhľadávanie drog musí prebiehať dlhší čas (Everitt a Robbins, 2005). Vyhľadávanie drog je tiež výrazne ovplyvnené kompulzívnymi stresovými poruchami súvisiacimi s drogami, ktoré u ľudí vyvolávajú subjektívne stavy túžby, vyhľadávanie drog a recidívu po abstinencii (Grant a kol., 1996Childress a kol., 1999Garavan a kol., 2000).

Investovali sme značné úsilie do stanovenia vyhľadávania drog v rámci harmonogramu posilňovania druhého rádu, pretože zachytáva oneskorenia posilňovania (15 – 60 min), kritickú závislosť od podmienenej prezentácie CS spojených s kokaínom, ktoré pôsobia ako podmienené posilňovače, ako aj samozrejme podávanie drogy (kokaín, heroín a v poslednej dobe aj alkohol) (Arroyo a kol., 1998Everitt & Robbins, 2000). Môže sa študovať počas akvizície alebo po zmene požiadaviek na nepredvídané udalosti odozvy, keď je pod kontrolou AO (Murray a kol., 2012). Hľadanie drog možno študovať aj na psychologickej (vynechanie CS) a neurobiologickej úrovni, keď je dobre zavedené alebo habituálne a pod kontrolou SR po týždňoch tréningu, ako aj v časových bodoch medzi týmito dvoma extrémami (Murray a kol., 2012). Pomocou tohto behaviorálneho prístupu sme demonštrovali zapojenie rôznych oblastí striata počas prechodu od cieleného k habituálnemu vyhľadávaniu drog. Vyvinuli sme aj druhú úlohu, opísanú ako reťazový harmonogram posilňovania drogy typu hľadanie a užívanie, v ktorom sú reakcie na hľadanie odlišné a oddelené od reakcií na užívanie (konzumáciu) a možno ich manipulovať nezávisle, čo umožňuje skúmať asociatívnu štruktúru, AO alebo SR, ktorá je základom hľadania (Olmstead a kol., 2000, 2001). Táto úloha sa tiež použila na štúdium vyhľadávania drog, keď je to riskantné kvôli hrozbe alebo skutočnému výskytu nepredvídateľného a prerušovaného trestu, čo nám umožňuje modelovať kompulzívne vyhľadávanie drog, definované ako pretrvávanie tvárou v tvár nepriaznivým následkom (Vanderschuren a Everitt, 2004Pelloux a kol., 2007)

Získavanie a vykonávanie vyhľadávania drog – Pavlovské a inštrumentálne procesy

V súčasnosti existuje množstvo dôkazov o tom, že limbicko-ventrálno-striatálne obvody sprostredkovávajú Pavlovove vplyvy na chuťové správanie vrátane vyhľadávania drog (Everitt a kol., 1999Robbins a kol., 2008). Bazolaterálna amygdala (BLA) je hlavným zdrojom aferentných nervov do ventrálneho striata, najmä do jadra nucleus accumbens, ale aj do oblasti škrupiny (Wright a kol., 1996). Tento systém poskytuje základ pre interakcie medzi asociatívnym spracovaním stimulu a odmeny v amygdale a primárnym miestom sprostredkujúcim posilňujúce účinky návykových drog, ventrálnym striatom, čím je základom pavlovovského aj inštrumentálneho apetitívneho správania – podobne ako Mogenson a kol, (1984) predpovedal pri opise tohto systému ako „limbicko-motorického rozhrania“ (obr. 2). Selektívne lézie BLA alebo jadrové lézie NAcb výrazne zhoršili získavanie kokaínu v rámci schémy druhého rádu (Whitelaw) a kol., 1996Ito a kol., 2004), ako aj neurochemické funkčné odpojenie tohto obvodu kombináciou jednostranných manipulácií každej štruktúry v opačných hemisférach (Di Ciano a Everitt, 2004). Lézie jadra BLA a NAcb tiež zhoršili hľadanie heroínu (Alderson a kol., 2001). Treba poznamenať, že ani lézie jadra BLA, ani NAcb (ani lézie škrupiny NAcb) nezhoršili samopodávanie kokaínu (alebo heroínu), t. j. užívanie drogy. Deficity vyvolané léziami sa pozorovali iba vtedy, keď hľadanie záviselo od prezentácie podmienených posilňovačov spojených s kokaínom a keď boli infúzie drog oneskorené. Mechanizmy, ktoré sú základom užívania drog a vyhľadávania drog pod vplyvom stimulov spojených s drogami podľa Pavlovho systému, sú preto disociovateľné. Okrem toho, neurálny základ procesov učenia AO podporujúcich inštrumentálne užívanie a vyhľadávanie drog musí ležať aspoň čiastočne v iných lokusoch (pozri nižšie).

Účinky lézií jadra BLA alebo NAcb sú v súlade s ich preukázanou, interagujúcou účasťou na podmienenom posilňovaní (Cador a kol., 1989Robbins a kol., 1989Systém amygdala-NAcb tiež sprostredkováva Pavlovho prístupové správanie (Parkinsonova choroba) a kol., 1999, 2000Flagel a kol., 2011) a pavlovovsko-inštrumentálny transfer alebo PIT (Hall a kol., 2001Corbit a Balleine, 2005). Možno menej uznávaný je význam BLA aj NAcb jadra pri sprostredkovaní oneskorenia posilňovania, čo je proces, ktorý je výrazne uľahčený prezentáciou podmienených posilňovačov (Cardinal a kol., 2004Winstanley a kol., 2004). Lézie jadra BLA aj NAcb viedli k impulzívnemu správaniu, pričom zvieratá si vyberali malé, okamžité odmeny pred väčšími, oneskorenými odmenami. Jadro NAcb je ďalej potrebné pre inštrumentálne učenie, keď existuje oneskorenie medzi odpoveďou a posilňovačom (Cardinal & Cheung, 2005), opäť pravdepodobne preto, že sprostredkováva CS prezentované počas oneskorenia a pôsobí tak, že posilňuje a podporuje inštrumentálnu reakciu, ktorá v konečnom dôsledku vedie k odmene (Cardinal a kol., 2002).

Recidíva vyhľadávania drog po inštrumentálnom zániku, ktorá tiež závisí od drogových kompozícií pôsobiacich ako podmienené posilňovače, ako aj od posilnenia schopnosti podmienených posilňujúcich účinkov drogových kompozícií počas abstinencie vyvolať relaps („inkubácia“; Grimm a kol., 2001Lu a kol., 2004), sú sprostredkované spracovaním v amygdale a NAcb a interakciami medzi nimi, čo ďalej podporuje dôležitosť tohto obvodu pri hľadaní drog [podrobne prehľadné (McFarland & Kalivas, 2001; vidieť a kol., 2003Lu a kol., 2005)].

Význam ventrálneho striata vrátane NAcb pri sprostredkovaní posilňovania účinku liekov a význam obvodu amygdala-NAcb pri sprostredkovaní podmieneného posilňovania, PIT a Pavlovovho prístupu (recenzované Cardinalom) a kol., 2002Kardinál a Everitt, 2004) je dobre zavedená. Striatálne (a kortikálne) mechanizmy, ktoré sú základom akvizície vyhľadávania drog, keď je cielené a kontrolované inštrumentálnymi AO procesmi, však boli odhalené len nedávno, a to na základe výskumu reakcií na ingestívne posilňovače. V tomto prípade sa ukázalo, že kľúčový význam má zadné dorzomediálne striatum (pDMS). Použitie postupu devalvácie výsledku na preskúmanie kontroly AO vs. SR nad reakciou na jedlo, lézie, NBlokáda receptora metyl-d-aspartátu (NMDA) alebo narušenie extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK) v pDMS zabránila učeniu AO počas získavania reakcie posilnenej potravou (Yin a kol., 2005,bShiflett a kol., 2010). To neznamená, že zvieratá nereagujú na potravu. Namiesto toho tieto manipulácie vedú k strate citlivosti na znehodnotenie výsledkov; zvieratá stále jedia a potrava si zachováva svoje posilňujúce vlastnosti (ktoré korelujú s uvoľňovaním DA v NAcb; Blackburn a kol., 1986Bassareo a Di Chiara, 1999).

Neurálna analýza odmeny alebo posilnenia, Pavlovho vplyvu na inštrumentálne správanie a samotného inštrumentálneho učenia AO je však náročná, pretože tieto procesy sú úzko prepojené. Ukázali sme však, že blokáda DA receptorov v pDMS v závislosti od dávky zhoršila osvojenie si vyhľadávania kokaínu, keď sa zvieratá museli prispôsobiť zmene v kontingencii reakcií na CS aj na kokaín pod kontrolou AO. Tá istá manipulácia nemala žiadny účinok po predĺženom alebo nadmernom tréningu, čo naznačuje, že neurálne miesto kontroly nad správaním sa so skúsenosťami mení (Murray a kol., 2012). Účinky blokády DA receptorov pDMS na učenie a cielený výkon nemožno pripísať ani zmenám v posilňovaní kokaínom, pretože účinky na získavanie informácií zo snahy boli merané pred akýmkoľvek vplyvom samopodávanej infúzie kokaínu v každom testovacom sedení so snahou o získanie informácií a tiež preto, že blokáda DA receptorov pDMS nemala žiadny vplyv na užívanie kokaínu (t. j. jednoduché samopodávanie drogy; Murray a kol., 2012). Je zaujímavé, že selektívne lézie orbitálneho prefrontálneho kortexu (OFC) tiež zhoršili osvojovanie si kokaínu (Everitt a kol., 2007). OFC sa bohato premieta do pDMS a interakcie medzi týmito štruktúrami sa podieľajú na cielenej inštrumentálnej akcii (Schoenbaum & Roesch, 2005Östlund a Balleine, 2007). Okrem toho OFC premieta recipročne do BLA a tento systém zohráva úlohu v procesoch podmieneného posilňovania (Parkinsonova choroba) a kol., 2001Burke a kol., 2008). Tieto údaje spoločne svedčia o paralelnom zapojení BLA, jadra NAcb, pDMS a OFC do získavania a vykonávania cieleného vyhľadávania kokaínu, ktoré sa udržiava aj počas oneskorení do odmeny za drogu a je udržiavané podmieneným posilňovaním súvisiacim s drogou (obr. 2).

Vznik návykov vyhľadávania drog a dorsolaterálna striatálna kontrola

Po predĺženom tréningu s posilňovacím režimom druhého rádu pre kokaín, blokáda DA receptorov v pDMS alebo NAcb už nenarúšala vyhľadávanie drogy. Namiesto toho tá istá manipulácia v prednom dozolaterálnom striate (aDLS) pôsobila – avšak v skorších štádiách, keď bolo vyhľadávacie správanie citlivé na blokádu DA receptorov v pDMS, nemal žiadny účinok (Murray a kol., 2012). Tento posun k riadeniu aDLS (obr. 2) bol predpovedaný skorším zistením, že extracelulárna DA sa zvýšila v DLS, ale nie v jadre alebo škrupine NAcb, počas 1-hodinového obdobia vyhľadávania kokaínu u potkanov, ktoré boli intenzívne trénované počas 2 mesiacov podľa rovnakého harmonogramu posilňovania (Ito a kol., 2002). Tieto výsledky sme interpretovali na pozadí skoršej literatúry o úlohe dorzálneho striata v učení sa návykov (Mishkin a kol., 1984) a tiež rýchlo rastúci súbor údajov o inštrumentálnom správaní posilňovanom jedlom, kde necitlivosť na devalváciu posilňovačov odhalila, že aDLS je špecificky zapojený do učenia a výkonu SR (Yin a kol., 2004, 2006). Intervalový rozvrh druhého rádu, ako je ten, ktorý sme použili v našich experimentoch, kde je slabší vzťah medzi odpoveďou a výsledkom v porovnaní s pomerovými, najmä nízko pomerovými, posilňovacími rozvrhmi, s oveľa väčšou pravdepodobnosťou povedie k SR alebo reakcii založenej na zvyku (Dickinson a kol., 1995). Znehodnotenie kokaínu špecifickým pocitom sýtosti, malátnosťou vyvolanou chloridom lítnym (LiCl) alebo dokonca degradáciou podmieneného účinku sa však ukázalo ako mimoriadne ťažké a nie veľmi účinné, keď je posilňovačom intravenózne podávaná droga, ako je kokaín. Dôvody sú nasledovné: (i) stimulačné účinky predbežného podania kokaínu znemožňujú následnú interpretáciu pretrvávajúcej reakcie, (ii) LiCl ľahko neznehodnocuje (prostredníctvom choroby) nepožitý posilňovač a (iii) degradácia podmieneného účinku (dodanie „voľných“ posilňovačov, keď zviera inak reaguje na drogu) je veľmi náročná v kontexte niekoľkých minút trvania účinku posilňovača kokaínu podávaného samostatne (Everitt a Robbins, 2013).

Potkany reagujúce na perorálny kokaín alebo alkohol však rýchlejšie reagujú na devalváciu v dôsledku malátnosti vyvolanej LiCl, t. j. návykové správanie pri vyhľadávaní drog sa prejavuje ľahšie ako návyková reakcia na posilňovač potravy (Dickinson a kol., 2002Míle a kol., 2003). Navyše, u potkanov reagujúcich na alkohol sa nielen potvrdilo, že rozvoj rezistencie voči devalvácii posilňovačov vyvolanej špecifickou sýtosťou (voľný prístup k alkoholu pred testom inštrumentálneho vyhľadávania) prebiehal rýchlejšie ako v prípade odmeny za jedlo, ale že to bolo sprevádzané posunom od kontroly zo strany DMS k DLS; inaktivácia DMS teda zabránila účinku devalvácie posilňovačov na začiatku tréningu, čím odhalila jeho kontrolu procesom AO, ale inaktivácia DLS po 8 týždňoch tréningu viedla k obnoveniu citlivosti na devalváciu posilňovačov, čím sa preukázala decentralizovaná kontrola nad zvyčajným vyhľadávaním alkoholu na DLS (Corbit a kol., 2012).

U potkanov vyhľadávajúcich kokaín ďalšie dôkazy podporujú hypotézu, že vyhľadávacie správanie je spočiatku zamerané na cieľ, ale po dlhšom tréningu sa stane zvykom a pod kontrolou aDLS. Po vyvinutí reťazového harmonogramu vyhľadávania a užívania kokaínu sme najprv ukázali, že po obmedzenom tréningu bolo vyhľadávacie správanie citlivé na devalváciu posilňovačov (uhasenie článku užívania v reťazci) a preto zamerané na cieľ (pod kontrolou AO) (Olmstead a kol., 2001). Použitím rovnakej metodiky sa následne ukázalo, že vyhľadávanie kokaínu bolo po dlhšom tréningu necitlivé na devalváciu a že záviselo od aDLS, keďže inaktivácia DLS v tomto čase obnovila citlivosť na devalváciu (Zapata a kol., 2010).

Táto teraz už rozsiahla literatúra odhalila veľa o neurálnych a psychologických základoch vyhľadávania návykových drog v priebehu času a o vplyve kompulzívnych látok spojených s pavlovskými drogami. Údaje sa dajú ľahko zosúladiť so základným chápaním cieleného a habituálneho inštrumentálneho správania a posunov v relatívnej dominancii jedného alebo druhého paralelného procesu učenia medzi skorým a neskorým výkonom, pričom toto chápanie je doplnené ďalšími experimentálnymi a klinickými údajmi. Dlhodobé, ale nie krátke samopodávanie stimulantov teda mení markery bunkovej plasticity v dorzálnych striatálnych neurónoch (Jedynak a kol., 2007), ako aj adaptácie striatálnych D2 DA receptorov a metabolických markerov, ktoré sú pravdepodobne najjasnejšou demonštráciou spôsobu, akým sa účinky kokaínu šíria z ventrálneho do dorzálneho striata, čím dlhšie si pacient drogu sám podáva (Letchworth a kol., 1997, 2001Porrino a kol., 2004). Ďalej sa ukázalo, že eskalácia príjmu drog u potkanov s dlhodobým prístupom ku kokaínu je pod kontrolou mikro-RNA v dorzálnom striate (Im a kol., 2010Jonkman a Kenny, 2013). Podávanie kokaínu urýchľuje vznik návykových reakcií na jedlo (Nelson a Killcross, 2006) a tiež posun neuronálnej aktivácie z ventrálneho do dorzálneho striata vyvolaný prezentáciou Pavlovho CS (Takahashi a kol., 2007). V úlohe v tvare T-bludiska s posilnením potravou sa preukázal prechod elektrofyziologickej aktivity z DMS, ktorá bola prítomná počas osvojovania si návykov a skorého výkonu, ale s pretrénovaním sa znižovala a dominovala aktivita DLS sprostredkujúca habituálny výkon (Thorn a kol., 2010). U myší viedla chronická prerušovaná expozícia alkoholovým výparom k zhoršeným Pavlovianovým vplyvom na inštrumentálne správanie, strate dlhodobej depresie sprostredkovanej receptormi CB1 v DLS a k uľahčeniu učenia závislého od DLS, čo naznačovalo zvýšený sklon k väčšej kontrole správania zo strany DLS v progresii do alkoholizmu (DePoy). a kol., 2013).

V zobrazovacích štúdiách sa preukázalo, že túžba vyvolaná podnetom u ľudí závislých od kokaínu je spojená so zvýšeným uvoľňovaním DA a metabolickou aktivitou v dorzálnom striate (Garavan a kol., 2000; Volkow a kol., 2006). U alkoholovo závislých, v porovnaní s rekreačnými konzumentmi alkoholu, u ktorých sa prejavili kompulsívne stresové poruchy súvisiace s alkoholom, sa tiež preukázal posun v aktivácii z ventrálneho do dorzálneho striata (Vollstaedt-Klein a kol., 2010). Asi najzaujímavejšie je zistenie, že ľavý putamen bol výrazne zväčšený u jedincov závislých od kokaínu aj u ich súrodencov, ktorí kokaín nezneužívali (Ersche a kol., 2013,b). V súvisiacej štúdii (Bohbot a kol., 2013) ľudské subjekty sa naučili úlohu virtuálneho bludiska, ktorá dokáže disociovať priestorové a SR reakcie navigačné stratégie; reagujúci žiaci mali zvýšený objem a aktivitu dorzálnej striatálnej sivej hmoty merané pomocou funkčnej magnetickej rezonancie, zatiaľ čo priestoroví žiaci mali zvýšenú sivú hmotu a aktivitu hipokampu. Ďalej sa ukázalo, že reagujúci žiaci mali väčšie užívanie zneužívaných látok ako priestoroví žiaci, vrátane dvojnásobnej celoživotnej konzumácie alkoholu, väčšieho počtu vyfajčených cigariet a väčšieho celoživotného užívania kanabisu. Tieto údaje, najmä súrodenecká štúdia Erscheho a kol, (2012,b), naznačujú, že väčší objem dorzálneho striatálneho (kaudátového alebo putamenového) tkaniva je spojený s predispozíciou k užívaniu drog a je súčasťou endofenotypu, ktorý môže predpovedať väčší sklon k osvojeniu si návykov vyhľadávania drog.

Predstava paralelného a sériového fungovania kortikostriatálnych slučiek v motivačnom, Pavlovom a inštrumentálnom spracovaní nastoľuje otázku, ako tieto slučky mechanisticky interagujú. Posilňujúce účinky mnohých zneužívaných drog, ale najmä stimulantov, závisia od dopaminergného prenosu v schránke NAcb a úzko súvisiacich ventrálnych striatálnych oblastiach, ako je napríklad čuchový tuberkul (Di Chiara & Imperato, 1988Ikemoto a Wise, 2004). Pavlovské vplyvy na inštrumentálne správanie závisia od jadra NAcb a jeho aferentných nervov z amygdaly (Hall a kol., 2001Kardinál a kol., 2002Corbit a Balleine, 2005). Inštrumentálne správanie AO závisí od pDMS a jeho prepojení s OFC, ako aj od prelimbického prefrontálneho kortexu (PFC) (Killcross & Coutureau, 2003Östlund a Balleine, 2005Jin a kol., 2005bCorbit a kol., 2012Murray a kol., 2012), zatiaľ čo SR návyky závisia od aDLS a jeho prepojení, pravdepodobne so senzomotorickou a motorickou kôrou, ako aj od infralimbickej prefrontálnej cortex (Killcross & Coutureau, 2003Jin a kol., 2004Corbit a kol., 2012Murray a kol., 2012). Komplexný produkt týchto interakcií je základom učenia a výkonu cieleného vyhľadávania drog a jeho prípadného podriadenia automatickým procesom SR, ako aj vplyvu na obe s drogami spojené komputerizované funkcie (CS). Nedávno sme prezentovali údaje a preskúmali dôkazy (Belin a kol., 2013Everitt & Robbins, 2013) čo naznačuje, že tieto interakcie a prechody medzi ventrálnou a dorzálnou striatálnou doménou významne závisia od rekurentného obvodu, ktorý prostredníctvom projekcií do DA neurónov stredného mozgu umožňuje ventrálnemu striatálnemu spracovaniu ovplyvniť DA-dependentné spracovanie v dorzálnom striate (Haber a kol., 2000) – v skutočnosti spája schránku NAcb s jadrom, s DMS a nakoniec s DLS (putamen v mozgoch primátov) prostredníctvom spojení s postupne laterálnejšími DA neurónmi stredného mozgu – od mediálnej ventrálnej tegmentálnej oblasti po laterálnu substantia nigra (obr. 2). Odpojenie jadra NAcb od prenosu DA v DLS (vytvorením jednostrannej, pre telo bunky špecifickej lézie jadra a infúziou antagonistu DA receptora flupenthixolu do kontralaterálneho DLS, čím sa tento systém bilaterálne deaktivuje) významne znížilo zavedené alebo habituálne vyhľadávanie kokaínu v čase, keď bolo vyhľadávanie závislé od DLS, avšak tento postup nemal žiadny vplyv na novozískanú (cielenú) inštrumentálnu odpoveď na vyhľadávanie potravy (Belin a Everitt, 2008). V úzko súvisiacom in vivo V neurochemickej štúdii sa ďalej ukázalo, že u potkanov, ktoré si sami podávali kokaín, sa neskôr vyvinuli prechodné javy DA vyvolané drogovým CS v aDLS, ktoré boli úplne zabránené léziou jadra NAcb, čo poskytuje priamy dôkaz v behaviorálnom prostredí, že uvoľňovanie DA v aDLS závisí od predchádzajúceho spracovania v jadre NAcb (Willuhn a kol., 2012).

Tieto údaje sú spolu v súlade s drogami vyvolanou zmenou striatálnych mechanizmov predpovedanou modelom posilňovacieho učenia, ktorý priraďuje úlohu „kritika“ NAcb prostredníctvom učenia sa hodnoty výsledku na účely predikcie, čo riadi „aktéra“, úlohu priradenú DLS, ktorý sprostredkováva výber akcie (O'Doherty a kol., 2004). Podľa tohto výpočtového pohľadu môže zvýšené funkčné prepojenie NAcb a aDLS, ako sme predpokladali, nastať v dôsledku opakovaného užívania drog, odrážať zlyhanie kritika správne riadiť výber konania u aktéra, čím sa voľby a konania stávajú rigidnými a nezávislými od hodnoty výsledkov (Dezfouli a kol., 2009Piray a kol., 2010Belin a kol., 2013). Takéto zvýšené funkčné prepojenie medzi ventrálnym a dorzálnym striatom bolo nedávno preukázané u bývalých heroínových závislých spolu so znížením funkčného prepojenia medzi striatom a prefrontálnou žilou (PFC) (Xie a kol., 2014).

Existuje zdanlivý paradox, ktorý treba vyriešiť prepojením podmieneného posilňovania a vlastne aj iných Pavlových procesov, ktoré kriticky závisia od amygdaly, s návykovým systémom reprezentovaným obvodmi DLS, keďže amygdala sa nepremieta priamo do DLS. Ako teda s drogami spojené CS reagujú na návyky vyhľadávania drog závislé od aDLS a podporujú ich? Existujú dve hlavné cesty, ktorými by sa takéto interakcie mohli sprostredkovať: (i) glutamatergické projekcie BLA do jadra NAcb (Wright a kol., 1996) môže zapojiť špirálovitý dopaminergný obvod spájajúci jadro s DLS (obr. 2); (ii) centrálna amygdala (CeN) prijíma hlavnú projekciu z BLA a následne sa premieta priamo do neurónov substantia nigra DA, ktoré inervujú DLS (systém, o ktorom sa preukázalo, že sprostredkováva Pavlovovu podmienenú orientáciu; Han a kol., 1997; Obr. 2). Použitím iného variantu prístupu zameraného na odpojenie sme ukázali, že odpojenie buď BLA, alebo CeN od prenosu DLS DA (vytvorením jednostrannej lézie buď CeN, alebo BLA v kombinácii s kontralaterálnou infúziou flupenthixolu do aDLS) výrazne znížilo návyky vyhľadávania kokaínu na základe podnetov (Murray a kol., 2013).

Dva konvergujúce systémy teda môžu byť základom vývoja a udržiavania návykov vyhľadávania kokaínu závislých od DLS DA, pričom prvý spája BLA s DLS prostredníctvom jadra NAcb a špirálových slučiek, druhý spája CeN s DLS prostredníctvom priamych projekcií do nigrálnych DA neurónov. Tieto obvody môžu tak umožniť asociatívnym, motivačným a všeobecným vlastnostiam drogových CS kontrolovať habituálne reakcie na kokaín. Tento systém dvojitej kontroly bol ďalej preukázaný našimi nedávnymi elektrofyziologickými výskumami, ktoré preukázali, že hoci neuróny BLA nemôžu priamo riadiť aktivitu stredne ostnatých neurónov DLS, môžu inkrementálne a dekrementálne modulovať spúšťanie stredne ostnatých neurónov riadených aktiváciou ich aferentných nervov z motorickej kôry. Blokáda glutamátových receptorov v jadre NAcb zabránila BLA gatingu spúšťania stredne ostnatých neurónov DLS vyvolaných motorickou kôrou, čo poskytuje priamy dôkaz o schopnosti spracovania BLA ovplyvniť aktivitu habituálneho systému DLS prostredníctvom jeho glutamatergických interakcií s NAcb (Belin-Rauscent). a kol., 2013).

Prechod od vyhľadávania drog k návykom – zhrnutie

Niet pochýb o tom, že drogy sa najprv užívajú a potom opakovane kvôli ich posilňujúcim alebo odmeňujúcim, vrátane subjektívnych účinkov. Ľudia tieto drogy chcú a budú sa snažiť ich dosiahnuť; potkany a opice robia to isté. Tieto aktivity hľadania a užívania drog závisia od hodnoty drogy a od systému pDMS; sú tiež ovplyvnené Pavlovianovými CS spojenými s drogami sprostredkovanými interagujúcim jadrovým systémom amygdala-NAcb. S opakovaním a v reálnych podmienkach, v ktorých po správaní pri hľadaní nie vždy alebo spoľahlivo nasleduje príležitosť užiť drogu, sa návyky hľadania upevňujú. Návyky hľadania drog sú oddelené od hodnoty cieľa. Sú vyvolané CS drog automaticky alebo implicitne a nezávisia od vedomého uvedomenia; často sa môžu vykonávať tvárou v tvár vyšším kognitívnym procesom, vrátane zámeru alebo rozhodnutia neužívať drogy. Návyky je pozoruhodne ťažké potlačiť v prítomnosti vyvolávajúcich CS. Je však tiež jasné, že CS drog môžu vyvolať subjektívne stavy túžby, ktoré sa dajú ľahko považovať za motivačné stavy, ktoré môžu vyvolať hľadanie a užívanie drog ako cieľovo zamerané reakcie. Túžba po droge však často slabo koreluje s následným užívaním drog (Ehrman a kol., 1998Tiffany, 2000) a možno ho namiesto toho chápať ako post-hoc explicitná racionalizácia nesúladu medzi automatickým správaním pri hľadaní drog vyvolaným kognitívnymi schémami, ktoré je vyvolané komputerizačnými systémami drog v neprítomnosti okamžite dostupnej drogy (Tiffany, 1990), ako to môže byť v niektorých laboratórnych prostrediach, vrátane zobrazovacích štúdií.

Už skôr sme naznačili, že „stimulačné“ návyky pri vyhľadávaní drog môžu vysvetľovať zjavné deficity vhľadu spojené so závislosťou, pretože sa spoliehajú na aktiváciu kortikostriatálneho systému, ktorý aberantne aktivuje implicitné rigidné alebo automatické správanie prostredníctvom asociačných procesov závislých od amygdaly (Belin a kol., 2013). Vytvorenie návykov vyhľadávania a užívania však nie je dostatočným vysvetlením kompulzívneho užívania drog, ktoré charakterizuje závislosť; skôr označujú začiatky straty kontroly nad užívaním drog, pretože silne podmienené CS spojené s drogami vedú k užívaniu drog, ako je to vidieť pri fajčení po jedle alebo v bare (častejšie vonku, odkedy je fajčenie zakázané), alebo pri pití po práci s priateľmi, často nadmernom, keď to nebol zámer. Prenesenie kontroly na dorzálny striatálny systém návykov je normálnym dôsledkom častého opakovania správania hľadania a užívania a je pozorovaný – v skutočnosti bol prvýkrát preukázaný – u zvierat reagujúcich na odmenu za jedlo (Adams a Dickinson, 1981). Vývoj návykového správania by sa teda sám o sebe nemal považovať za aberantný, aj keď sa zdá, že sa vyvíja rýchlejšie pri návykových drogách (alkohol a kokaín) ako pri odmenách z požitia. Automatizujúce správanie je adaptívne, pretože umožňuje kognitívnym procesom uľahčiť rýchle reakcie na zmenené okolnosti v prostredí za predpokladu, že jednotlivec môže tvárou v tvár týmto meniacim sa okolnostiam znovu získať kontrolu nad návykovým správaním. Preto by sa návyky vyhľadávania drog a základné intrastriatálne posuny v kontrole nad správaním samotné nemali stotožňovať so závislosťou.

Dôležitou udalosťou, ktorá vedie k kompulzívnemu užívaniu drog, môže byť skôr strata kontroly nad návykovým vyhľadávaním drog, než možno rozšírenejší názor na patologicky zvýšenú motiváciu k drogám, ktorý je stále dosť ťažké zosúladiť so znížením hodnoty drogy v dôsledku tolerancie. Navyše, učenie sa návykov je silne ovplyvnené stresom (Dias-Ferreira) a kol., 2009), čo možno naznačuje, že stres spojený s abstinenčnými príznakmi môže uľahčiť vytvorenie návykov vyhľadávania drog a že negatívne posilnenie, vrátane negatívneho podmieneného posilnenia, môže podporiť posun z ventrálnej na dorzálnu stranu v striatálnej kontrole nad vyhľadávaním drog. Pochopenie asociatívnej štruktúry, ktorá je základom vyhľadávania a užívania drog, nie je len akademickým záujmom, ale má aj terapeutické dôsledky. Napríklad techniky devalvácie drog nemusia byť úspešné, ak je vyhľadávanie drog zvykom, pretože návyky odolávajú devalvácii posilňovačov. Na druhej strane, obnovenie hodnoty posilňovačov môže viesť k zefektívneniu liečby, ako je kognitívno-behaviorálna terapia, pretože vyhľadávanie a užívanie drog, keď je cielené, môže byť potom náchylnejšie na motivačné manipulácie a podporu voľby. Preto je dôležité pochopiť základ straty kontroly nad návykmi vyhľadávania drog a prečo túto kontrolu strácajú iba niektorí jedinci, zatiaľ čo väčšina nie.

Navrhli sme (Murray a kol., 2013a) že kľúčový aspekt tejto individuálnej zraniteľnosti nevyplýva z účinku chronickej expozície drogám, ktorá uľahčuje intrastriatálne zmeny a vytváranie návykov vyhľadávania drog, ale z povahy samotných návykov. Niektorí zraniteľní jedinci sa teda môžu vyznačovať rigidnejšími kortikostriatálnymi obvodmi, takže akonáhle kontrola nad vyhľadávaním drog prejde na DLS, teraz maladaptívny návyk vyhľadávania drog nemožno dostať späť pod exekutívnu kontrolu, čo vedie k kompulzívnemu vyhľadávaniu drog.

Kompulzívne vyhľadávanie drog

Nech je formulované akokoľvek, práve kompulzívne užívanie drog sa všeobecne považuje za kľúčový aspekt závislosti, a tým sa myslí opakované, pretrvávajúce užívanie, a to aj napriek tomu, že jednotlivca vystavuje nebezpečenstvu a ohrozuje jeho zdravie, rodinu a spoločenský život. Nová verzia Diagnostickej a štatistickej príručky (DSM V; Americká psychiatrická asociácia, 2013) tiež uznáva, že nie každý je náchylný na rozvoj porúch súvisiacich s užívaním návykových látok a že práve nízka úroveň sebakontroly môže spôsobiť pretrvávajúce užívanie. Suboptimálna sebakontrola môže byť predispozičným faktorom pre nadmerné užívanie drog alebo byť jeho dôsledkom (Jentsch & Taylor, 1999) – tá druhá možno interaguje so spontánne sa vyskytujúcimi znakmi zraniteľnosti (Belin a kol., 2008).

Dlho existujú vysvetlenia kompulzie založené na drogách. V prvom rade ide o názor, že drogy sa užívajú opakovane, aby sa predišlo alebo oddialilo negatívne následky abstinenčných príznakov prostredníctvom negatívneho posilňovania (Wikler, 1973Koob a Le Moal 2001). Koob a kol, (2004) zhromaždili rozsiahle množstvo údajov, ktoré ukazujú dôležitosť tohto mechanizmu pri zvyšovaní príjmu drog u zvierat, ktoré majú buď dlhodobý prístup ku kokaínu alebo heroínu, alebo sú závislé od alkoholu v parných komorách (Ahmed a kol., 2002; Koob a kol., 2004Gilpin a Koob, 2008). Abstinenčný stav je spojený so zvýšenými prahmi odmeny, aktiváciou stresových systémov v amygdale a rozvojom hedonickej alostázy – patologickej zmeny v nastavenom bode hedonicky pozitívneho alebo v najlepšom prípade neutrálneho stavu, ktorý jedinec závislý od drog vytrvalo hľadá, ale nedarí sa mu ho dosiahnuť opakovaným užívaním drog (Koob, 1996, 2008). Ako bolo uvedené vyššie, hoci tento pohľad apeluje na negatívny afektívny stav a averzívne motivačné procesy, tieto môžu tiež hlboko ovplyvniť vývoj návykov vyhľadávania drog v rámci SR, hoci táto téma nebola nikdy skúmaná v kontexte návykových drog.

Koob & Le Moal (2005b) označujú to ako „temnú stránku“ závislosti, ale jej svetlá stránka zahŕňa postupné reakcie na návykové drogy a podnety spojené s drogami (senzibilizácia; Robinson a Berridge, 1993), ktoré sú výsledkom prerušovanej, skorej expozície drogám (a vo väčšine experimentálnych štúdií je táto expozícia nepodmienená a podávaná experimentátorom, a nie samostatne). Najlepšie sa to preukázalo pri stimulantoch, ako je kokaín a amfetamín, ale ukázalo sa to aj pri väčšine návykových drog a je to sprostredkované zvýšenou reguláciou prenosu DA v NAcb (Robinson a kol., 1988). Najbežnejšou interpretáciou následkov senzibilizovaného DA systému je patologicky zvýšený, pozitívny motivačný stav, v ktorom sú drogy nadmerne túžené, nadmerne vyhľadávané a opakovane užívané (Robinson a Berridge, 1993). Ide o subjektívne stavy, ktoré síce hlásia ľudia zneužívajúci drogy alebo závislí od nich, ale opäť nevylučujú zosilnenie implicitných procesov a aberantné zapojenie SR návykového učenia. Toto sa jasne preukázalo u zvierat reagujúcich na potravu, u ktorých aj krátka predbežná expozícia stimulujúcej droge zvyšuje dorzálny striatálny prenos DA a spôsobuje, že inštrumentálne správanie sa rýchlo stáva odolným voči devalvácii posilňovača (t. j. habituálne) (Nelson a Killcross, 2006). Zvýšený príjem kokaínu tiež zvyšuje sklon potkanov k prejavovaniu stereotypov, ktoré závisia od dorzálnej striatálnej DA, a k prejavom zmien v dendritických tŕňoch, markeri plasticity, v dorzálnom striate (Ferrario a kol., 2005). Dôsledky vystavenia stimulantom sa teda neobmedzujú len na stimulačný systém založený na NAcb, ale postupne sa šíria do dorzálnejších a kognitívnych oblastí striata.

Existujú vplyvné a informatívne prehľady alostatických a senzibilizačných teórií a tie tu nebudeme ďalej diskutovať (Robinson a Berridge, 2008Koob a Volkow, 2010) (a pozri vyššie). Namiesto toho sa zameriame na dôkazy naznačujúce, že pri vzniku kompulzívneho užívania drog je kauzálny ďalší, hlavný dôsledok vystavenia sa návykovým drogám, a to prefrontálna kortikálna dysfunkcia a následná strata alebo zníženie výkonnej alebo inhibičnej kontroly nad užívaním drog (Jentsch & Taylor, 1999Everitt & Robbins, 2005Kalivas a Volkow, 2005Volkow a Li, 2005Baler a Volkow, 2006Schoenbaum a Shaham, 2008Torregrossa a kol., 2008Ersche a kol., 2013). Experimentálne, aj relatívne krátka expozícia stimulantom, vrátane ich samopodávania, môže viesť k poruchám v úlohách, ktoré závisia od OFC, napríklad k perseveratívnym deficitom v reverznom učení (Calu a kol., 2007), ktoré korelovali so zmenenými reakciami neurónov OFC na signály predpovedajúce výsledky (Takahashi a kol., 2007). Perseverácia v reverznom učení je forma kompulzívneho správania, ktorá sa pozorovala aj u chronických užívateľov stimulantov a preukázateľne koreluje so zníženou aktivitou v prednom nucleus caudatus (Ersche a kol., 2008, 2012). Porucha sa zmiernila liečbou agonistom D2 DA receptora (Ersche a kol., 2011b), čo je zistenie mimoriadne dôležité, pretože užívatelia kokaínu (rovnako ako alkoholu, metamfetamínu a heroínu) majú znížené hladiny D2 DA receptorov v striate, čo koreluje s funkčnou hypoaktivitou OFC (Volkow a kol., 1993, 2001), čo naznačuje, že zosilnenie signalizácie D2 DA mohlo obnoviť funkciu v systéme OFC-caudate. Okrem pravdepodobnostných deficitov reverzného učenia sa u užívateľov kokaínu uvádzajú poruchy v rôznych behaviorálnych a kognitívnych funkciách, vrátane slabého behaviorálneho prispôsobenia sa environmentálnym udalostiam (Bechara, 2005) a deficity v rozhodovaní v úlohe hazardných hier (Rogers a kol., 1999Ersche a kol., 2005), ktoré naznačujú dysfunkciu OFC, pretože sa vyskytujú aj po poškodení OFC (Rogers a kol., 1999).

Chronické zneužívanie drog môže byť preto príčinou indukcie suboptimálnej funkcie prefrontálneho kortexu vrátane OFC a predného cingulárneho kortexu (Volkow a Fowler, 2000Kaufman a kol., 2003Hester a Garavan, 2004), čo sa prejavuje zníženou inhibičnou kontrolou a deficitmi v rozhodovaní. Táto dysfunkcia prefrontálneho kortexu (PFC) je skôr dôsledkom chronického užívania drog než znakom zraniteľnosti vedúcim k zneužívaniu drog prostredníctvom zlých rozhodnutí alebo nedostatočnej citlivosti na dôsledky rozhodnutí o užívaní drog (Ersche a kol., 2012,b) je silne naznačená endofenotypovou štúdiou u užívateľov stimulantov, ktorí nezneužívajú drogy (Ersche a kol., 2013). Zmeny v OFC a sivej hmote predného cingulárneho kortexu pozorované u užívateľov stimulantov sa u súrodencov nepozorovali, kde namiesto toho došlo k zväčšeniu sivej hmoty mediálneho temporálneho laloku a putamenu (ako je uvedené vyššie) a zmenšeniu gyrus temporalis superior, gyrus postcentralis a insula. Okrem toho skupina užívateľov rekreačných drog v tej istej štúdii preukázala zvýšené objemy sivej hmoty OFC, čo môže súvisieť so zvýšenou schopnosťou udržať si kontrolu nad občasným užívaním drog (Ersche a kol., 2013). Tieto údaje silne naznačujú, že zmeny v prefrontálnej kortikálnej sivej hmote odrážajú, a nie predchádzajú zneužívaniu drog, a podporujú hypotézu, že kompulzívne užívanie drog je aspoň čiastočne spôsobené chronickými účinkami drog, ktoré vedú k zhoršenej kontrole zhora nadol prefrontálnymi kortikálnymi procesmi (Jentsch a Taylor, 1999Goldstein a kol., 2004Everitt & Robbins, 2005).

Ďalšie podporné údaje zahŕňajú pozorovanie, že subjekty závislé od stimulantov mali zvýšené skóre na škále OCDUS (Obsessive Compulsive Drug Use Scale), ktorá meria kompulzívne užívanie drog a zachytáva behaviorálne predispozície k užívaniu drog, a nie odráža subjektívne motivačné reakcie založené na „obľube“ alebo „chcení“ (Ersche a kol., 2010, 2011,b). Okrem toho, užívatelia stimulantov a ich súrodenci majú tendenciu prejavovať obsedantno-kompulzívne alebo rituálne správanie, ktoré Ersche et al(2012b) naznačili, že to môže naznačovať prekrývanie medzi obsedantno-kompulzívnou poruchou (OCD) a kompulzívnym užívaním drog pri závislosti, čo odráža určitú spoločnú črtu v základných prefrontálnych kortikálno-striatálnych mechanizmoch (Meunier a kol., 2012Robbins a kol., 2012).

Experimentálne zvieracie modely závislosti vždy čelili veľkej výzve pri snahe zachytiť kompulzívne užívanie drog, pretože vyžadujú chronické, nie akútne, samopodávanie drogy (a preto v prípade kokaínu alebo heroínu dlhodobé udržiavanie intravenóznych katétrov) a mali by tiež odhaliť individuálne rozdiely v sklone k strate kontroly nad vyhľadávaním a užívaním drog. Nie každý jedinec, ktorý užíva drogy, stratí túto kontrolu a kompulzívne užíva drogy napriek nepriaznivým alebo averzívnym dôsledkom – tento podiel sa v rámci drog a štúdií odhaduje na približne 20 – 30 % (Anthony a kol., 1994). Boli však stanovené behaviorálne paradigmy, najmä u zvierat samých si podávajúcich kokaín, ktoré merajú kompulzívne vyhľadávanie a užívanie drog. Spočiatku sme pomocou reťazca vyhľadávania a užívania ukázali, že chronická, ale nie krátka anamnéza samopodávania kokaínu viedla k výrazne zníženej schopnosti strachom podmieneného kompulzívneho človeka (stanoveného Pavlovovým podmieňovaním strachu) potlačiť vyhľadávanie kokaínu (Vanderschuren a Everitt, 2004). Táto strata strachom podmieneného potlačenia vyhľadávania kokaínu nebola spojená so žiadnou zmenou v správaní strachu alebo podmieňovaní, a preto naznačovala, že po chronickom užívaní drog boli potkany pripravené riskovať vyhľadávanie kokaínu v prítomnosti kompulzívnej situácie (CS), ktorá signalizovala averzívny výsledok. Avšak všetky potkany, ktoré si chronicky samy podávali kokaín, vykazovali túto zmenu, rovnako ako všetky potkany relatívne krátko vystavené stimulantu vykazovali zhoršené reverzné učenie a zvýšenú tendenciu osvojovať si návyky SR. Hoci teda tento experiment preukázal vplyv chronického kokaínu na neskoršiu citlivosť na signály nebezpečenstva – aj keď konkrétne v kontexte vyhľadávania kokaínu a nie vo všeobecnosti – neodhalil individuálne sklony k prejavovaniu tohto účinku v zraniteľnej subpopulácii.

Dva postupy však zachytili zraniteľnosť voči rozvoju kompulzívneho užívania drog, definovaného ako vyhľadávanie kokaínu tvárou v tvár averzívnym alebo negatívnym výsledkom. V modeli troch kritérií podobných závislosti (Deroche-Gamonet a kol., 2004Belin a kol., 2008), 20 % potkanov, ktoré si sami podávali kokaín počas 100 dní (ale nie 40 dní), naďalej reagovalo na kokaín, aj keď za to dostávali trest (mierny šok do nôh); tiež pretrvávali v reakcii, keď environmentálny podnet signalizoval, že kokaín nie je k dispozícii, a zvýšila sa motivácia ku kokaínu (hodnotené podľa progresívneho pomerového rozvrhu). Tento postup preto zachytil pojem zraniteľnosti voči rozvoju kompulzívneho správania sa pri užívaní kokaínu. V našom prístupe (Pelloux a kol., 2007, 2012Jonkman a kol., 2012), vyššie opísaný reťazový harmonogram vyhľadávania a užívania bol upravený tak, že v 50 % pokusov bola výsledkom vyhľadávania reakcií možnosť užiť (t. j. samopodávať) kokaín, ale nepredvídateľne v 50 % pokusov v rámci jednej relácie bol výsledkom vyhľadávania mierny trest v podobe šoku do nôh a nie prístup k páke užívania. Preto museli potkany riskovať trest, keď hľadali príležitosť užiť kokaín. Po krátkej anamnéze s kokaínom všetky potkany prestali vyhľadávať kokaín, keď bola zavedená podmienenosť trestu, a preto ich bolo možné považovať za dobrovoľne sa zdržiavajúce vyhľadávania drog. Avšak po dlhej anamnéze samopodávania kokaínu, či už zvýšili príjem kokaínu alebo nie, približne 20 % potkanov pokračovalo v vyhľadávaní kokaínu, zatiaľ čo 80 % abstinovalo (obr. 3). Toto kompulzívne vyhľadávanie kokaínu sa pozorovalo u potkanov bez ohľadu na akúkoľvek zvýšenú motiváciu k droge, čo naznačuje, že niektoré formy kompulzie, ako sú operacionalizované v predklinických modeloch, sa môžu vyvinúť bez súčasného zvýšenia motivácie. Ďalej sa ukázalo, že rozsah expozície kokaínu, a nie stupeň podmieňovania prostredníctvom Pavlovho párovania CS a drogy, je kritickým faktorom pri určovaní vývoja vyhľadávania kokaínu pod trestom (Jonkman a kol., 2012b). Okrem toho, sklon k prejavovaniu kompulzívneho vyhľadávania kokaínu v zraniteľnej subpopulácii bol teraz preukázaný u rôznych kmeňov potkanov a v rôznych laboratóriách (Deroche-Gamonet a kol., 2004Pelloux a kol., 2007Belin a kol., 2008Cannella a kol., 2013Chen a kol., 2013) (ale pozri Waters a kol., 2014) s použitím buď trojkritériových postupov, alebo postupov s reťazovým rozvrhom vyhľadávania a užívania. Tieto behaviorálne prístupy k štúdiu závislosti u zvierat umožnili skúmanie neurálneho základu kompulzívneho vyhľadávania drog a tiež identifikáciu jedincov, ktorí sú náchylní na kompulzívnosť pri dlhodobom samo-aplikovaní kokaínu. Ďalej sa ukazuje, že tieto behaviorálne prístupy možno prispôsobiť na štúdium kompulzívneho vyhľadávania heroínu, alkoholu a potravín s vysokou motiváciou.

  

 

Pri hypotéze, že dochádza k posunu v rovnováhe kontroly nad vyhľadávaním drog z prefrontálneho kortexu (PFC) do striata, keďže vyhľadávanie drog sa stáva kompulzívnym – konceptualizovaným ako „must robiť“ (must vyhľadávať a užívať drogy) kompulzívneho zvyku, a nie ako „must mať“ zvýšeného cieľavedomého motivačného stavu (Everitt a Robbins, 2005) – nedávne údaje preukázali zapojenie samostatnej domény aDLS a zmenenej funkcie PFC do kompulzívneho vyhľadávania kokaínu u potkanov. Inaktivácia zóny aDLS selektívne narušila trestané, ale neovplyvnila nepotrestané vyhľadávanie drogy ani po dlhšom tréningu, zatiaľ čo inaktivácia susednej strednolaterálnej striatálnej oblasti narušila vyhľadávanie drog bez ohľadu na fázu tréningu, či už bola trestaná alebo nie. Keďže účinok inaktivácie aDLS za podmienok trestu bol prítomný pred udelením prvého trestu v tréningu, tvrdili sme, že vypnutie aDLS zosilnilo vplyv spomínaných negatívnych dôsledkov vyhľadávania kokaínu (Jonkman a kol., 2012). Tieto výsledky naznačujú, že aDLS selektívne sprostredkováva rigiditu reakcií po pretrénovaní a pod hrozbou trestu, zatiaľ čo midlaterálne striatum s jeho motorickou kortikálnou konektivitou je namiesto toho nevyhnutné pre inštrumentálne reakcie. sama o sebe, či už potrestaný alebo nie. 

Pelloux a kol, (2012) ukázali, že subpopulácia potkanov, ktoré naďalej vyhľadávali kokaín napriek trestu, mala výrazne znížené hladiny využitia 5-HT v prefrontálnych kortikálnych oblastiach (ako aj znížené využitie DA v dorzálnom striate), zatiaľ čo 80 % potkanov, ktoré sa stali abstinentnými po zavedení intermitentného šoku, sa tak nestalo. Keďže obe skupiny mali veľmi podobné celkové hladiny expozície kokaínu, tento výsledok odhalil interakciu medzi niektorými individuálnymi charakteristikami 20 % zraniteľných potkanov a dlhodobou anamnézou užívania kokaínu (Pelloux a kol., 2012). To, že nízke hladiny využitia 5-HT boli príčinou kompulzívneho vyhľadávania kokaínu, sa preukázalo tým, že deplécia 5-HT v prednom mozgu alebo systémová liečba antagonistom receptora 5-HT2C po krátkej anamnéze užívania kokaínu, keď žiadny z potkanov nebol kompulzívny, viedla k zvýšeným hladinám vyhľadávania pod trestom. Okrem toho liečba inhibítorom spätného vychytávania serotonínu 5-HT (SSRI), citalopramom, v závislosti od dávky znížila kompulzívne vyhľadávanie u potkanov, u ktorých sa toto správanie vyvinulo po dlhej anamnéze užívania drog (Pelloux a kol., 2012). Toto posledné zistenie naznačuje potenciálne použitie relatívne vysokej dávky SSRI na zníženie kompulzívneho vyhľadávania kokaínu v skupinách pacientov, ktoré sa vyznačujú kompulzívnou povahou užívania kokaínu (Ersche a kol., 2011).

V nedávnej pozoruhodnej štúdii, ktorá prijala našu úlohu vyhľadávania a užívania kokaínu s prerušovaným trestom, bola zopakovaná naša skoršia demonštrácia subpopulácie kompulzívneho vyhľadávania kokaínu po dlhom prístupe (Chen a kol., 2013). Navyše, in vivo Optogenetická stimulácia prelimbického kortexu u kompulzívnych zvierat viedla k zníženiu kompulzívneho vyhľadávania kokaínu a zvýšeniu latencie vyhľadávania. Naproti tomu 80 % subpopulácia potkanov, ktoré potlačili vyhľadávanie kokaínu počas trestu, následne zvýšila vyhľadávanie kokaínu počas trestu, t. j. stala sa kompulzívnou, po optogenetickej inhibícii prelimbického kortexu (Chen a kol., 2013). V kontexte demonštrácie, že predtréningové a predkokaínové skúsenosti, lézie tej istej prelimbickej kortikálnej oblasti neviedli u potkanov po obmedzenej anamnéze užívania kokaínu k kompulzívnemu vyhľadávaniu kokaínu (Pelloux a kol., 2013), tieto údaje ďalej naznačujú, že zhoršená prefrontálna (v tomto prípade prelimbická) kortikálna funkcia nie je charakteristikou zraniteľnosti vedúcou ku kompulzívnemu užívaniu kokaínu, ale emergentnou charakteristikou, ktorá je dôsledkom dlhodobého užívania kokaínu. V budúcnosti bude veľmi zaujímavé prepojiť tieto prefrontálne kortikálne, dorzálne striatálne a neurochemické mechanizmy, u ktorých sa jednotlivo preukázala kauzálna súvislosť s kompulzívnym vyhľadávaním drog u potkanov po dlhodobom užívaní kokaínu.

Impulzívnosť a zraniteľnosť nutkavým vyhľadávaním kokaínu

Impulzívnosť je už dlho uznávaná ako charakteristika jednotlivcov závislých od drog, spolu s vyhľadávaním senzácií a zlým rozhodovaním (Koob a Le Moal, 2005Krék a kol., 2005Dom a kol., 2006Verdejo-Garcia a kol., 2006Zilberman a kol., 2007Ersche a kol., 2010). Teraz sa zistilo, že impulzivita môže byť kauzálne spojená so stratou kontroly nad užívaním drog, najmä stimulantov, a nie je dôsledkom užívania drog, ako je kokaín a amfetamín (Dalley a kol., 2007Belin a kol., 2008Ersche a kol., 2011). Potkany, ktoré boli impulzívne v úlohe s piatimi možnosťami sériového reakčného času (5CSRTT), ktorá meria formu motorickej alebo „čakacej impulzivity“ (potkany HI), zvýšili svoj príjem kokaínu v dlhých prístupových sedeniach na oveľa vyššiu mieru ako potkany s nízkou impulzivitou (LI) alebo bežná populácia potkanov, hoci si kokaín neosvojovali ľahšie (Dalley a kol., 2007). Toto je jeden z niekoľkých dôležitých bodov kontrastu s takzvanými potkanmi s „vysokou respondérom“ (HR) (t. j. potkanmi, ktoré vykazujú väčšiu lokomotorickú reakciu na nové, nevyhnutné prostredie, čo nie je to isté ako hľadanie pocitov), ​​ktoré si osvojujú samopodávanie kokaínu alebo amfetamínu pri veľmi nízkych dávkach drogy, ktoré si samopodávanie nepodávajú potkany LR alebo bežná populácia potkanov (Piazza a kol., 1989Dalley a kol., 2007). Navyše, potkany HR, ktoré vykazujú zvýšený sklon k samopodávaniu kokaínu, sú v tomto správaní výrazne narušené súbežne dostupným posilňovačom príjmu potravy (N. Vanhille a D. Belin, nepublikované údaje), čo môže naznačovať model sklonu k rekreačnému užívaniu drog. Potkany HI, ktoré strácajú kontrolu nad príjmom kokaínu, tvoria 8 – 14 % populácie potkanov s Listerovou kapucňou použitej v našom laboratóriu. Keď mali potkany HI, ale nie HR, dlhší čas prístupu ku kokaínu, vyvinuli kompulzívne vyhľadávanie kokaínu, ktoré pretrvávalo napriek trestu (Belin a kol., 2008) a vykazovali väčší sklon k relapsu po abstinencii (Economidou a kol., 2009). Toto posledné zistenie je obzvlášť zaujímavé, pretože sa už skôr ukázalo, že samopodávanie kokaínu znížilo impulzivitu u potkanov s vysokým rizikom hyperaktivity (HI), ale HI sa opäť objavilo v určitom bode počas 3 týždňov od vysadenia (Dalley a kol., 2007), čo naznačuje, že účinná liečba impulzivity u jednotlivcov, ktorí sa snažia udržať abstinenciu po užití kokaínu, by mohla zvýšiť ich šance na úspech v tomto smere (de Wit a Richards, 2004).

Súvislosť medzi už existujúcou impulzívnosťou a následnou stratou kontroly nad príjmom drog a kompulzívnosťou, ktorá sa vyvíja u potkanov, ktorým bol poskytnutý prístup ku kokaínu, sa nepozorovala u potkanov, ktorým bol poskytnutý prístup k heroínu (McNamara a kol., 2010), alebo u alkoholu preferujúcich P potkanov (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley a BJ Everitt, nepublikované údaje), ale existuje prediktívny vzťah medzi impulzivitou a eskaláciou samoaplikácie nikotínu (Diergaarde a kol., 2008), tendencia prejedať sa chutným jedlom (Diergaarde a kol., 2009Velázquez-Sánchez a kol., 2014) a vyvinúť inú formu kompulzivity, polydipsiu vyvolanú rozvrhom alebo SIP (Ansquer a kol., 2013). Impulzivita teda môže byť kauzálnou črtou, ktorá predisponuje jednotlivcov k rozvoju kompulzívneho správania, vrátane kompulzívneho užívania stimulantov a tiež potravín s vysokou motiváciou. Dôkazy pre túto hypotézu u ľudí pochádzajú zo štúdií endofenotypu (Ersche a kol., 2010, 2013), čo ukazuje, že impulzivita bola významne zvýšená v skupine zneužívajúcej stimulanty a tiež, hoci v menšej miere, u ich súrodencov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Hľadanie pocitov nebolo u súrodencov významne vyššie, ale bolo zvýšené v skupine zneužívajúcej stimulanty (Ersche a kol., 2013). Tieto údaje naznačujú, že impulzivita u užívateľov návykových látok môže preto odrážať kombináciu už existujúcich a drogami vyvolaných vplyvov, zatiaľ čo ide o hľadanie pocitov, ale nie o hľadanie novosti [pozri Arnettovu faktorovú analýzu škály SS (Arnett, 1994Belin a kol., 2011)] môže viac súvisieť s drogami vyvolanými než genetickými účinkami. Zhromaždené údaje majú veľký význam, pokiaľ ide o pojem náchylnosti k závislosti, pretože zdôrazňujú oddeliteľné faktory, ktoré prispievajú k motivácii k začatiu užívania drog, od faktorov súvisiacich s prechodom k kompulzívnemu užívaniu drog. Zatiaľ čo u tých, ktorí sa stanú závislými od drog, sú prítomné obe tieto faktory, práve tie druhé by mali byť čoraz viac zamerané na štúdie zamerané na pochopenie mechanizmov závislosti.

Neurálne mechanizmy, ktoré sú základom impulzivity, sú čoraz viac chápané (prehľad Dalleyho a kol., 2011), a preto sa tu nebudú podrobne rozoberať. Stručne povedané, rastúci počet údajov poukazuje na vplyv NAcb na impulzivitu v 5CSRTT, najmä na jeho DA aferentné nervy z ventrálnej tegmentálnej oblasti a glutamatergné aferentné nervy z mediálneho PFC a BLA. NAcb sa tiež podieľa na impulzivite meranej v úlohách s diskontovaním oneskorení a potkany, ktoré sú impulzívne v 5CSRTT, vykazujú zvýšenú preferenciu malých okamžitých odmien pred väčšími oneskorenými odmenami. Potkany HI majú významne zníženú dostupnosť DA D2/3 receptorov vo ventrálnom striate vrátane NAcb, ale nie v dorzálnom striate, čo korelovalo s ich úrovňou impulzivity (Dalley a kol., 2007). U potkanov HI sa ďalej preukázala znížená hustota sivej hmoty a znížená hladina glutámovej dekarboxylázy v ľavom jadre NAcb, čo spolu s dôkazom znížených dendritických tŕňov a markerov mikrotubulov naznačuje súhru medzi DA prenosom a dendritickými tŕňmi na stredne tŕňových neurónoch NAcb pri expresii motorickej impulzivity (Caprioli a kol., 2014b), čo je spojené so zvyšovaním príjmu kokaínu a kompulzívnym vyhľadávaním kokaínu.

Nedávno sme skúmali vzťah medzi vysokou impulzivitou a vznikom habituálneho vyhľadávania kokaínu, indexovaného prechodom ku kontrole nad správaním prostredníctvom DA v aDLS, pričom sme skúmali, či HI predisponoval potkany k eskalácii príjmu kokaínu a k rozvoju kompulzívneho vyhľadávania kokaínu uľahčením učenia sa návykov SR, alebo či sú vznik návykov SR a kompulzie nezávislé a súčasne sa vyskytujúce procesy. Táto otázka je aktuálna, najmä v kontexte nedorozumení o psychologických konštruktoch návykov a kompulzie SR a vzťahoch medzi nimi. Napríklad, hoci eskalácia samopodávania drog pri režimoch s nízkou FR – t. j. jednoduché lieky s – je ukazovateľom straty kontroly nad užívaním drog, doteraz neexistujú žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že by to súviselo so zavedením drogovej hľadanie zvyk. Táto interpretácia sa však pripisuje strate fázovej DA signalizácie vo ventrálnom, ale nie dorzálnom striate, ktorá je spojená so zvyšovaním príjmu kokaínu po dlhodobom prístupe (Caprioli a kol., 2014Willuhn a kol., 2014). V skutočnosti dlhá história užívania drog v rámci FR1 neviedla k posunu ku kontrole nad reakciou zo strany aDLS, napriek tomu rovnaký stupeň celkovej expozície kokaínu počas rovnakého časového obdobia viedol k posunu, keď zvieratá vyhľadávali kokaín v rámci druhého rádového režimu (Murray a kol., 2012). Je to teda interakcia vyhľadávania drog pod kontrolou kompulzívnych stresových látok asociovaných s drogami, ktoré sprostredkovávajú oneskorenia a posilnenie kokaínu, čo vedie k vytvoreniu návykov vyhľadávania drog. Okrem toho sa systematicky nepreukázalo, že eskalácia príjmu kokaínu počas predĺžených prístupových sedení uľahčuje vznik kompulzívneho vyhľadávania kokaínu (Ahmed a kol., 2003Deroche-Gamonet a kol., 2004Pelloux a kol., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto a D. Belin, nepublikované pozorovania).

Výsledky našej nedávnej štúdie ukázali, že vysoká impulzivita, ktorá predpovedá eskaláciu kokaínovej SA aj kompulzívny príjem kokaínu, bola v skutočnosti spojená s oneskorením, nie s uľahčením progresívneho posunu v kontrole nad vyhľadávaním kokaínu prostredníctvom procesov závislých od aDLS DA (Murray a kol., 2013). Oneskorená aktivácia aDLS môže súvisieť so zníženou dostupnosťou DA D2/3 receptorov v NAcb u HI potkanov prostredníctvom vplyvu na adaptácie vyvolané kokaínom (Moore a kol., 1998Náder a kol., 2002Besson a kol., 2013) preukázateľne postupuje z ventrálneho do dorzálneho striata počas dlhších období samopodávania kokaínu. Okrem toho sa u primátov pozoroval progresívny pokles DA D2 receptorov a hladín messenger mRNA (Nader a kol., 2002) a potkany (Moore a kol., 1998Besson a kol., 2013) po dlhodobom samopodávaní kokaínu sa tiež oneskorilo u potkanov HI v porovnaní s potkanmi LI (Besson a kol., 2013), napriek nižším východiskovým hladinám DA D2 mRNA v NAcb potkanov HI (Dalley a kol., 2007Besson a kol., 2013). Oneskorené nasadenie aDLS na kontrolu návykového vyhľadávania kokaínu u HI potkanov sa preto môže pripísať náprave nízkodaurónových D2 receptorov v NAcb samopodávaním kokaínu, čo má dodatočný účinok na zníženie impulzivity (Dalley a kol., 2007Caprioli a kol., 2013).

Z psychologického hľadiska môže nízka dostupnosť DA D2 receptorov v NAcb zraniteľných HI potkanov viesť k dlhodobej dominancii kontroly nad samopodávaním kokaínu ventrálnymi striatálnymi obvodmi, čo vedie k eskalácii príjmu kokaínu. Preto je vplyv impulzivity a návykov na závislosť disociovateľný. Sklon k rozvoju SR návykov, ktorý sám o sebe nie je aberantným procesom, ale prirodzeným dôsledkom opakovania inštrumentálneho správania za podmienok oneskorených a nepredvídateľných odmien, sa líši od neschopnosti znovu získať kontrolu nad maladaptivnymi návykmi, ktoré sa stali nepružnými, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú u závislých jedincov, ktorí kompulzívne vyhľadávajú a užívajú drogy. Práve rigidná povaha návykov vyhľadávania drog a s tým spojené ťažkosti s znovuzískaním inhibičnej kontroly nad nimi sú základným znakom závislosti (Belin a kol., 2013). Rigiditu maladaptívnych návykov vyhľadávania drog možno potom vnímať ako pramenicu z neurobiologickej rigidity, buď v prefrontálnych alebo striatálnych oblastiach, pravdepodobne indexovanej zhoršenou plasticitou v NAcb (Kasanetz a kol., 2010).

Smerom k novým liečebným postupom pre závislosť

Napriek lepšiemu pochopeniu nervových mechanizmov odmeny za drogu, vyhľadávania a užívania drog, kompulzívnosti a náchylnosti k závislosti a relapsu, došlo k pomerne obmedzenému pokroku vo využívaní bohatstva predklinických a klinických údajov na vývoj nových liečebných postupov. Zavedenie prístupov na znižovanie škôd malo veľký význam, vrátane metadónovej a nikotínovej substitučnej liečby závislosti od heroínu a nikotínu a nedávneho schválenia antagonistu opioidných receptorov nalmefénu na zníženie objemu alkoholu vypitého osobami zneužívajúcimi alkohol (Soyka, 2014). Vyššie uvedené a ďalšie údaje však naznačujú, že by malo byť možné vyvinúť liečebné postupy, ktoré podporujú abstinenciu a znižujú pravdepodobnosť relapsu u tých, ktorí sa snažia udržať abstinenčný stav. V tomto ohľade existujú rôzne ciele, napríklad znížiť vplyv stresu a úzkosti spojenej s relapsom k užívaniu alkoholu alebo liečiť dysforické a anhedonické stavy, ktoré môžu pretrvávať dlho po abstinenčných príznakoch zo stimulantov, nikotínu a opiátov (Koob a Le Moal, 2005). Prístup, ktorý by som tu chcel zdôrazniť, je však prevencia relapsu pomocou liečby, ktorá znižuje vplyv podnetov spojených s drogami na vyhľadávanie drog – hoci to neznamená podceňovať vplyv drogových kontextov, ktoré boli preskúmané inde (Crombag a kol., 2008Badiani, 2013Bossert a kol., 2013).

Existuje množstvo údajov, niektoré z nich sú uvedené vyššie, ktoré ukazujú, že drogové KS môžu vyvolať túžbu a recidívu, ako aj aktiváciu limbických kortikálnych štruktúr vrátane amygdaly, orálneho kortikálneho vlákna a ventrálneho striata. Drogové KS môžu tiež vyvolať návyky relapsu a recidívu prostredníctvom implicitných procesov spojených s dorzálnym striatom. Vplyv drogových KS na limbicko-striatálne obvody, túžbu a recidívu môže byť zvýšený stratou prefrontálnych kortikálnych hradlových procesov, ktoré riadia rozsah, v akom amygdala a hipokampálne aferentné nervy interagujú so striatálnymi neurónmi – interakcie, ktoré sú modulované DA prenosom (Goto & Grace, 2005). Zníženie vplyvu kompulzivných doplnkov drog na vyhľadávanie drog nie je nový experimentálny prístup a postupy extinkcie a opätovného zavedenia boli pravdepodobne najpoužívanejšie v zvieracích modeloch relapsu (Stewart, 2004). Vyhynutie v týchto modeloch sa netýka CS liekov, ako sa používajú v terapii expozíciou podnetom (Conklin a Tiffany, 2002Park a kol., 2014), ale k inštrumentálnemu správaniu stláčania páky, t. j. reakcii na užívanie drogy – tréningu vyhasnutia, ktorý nielen vynecháva drogu, ale aj s drogou spojený CS. Test opätovného zavedenia alebo relapsu sa vykonáva opätovným predložením drogy CS, ale nie samotnej drogy, po vykonaní nedávno vyhasnutej reakcie na stlačenie páky (Shalev a kol., 2002Šaham a Miczek, 2003Epstein a kol., 2006McNally, 2014).

Tento prístup priniesol množstvo údajov o nervových obvodoch relapsu, najmä tých, ktoré zahŕňajú interakcie medzi mediálnym prefúznym vláknom (PFC), bunkovou lalokou (BLA) a jadrom NAcb, a výrazné zmeny v prenose glutamátu a homeostáze, ktoré sú základom fungovania týchto nervových obvodov, a bol podrobne preskúmaný inde (Kalivas a kol., 2006Reissner a Kalivas, 2010Bossert a kol., 2013). Aj keď je pravda, že tento postup poskytuje nízku základnú líniu reakcie, z ktorej sa dá merať zvýšenie reakcie vyvolané CS (alebo drogami, alebo stresom) pri teste relapsu, treba mať na pamäti, že s nástupom abstinencie a relapsu u jedincov závislých od drog, vrátane tých, ktorí sú v liečebných programoch, je len málo spoločného. Zriedkavo existujú dôkazy o vymiznutí drogového správania (napríklad injekčné podávanie placeba namiesto drogy, hoci pitie nealkoholických nápojov by toto kritérium mohlo spĺňať) a keďže relaps je okamžitý po vymiznutí, naznačuje to, že vymiznutie užívania drog v klinike nebude veľmi produktívnym prístupom k liečbe. Tieto prístupy však ukázali, že prezentácia drogovo asociovanej CS reakcie – podmienene – t. j. ako podmieneného posilňovača – rýchlo obnovuje tlak na páku a rôzne farmakologické liečby znižujú tendenciu k opätovnému vyvolaniu (Bossert a kol., 2005Yahyavi-Firouz-Abadi a See, 2009Bossert a kol., 2013McClure a kol., 2014). Je však ťažké odlíšiť účinky týchto liečebných postupov na učenie a vyhľadávanie porúch vymierania od tých, ktoré špecificky znižujú behaviorálny účinok prezentácie CS lieku. Interakcie medzi učením vymierania a podmieneným posilňovaním sú pravdepodobne zložité a nie sú dostatočne pochopené.

V postupoch pri relapse sa čoraz častejšie používa jednoduché nariadenie obdobia bez drog (bez inštrumentálneho zániku), tzv. vynútená abstinencia, a tie odhalili fenomén „inkubácie“ – často nazývanej „inkubácia túžby po droge“ – pri ktorom vplyv drogovej CS pôsobiacej ako podmienený posilňovač v skutočnosti rastie alebo sa zosilňuje so zvyšujúcim sa trvaním obdobia abstinencie, čo je fenomén závislý od kľúčovej neuroadaptácie v amygdale (Grimm a kol., 2001Lu a kol., 2004Pickens a kol., 2011Marchant a kol., 2013).

Naproti tomu sme zvolili prístup, ktorý využíva prvé obdobie bez drogy a jej vyhľadávanie je založené na druhom ráde posilňovania, teda v období, keď správanie kriticky závisí od prezentácie kompulzívnych signálov (KS) podmienených reakciou (Arroyo). a kol., 1998Everitt & Robbins, 2000), ako aj očakávanie prvej infúzie lieku v daný deň (Pilla a kol., 1999Di Ciano a Everitt 2003Di Ciano a kol., 2003). Dôvodom je, že ak farmakologická predliečba môže znížiť alebo zabrániť vyhľadávaniu drog, rovnako ako vynechanie prezentácie kompulzívneho užívania drog, potom by to naznačovalo liečbu, ktorá môže znížiť vyhľadávanie drog vyvolané a udržiavané kompulzívnym užívaním drog, a tým zabrániť relapsu. Trest za vyhľadávanie drog, ktorý vedie k dobrovoľnej abstinencii, sa tiež používa, hoci zriedkavo, v štúdiách následného relapsu (Economidou a kol., 2009Marchant a kol., 2013).

Existuje mnoho zistení naznačujúcich nové liečebné postupy na prevenciu relapsu, často s účinkami na zvieracích modeloch vyhľadávania drog a relapsu. Antagonista receptora DA D3 (D3R) a čiastočný agonista D3R boli pravdepodobne najskoršie a najsľubnejšie, pretože sa zistilo, že znižujú vyhľadávanie kokaínu (Pilla a kol., 1999Le Foll a kol., 2002Di Ciano a kol., 2003) a na prevenciu relapsu pri opätovnom začleňovaní a iných postupoch u zvierat reagujúcich na kokaín, nikotín a heroín (Heidbreder, 2013). Dôležitou charakteristikou antagonizmu D3R je, že nie je spojený s oslabujúcimi motorickými alebo inými extrapyramídovými vedľajšími účinkami, ktoré pravdepodobne bránia klinickému použitiu antagonistov receptorov DA D1 alebo D2 na prevenciu relapsu, aj keď v zvieracích modeloch bránia opätovnému začatiu liečby. V klinických štúdiách preukázal antagonista D3R účinnosť pri liečbe závislosti od metamfetamínu (Paterson a kol., 2014). Nový liek však nebol schválený na klinické použitie pri liečbe závislosti.

Nový antagonista μ-opioidných receptorov GSK1521498 výrazne znížil vyhľadávanie kokaínu a heroínu (a v nepublikovaných štúdiách aj vyhľadávanie alkoholu – C. Giuliano, Y. Pena-Oliver a BJ Everitt) pri schémach posilňovania druhého rádu (Giuliano a kol., 2012, 2013), účinky, ktoré boli výrazne väčšie ako účinky naltrexónu, ktorý sa klinicky používa už niekoľko rokov na liečbu závislosti od alkoholu a tiež na zníženie túžby po alkohole a kokaíne vyvolanej podnetom (Volpicelli a kol., 1992Davidson a kol., 1999Palfai a kol., 1999Franck a kol., 2008Jayaram-Lindstrom a kol., 2008). Tu je teda potenciál zamerať sa na mechanizmus, ktorý je spoločný pre vyhľadávanie drog a recidívu vyvolanú podnetom naprieč triedami návykových drog, a to pomocou novej zlúčeniny, ktorá vykazuje väčšiu účinnosť ako tá, ktorá je klinicky dostupná. Všeobecne sa však prevláda názor, že antagonisty opioidných receptorov majú len obmedzené klinické využitie – napríklad na prevenciu pitia u alkoholickej populácie – čiastočne kvôli malým účinkom a nízkej spolupráci. Dôležité je tu poznamenať, že sa zdá veľmi nepravdepodobné, že by lieky ako naltrexón alebo nový GSK1521498 skutočne zastavili jednotlivcov závislých od alkoholu v pití (aj keď znížia množstvo vypitého alkoholu) alebo u tých, ktorí sú závislí od kokaínu a heroínu, v užívaní drog; experimentálne údaje skutočne ukazujú obmedzené účinky antagonizmu opioidov, keď si pacienti drogy podávali sami (Giuliano a kol., 2013). Mohli by však zabrániť relapsu u jednotlivcov, ktorí sa akýmikoľvek prostriedkami stali abstinentnými. Potrebné sú klinické skúšky, ktoré sa vykonávajú vhodnejším spôsobom u jednotlivcov, ktorí možno nedávno začali abstinovať, a používať liečbu, ako je antagonista D3R, antagonista μ-opioidného receptora – a ďalšie sľubné metódy vrátane antagonistu receptora hypokretínu-1 (Martin-Fardon a Weiss, 2014) alebo agonisty receptora mGluR 2/3 (Hao a kol., 2010) – zvýšiť pravdepodobnosť udržania abstinencie a prevencie relapsu vyvolaného podnetmi spojenými s drogou. Obzvlášť zaujímavé je zistenie, že agonista receptora kyseliny γ-aminomaslovej (GABA)-B baklofén preukázateľne znižuje túžbu po kokaíne u potkanov (Di Ciano & Everitt, 2003b) tiež znížili chuť na kokaín a súvisiace limbické aktivácie u ľudí závislých od kokaínu a, čo je najzaujímavejšie, urobili tak v reakcii na subliminálne signály spojené s kokaínom (Young a kol., 2014), čo naznačuje, že zvýšenie prenosu GABA týmto spôsobom by mohlo pôsobiť aj na implicitné procesy, ako sú tie, ktoré vyvolávajú návyky SR.

Po práci Kalivasa vznikla veľmi sľubná liečba et al, (2006) zamerané na zmeny v homeostáze glutamátu vyvolané kokaínom s N-acetylcysteín (NAC), cysteínový proliečivo, ktoré je substrátom pre cysteínový/glutamátový antiporter. Po prvom preukázaní, že zabraňuje relapsu pri procedúrach zameraných na vymiznutie podnetu aj na extinkciu a obnovenie liečiva (Zhou & Kalivas, 2008McClure a kol., 2014), následne sa ukázalo, že NAC významne znižuje habituálne (od aDLS závislé) vyhľadávanie kokaínu v rámci posilňovacieho harmonogramu druhého rádu (Murray a kol., 2012b) a na zníženie kompulzívneho vyhľadávania kokaínu u potkanov, ktoré vykazujú správanie podobné závislosti po rozsiahlej anamnéze užívania kokaínu, čo im umožňuje lepšie sa zdržať reakcií na vyhľadávanie aj po ukončení trestu, čo je účinok spojený s bunkovou plasticitou indukovanou NAC v aDLS (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto a D. Belin, nepublikované pozorovania). Niekoľko ďalších potenciálnych liekov preukázalo účinnosť po krátkodobom aj dlhodobom užívaní drog, keď mechanizmy kontrolujúce vyhľadávanie drog prešli prechodom od konania k zvyku a k nutkaniu. Postupne sa hromadiace klinické údaje ukazujú, že NAC je u ľudí dobre tolerovaný a že môže úspešne podporovať abstinenciu od užívania kokaínu, nikotínu a kanabisu (McClure a kol., 2014).

Napriek týmto a mnohým ďalším terapeutickým poznatkom, ktoré sú tu príliš početné na to, aby sme ich tu všetky vymenovali, je zrejmé, že v súčasnosti sa nachádzame v ére, keď sa mnohé farmaceutické spoločnosti nezameriavajú na vývoj nových neuropsychiatrických liekov vo všeobecnosti, nieto ešte liekov špecificky na závislosť, ktorým sa len zriedka venuje vysoká priorita. Možno len dúfať, že táto éra sa čoskoro skončí. Môže však existovať aj iný prístup k liečbe závislosti, a to použitie liekov, ktoré sú v súčasnosti licencované a klinicky schválené na liečbu iných neuropsychiatrických porúch, ale namiesto toho na podporu abstinencie a prevenciu relapsu pri liečbe závislosti. Napríklad selektívny inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu atomoxetín, ktorý sa klinicky používa pri liečbe poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), výrazne a od dávky závisle znížil vyhľadávanie kokaínu a heroínu a tiež zabránil relapsu u potkanov HI, ktoré vykazovali väčší sklon k relapsu po abstinencii (Economidou a kol., 2009, 2011). Toto posledné zistenie môže ďalej naznačovať, že liečba impulzivity u abstinentných užívateľov stimulantov s cieľom zabrániť relapsu bude obzvlášť cenná (Dalley a kol., 2007Économidou a kol., 2009Caprioli a kol., 2014b). Ukázalo sa tiež, že atomoxetín zvyšuje dlhodobé vymiznutie vyhľadávania kokaínu (Janak a kol., 2012). Štúdie atomoxetínu v prevencii relapsu sú jednoznačne opodstatnené a bez prekážok spojených so zavedením nového lieku.

Podobne citalopram zo skupiny SSRI v závislosti od dávky znížil dobre zavedené vyhľadávanie kokaínu v rámci posilňovacieho režimu druhého rádu a znížil kompulzívne vyhľadávanie kokaínu (Pelloux a kol., 2012). V experimentoch ukončených tesne pred jej predčasnou smrťou Daina Economidou preukázala, že účinky citalopramu na zníženie vyhľadávania kokaínu kontrolovaného podnetom boli sprostredkované pôsobením v BLA a OFC a interakciami medzi týmito štruktúrami (Everitt a Economidou, 2011). Všeobecne sa však uznáva, že antidepresíva vrátane SSRI majú obmedzenú účinnosť pri liečbe závislosti, ak sa používajú na liečbu depresívnych stavov dysfórie a anhedónie pozorovaných pri abstinenčných príznakoch (Covi a kol., 1995Grabowský a kol., 1995Batki a kol., 1996). Ale to nie je to, čo sa tu navrhuje. Namiesto toho sa používajú relatívne vysoké dávky SSRI na liečbu OCD (Moeller a kol., 2007), zamerané na kompulzívnu a habituálnu povahu vyhľadávania kokaínu, by sa mohli s úspechom klinicky preskúmať (Vayalapalli a kol., 2011Pelloux a kol., 2012), vzhľadom na spoločné znaky medzi závislosťou a OCD z hľadiska základných substrátov kompulzie (Robbins a kol., 2012Everitt & Robbins, 2013).

Toto sú len dva z mnohých príkladov, v ktorých by sa dali skúmať nové spôsoby použitia zavedených a dobre tolerovaných neuropsychiatrických liekov v dobre vykonaných klinických štúdiách zameraných na podporu abstinencie u závislých populácií. Niet však pochýb o tom, že je potrebné riešiť otázky dodržiavania liečby (často uvádzané ako problém pri μ-opioidoch a SSRI), pretože by bolo potrebné denné dávkovanie. Dlhodobé liečebné štúdie na zvieratách sa vykonávali len zriedka a v skutočnosti sú mimoriadne náročné vzhľadom na obmedzenia zvieracích modelov relapsu, ktoré sa v súčasnosti používajú.

Modifikácia spomienok na drogy ako liečba prevencie relapsu

Problémy spojené s chronickou liečbou liekmi na prevenciu relapsu vyvolaného kompulzívnymi poruchami (KS) a kontextmi súvisiacimi s liekmi sa však dajú obísť prenesením našich nedávnych poznatkov o neurálnej podstate rekonsolidácie pamäte, zániku a interakcií medzi týmito psychologickými procesmi do klinickej praxe. Rekonsolidácia pamäte je proces, pri ktorom krátka reaktivácia pamäte – zvyčajne dosiahnutá krátkymi prezentáciami pripomínajúcej KS alebo kontextu, ktoré nie sú dostatočné na aktiváciu učenia zániku – vedie k destabilizácii pamäte v mozgu, čo je stav, z ktorého je potrebné ju restabilizovať prostredníctvom... de novo syntéza bielkovín, aby pretrvávala (Nader a kol., 2000b) (Obr. 4). Plasticita pamäte závislá od vyhľadávania nie je nový jav, ale experimenty Nadera et al(2000a) ako prví preukázali, že podmienenej rekonsolidácii pamäte strachu možno zabrániť inhibíciou syntézy proteínov v amygdale, čo vedie k vymazaniu pamäte a následnej strate reakcie na strach pri následnej prezentácii CS (Nader a kol., 2000,b). Následne sme ukázali, že ZIF268, proteínový produkt bezprostredne skorého génu zif268, bola kritickou požiadavkou pre rekonsolidáciu pamäte vyvolaného strachu v amygdale a rekonsolidáciu kontextovej pamäte strachu v hipokampe (Lee a kol., 2004).

  

 

Následne sme čelili veľkej výzve pri snahe rozšíriť koncept rekonsolidácie na spomienky na drogy, ktoré sú relevantné pre závislosť, kvôli výrazným rozdielom v histórii podmieňovania – na vytvorenie podmieneného strachu sa používa jedno alebo dve párovania CS a šokov do nôh a reakcia na strach zo zmrazenia sa ľahko meria. Samopodávanie drog počas mnohých dní však znamená, že existuje veľa párovaní medzi kokaínom a CS, aby CS podporilo vyhľadávanie drog a vyvolalo recidívu (Lee a Everitt, 2007). Nebolo jasné, či by takáto silne podmienená asociácia medzi kokaínom a CS prešla rekonsolidáciou pri vyvolaní spomienky. Napriek tejto obave sme však ďalej ukázali, že zníženie hladiny ZIF268 v amygdale zabránilo rekonsolidácii spomienky na kokaín a výraznému zníženiu schopnosti kokaínu následne pôsobiť ako podmienený posilňovač na udržanie vysokej úrovne vyhľadávania kokaínu alebo na vyvolanie relapsu (Lee a kol., 2005). Dôležité je, že CS bol párovaný s kokaínom niekoľko stokrát počas denných sedení samoaplikácie kokaínu, napriek tomu relatívne malý počet prezentácií CS podmienených alebo nepodmienených reakciou pri reaktivácii viedol k labilite pamäte a blokáde rekonsolidácie infúziami antisense oligonukleotidov ZIF268 do BLA pri ich vyhľadaní. Pokiaľ ide o intracelulárne signálne kaskády, ktoré môžu interagovať s expresiou ZIF268, ukázalo sa, že inhibícia proteínkinázy A zabraňuje obnoveniu vyhľadávania kokaínu vyvolanému CS (Sanchez a kol., 2010), zatiaľ čo inhibícia ERK a ERK kinázy MEK zabránila opätovnej konsolidácii pamäte preferencie miesta podmienenej kokaínom (Miller a Marshall, 2005Valjent a kol., 2006). 

Tieto údaje viedli k skúmaniu neurotransmisijných mechanizmov predchádzajúcich intracelulárnym signálnym kaskádam, ktoré sú základom rekonsolidácie, a to ako kvôli ich vnútornému významu, tak aj kvôli potenciálu pre klinický prenos. Hlavná pozornosť sa sústredila na glutamátový prenos sprostredkovaný NMDA receptormi a noradrenergnú signalizáciu sprostredkovanú β-adrenoceptormi, spočiatku preto, lebo oba sa podieľali na procese konsolidácie pamäte. Početné štúdie ukázali, že antagonista NMDA receptora alebo antagonista β-adrenoceptora podávaný pri reaktivácii pamäte môže viesť k strate nadobudnutých motivačných vlastností lieku CS a k zníženiu opakovaného užívania podnetov, vyhľadávania drog a relapsu (Bernardi a kol., 2006Lee a kol., 2006Robinson a Franklin, 2007Fricks-Gleason a Marshall, 2008Milton a kol., 2008,b). Tieto prejavy poruchy rekonsolidácie pamäte na drogy sa preukázali u návykových drog vrátane kokaínu a alkoholu, ako aj pri abstinenčných spomienkach po heroíne (Hellemans a kol., 2006Milton a Everitt, 2010, 2012a; Milton, 2013). Antagonizmus NMDA receptorov je vo všeobecnosti univerzálne účinný v prevencii rekonsolidácie pamäte liekov a existuje preukázaná súvislosť medzi aktiváciou NMDA receptorov a expresiou ZIF268 v amygdale pri vyvolávaní pamäte (Milton a kol., 2008). Existujú však okolnosti, za ktorých blokáda β-adrenoreceptorov pri reaktivácii nezabránila rekonsolidácii, napríklad preferencia miesta podmienená alkoholom (Font & Cunningham, 2012), napriek tomu sa znížila reakcia na CS súvisiaci s alkoholom, keď sa podával v spojení s reaktiváciou pamäte na alkoholový CS u potkanov, ktoré pili alkohol počas denných sedení (Milton a kol., 2012). Existuje mnoho stavov, ktoré ešte treba objaviť a ktoré by buď obmedzili, alebo optimalizovali liečebné intervencie založené na rekonsolidácii, ale existuje nahromadené množstvo dôkazov, ktoré podporujú názor, že rekonsolidácia drogovej pamäte je životaschopným cieľom liečby závislosti (Taylor a kol., 2009Milton a Everitt, 2010Milton, 2013Torregrossa a Taylor, 2013).

Liečba antagonistami NMDA receptorov aj β-adrenoreceptorov podávaná pri reaktivácii pamäte môže nielen vymazať alebo znížiť vplyv Pavlovho modelu asociácií, ktoré sú základom podmieneného posilňovania, ale aj tých, ktoré sú základom podmieneného prístupu a PIT (alebo podmienenej motivácie), čo naznačuje, že niekoľko Pavlovho vplyvov na vyhľadávanie drog a recidívu možno zmierniť jedinou liečbou podanou počas sedenia reaktivácie pamäte zameraného na CS a drogy (Milton a Everitt, 2010Milton a kol., 2010). Tu je teda jasná výhoda liečby založenej na rekonsolidácii pre prevenciu relapsu, a to požiadavka iba na jedno alebo niekoľko liečebných sedení, ktoré by sa mohli podávať v spojení so súčasne používanou kognitívno-behaviorálnou terapiou alebo dokonca terapiou expozície podnetom. Tie majú obmedzenú účinnosť pri prevencii relapsu v klinických populáciách a to veľmi pravdepodobne súvisí s kontextovou špecifickosťou učenia sa pri vymieraní – vymieranie CS drog v klinickej praxi neznamená, že podnety vymiznú, keď sa s nimi stretnete v prostredí užívateľa drog, pretože inhibičná asociácia CS – žiadne US vytvorená počas učenia sa pri vymieraní sa prejavuje prevažne iba v prostredí vymierania (Conklin a Tiffany, 2002). Tu môže byť ďalšia výhoda liečby založenej na rekonsolidácii, pretože, pokiaľ je v súčasnosti známe, blokáda rekonsolidácie nezávisí od kontextu (Lee a Everitt, 2007). Inovatívny postup kombinujúci blokádu rekonsolidácie pamäte CS-liečivo a zosilnenú extinkciu kontextu liečiva pomocou d-cykloserínu (DCS) sa ukázal ako účinnejší a môže byť veľmi sľubný (Torregrossa a kol., 2010).

Zvýšenie vymierania CS vyvolaného liekmi bolo tiež navrhnuté ako prostriedok na zníženie relapsu, podporený schopnosťou DCS potenciovať vymieranie podmieneného strachu z pamäte (Davis, 2002Lee a kol., 2006b). Táto atraktívna možnosť však nezískala veľkú experimentálnu ani klinickú podporu (pozri recenzie od Taylora a kol., 2009Myers a Carlezon, 2012). Pokusy o to poukázali na hlavné riziko pri použití DCS na zvýšenie extinkcie CS liekov, ktoré vyplýva zo zistenia, že rekonsolidácia a extinkcia sú obojsmerne modulované antagonistami a agonistami NMDA receptorov (Lee a kol., 2006b). Blokáda NMDA receptorov teda zabraňuje rekonsolidácii a zániku pamäte strachu, ale tieto manipulácie majú opačné účinky na pamäť strachu – po blokáde rekonsolidácie ju vymažú a spôsobia, že pamäť pretrváva, ak sa použije na prevenciu zániku. Liečba DCS má opak, zvyšuje pretrvávanie pamäte, ak sa podáva v spojení s krátkou reaktiváciou pamäte, ale zvyšuje zánik, ak sa podáva v spojení s opakovanými prezentáciami CS v procedúre zániku (Lee a kol., 2006b). Preto je kritické pochopenie podmienok a limitujúcich premenných, často nazývaných „hraničné podmienky“, rekonsolidácie a extinkcie nevyhnutné, ak dobre mienená liečba, povedzme na zvýšenie extinkcie, neúmyselne nezvyšuje rekonsolidáciu. V prípade spomienok na kokaín a CS môže DCS určite zosilniť rekonsolidáciu a zvýšiť vplyv CS na vyhľadávanie drog meraný následne, ale neboli sme schopní preukázať, že DCS zosilňuje extinkciu pamäte na drogy (Lee a kol., 2009). Okrem toho v predbežnej liečebnej štúdii, v ktorej sa DCS použil na zvýšenie zániku pamäte spojenej s kokaínom (Price a kol., 2013), skupina užívateľov kokaínu liečených DCS následne preukázala zvýšenie, nie zníženie, túžby vyvolanej neskorším vystavením sa CS. Hoci sa to neuvádza ako vysvetlenie, je možné, že opakované podávanie drogy CS nebolo dostatočné na spustenie procesu zániku a že DCS v skutočnosti zlepšilo rekonsolidáciu a posilnilo pamäť na drogu, čo je opak zamýšľaného výsledku. Napriek koncepčným a praktickým ťažkostiam je pravdepodobne ten správny čas zvážiť kontrolované štúdie blokády rekonsolidácie pamäte na drogy v liečebnom prostredí s výhodou, že klinicky dostupný liek (propranolol alebo iný antagonista β-adrenoreceptora) by sa mohol použiť možno len v jednom alebo niekoľkých liečebných sedeniach (Taylor a kol., 2009Milton a Everitt, 2010).

Ďalším a posledným vývojom, na ktorý si zaslúži pozornosť, je demonštrácia, že tréning vymierania vykonaný krátko po krátkej reaktivácii pamäte, niekedy nazývaný „vymieranie v okne rekonsolidácie“ alebo „supervymieranie“, vedie nielen k vymiznutiu, ale aj k zdanlivo „vymazanej“ pamäti pre pôvodnú asociáciu (Monfils a kol., 2009). Toto sa prvýkrát preukázalo zánikom Pavlovovej pamäte strachu po krátkej reaktivácii pamäte, čo viedlo nielen k strate podmieneného strachu pri neskoršom testovaní, ale aj k strate procesov obnovy a opätovného nastolenia, ktoré sa zvyčajne pozorujú po zániku, pretože pôvodná asociácia CS-US nie je zánikom vymazaná, iba zatienená novovytvorenou pamäťou CS-no US. Tento jav bol pozorovaný aj v štúdiách podmieňovania strachu u ľudí (Kindt a kol., 2009Schiller a kol., 2010). Zdá sa teda, že keď tréning extinkcie nasleduje po krátkej reaktivácii na vyvolanie lability pamäte, pôvodná asociácia CS-US je v istom zmysle prepísaná novou asociáciou CS-žiadne US, a nie inhibičná pamäť CS-žiadne US, ktorá sa vytvára počas extinkcie a slúži na zníženie podmienených reakcií, ale iba v rovnakom kontexte. Efekt obnovenia a extinkcie však nie je vždy preukázateľný a je potrebné sa veľa dozvedieť o tom, kedy sa tento efekt prejaví a aké sú základné psychologické a neurálne mechanizmy (Hutton-Bedbrook & McNally, 2013). Napriek tomu sa ukázalo, že superextinkcia narúša pamäť CS-drogy u potkanov a ľudí závislých od heroínu (Xue a kol., 2012); drogami podmienená pamäť preferencie miesta a podnietený relaps k vyhľadávaniu heroínu a kokaínu by mohli byť superuhasené krátkym tréningovým protokolom vyhľadávania a uhasenia (pozri Milton & Everitt, 2012b (na diskusiu). V podstate rovnaký postup bol použitý v populácii pacientov závislých od heroínu, ktorí sa snažili abstinovať od užívania drog, a výsledky ukázali výrazné zníženie pravdepodobnosti relapsu až na 6 mesiacov po jeho ukončení (Xue a kol., 2012). Tieto údaje si vyžadujú replikáciu, ale naznačujú, že osvedčený, ale klinicky suboptimálny postup terapie expozície podnetom môže byť oveľa účinnejší pridaním krátkej sedenia reaktivácie pamäte krátko pred tréningom extinkcie prostredníctvom opakovaných neposilňovaných prezentácií CS.

Prehľad

Stručne povedané, toto bolo pozoruhodné obdobie lepšieho pochopenia psychologických a nervových mechanizmov, ktoré sú základom procesov odmeny za drogy, užívania a vyhľadávania drog, neuroadaptácií na chronické užívanie drog a vzniku kompulzívneho užívania drog a závislosti pozorovanej u zraniteľných jedincov. V kontexte tejto recenzie ceny FENS-EJN som nevyhnutne zdôraznil príspevky z nášho laboratória v Cambridgei, ale nebolo mojím zámerom zmierniť alebo ignorovať množstvo údajov, ktoré vygenerovali mnohí vysoko aktívni a úspešní výskumníci. Faktom je, že nikto z nás nemá úplnú odpoveď na otázku závislosti, ako sa vyvíja u niektorých a nie u mnohých a prečo je tak ťažké ju liečiť. To pravdepodobne znamená, že neexistuje jedna odpoveď, ale veľa, v závislosti od konkrétnej drogy a rôznych kontextov, v ktorých sa užívajú. V súčasnosti však existuje veľa indícií, ako by sme mohli zaviesť nové liečebné postupy a zlepšiť existujúce, a že tieto príležitosti sa využijú v blízkej budúcnosti.

Poďakovanie

Chcel by som vyjadriť vďaku za obrovský prínos mojich spolupracovníkov Trevora Robbinsa a Tonyho Dickinsona, s ktorými bol pôvodne vyvinutý teoretický rámec súhrnného výskumu, Jeffa Dalleyho, Davida Belina a Amy Miltonovej. Ďalej ďakujem Davidovi Belinovi za kritiku rukopisu a za poskytnutie obr. 1 a 2Významne prispelo mnoho postdoktorandských výskumníkov, doktorandov a hosťujúcich vedcov, medzi ktorých v súčasnosti patria (v abecednom poradí): Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Mark Renshaw a George Vousden. Bývalí doktorandi, postdoktorandskí výskumníci a hosťujúci vedci: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, Joff Lee, Athina Markou, Ruth McNamara, Cella Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florence Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw a Melissa Woods. Ďakujem aj svojim spolupracovníkom: Ericovi Nestlerovi, Paulovi Phillipsovi, Jean-Charlesovi Schwarczovi, Pierrovi Sokoloffovi a Ingovi Willuhnovi. Mal som to šťastie, že som od svojho doktorandského štúdia nepretržite dostával grantovú podporu od Rady pre lekársky výskum, ale najmä za výskum závislosti, ktorý je tu zhrnutý. Túto prácu podporili aj Wellcome Trust (s mojimi spolupracovníkmi Trevorom Robbinsom a Jeffom Dalleym), Európska únia a Program humanitných pohraničných vied. Napokon, túto recenziu venujem Daine Economidou, ktorá zomrela v decembri 2012, keď významne prispievala k výskumu v mojom laboratóriu – všetci si Dainu pamätáme ako nadšenú, podporujúcu a oddanú členku laboratória v Cambridge a veľmi nám chýba.

Referencie