Neurobiologické procesy v odmeňovaní a závislosti (2004)

KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie

Úplná štúdia: Neurobiologické procesy v odmeňovaní a závislosti na liekoch

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatria. 2004; 12 (6): 305 – 320.

dva: 10.1080 / 10673220490910844.

abstraktné

Neurofyziologické procesy sú základom nekontrolovaného, kompulzívneho správania definujúceho závislý stav. Tieto „tvrdé“ zmeny v mozgu sa považujú za rozhodujúce pre prechod od užívania návykových látok k návykovým látkam. Tento prehľad predklinických a klinických (primárne neuroimaging) štúdií bude popisovať, ako sa vývoj medzi radosťou, odmenou a závislosťou vyvinul, keď naše chápanie biologických mechanizmov, ktoré sú základom týchto procesov, pokročilo. Hoci mezolimbický dopaminergný eflux spojený s odmenou za liek bol predtým považovaný za biologický ekvivalent pôžitku, dopaminergná aktivácia sa vyskytuje v prítomnosti neočakávaných a nových stimulov (buď príjemných alebo averzívnych) a zdá sa, že určuje motivačný stav chcieť alebo očakávania. Pretrvávajúce uvoľňovanie dopamínu počas chronického užívania drog postupne rekrutuje oblasti limbického mozgu a prefrontálny kortex, zapúšťajúc podnety do amygdaly (prostredníctvom glutaminergných mechanizmov) a zahŕňajú amygdalu, predný cingulate, orbitofrontálny kortex a dorsolaterálny prefrontálny kortex v obsedantnej túžbe po drogy. Abstinenčný, závislý mozog sa následne aktivuje tak, aby sa vrátil k užívaniu drog, keď ho spúšťa jednorazové užívanie lieku, kontextuálne návyky na drogy, túžba alebo stres, pričom každý proces je definovaný relatívne odlišnou oblasťou mozgu alebo nervovou cestou. Kompulzívna snaha o užívanie drog je doplnená deficitmi v riadení impulzov a rozhodovaní, ktoré sú tiež sprostredkované orbitofrontálnou kôrou a predným cingulátom. V tomto rámci sú navrhnuté budúce ciele farmakologickej liečby.

Kľúčové slová: amygdala, kokaín, podnety, dopamín, impulzívne správanie, nucleus accumbens, poruchy súvisiace s látkou, ventrálna tegmentálna oblasť

Odmeny sú príjemné. Závislosti bolí. Odmena je zakúsená v reakcii na diskrétne podnety, poskytuje pôžitok a vzrušenie. Závislosti zahŕňajú perzistentné, kompulzívne a nekontrolované správanie, ktoré je tak maladaptívne, ako aj deštruktívne. Napriek týmto zrejmým rozdielom sa odmenou a závislosťou pôvodne predpokladalo, že majú spoločné neurobiologické základy. Tento jednotný model prešiel dramatickou revíziou a odmeňovanie a závislosť sú teraz konceptualizované ako odlišné neurochemické procesy zahŕňajúce rôzne, hoci prekrývajúce sa neuroanatomické okruhy. V tomto prehľade začnem historickou perspektívou mesolimbického dopamínu a odmeňovania, po ktorom nasledujú dve teórie závislosti (tj deplécia dopamínu a senzibilizácia), ktoré viedli vývoj liekov už niekoľko rokov. Novšie interpretácie dopamínovej úlohy v odmeňovaní a závislosti sú potom prezentované, odrážajúc naše súčasné chápanie dopamínu ako sprostredkovateľa očakávania, túžby a novosti. Potom sa prediskutujú dva všeobecné mechanizmy zapojené do relapsu drog: kompulzívne hnacie stavy, ktoré sa považujú za štyri mozgové oblasti / cesty, z ktorých každý sprostredkúva výrazný spúšťač relapsu (tj priming, liekové podnety, túžba a stres); a inhibičnú dyskontrolu, ktorá môže exacerbovať kompulzívnu medikáciu. Úloha mezokortikolimbických dopaminergných a glutaminergných dráh, intracelulárnych mechanizmov a relevantných oblastí mozgu v kompulzívnom liečení drog a inhibičnej dyskontrole bude zameraním týchto sekcií na recidívu lieku.

Opodstatnené je niekoľko námietok. Po prvé, často používam termín „závislosť“¹ (pomocou terminológie odporúčanej Americkou akadémiou bolesti v medicíne, American Pain Society a American Society of Addiction Medicine) namiesto „závislosti“² odkazovať na komplex správania, ktorý zahŕňa abstinenčné príznaky, toleranciu, stratu kontroly, nutkavé použitie a pokračujúce užívanie napriek nepriaznivým následkom. Po druhé, závislosť sa bude diskutovať konkrétne, pretože sa týka látok zneužívania, najmä kokaínu. Avšak neurobiológia, mozgové štruktúry a behaviorálne a kognitívne procesy, ktoré sa podieľajú na návykovom užívaní látok, s najväčšou pravdepodobnosťou súvisia so závislosťami od nesubstituovaných látok, ako sú napríklad pohlavia a hazardné hry. Po tretie, každé preskúmanie neurobiologických procesov v závislosti musí byť nevyhnutne vo svojom prístupe selektívne a s poľutovaním vynechať dôležité pokroky v tejto oblasti. Nakoniec sa táto revízia zameria na biologické procesy, ktoré sa podieľajú na návrate k užívaniu látok po období abstinencie - procesy, ktoré podľa môjho názoru predstavujú najzaujímavejšie a mätúce otázky v chápaní povahy závislosti. Teórie závislosti zahŕňajúce „oponenta“ alebo procesy stiahnutia z trhu sa teda nebudú diskutovať.³^-⁵

ODPOVEĎ A MESOLIMBICKÝ DOPAMÍN

Olds a Milner⁶ iniciovalo naše moderné chápanie mechanizmov odmeňovania mozgov v spoločnosti 1954. V tejto kľúčovej práci dostali hlodavce možnosť podávať elektrickú stimuláciu do rôznych oblastí mozgu. Zistilo sa, že špecifické oblasti mozgu vyvolávajú trvalú samo-stimuláciu, často s vylúčením akéhokoľvek iného správania. Potvrdzujúci u ľudí výsledky Olds a Milner, Heath⁷^,⁸ demonštrovali, že subjekty by podobne podali elektrické stimuly špecifickým „potešujúcim“ oblastiam mozgu (pre etický komentár pozri článok 2000 spoločnosti Baumeister).⁹ V nasledujúcich desaťročiach boli mozgové štruktúry, neuronálne dráhy a relevantné neurotransmitery zapojené do skúseností s odmenou a posilnením ďalej vylepšené (pozri prehľad Gardnera).¹⁰ Najmä mezolimbická cesta bola identifikovaná ako kľúčová zložka pri hodnotení odmeňovania. Táto dráha pochádza z telies dopaminergných buniek vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA), jadre bohatom na dopamín, ktoré sa nachádza vo ventrálnej časti (alebo tegmentum, čo znamená „pokrývanie“) stredného mozgu. Tieto dopaminergné axóny projektujú a primárne končia v nucleus accumbens (NAc) vo ventrálnom striate, ale tiež zasahujú do amygdaly, jadra lôžka stria terminalis (BNST), laterálnej septálnej oblasti a laterálneho hypotalamu. VTA je v tesnej blízkosti substantia nigra, ďalšieho jadra bohatého na dopamín. Zatiaľ čo substantia nigra premieta primárne do dorzálneho striata (cez mezostriatálnu dráhu) a sprostredkúva motorickú aktivitu, mesolimbická cesta sprostredkuje odmenu.¹¹

Skúsenosti s odmenou sú sprevádzané aktiváciou mezolimbickej dopaminergnej dráhy. Prírodné odmeny, ako napríklad potraviny alebo sex, ako aj väčšina látok, ktoré ľudia zneužívajú, vrátane alkoholu, amfetamínu, kofeínu, kokaínu, marihuany, nikotínu, opiátov a fencyklidínu¹⁰^,¹²^-¹⁷- zvýšenie extracelulárnych koncentrácií mezolimbického dopamínu (DA). Stimulanty kokaín a amfetamín priamo zosilňujú mezolimbický dopaminergný signál na postsynaptickom DA receptore prostredníctvom rôznych synaptických mechanizmov. Kokaín zvyšuje synaptické dopaminergné koncentrácie blokovaním presynaptického dopamínového transportéra (DAT).¹⁸ DAT je zodpovedný za reabsorbovanie synaptických DA späť do presynaptického neurónu a obsadenie DAT kokaínom zabraňuje spätnému vychytávaniu DA. Amfetamíny zvyšujú synaptickú DA primárne zvýšením uvoľňovania DA zo synaptických vezikúl.¹⁹ Ako kokaín, tak amfetamíny zvyšujú tak absolútnu koncentráciu DA v synapse, ako aj časový interval, ktorý DA zostáva na mieste postsynaptického receptora. Vzhľadom na ich priamy vplyv na dopaminergnú aktivitu sú stimulanty (najmä kokaín) považované za prototypové lieky odmeňovania a stali sa tak predmetom biologických a liečebných štúdií (pozri nasledujúce časti). Hoci nonstimulačné liečivá nepriamo interagujú s mezolimbickými cestami prostredníctvom rôznych receptorových systémov, tieto zlúčeniny majú spoločnú farmakologickú vlastnosť stimulujúcu mezolimbickú DA - primárne v NAc.¹⁰ Tieto nonstimulačné liečivá sa viažu buď na receptory viazané na G proteín, alebo na ligandovo riadené iónové kanály. Lieky, ktoré sa viažu na receptory spojené s G proteínom (a ich príslušné väzbové miesta), zahŕňajú tetrahydrokanabinol (THC) (agonista receptorov kanabinoidov); opiáty, ako napríklad heroín alebo morfín (agonisty opioidných receptorov, aktivácia dopamínu prostredníctvom VTA GABAergnej disinhibície);²⁰ a kofeín (antagonista na striatálnych adenozínových receptoroch A2). Lieky, ktoré sa viažu na receptory iónového kanála riadeného ligandom, zahŕňajú alkohol (alostatický facilitátor na GABAergných receptoroch a inhibítor receptorov N-metyl-D-aspartátu [NMDA] glutamátu); fencyklidín (PCP) (blokuje receptory glutamátu NMDA); a nikotínové produkty, ako sú cigarety (agonisty nikotínových cholinergných receptorov).

Anatomické rozlíšenie medzi odmenou za drogy a odňatím drog ďalej potvrdilo dôležitosť mezolimbickej cesty v samopodávaní liekov. V klasickej štúdii Bozartha a Wiseho,²¹ morfín bol podávaný buď do oblasti VTA alebo periventrikulárnej šedej (PVG) potkanov počas 72 hodín (PVG je oblasť mozgového kmeňa obsahujúca vysokú koncentráciu opioidných receptorov). Po podaní opioidného antagonistu naloxónu vykazovali potkany, ktorým bol podávaný PVG morfín, príznaky abstinenčného stavu, zatiaľ čo potkany s infúziou VF morfínom neboli podávané. Okrem toho, potkany by mohli byť vyškolené na to, aby morfín podávali samy do VTA, ale nie do PVG. Táto štúdia demonštrovala jasné oddelenie biologických procesov, ktoré sa podieľajú na odňatí a odmeňovaní, čo ďalej podporuje úlohu VTA pri odmeňovaní drog.

Množstvo predklinických štúdií priamo skúmalo účinky zvyšovania alebo znižovania DA v NAc na samopodanie lieku.²²^-²⁴ Pomocou in vivo „mikrodialyzačnej“ techniky sa môžu v priebehu experimentálnych manipulácií v reálnom čase vyhodnotiť nepatrné zmeny v koncentráciách extracelulárnych neurotransmiterov. S touto technikou, Pettit a spravodlivosť²⁵ zistili koreláciu medzi množstvom kokaínu podaného hlodavcami a extracelulárnym DA uvoľneným v NAc. Naopak, zoslabenie samo-podávania stimulancií nasleduje buď po podaní DA antagonistov (napr. Haloperidol).²⁶^,²⁷ alebo neurotoxické lézie dopaminergných buniek v NAc.²⁸ Štúdie funkčného neuroimagingu ďalej potvrdili relevantnosť mezolimbickej dráhy a uvoľňovania DA k vysokému kokaínu. Použitie funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou (fMRI), Breiter a kolegov²⁹ podávali kokaín subjektom závislým od kokaínu, zatiaľ čo ich mozgy boli kontrolované. Počas nasledujúcich niekoľkých minút boli jedinci schopní rozlíšiť „zhon“, ktorý hlásili počas prvej minúty alebo dvoch po užívaní kokaínu, od „túžby“ po rozptýlení spechu. Keďže techniky fMRI umožňujú, aby sa každých niekoľko sekúnd vyhodnocovali opatrenia regionálnej aktivácie mozgu, počas oboch „rushových“ a „cravingových“ skúseností sa získali odlišné obrazy aktivity mozgu. Počas spechu, ale nie túžby, sa pozorovala zvýšená aktivácia mozgu vo VTA, čo je v súlade s aktiváciou mezolimbickej dráhy. V štúdii s použitím pozitrónovej emisnej tomografie (PET) Volkow a kolegovia³⁰ podávali pacientom počas zobrazovania kokaín a uviedli, že úroveň obsadenosti DAT alebo blokáda DAT bola významne spojená s rozsahom samohlásených vysokých hodnôt. Ďalšie štúdie Volkowa a kolegov³¹ ďalej naznačujú, že uvoľňovanie DA (ako bolo vyhodnotené obsadením D2 receptorom) bolo lepším prediktorom vysokej intenzity ako DAT blokáda. Všeobecný predpoklad smerujúci k výskumu závislostí počas väčšiny posledných dvoch desaťročí preto bol, že návykové účinky primárnych látok zneužívania záviseli od dopaminergnej aktivácie mezolimbickej dráhy.

PRECHOD ZO VZŤAHU NA PRIDANIE: ZAMERANIE NA DOPAMÍN

Hypotéza dopamínovej deplécie závislosti

Vysoká alebo zhonnosť spojená s mesolimbickou aktiváciou naznačovala, že neurotransmiter DA bol sám zodpovedný za príjemné pocity spojené s odmenami. Úsilie o pokračovanie podávania liekov (tj návykové správanie) sa považovalo za dôsledok pokračujúcej potreby vyvolať zvýšené koncentrácie DA - a výsledného potešenia - v mesolimbickej dráhe a súvisiacich oblastiach mozgu. Táto hypotéza ďalej predpovedala, že nadmerné používanie kokaínu by malo za následok deficitný stav DA,³^,³²^,³³ čo vedie k havárii kokaínu (tj anhedónia, depresia) a biologickému dopytu (tj túžbe) pre viac kokaínu na doplnenie vyčerpaných zásob DA. Deplécia vyvolaná liekmi bola rôzne označovaná ako „hypotéza deplécie dopamínu“³² alebo „všeobecný model anhedónie“.³⁴ Dôkaz zvýšených striatálnych DAT receptorov³⁵ (naznačujúce upreguláciu v reakcii na pretrvávajúce obsadenie DAT kokaínom) a znížené receptory DA D2³⁶^,³⁷ (naznačujúce downreguláciu v reakcii na trvalo zvýšené koncentrácie DA na postsynaptickom mieste) pomocou PET zobrazovacích štúdií ďalej podporujúcich dysreguláciu dopaminergného systému. Oslabené koncentrácie striatálneho D2u sa predpokladali na zmiernenie zosilňujúceho účinku prirodzených odmien a na zvýšenie potreby zvýšenia obsahu dopamínergného efluxu vyvolaného látkou. Zvýšenie receptorov D2 napríklad znižuje podávanie alkoholu u hlodavcov,³⁸ zatiaľ čo primáty s nižšími receptormi D2 vykazujú vyššie miery samokontroly kokaínu.³⁹ Subjekty závislé od kokaínu tiež preukázali signifikantne zníženú aktivitu dopaminergných buniek (o čom svedčia znížené zmeny v striatálnom viazaní [11C] raclopridu) po infúzii metylfenidátu v porovnaní s kontrolami, ako aj znížené správy o pocite „vysokého“. tiež uvádza, že je nepriamo korelovaná so samopodaním kokaínu u potkanov, takže nízke hladiny DA viedli k miernym až vysokým mieram samopodania a vysoké hladiny DA viedli k miernym až nízkym mieram samopodania.⁴⁰

Doteraz neboli úspešné pokusy liečiť závislosť od kokaínu aktiváciou dopaminergných receptorov - a tým zvyšovať dopaminergný tón. Množstvo dopaminergných agonistov (napr. Pergolid,⁴¹ amantadín,⁴²^,⁴³ bromokriptín,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metylfenidát,⁴⁶ a mazindol)⁴⁷ neznížili mieru relapsov u subjektov závislých od kokaínu. Zvlášť záhadná bola predklinická štúdia skúmajúca uvoľňovanie ventrálnej striatálnej DA a kokaínové podávanie u myší s deficitom DAT. Rocha a kolegovia⁴⁸ študovali geneticky zmenené myši, v ktorých nebol exprimovaný DAT receptor (DAT - / - knockout myši). Pretože tieto myši nemali DAT receptor na naviazanie kokaínu, podávanie kokaínu nevyvolalo extracelulárny nárast ventrálnej striatálnej DA. Neočakávane však DAT - / - myši podávali podobné množstvá kokaínu ako myši divokého typu (myši s intaktnými DAT receptormi). Toto zistenie odhalilo, že ani DAT, ani zvýšenie synaptickej DA nebolo nevyhnutné pre samopodávanie kokaínu. Ďalšie štúdie Rochy a kolegov⁴⁸ (uvedené v tom istom článku) naznačujú, že zosilňovacie vlastnosti kokaínu môžu byť sprostredkované obsadením transportéra serotonergnej reuptake kokaínom. Ďalšie vyšetrovania, ktoré preskúmali Spanagel a Weiss, \ t⁴⁹ tiež navrhol, že s výnimkou stimulancií, mesolimbická DA neurotransmisia nehrá kľúčovú úlohu pri posilňovaní, ktoré si zachováva droga zneužívania.

Senzibilizácia a závislosť

Hypotéza senzibilizácie predstavovala kontrastný pohľad na význam dopamínu pre návykový proces. Táto hypotéza predpokladala, že opakované podávanie liekov by „senzibilizovalo“ systém DA na liek a súvisiace návyky lieku.⁵⁰^-⁵² Tento fenomén bol založený na pozorovaniach, že prerušovaná, opakovaná aplikácia elektrických stimulov na limbické oblasti mozgu indukuje progresívne excitovateľný lokus neurónov. Senzibilizovaný lokus potom vykazuje perzistentnú, zvýšenú citlivosť na následnú aplikáciu pôvodného stimulu alebo jeho asociovaných podnetov.⁵³^,⁵⁴ Senzibilizácia vyvolaná kokaínom bola najprv pozorovaná Grode v 1912,⁵⁵ po ktorom nasledovali predklinické štúdie, ktoré preukázali progresívny vývoj pravdepodobnosti generalizovaných záchvatov po dennom podávaní kokaínu.⁵¹ a zvýšená citlivosť dopaminergných receptorov na psychomotorické stimulanty.⁵⁶^-⁵⁸ Ako príčinná súvislosť medzi chronickým užívaním kokaínu a záchvatmi vyvolanými kokaínom bola navrhnutá kokaínom indukovaná senzibilizácia na limbiku,⁵⁹ záchvaty paniky,⁶⁰^,⁶¹ psychóza,⁶² a túžba.⁵⁰ Hypotéza senzibilizácie závislosti (najmä pokiaľ ide o kokaín) preto predpovedala, že relaps k užívaniu drog by sa znížil ako odpoveď na lieky používané na potlačenie neuronálnej hyperexcitability (napr. Karbamazepín na epilepsiu temporálneho laloku) alebo na dopaminergné antagonisty, ktoré antagonizujú hypersenzitívnu dopaminergnú odpoveď , Dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie karbamazepínu preukázali obmedzenú účinnosť pri liečbe závislosti od kokaínu, \ t⁶³^-⁶⁵ a dopaminergné antagonisty (napr. flupentixol, risperidón a ecopipam) boli neúčinné pri znižovaní relapsu užívania kokaínu.⁶⁶

Farmakologické intervencie vedené hypotézami deplécie DA alebo -senzibilizácie neboli generované užitočné lieky na liečbu závislosti od kokaínu. Tieto klinické štúdie naznačili, že poruchy dopaminergného prenosu boli subtilnejšie ako len zvýšenie alebo zníženie extracelulárneho uvoľnenia alebo dopaminergnej citlivosti. Prehodnotenie úlohy dopamínu pri návykových poruchách bolo preto opodstatnené.

INCENTÍVNE SALIENCE, VZDELÁVANIE A NOVINKA: REKONIDENCIA MESOLIMBICKÉHO DOPAMÍNU

Okrem neuspokojivej klinickej odpovede na dopaminergné agonisty a antagonisty došlo k posunu paradigmy v úlohe DA v návykovom procese s tým, že (1) DA samo o sebe neindukuje „potešenie“ (2) mesolimbický DA eflux sa zvyšuje nielen ako odozva na odmenu, ale aj v očakávaní potenciálnej odmeny a počas averzívnych stavov, vrátane šoku do chodidiel, stresového stresu a podávania anxiogénnych liekov,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) extracelulárny nárast v akumulátoroch DA sú zoslabené u hlodavcov, ktorí si sami podávajú kokaín, v porovnaní s „yoked“ súrodencami (hlodavce, ktorí pasívne dostávajú rovnaké množstvo kokaínu, aké si ostatní hlodavci sami podávajú),⁶⁷ odhaľujúc, že self-administrácia kokaínu vyvoláva menej mesolimbického DA úniku v porovnaní s pasívnym podávaním kokaínu a (4) DA hrá kritickú a prekrývajúcu sa úlohu pri interpretácii stimulov a získavaní správania posilneného prirodzenými odmenami a stimulom pre drogy ,

Počiatočné predpoklady týkajúce sa úlohy elektrickej stimulácie mozgu pri definovaní ciest „odmeny“ boli zjavne príliš zjednodušujúce. Berridge⁶⁸ prekvapivo poznamenal, že raná práca Heatha⁷^,⁸ (pozri vyššie) uvádza, že pacienti povinne podávali elektrické stimuly. Skôr než súhlasiť so „potešením“ zo skúseností, títo pacienti však opísali túžbu po väčšej stimulácii a iných hedonických snahách. Ukázalo sa, že cesta „potešenia“, identifikovaná primárne zo štúdií zvierat (ktorí sa notoricky zdráhajú zdieľať svoje skutočné nálady), môže byť nesprávne označená. Namiesto toho, Berridge a kolegovia²³ a ďalšie⁶⁹ navrhli, že mezolimbická dráha určuje motivácia, or ktorí chcú, budúcej odmeny - nie príjemného zážitku samotnej odmeny. Stimulácia tejto cesty by preto viedla k motivačnému stavu „chcieť“ (an očakávania potešenia), ale nebude sprostredkovať hedonický, citový stav odmeny alebo „sympatie“.⁷⁰ Rozlišovanie medzi „sympatiami“ a „chcem“ bolo kritické, pretože oddeľovalo moc choligénnych látok od svojho návykového potenciálu. V skutočnosti predchádzajúce štúdie ukázali, že užívanie drog by sa mohlo udržať v závislom subjekte v neprítomnosti subjektívneho potešenia - to znamená, že sympatie k drogám neboli predpokladom pre hľadanie drogy a užívanie drog.⁷¹ Di Chiara¹⁵ teoreticky trochu podobnú, aj keď charakteristickú úlohu NAc, čo naznačuje, že mezolimbická dopaminergná aktivácia ovplyvňuje motivačné učenie, nie význam (pozri nasledujúcu časť). Schulz a jeho kolegovia⁷² preukázali, že DA neuróny požia len v reakcii na nové odmeny, bez ohľadu na hedonickú hodnotu stimulu; aktivácia signálu bola závislá od predvídateľnosti odmeny. Neočakávaný, nový, výrazný a vzrušujúci stimul vyvoláva silný dopaminergný signál bez ohľadu na motivačnú mocnosť stimulu.⁷³ Pri každej opakovanej prezentácii stimulu sa DA vybíjanie zmenšuje, kým stimul už nevyvoláva neuronálnu odozvu. Táto úloha DA je konzistentná s PET štúdiami, ktoré dokazujú, že uvoľňovanie DA v odpovedi na metylfenidát je oslabené u subjektov závislých od kokaínu v porovnaní s neregulovanými kontrolami.⁷⁴ Podozrenie na kokaín je pravdepodobne novšie podnetom pre neregulované subjekty v porovnaní s dobrovoľníkmi závislými od kokaínu. V snahe preklenúť tieto rozličné úlohy mesolimbickej DA odpovede, Salamone a kolegov³⁴ navrhli, že NAc DA je „senzorimotorický integrátor“, ktorý „sa podieľa na motorických a senzorimotorických procesoch vyšších rádov, ktoré sú dôležité pre aktivačné aspekty motivácie, alokácie odpovedí a citlivosti na podmienené podnety“ - čo autori uznávajú, „nemusí odhodiť jazyk tak plynulo ako slovo „odmena“.

Úloha mezolimbickej dráhy, a najmä NAc, je preto zložitejšia (a spornejšia), než sa pôvodne predpokladalo. Avšak spoločná charakteristika vyššie uvedených konštruktov sa môže použiť na to, aby naznačila, že mezolimbický dopamínový systém sprostredkováva interpretáciu alebo učenie sa potenciálnych pozitívnych a negatívnych zosilňovačov a že DA signalizácia sa javí ako podporujúca cielené správanie bez ohľadu na typ zosilňovača. Konkrétnejšie, mesolimbický systém hodnotí význam alebo hodnotu potenciálneho zosilňovača. Aby sa toto hodnotenie vykonalo, musia ostatné kortikálne a limbické oblasti mozgu pracovať súbežne s obvodmi odmeňovania mozgov. Pochopenie úlohy návykového procesu preto vyžaduje aj zahrnutie oblastí mozgu neuronálne spojených s VTA a NAc. Ako už bolo uvedené, VTA poskytuje dopaminergnú inerváciu nielen NAc, ale aj amygdala a BNST. Okrem toho, VTA projektuje DA z tretieho dopaminergného traktu, mezokortikálnej dráhy, ktorá inervuje prefrontálne kortikálne oblasti, ktoré zahŕňajú orbitofrontálny kortex (OFC) a predný cingulate.¹¹ V spojení s glutaminergnými a inými vzájomnými prepojeniami neurotransmiterov je NAc integrovaný s OFC, predným cingulátom, insulóznym kortexom a hipokampom. Vzhľadom na dôležitosť týchto regiónov v chápaní návykových procesov diskutovaných nižšie je v textovom poli uvedený stručný opis a schéma týchto oblastí mozgu. Obrázok 1.

Regióny mozgu relevantné pre závislosti (pozri textové pole pre opis regiónov). Pravý panel predstavuje MRI sagitálneho mozgu (od SPM96) v súradniciach Talairach x = 4 – 16; ľavý panel, x = 34 – 46. Každá koordinácia Talaraich ...

Ako nás teda toto nové chápanie mezolimbickej dopamínovej dráhy a zahrnutie ďalších limbických a prefrontálnych kortikálnych oblastí vedie do nášho chápania návykového procesu? Progres od počiatočného užívania drog k závislosti sa môže vyvíjať, pretože opakovaná aktivácia mezolimbickej dráhy spojenej s perzistentným užívaním drog zvyšuje stimulačnú hodnotu alebo významnosť lieku. Pretože kontextové podnety sa spájajú a posilňujú s opakovaným podávaním liekov, proces spočiatku pod zámienkou mesolimbického DA systému progresívne inkorporuje neurocirkuitúru zapojenú do emocionálnej pamäte, obsedantných myšlienok, stresovej reakcie, rozhodovania a inhibície správania do drogového zážitku. Tieto neuroadaptívne reakcie zostávajú zapojené aj v neprítomnosti pokračujúceho užívania drog a predpokladá sa, že sú primárnym faktorom relapsu liekov. Nasledujúce dve časti sa budú zaoberať mozgovými mechanizmami, ktoré sa podieľajú na návrate k užívaniu drog, vrátane kompulzívnej medikamentóznej liečby a inhibičnej dyskontroly pozorovanej u subjektov závislých od drog, ako aj vzťahu medzi liečbou drogami a inhibičnou dyskontrolou k dopaminergnej dysregulácii.

Oblasti mozgu zapojené do závislosti

amygdala:Amygdalar aktivita súvisí s konsolidáciou pamäte pre emocionálne vzrušujúce udalosti. Amygdala je zapojená do prideľovania hodnoty odmeny stimulom a podmieneniu strachu novým podnetom. Napríklad hlodavce uprednostňujúci špecifickú klietku, ktorá je identifikovaná s podávaním lieku, stratia tento podmienený stimul, ak sa amygdala odstráni.

Predný cingulate: Predný cingulát, ktorý sa prejavuje v ľudských poruchách emócií a pozornosti, je zapojený do emocionálnej sebakontroly, zameraného riešenia problémov, detekcie chýb, monitorovania výkonnosti a adaptívnej reakcie na meniace sa podmienky.⁷⁵ Zohráva úlohu pri odhaľovaní konfliktov spracovania, najmä keď sa vykonávajú nízkofrekvenčné odozvy,⁷⁶ ale je ovplyvnený motiváciou aj afektívnym stavom.

Jadro lôžka terminálu stria (BNST): Zapojený do autonómnych a behaviorálnych reakcií na strašné podnety, vrátane stresovej reakcie, BNST je považovaný za súčasť rozšírenej amygdaly a zdieľa s jadrom accumbens citlivosť na dopamínovú stimuláciu. U potkanov sa BNST podieľa na opätovnom uvedení kokaínu po šoku do nohy.⁷⁷

Dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC): DLPFC, ktorý je zapojený do ťažkostí s uchovávaním / uchovávaním viacerých informácií „on-line“ alebo v krátkodobom skladovaní (tj „pracovná pamäť“), je rozhodujúci pre kontrolu a reguláciu kognitívnych činností vrátane sekvencovania udalostí, plánovania, a výber cieľov.

Hippocampus: Kritické pre získavanie nových faktických informácií a vytváranie nových spomienok na osobne prežívané udalosti (napr. Epizodická pamäť), sa hipokampus podieľa na strate pamäti pri Alzheimerovej chorobe. Poškodenie hipokampu vedie k anterográdnej amnézii a v menšej miere k retrográdnej amnézii.

Insular Cortex: Dôležité pre spracovanie bolesti, ostrovná kortex prijíma viscerálne, čuchové, chuťové a iné somatosenzorické vstupy. Pravdepodobne hrá dôležitú úlohu pri spájaní interceptujúcich signálov s informáciami z iných modalít a často ukazuje aktiváciu v neuroimagingových štúdiách, ktoré produkujú akútnu úzkosť.

Orbitofrontálny kortex (OFC): Okrem toho, že je zapojený do porúch impulzívnosti a rozhodovania, OFC je zapojený do situácií, ktoré sú nepredvídateľné alebo neisté a moduluje hodnotu posilnenia stimulov v kontexte nedávnych skúseností. Posudzuje a dekóduje pravdepodobnú hodnotu alebo relevantnosť relevantných možností výberu opatrení a je preto aktivovaná, ak nie sú k dispozícii dostatočné informácie na určenie vhodného postupu. Nedávne dôkazy naznačujú, že mediálna OFC (ventromediálna kôra), so spojením s hipokampom a cingulátom, sa podieľa na hodnotení známosti alebo „správnosti“ situácie a integrovaní očakávaných výsledkov. Bočné OFC, s prepojeniami na amygdala a insula, je spojené s potlačením predtým odmeňovaných reakcií a je potrebné na zmenu správania (tj na poskytnutie „stop“ signálov).⁷⁸

POTVRDZUJÚCA JEDNOTKA RELAPSE

Nutkavé užívanie drog je možné koncepcionalizovať (prevzaté spoločnosťou Koob & Moal)³ ako vznikajú zo štyroch prekrývajúcich sa oblastí mozgu alebo ciest, z ktorých každý vymedzuje výrazný ťah smerom k použitiu látky. Štyri regióny / siete sa zhodujú so spoločnými podnetmi na recidívu: (1) priming (tj jeden nápoj, ktorý vyzráža flám),⁷⁹ (2) liekové podnety, (3) chute a (4) stres. Úseky o primingu a liekových postupoch tiež opisujú intracelulárne mechanizmy zapojené do návykových procesov.

Priming: Nucleus Accumbens a Dopamin

Predklinické štúdie primingu potvrdzujú klinické pozorovania - že jediná aplikácia lieku je najsilnejším stimulom na obnovenie užívania drog. Zdá sa, že dopamín zohráva rozhodujúcu úlohu pri primingu, pretože opätovné zavedenie správania, ktoré je zamerané na opiáty a stimulanty, je vyvolané podávaním priamo pôsobiacich dopaminergných agonistov a účinok primingového účinku heroínu, amfetamínu a kokaínu je blokovaný antagonistami DA.⁵⁸ (Obnovenie sa týka opätovného začatia vyhľadávania liekov na zvieracích modeloch po zániku predchádzajúceho podávania lieku. Pozri prehľad Shaham a kolegov).⁸⁰ Účinok extracelulárneho uvoľňovania DA do NAc po správaní užívania liečiva je však komplikovaný heterogénnymi reakciami subtypov DA receptorov. Dopaminergné receptory sa skladajú z dvoch širokých rodín (D1 a D2) a piatich podtypov (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4).⁸¹ Aj keď majú agonisty Dl aj D1 zosilňujúce vlastnosti, tieto dva receptory majú zreteľné účinky na obnovenie účinku lieku. Stimulácia receptorov D2 v NAc indukuje relaps vyvolaný liekmi, zatiaľ čo lieky stimulujúce receptory D2 blokujú relaps vyvolaný liekmi (pozri Self & Nestler⁵⁸ na preskúmanie). Rozdiely medzi receptormi podobnými D1- a D2 možno najlepšie pochopiť prostredníctvom zhodnotenia postreceptorových porúch vyvolaných uvoľňovaním neurotransmiterov indukovaných liečivom po dráhach druhého prenášača. Receptory D2 inhibujú intracelulárnu adenylyl cyklázu kopuláciou s inhibičnými G proteínmi, ktoré znižujú produkciu cAMP, zatiaľ čo D1 receptory stimulujú tvorbu cAMP aktiváciou membránových G proteínov stimulujúcich adenylyl cyklázu. Chronická expozícia kokaínu, heroínu, morfínu a etanolu vyvoláva upreguláciu NAc cAMP druhej mediátorovej dráhy, čo vedie k zvýšeniu adenylyl cyklázy a následne proteínkinázy. Zdá sa teda, že relatívne perzistentné D2-indukované zníženie intracelulárneho cAMP po chronickom podávaní liečiva môže viesť k zvýšenému podávaniu liečiva, zatiaľ čo tieto účinky môžu byť proti stimulácii receptorov D1.

Ligandy receptora D2 sa nepreukázali ako užitočné pri liečbe závislosti od stimulantov; Agonisty receptora D2 sú posilňujúce na zvieracích modeloch a antagonisty receptora D2 nie sú účinné v štúdiách na ľuďoch. Pretože sa však zdá, že agonisty D2 sú obzvlášť účinné pri indukcii primingu, skúmali sa lieky zacielené na D2-podobné D3 a D4 receptory. Okrem toho, zatiaľ čo receptory D1 a D2 sú viac difúzne koncentrované v celom mozgu, receptory D3 sú prednostne exprimované v mezolimbickom systéme, najmä v NAc, a receptory D4 majú svoje najvyššie hustoty v prefrontálnom kortexe (PFC) a suprachiasmatickom jadre hypotalamu ,¹¹ Predklinické štúdie ukázali, že antagonisty receptora D3 blokujú zosilňujúce účinky kokaínu a opätovné zavedenie kokaínového správania na kokaín vyvolané kokaínom;⁸²^,⁸³ čiastočne selektívny ligand ligandu D3 sa teraz podrobuje hodnoteniu na skúšky na ľuďoch.⁸⁴ V vzrušujúcej štúdii na ľuďoch, ktorá hodnotila interakciu medzi genetickými faktormi a užívaním liekov, sa zdravým jedincom s rôznymi polymorfizmami D4 s variabilným počtom tandemových repetícií (VNTR) podávala primárna dávka alkoholu a potom sa vyhodnotila túžba. Skupiny s rôznymi polymorfizmami D4 VNTR preukázali diferenciálnu odpoveď na antagonistu D4,⁸⁵ vyzdvihovanie významu farmakogenomiky na informovanie o cielenom používaní liekov založených na genotype jedinca.

Drug Cues: Nucleus Accumbens a Amygdala

Sila podnetov súvisiacich s drogami na vyvolanie návratu k užívaniu drog sa rutinne pozoruje v klinickom prostredí, čo vedie k napomenutiu pre závislých pacientov, aby sa vyhli „ľuďom, miestam a veciam“, ktoré boli spojené s ich užívaním drog. (Hoci takéto podnety môžu vyvolať túžbu, tento jav je popísaný v nasledujúcej časti). Di Chiara¹⁵ domnieva sa, že opakované používanie liekov posilňuje asociácie stimulačných reakcií a stimulov a odmeňovania, čím sa senzibilizuje mesolimbická cesta a vnútorne sa spája spojenie medzi látkou a jej asociovanými návykmi na lieky. Využívanie skúseností s užívaním látok v tandeme s doprovodnými podmieňovanými environmentálnymi stimulmi vytvára „pamäť závislostí“.⁸⁶ alebo „nervový duch“ (Glenn Horwitz, osobná komunikácia). Tento nervový duch zostáva zapustený do mezolimbických obvodov, najmä amygdaly⁸⁷- mimo vedomého vedomia. Po stimulácii mezolimbickej dráhy, buď pomocou podnetov podmienených liečiv⁸⁸ alebo aktiváciou liečiva, okruh je aktivovaný, indukujúc túžbu alebo chcú ďalšie liečivo.

Amygdala sa podieľa na získavaní, ukladaní a vyjadrovaní emocionálnych spomienok. PET a fMRI neuroimagingové štúdie kokaínu \ t⁸⁹^-⁹² a osoby závislé od nikotínu⁹³ ukazujú, že vystavenie cue expozíciám spojeným s liekom indukuje aktiváciu amygdalarnej oblasti. Keď sú zvieratá vyškolené na to, aby spojili špecifické „miesto“ s podávaním lieku (tj podmienkou preferovaného miesta), majú tendenciu vrátiť sa do prostredia spojeného s prijímaním lieku. Po ablácii amygdaly zvieratá „zabúdajú“ na túto asociáciu.⁹⁴^-⁹⁵ Zosilňujúci účinok liečiva však zostáva, pretože samopodávanie liečiva pretrváva aj po abrázii amygdalar. Stimulácia dopaminergných neurónov uľahčuje vytváranie asociácií medzi výraznými stimulmi a vnútorne odmeňujúcimi (alebo averzívnymi) udalosťami.⁴⁹ Zdá sa však, že glutamát je tiež primárnym mediátorom behaviorálnej plasticity vyvolanej cue prostredníctvom glutamátergických spojení, ktoré vychádzajú z amygdaly do NAc.⁹⁶ Zvýšenie uvoľňovania glutamátu po opakovanom podávaní kokaínu tiež sprostredkováva aspoň čiastočne senzibilizáciu vyvolanú kokaínom.⁹⁷^,⁹⁸

Relatívne nová oblasť vyšetrovania skúma intracelulárne mechanizmy, ktoré sprevádzajú opakované užívanie drog, pričom tvrdia, že mnenomické spojenia, ktoré sú základom relapsu vyvolaného cue, sú sprostredkované relatívne dlhotrvajúcimi bunkovými a molekulárnymi adaptáciami. Extracelulárne uvoľňovanie neurotransmiterov môže indukovať tieto zmeny v intracelulárnych procesoch zvýšením alebo znížením syntézy proteínov, vrátane proteínov messenger, transkripcie a lešenia (alebo štruktúrnych) proteínov. Proteíny Messenger (napr. G) boli diskutované v predchádzajúcej časti. Transkripčné faktory regulujú transkripciu génu mRNA väzbou na regulačné oblasti špecifických génov. Dve transkripčné faktory, ktoré sú najsilnejšie asociované s chronickým podávaním liečiva, sú AFosB a CREB (proteín viažuci element cAMP) (pozri Nestler⁹⁹ a Chao & Nestler¹⁰⁰ pre recenzie). AFosB je členom Fos rodiny bezprostredných skorých génových transkripčných faktorov. Väčšina a prípadne všetci členovia tejto rodiny sa rýchlo indukujú po akútnej expozícii amfetamín kokaínu, etanolu, nikotínu, opiátov a PCP. AFosB je jedinečný medzi týmito proteínmi v tom, že je veľmi stabilný a pretrváva intracelulárne niekoľko týždňov alebo mesiacov.¹⁰¹ Opakované podávanie liečiv preto vedie k akumulácii AFosB, primárne v striatálnych GABAergných stredných ostnatých neurónoch obsahujúcich dynorfín a látku P.¹⁰²^,¹⁰³ AFosB znižuje expresiu dynorfínu v týchto striatálnych projekčných neurónoch. Akumulovanie ΔFoxB vyvolané liečivom zvyšuje citlivosť na odmeňovanie účinkov kokaínu a morfínu,¹⁰³^,¹⁰⁴ pravdepodobne kvôli spätnoväzbovému účinku striatálneho dynorfínu na kappa-opioidné receptory na dopaminergných neurónoch VTA. Pretože sa jedinečne stabilný AFosB tiež akumuluje v amygdale a PFC, navrhlo sa, že AFosB môže byť „molekulárnym prepínačom“, ktorý si zachováva spojenie medzi skúsenosťami s odmenou liečiva a podnetmi súvisiacimi s drogami dlho po ukončení užívania drog. ¹⁰⁵

Obsessive Drive for Drugs: Striato-Thalamo-orbitofrontal obvod

Dráha zapojená do kompulzívnej jazdy pre látky je striato-thalamo-orbitofrontálny okruh. Tento okruh je úzko prepojený s inými prefrontálnymi a limbickými oblasťami, vrátane predného cingulátu, insula, dorsolaterálneho prefrontálneho kortexu (DLPFC) a amygdaly. Inervácia zahŕňa tak mezokortikálnu dopaminergnú dráhu, ktorá premieta oblasti PFC, ktoré zahŕňajú OFC a predný cingulate,¹¹ a glutamátové neuróny, ktoré premietajú recipročne medzi PFC a amygdala, ako aj z PFC do NAc a VTA.⁹⁶ Tento striato-thalamo-orbitofrontálny okruh bol zapojený do obsedantno-kompulzívnej poruchy (OCD), čo je syndróm zdieľajúci spoločné znaky s návykovými poruchami; to znamená, že snaha o drogy a alkohol zahŕňa nedostatok kontroly nad dotieravými myšlienkami a nutkavým správaním, ktoré sú zamerané na získavanie a podávanie látok.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Obsedantno-kompulzívna povaha užívania látok môže byť empiricky vyhodnotená pomocou Obsessive Compulsive Drinking Scale,¹⁰⁶ prediktívne meranie výsledku liečby.¹⁰⁸ Štúdie počítačovej tomografie s jednou fotónovou emisiou (SPECT) a PET zobrazujú demonštrovanú zvýšenú aktiváciu OFC, predného cingulátu a striata v OCD a táto mozgová aktivita sa normalizuje po úspešnej farmakologickej alebo psychosociálnej liečbe.¹⁰⁹^-¹¹¹ Zvýšená aktivácia OFC je podobne pozorovaná u subjektov závislých od kokaínu počas túžby po kokaíne¹¹² a obidva prokaín¹¹³ a metylfenidát¹¹⁴ podania, čo naznačuje, že OFC je precitlivený na rôzne psychologické a farmakologické problémy. Okrem toho iný PET⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ a fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ štúdie počas túžby po kokaíne, metylfenidáte a alkohole preukázali aktiváciu predného cingulate, DLPFC, insula a amygdala. Garavan a kolegovia,¹¹⁷ avšak porovnávali regionálnu aktiváciu mozgu s fMRI u subjektov závislých od kokaínu a neregulovaných subjektov pri sledovaní filmov zobrazujúcich jednotlivcov, ktorí buď fajčia crack, alebo sa zaoberajú sexuálnou aktivitou. Kokaínové podnety aktivovali podobné neuroanatomické substráty ako prirodzené (sexuálne) stimuly u subjektov závislých od kokaínu, čo naznačuje, že aktivácia týchto kortikálnych a limbických oblastí nemusí byť spojená s vyhradeným obvodom špecifickým pre podnety liečiva. Obzvlášť zaujímavé však bolo zistenie, že zatiaľ čo subjekty závislé od kokaínu reagovali silnejšie na podnety kokaínu ako kontroly (ako sa očakávalo), skupina závislá od kokaínu vykázala oslabený mozgový signál v reakcii na sexuálne stimuly v porovnaní so sexuálnymi stimulmi. závislá skupina. V súlade s klinickými pozorovaniami táto štúdia naznačuje, že perzistentné užívanie drog indukuje „chcieť“ len v reakcii na podnety súvisiace s drogami - a nie v reakcii na prirodzené podnety. Zdá sa teda, že chronické užívanie liekov spoluurčuje neurónové obvody vyššieho rádu tak, že výkonné funkcie reagujú primárne na stimuly súvisiace s drogami a že plánovanie, rozhodovanie a procesy pozorovania sú podriadené akvizícii a prijímaniu liekov.

Stresom vyvolaná reps: Limbická-Hypothalamic-hypofýza-Adrenal Axis

Stres je bežným urýchľovačom relapsu u závislých pacientov,¹¹⁸ a prerušovaný stres je silným induktorom pre opätovné použitie látky na zvieracích modeloch.⁵⁸^,¹¹⁹ Predklinické štúdie skúmajúce tento fenomén ukázali, že stresory (vrátane porážkového stresu, intermitentného šoku, materskej separácie, prenatálneho stresu, sociálnej izolácie, chvostovej špičky, nestabilného sociálneho prostredia a potravinovej deprivácie alebo obmedzenia) sú dôležitými modulátormi správania pri hľadaní drog, hoci účinok na akýkoľvek špecifický stresor je špecifický pre stresor, postup a liek. Intermitentný šok nohy je však najkonzistentnejším induktorom stresu pri opätovnom podávaní liečiva (pozri Lu et al.).¹¹⁹ na preskúmanie). Záťažový okruh zahŕňa hypotalamicko-hypofyzárno-nadobličkové (HPA) a stresové systémy faktoru uvoľňujúceho kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) vrátane amygdaly a BNST.³ Externí stresori stimulujú návrat k užívaniu drog prostredníctvom BNST⁷⁷ a amygdala,⁵⁸ oblasti, ktoré sú obzvlášť citlivé na anxiogénne účinky neuropeptidu CRF. Obnovenie užívania drog po šoku z nohy je blokované podávaním antagonistov CRF,¹²⁰ že CRF je sprostredkovateľom v tomto procese recidívy. Norepinefrín (vystupujúci z locus coeruleus)¹²¹^,¹²² a glutamát (premietaný z amygdaly)¹²³ sú tiež zapojené do obnovenia užívania drog vyvolaného stresom. Ako je popísané u podnetov a túžby súvisiacej s drogami, opätovné zavedenie indukované šokom chodidla tiež zahŕňa glutaminergné projekcie z PFC a amygdaly do NAc.¹²³

Stres interaguje s mesolimbickým DA prostredníctvom periférneho uvoľňovania glukokortikoidov. Po aktivácii HPA osi vyvolanej stresom prechádzajú glukokortikoidy cez hematoencefalickú bariéru do centrálneho nervového systému a viažu sa na VTA (a iné) glukokortikoidové receptory.¹²⁴^,¹²⁵ Glukokortikoidy majú permisívny účinok na mesolimbické DA,¹²⁶^,¹²⁷ a stres aj látky zneužívania (napr. amfetamín, kokaín, etanol, morfín a nikotín) spôsobujú podobnú excitáciu dopaminergných buniek stredného mozgu.¹²⁸ Teda, uvoľňovanie tak extrahypothalamického CRF, ako aj glukokortikoidov, stimuluje neuronálne dráhy zapojené do kompulzívnej jazdy na užívanie látky. Naopak, abstinenčné závislé od alkoholu. subjekty. oslabená citlivosť HPA osi v reakcii na farmakologické a psychosociálne stresory.¹²⁹^-¹³¹ Tento „inverzný U“ model, v ktorom môže byť nedostatok aj prebytok glukokortikoidov škodlivý, pozorovaný v širokom spektre fyziologických funkcií.¹³² Keďže predbežné štúdie naznačujú, že oslabenie fungovania HPA osi predpovedá relaps po liečbe, \ t¹³³^,¹³⁴ lieky, ktoré zvyšujú HPA tón, môžu byť užitočné pri liečbe osôb závislých od alkoholu. Napríklad opioidní antagonisti naltrexon a nalmefén blokujú inhibičný účinok endogénnych endorfínov na paraventrikulárny kortikotropín uvoľňujúci hormón (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ čím sa zvyšuje kortikotropín a kortizol. Opioidní antagonisti môžu následne znížiť recidívu zmiernením potlačenia HPA osi spojeného s alkoholom, čo má za následok normalizáciu reakcie HPA osi na stres.

Stručne povedané, štyri prekrývajúce sa siete dopaminergných a glutaminergných projekcií integrujú oblasti mozgu sprostredkujúce emocionálnu pamäť, túžbu po drogách a stresovú reakciu s primárnym úložiskom drogovej závažnosti - to znamená VTA a NAc. Extracelulárne synaptické príhody indukujú intracelulárne zmeny, ktoré môžu byť základom perzistencie podnetov spojených s liekom dlho po ukončení užívania lieku. Divergentné precipitáty relapsu liekov a ich asociované extracelulárne a intracelulárne perturbácie naznačujú, že farmakologické intervencie pre recidívu liečiva musia zasahovať do viacerých neuronálnych obvodov, čo môže byť zamerané na špecifické cesty pre jednotlivé stavy pohonu.

INHIBÍCIA DYSCONTROL SÚVISIACEHO STAVU JEDNOTKY

Kompulzívna medikamentózna terapia nemôže plne zodpovedať za recidívu relapsu. Napriek pretrvávajúcej túžbe po alkohole alebo drogách si značné percento závislých pacientov udržiava celoživotnú abstinenciu. Recesia vyvolaná sklzom, cue-indukované túžby, obsedantné myšlienky a návrat k užívaniu drog po traumatických udalostiach môžu byť zmarené robustnou inhibičnou kontrolou nad stavom kompulzívnej jazdy. Deficit v inhibičnom obmedzení (tj impulzívnosť) však môže poskytnúť okno, prostredníctvom ktorého sa môže prejaviť schopnosť liečiv vyjadriť sa. Aj v neprítomnosti kompulzívnej medikamentóznej liečby môže relatívna absencia inhibičnej kontroly viesť k spontánnemu užívaniu drog (pozri Obrázok 2). Relatívna absencia inhibičného obmedzenia u závislých subjektov je pozorovaná v štandardizovaných a experimentálnych neurokognitívnych meraniach impulzivity a rozhodovania,¹³⁷^-¹⁴² odhaľovanie nedostatkov v schopnosti závislých subjektov ako inhibovať prepotentné (alebo mocne návykové) reakcie¹³⁷ a vybrať si väčšie oneskorené odmeny za menej okamžité.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Kompulzívna cesta smerom k užívaniu drog opisuje relaps v reakcii na priming dávku lieku, návyky na drogy, túžbu po túžbe alebo stres. Tieto spúšťače pre návrat k užívaniu drog sú sprostredkované prekrývajúcimi sa oblasťami / okruhmi mozgu: mesolimbickými (priming), mesolimbickými a ...

OFC je kriticky zapojený do posudzovania významu potenciálnych odmien a trestov (tj vysoké vs. nízke peňažné odmeny, okamžitý zisk oproti oneskorenému zisku, podobné alebo odlišné objekty) a je zapojený do impulzívnosti a rozhodovania. Pacienti s léziami OFC napríklad vykonávajú nezodpovedné a impulzívne rozhodnutia, ale ich intelektuálne schopnosti - ako je pamäť, učenie, jazyk a pozornosť - sa často zachovávajú. Vo všeobecnosti sa zdá, že pretrváva správanie, pričom pretrvávajú reakcie na podnety, ktoré už nie sú odmeňované; zvrátenie nepredvídaných okolností posilnenia nevylučuje reakcie správania.¹⁴³ Subjekty s léziami OFC napríklad zle plnia úlohu Gambling Task,¹⁴⁴ ktorá simuluje skutočné životné skúsenosti zahŕňajúce neistotu, odmenu a trest. Niekoľko vyšetrovateľov preukázalo, že drogovo a alkoholovo závislí jedinci na tejto úlohe pracujú slabo.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Ďalšou kľúčovou oblasťou, ktorá sa podieľa na inhibičnom obmedzení, je predný cingulate, ktorý monitoruje výkon, zisťuje konflikty a hodnotí emocionálnu sebaovládanie. Výkon na úlohe hazardu je vysoko korelovaný s pokojovým rCBF predného cingulátu.¹⁴⁷

Pomocou zobrazovacích techník PET preukázali Volkow a jeho kolegovia silnú koreláciu medzi počtom receptorov striatálneho receptora D2 a energetickým využitím OFC a predného cingulátu v kokaíne.³⁶ a závislý od metamfetamínu¹⁴⁸ pacienti. Čím nižší je počet receptorov D2, tým nižšia je aktivita OFC a predného cingulátu. Pokles bazálneho OFC regionálneho cerebrálneho prietoku krvi (rCBF) u subjektov závislých od kokaínu v porovnaní s kontrolami bol potvrdený v našom laboratóriu použitím zobrazovacích techník SPECT (pozri Obrázok 3).¹¹³ Korelácia medzi D2 receptorovým číslom a OFC a prednou cingulárnou aktivitou, ktorú uvádza Volkow a kolegovia³⁶^,¹⁴⁸ môže naznačovať neurobiologické spojenie medzi nutkavým stavom pohonu a inhibičným deficitom spojeným s drogovou závislosťou. Podobná zmena v mezokortikálnej dráhe môže teda súčasne vyvolať zhoršenú inhibičnú kontrolu (v dôsledku zníženého mezokortikálneho vstupu do PFC) oproti zvýšenej túžbe po stimulácii vyvolanej liečivom (v dôsledku oslabenej reakcie na prirodzené zosilňovače súvisiace so znížením striatálneho Receptory D2).

Znížený prietok krvi v mediálnom a laterálnom orbitofrontálnom kortexe môže prispieť k deficitom inhibičnej kontroly pozorovanej u závislých subjektov. Obrázok ukazuje pokles rCBF (p <0.01, modrou farbou) v orbitofrontálnej kôre 37 ...

Oblasti mozgu, ktoré sa podieľajú na inhibičných procesoch, najmä OFC a prednom cinguláte, boli preto predmetom niekoľkých neuroimagingových štúdií jedincov s poruchami užívania látok. Ako už bolo uvedené, štúdie PET aj SPECT ukázali, že abstinujúce kokaínové \ t³⁶^,¹¹³ alkoholom,¹⁴⁹ a závislý od metamfetamínu¹⁵⁰ jedinci vykazujú zníženú bazálnu aktivitu v OFC. Počas úlohy Stroop Interference Task, ktorá hodnotí schopnosť inhibovať prepotentnú odpoveď (tj inhibíciu odozvy), je vzťah medzi výkonom úlohy a aktiváciou OFC narušený u subjektov závislých od kokaínu a alkoholu.¹⁶¹ Aktivácia OFC, ako je hodnotená pomocou fMRI, je tiež stlmená v rozhodovacej úlohe u pacientov závislých od metamfetamínu.¹⁵² Predný cingulát vykazuje zníženú aktiváciu u závislých subjektov počas úlohy inhibície odpovede,¹⁵³ administrácia prokaínu,¹¹³^,¹⁵⁴ a indukcia stresu riadená skriptom.¹⁵⁵ Zhoršené fungovanie OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ a predný cingulát, najmä v odozve na kognitívne úlohy, ktoré sa týkajú buď inhibičných procesov alebo rozhodovania, naznačuje, že tieto mozgové oblasti sa môžu podieľať na narkotikovej neschopnosti primerane obmedziť pohyb smerom k relapsu.

OFC a predný cingulate tiež hrajú významnú úlohu v obsedantných myšlienkach a túžbe opísaných vyššie. Zatiaľ čo tieto oblasti mozgu vykazujú zvýšenú regionálnu aktiváciu mozgu (v porovnaní s kontrolami) počas indukcie túžby po pôrode, vo všeobecnosti vykazujú zníženú aktiváciu (v porovnaní s kontrolami) počas iných aktivačných úloh (pozri vyššie). Tieto zistenia naznačujú, že mezokortikolimická dráha primerane nezasahuje do kognitívnych alebo emocionálnych podnetov nesúvisiacich s drogami, ale je hyperreaktívna na podnety súvisiace s drogami.

BUDÚCE SMERNICE: ROZVOJ LIEKOV

Tento prehľad opisuje progresívne objasnenie neurobiologických mechanizmov, ktoré sú základom nekontrolovaného užívania drog, so zameraním na osobitnú úlohu, ktorú dopamín hrá v odmeňovaní a závislosti. Konečným cieľom týchto snáh je riadiť vývoj liekov pre návykové poruchy. Bolo uvedených niekoľko potenciálnych cieľov so zameraným zásahom na dopaminergné receptory. Prehľad poukazuje na dôležitosť mezolimbickej dráhy vo vývoji závislosti - čo môže byť optimálnym miestom pre intervenciu na začiatku návykového procesu. U vysoko rizikových jedincov (tj tých, ktorí majú silné genetické alebo environmentálne rizikové faktory pre rozvoj poruchy užívania látok), lieky, ktoré interagujú s mesolimbickou cestou na zníženie stimulačnej závažnosti liekov, môžu byť dokonca užitočné ako preventívne opatrenie. Naproti tomu v prípade opakovaného užívania drog - ktoré sa týka prefrontálnych oblastí - môže byť mezokortikálna cesta vhodnejším cieľom liečby. Prehľad poukazuje na relatívny význam rôznych typov spúšťacích mechanizmov a keďže mechanizmy sú vyvinuté na izoláciu konkrétneho štýlu relapsu u individuálneho pacienta, cielené intervencie (psychosociálne aj farmakologické) môžu byť nasmerované na systém neurotransmiterov relevantný pre spúšť a neuronálny okruh. Napríklad závislí pacienti, ktorí hlásia intenzívnu odpoveď na špecifické podnety, môžu najlepšie reagovať na poruchy v amygdalar-mesolimbických spojeniach, zatiaľ čo pacient identifikovaný ako impulzívny relaps.¹⁵⁸ môže vyžadovať zlepšenú účinnosť orbitofrontálneho alebo predného cingulárneho fungovania - pravdepodobne zosilnením dopaminergného vstupu. Izolácia genotypov by mala viesť k farmakogenetickému prístupu k vývoju liekov, ktorý ponúka špecifickú liekovú liečbu vhodnú pre identifikovaný genetický polymorfizmus. Nakoniec, postsynaptické zmeny v štrukturálnych¹⁵⁹ messenger a transkripčné proteíny ponúkajú vzrušujúce zameranie na budúce ciele liečby. Okrem predtým diskutovaných prospektívnych liekov zahŕňajú dopaminergné látky, ktoré sa v súčasnosti hodnotia, vanoxerín,¹⁶⁰^,¹⁶¹ dlhodobo pôsobiaci nekompetitívny inhibítor presynaptického DAT a disulfiramu, ktorý inhibuje dopamín-B-hydroxylázu.¹⁶²

Iné receptorové systémy priamo synapse na dopaminergných neurónoch a ponúkajú vynikajúce možnosti pre farmakologickú intervenciu. Ako už bolo spomenuté na začiatku výskumu, väčšina liekov na zneužívanie má vysokú afinitu viazania s receptormi sprostredkovanými G proteínom alebo receptormi iónových kanálov, ktoré aktivujú dopaminergné uvoľňovanie. Farmakologická manipulácia týchto receptorových systémov sa ukázala ako užitočná pri liečení liečiv a vo vývoji je niekoľko nových prístupov. Zdá sa, že napríklad naltrexón znižuje túžbu po alkohole¹⁶³^,¹⁶⁴ blokovaním mu-opioidných receptorov, ktoré potláčajú GABAergné neuróny. Tieto neuróny zase tonicky inhibujú VTA dopaminergné neuróny.¹⁶⁵ Antagonizmus mu-opioidných receptorov tak vedie k disinhibícii GABAergných neurónov, čo spôsobuje čisté zníženie uvoľňovania VTA DA. Zdá sa, že opioidní antagonisti majú malý vplyv na chuť na iné látky vrátane heroínu. Baklofen, GABA_B agonistu receptora receptora, ktorý inhibuje uvoľňovanie dopamínu, znižuje v rámci predklinických štúdií samopodávanie stimulancií¹⁶⁶ a preukázal skorý sľub v znižovaní užívania kokaínu v štúdiách na ľuďoch.¹⁶⁷ Včasné návrhy klinickej účinnosti u subjektov závislých od kokaínu boli hlásené aj pri vigabatríne, selektívnom ireverzibilnom inhibítore GABA transaminázy.¹⁶⁸ Enadolín, ktorý sa viaže na kappa-opioidné receptory a inhibuje uvoľňovanie DA, zoslabuje neurochemické a behaviorálne účinky kokaínu v predklinických štúdiách a hodnotí sa v štúdiách na ľuďoch.¹⁶⁹ Topiramát uľahčuje fungovanie GABA prostredníctvom non-benzodiazepínového miesta na GABA_A receptora a antagonizuje glutamátovú aktivitu na alfa-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej kyseline (AMPA) a kianátových receptoroch. Táto zlúčenina preukázala účinnosť pri \ t¹⁷⁰ závislé od kokaínu¹⁷¹ predmety. Antagonisty alebo agonisti glukokortikoidov sa môžu ukázať ako užitočné zmenou permisívnych účinkov mezolimbického uvoľňovania DA, najmä počas období stresu. Metyrapón, ktorý blokuje syntézu kortizolu, sa v súčasnosti hodnotí na závislosť od kokaínu v klinických štúdiách fázy I, aj keď supresia aktivity HPA osi ketokonazolom nebola účinná pri znižovaní užívania kokaínu.¹⁷² Ako už bolo uvedené, lieky, ktoré aktivujú, neinhibujú fungovanie HPA osi, sa môžu ukázať ako prospešnejšie. Receptory 5HT3 sú hojné v centrálnych DA terminálnych oblastiach, ako je NAc a striatum, a zdá sa, že sprostredkovávajú excitačný účinok zlúčenín pôsobiacich proti prúdu DA neurónov.¹⁷³ Zmena prenosu 5HT3 pomocou antagonistu 5HT3 ondansetronu inhibuje senzibilizáciu vyvolanú kokaínom,¹⁷⁴ znižuje konzumáciu alkoholu u subjektov závislých od alkoholu v ranom \ t¹⁷⁵ a hodnotí sa vo fáze II klinických skúšaní závislosti od kokaínu.¹⁷⁶ Kanabinoidy aktivujú mezolimbické DA prostredníctvom receptora CB1 a antagonista receptora CB1 rimonabant znižuje návrat kokaínu.¹⁷⁷ Zatiaľ čo DA zvyšuje chuťové správanie, cholinergné agonisty inhibujú chuťové správanie a zvyšujú vyhýbavé správanie.¹⁷⁸ Behaviorálna výstuž sa preto považuje za rovnováhu medzi NAc DA a cholinergným systémom¹⁷⁹- sprostredkované aspoň čiastočne cholinergnými interneurónmi v NAc. Predklinické štúdie preukázali inhibičný účinok cholinergných agonistov na samopodávanie kokaínu.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogain, prirodzene sa vyskytujúci alkaloid indolu, sa viaže na kappa-opioid, glutamát NMDA a nikotínové receptory a blokuje expresiu NAc DA u zvierat senzibilizovaných kokaínom.¹⁸² Ukázalo sa, že ibogain znižuje kokaín, etanol, morfín a samopodávanie nikotínu na zvieracích modeloch,¹⁸³ a rozsiahle neoficiálne dôkazy naznačujú, že táto droga má účinnosť liečby v závislosti od závislosti od kokaínu a heroínu.¹⁸⁴ Niekoľko z týchto nových prístupov sa zameriava na Národný inštitút pre klinické skúmanie účinnosti drogového zneužívania.¹⁷⁶

Skúsenosti s inými chronickými lekárskymi a psychiatrickými poruchami, ako je depresia, epilepsia, hypertenzia a schizofrénia, naznačujú, že na úspešnú liečbu mnohých závislých jedincov bude potrebný kokteil farmakologických intervencií. Lieky zacielené na viaceré receptorové systémy a navrhnuté pre špecifické špecifické charakteristiky relapsu, genotypu a závažnosti závislosti môžu byť optimálnym zákrokom v priebehu vývoja liekov.

poznámky pod čiarou

Prípravu tohto rukopisu podporil Národný inštitút pre drogové závislosti č. DA11434 a Národný inštitút pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmus č. AA1570.

Referencie

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Objasnenie a štandardizácia terminológie zneužívania látok. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. 4. Washington, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Drogová závislosť, dysregulácia odmeny a allostáza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Odobratie alkoholu a limbické zapálenie. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motivácia k užívaniu drog: psychobiologická analýza nutkaní. In: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktori. Nebraska sympózium o motivácii, 1986: alkoholické a návykové správanie. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.

6. Olds J, Milner P. Pozitívne zosilnenie produkované elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a ďalších oblastí mozgu potkanov. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. Elektrická sebestačná stimulácia mozgu u človeka. Am J psychiatrie. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Potešenie a mozgová aktivita u človeka. Hĺbkové a povrchové elektroencefalogramy počas orgazmu. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Tulane elektrický stimulácia mozgu program historická prípadová štúdia v lekárskej etike. J. Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Mechanizmy odmeny mozgu. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktori. Zneužívanie látok: komplexná učebnica. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogénnosť mezotelencefalických dopamínových vlákien: fyziológia a farmakológia. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Odmeňovanie fencyklidínu a príbuzných liekov v jadre nucleus accumbens a frontálnom kortexe. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Interakcie adenozín-dopamín: vývoj koncepcie a niektorých pripomienok k terapeutickým možnostiam. Neurológia. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Wise RA. Neurobiológia závislosti. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Motivatívna hypotéza o úlohe mezolimbického dopamínu pri užívaní návykových drog. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkohol a dopamín. Alkohol Zdravie Res World. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulzivita vyplývajúca z frontostriatálnej dysfunkcie pri užívaní drog: implikácie pre kontrolu správania pomocou stimulov súvisiacich s odmenou. Psychofarmakológia (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kokaínové receptory na dopamínových transportéroch súvisia so samou aplikáciou kokaínu. Science. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajánska GK. d-Amfetamínom indukovaná depresia centrálnych dopamínových neurónov: dôkaz mediácie obidvoma autoreceptormi a striato-nigrálna spätná väzba. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, North RA. Opioidy excitujú dopamínové neuróny hyperpolarizáciou lokálnych interneurónov. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomicky odlišné oblasti opiátových receptorov sprostredkovávajú odmenu a fyzickú závislosť. Science. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Čo sme sa naučili o závislosti na zvieracích modeloch drogovej samosprávy. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Neuroveda prírodných odmien: význam pre návykové drogy. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Vplyv dávky na správanie sa kokaínu a podávanie dopamínu v nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonizmus vlastného podávania kokaínu selektívnymi antagonistami dopamínu D (l) a D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Vplyv haloperidolu na (+) - amfetamínové podávanie. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Účinky mezolimbickej deplécie dopamínu na reakciu, ktorú udržiava kokaín a potrava. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [Článok bez PMC] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM a kol. Akútne účinky kokaínu na ľudskú mozgovú činnosť a emócie. Neurón. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW a kol. Vzťah medzi subjektívnymi účinkami obsadenia kokaínu a dopamínu. Príroda. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Zobrazovanie endogénnej dopamínovej kompetície s [11C] raclopridom v ľudskom mozgu. Synapsie. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Nové pojmy v závislosti od kokaínu: hypotéza vyčerpania dopamínu. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Úloha dopamínu, frontálneho kortexu a pamäťových okruhov v drogovej závislosti: pohľad zo zobrazovacích štúdií. Neurobiol Naučte sa mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Behaviorálne funkcie nucleus accumbens dopamín: Empirické a koncepčné problémy s hypotézou anhedónie. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH a kol. Zvýšené transportéry striatálneho dopamínu počas akútnej abstinencie kokaínu, merané pomocou [123I] beta-CIT SPECT. Am J psychiatrie. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ a kol. Znížená dostupnosť dopamínového receptora D2 je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ a kol. Nízka hladina receptorov dopamínu d (2) mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe. Am J psychiatrie. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P a kol. Nadmerná expresia dopamínových receptorov D2 znižuje self-podanie alkoholu. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD a kol. Sociálna dominancia u opíc: receptory dopamínu D2 a samopodávanie kokaínu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neurochemická predispozícia kokaínu u potkanov: individuálne rozdiely v dopamíne a jeho metabolitoch. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná ambulantná štúdia pergolidu na závislosť od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Skríningová štúdia amantadínu ako liečiva na závislosť od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamínové agonisty pre závislosť od kokaínu. Cochrane Database Syst. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Dvojito slepé porovnanie bromokriptínu a placeba pri vysadení kokaínu. Am J drogové zneužívanie alkoholu. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M a kol. Bromokriptín pre závislosť od kokaínu. Kontrolované klinické skúšanie. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Náhradné lieky na závislosť od kokaínu: metylfenidát. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Liečba závislosti od kokaínu v liečbe Mazindolu. Drogový alkohol závisí. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR a kol. Samopodanie kokaínu u myší s knockoutovaným transportérom dopamínu. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Dopamínová hypotéza odmeny: minulosť a súčasný stav. Trendy Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Možný neurofyziologický základ túžby po kokaíne. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.

51. Post RM, Weiss SR. Psychomotorický stimulant vs. lokálne anestetické účinky kokaínu: úloha behaviorálnej senzibilizácie a zápalu. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ túžby po drogách: teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Trvalá zmena funkcie mozgu vyplývajúca z dennej elektrickej stimulácie. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasická úprava zapálených záchvatov. Epilepsia. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP a kol. Senzibilizácia na kokaín v nigrostriatálnom dopamínovom systéme. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Úloha senzibilizácie pri túžbe a recidíve závislosti od kokaínu. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Relaps k vyhľadávaniu liekov: nervové a molekulárne mechanizmy. Drogový alkohol závisí. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Dlhodobé neurologické komplikácie chronického, zvyčajného zneužívania kokaínu. Neurotoxicology. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Chronické zneužívanie kokaínu: dôkazy o nepriaznivých účinkoch na zdravie a fungovanie. Psychiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Liečba panickej poruchy vyvolanej kokaínom. Am J psychiatrie. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokaínom vyvolaná paranoja a psychóza. Am J psychiatrie. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia karbamazepínu v liečbe zneužívania kokaínu. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Karbamazepín v liečbe závislosti od kokaínu: subtypovanie afektívnou poruchou. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Karbamazepín pre závislosť od kokaínu. Cochrane Database Syst. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Farmakologická liečba závislosti na heroíne a kokaíne. Am J Addict. 2003;12(suppl 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Rozdiely v extracelulárnych koncentráciách dopamínu v nucleus accumbens počas podávania kokaínu závislého od odpovede a odozvy nezávislého odozvy u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Potešenie z mozgu. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Cigácia a závislosť od drog: integrácia psychologických a neuropsychofarmakologických prístupov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Odmena pri analýze. Trendy Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. Zosilňujúce a subjektívne účinky morfínu u post-závislých: štúdia dávka-odpoveď. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Spracovanie odmeny v orbitofrontálnom kortexu primátov a bazálnych gangliách. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Mesolimbikokortikálne a nigrostriatálne dopamínové odpovede na hlavné nerefundované udalosti. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu. Príroda. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Anterior cingulate cortex. Vývoj rozhrania medzi emóciami a poznaním. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Odvážnejší TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Predný cingulárny kortex a konflikt reakcie: účinky frekvencie, inhibície a chýb. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Úloha jadra lôžka stria terminalis, ale nie amygdaly, v účinkoch faktora uvoľňujúceho kortikotropín na stresom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Disociovateľné funkcie v mediálnom a laterálnom orbitofrontálnom kortexe: dôkazy z humánnych neuroimagingových štúdií. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Prvý nápoj: psychobiologické aspekty túžby. Arch. Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model obnovenia relapsu drog: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychofarmakológia (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Podivné PG. Molekulárna biológia dopamínových receptorov. V: Stone TW, editor. CNS neurotransmitery a neuromodulátory: dopamín. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. s. 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC a kol. Blokáda mezolimbických receptorov dopamínu D (3) inhibuje stresom vyvolané obnovenie hľadania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Antagonizmus dopamínového receptora D3 inhibuje u potkanov odmenu za kokaín a kokaín. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektívny ligand ligandu dopamínu D3 s terapeutickým potenciálom na liečbu závislosti od kokaínu. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM a kol. Olanzapín znižuje túžbu po alkohole: polymorfizmus DRD4 VNTR interakciou farmakoterapie. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Neurobiológia pamäte závislostí. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Pozri RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogová závislosť, relaps a amygdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Kondicionujúce faktory pri zneužívaní drog: môžu vysvetliť nátlak? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkčné zobrazovanie nervových reakcií na očakávania a skúsenosti s peňažnými ziskami a stratami. Neurón. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivácia počas túžby vyvolanej kokaínom. Am J psychiatrie. 1999;156: 11-8. [Článok bez PMC] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK a kol. Neurálna aktivita súvisiaca s túžbou po drogách v závislosti od závislosti od kokaínu. Arch. Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, Londýn ED, Newlin DB a kol. Aktivácia pamäťových obvodov pri cue-elic vyvolanej túžbe po kokaíne. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivácia v mezolimbických a visuospatiálnych nervových okruhoch vyvolaných fajčením: dôkaz z funkčnej magnetickej rezonancie. Am J psychiatrie. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, White NM. Bočné jadro amygdaly sprostredkováva expresiu preferovaného miesta s amfetamínom. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, pozri RE. Lézie bazolaterálnej amygdaly rušia schopnosť podnetov spojených s liekom obnoviť odpoveď počas vysadenia kokaínu. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Systémy glutamátu pri závislosti od kokaínu. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Opakované podávanie kokaínu mení extracelulárny glutamát vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Zvýšené hladiny GluR1 v strednom mozgu: spúšť pre senzibilizáciu na drogy zneužívania? Trendy Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Bežné molekulárne a bunkové substráty závislosti a pamäte. Neurobiol Naučte sa mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Molekulárna neurobiológia drogovej závislosti. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigény súvisiace s chronickým Fos: stabilné varianty deltaFosB indukované v mozgu pomocou chronickej liečby. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Sieťové zmeny v expresii indukovateľných proteínov Fos-Jun v striate počas chronickej liečby a vysadenia kokaínu. Neurón. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: molekulárny prepínač, ktorý je základom dlhodobej neurálnej plasticity. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Expresia transkripčného faktora deltaFosB v mozgu reguluje citlivosť na kokaín. Príroda. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Molekulárny základ dlhodobej plasticity založenej na závislosti. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsessive Compulsive Drinking Scale: nástroj s vlastným ohodnotením na kvantifikáciu myšlienok o alkohole a pití. Alcohol Clin Exp. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Trojcestný psychobiologický model túžby po alkohole. Alkohol Alkohol. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Faktorová štruktúra a prediktívna platnosť Obsessive Compulsive Drinking Scale. Alcohol Clin Exp. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Neuroanatomické aspekty reakcie kognitívno-behaviorálnej terapie pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Vyvíjajúci sa pohľad na mozog a správanie. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S a kol. [18F] FDG PET štúdia v obsedantno-kompulzívnej poruche. Štúdia klinickej / metabolickej korelácie po liečbe. Br J Psychiatria. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regionálny prietok krvi 133xenon a príjem cerebrálneho 99mTc-HMPAO u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou pred a počas liečby. Biol Psychiatry. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS a kol. Regionálna aktivácia metabolizmu mozgu počas túžby vyvolaná spomínaním na predchádzajúce skúsenosti s liekom. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbická citlivosť na prokaín u subjektov závislých od kokaínu. Am J psychiatrie. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Asociácia túžby vyvolanej metylfenidátom so zmenami metabolizmu pravého striato-orbitofronta v prípade užívateľa kokaínu: dôsledky na závislosť. Am J psychiatrie. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ a kol. Zobrazenie funkčnej magnetickej rezonancie aktivácie ľudského mozgu počas cue-indukovanej túžby po kokaíne. Am J psychiatrie. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M a kol. Subkortikálne korelácie túžby u nedávno abstinentných alkoholických pacientov. Am J psychiatrie. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H., Pankiewicz J., Bloom A a kol. Touha po kokaíne vyvolaná cue: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a stimuly pre drogy. Am J psychiatrie. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Ako stres zvyšuje riziko zneužívania drog a relapsu? Psychofarmakológia (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Vplyv environmentálnych stresorov na posilnenie opiátov a psychostimulantov, obnovenie a diskrimináciu u potkanov: prehľad. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektívny nepeptidový antagonista receptora faktora1 uvoľňujúceho kortikotropín, zoslabuje stresom indukovaný relaps k vyhľadávaniu drog u potkanov trénovaných na kokaíne a heroíne. Psychofarmakológia (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alfa-2 agonisti adrenergných receptorov blokujú stresom indukované obnovenie hľadania kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokuje stresom vyvolané obnovenie vyhľadávania heroínu u potkanov: účinok nezávislý od norkusrenergných neurónov locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbické a motorické obvody, ktoré sú základom opätovného zavedenia správania hľadajúceho kokaín. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Autorádiografický dôkaz receptora pre vysoké hustoty väzbových miest 125I-neuropeptidu Y v jadre tractus solitarius normálneho samca potkana. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizácia v dopamínových neurónoch. In: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktori. Psychofarmakológia: štvrtá generácia pokroku. New York: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN a kol. Dopaminergná hyper-citlivosť škrupiny jadra accumbens je závislá od hormónov. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Odozvy závislé od dopamínu na morfín závisia od receptorov glukokortikoidov. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [Článok bez PMC] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Lieky zneužívania a stresu vyvolávajú spoločnú synaptickú adaptáciu v dopamínových neurónoch. Neurón. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Poruchy stresovej reakcie: úloha HPA osi počas abstinencie alkoholu a abstinencie. Alkohol Zdravie Res World. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Tupá stresová kortizolová reakcia u abstinentných alkoholických a polysubstituujúcich mužov. Alcohol Clin Exp. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Vplyv fajčenia cigariet na sekréciu ACTH / kortizolu u alkoholikov po krátkodobej a strednodobej abstinencii. Alcohol Clin Exp. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. McEwen-indukovaná modulácia endokrinnej histórie: čiastočná revízia. Stres. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Samoobsluha alkoholu, túžba a aktivita HPA-osi: zaujímavý vzťah. Psychofarmakológia (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U a kol. Zhoršená reakcia stresu na sérový kortizol je prediktorom skorého relapsu. Alkohol Alkohol. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexon znižuje chuť do jedla a alkoholické podávanie u subjektov závislých od alkoholu a aktivuje hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálnu os. Psychofarmakológia (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M a kol. Nalmefén spôsobuje u normálnych dobrovoľníkov väčšiu aktiváciu hypotalamicko-hypofyzárno-adrenálnej osi ako naloxón: dôsledky pre liečbu alkoholizmu. Alcohol Clin Exp. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Zhoršená inhibičná kontrola správania u chronických užívateľov kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Skrátené časové horizonty a necitlivosť na budúce následky u závislých na heroíne. Addiction. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Rozhodovacie predsudky a pretrvávajúce užívanie nelegálnych drog: experimentálna štúdia distribuovanej voľby a závislosti. Drogový alkohol závisí. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES a kol. Zvýšená impulzivita u subjektov závislých od kokaínu nezávislých od antisociálnej poruchy osobnosti a agresie. Drogový alkohol závisí. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Disociovateľné deficity pri rozhodovaní o chronickom zneužívaní amfetamínov, zneužívateľov opiátov, pacientov s fokálnym poškodením prefrontálneho kortexu a normálnych dobrovoľníkov s depléciou tryptofánu: dôkaz o monoaminergných mechanizmoch. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, Londýn ED. Užívatelia drog vykazujú zhoršený výkon v laboratórnom teste rozhodovania. Neuropsychológie. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Účinky orbitálneho frontálneho a predného cingulárneho poškodenia na objektovú a priestorovú pamäť u opíc rhesus. Neuropsychológie. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Disociácia pracovnej pamäte od rozhodovania v ľudskom predfrontálnom kortexe. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Deficity rozhodovania, spojené s nefunkčným ventromediálnym prefrontálnym kortexom, sa objavili u užívateľov alkoholu a stimulantov. Neuropsychológie. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, Londýn ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Rozhodovanie u adolescentov s poruchami správania a dospelých so zneužívaním návykových látok. Am J psychiatrie. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB a kol. Odpočívajúci regionálny cerebrálny prietok krvi a výkonnosť úloh hazardných hier u subjektov závislých od kokaínu a zdravých subjektov porovnávania. Am J psychiatrie. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Účinky metylfenidátu na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu u ľudí: vzťah k receptorom dopamínu D2. Am J psychiatrie. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R., Wang GJ a kol. Znížený metabolizmus mozgu u neurologicky neporušených zdravých alkoholikov. Am J psychiatrie. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Účinky metylfenidátu na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu u ľudí: Vzťah k receptorom dopamínu D2. Am J psychiatrie. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Závislosť mení funkciu orbitofrontálneho gyrusu: zapojenie do inhibície odpovede. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [Článok bez PMC] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Behaviorálne a funkčné zobrazovanie neuroimagingu pre prefrontálnu dysfunkciu u subjektov závislých od metamfetamínu. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cinguluje hypoaktivitu u užívateľov kokaínu v priebehu GO-NOGO úlohy, ako bolo zistené funkčným zobrazovaním funkčnej magnetickej rezonancie. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Regionálny cerebrálny prietok krvi u samíc závislých na kokaíne po aktivácii limbickej aktivity. Drogový alkohol závisí. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Sondovanie obvodov stres-odmena na pochopenie túžby po kokaíne a recidívy. Príspevok prezentovaný na výročnom stretnutí Americkej vysokej školy neuropsychofarmakológie 2003; San Juan, Portoriko. December 2003; [Abstrakt č. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontálne kortex a zneužívanie ľudských liekov: funkčné zobrazovanie. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, ochorenie nutkania a pohnutia: zapojenie orbitofronálnej kôry. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Dotazník o impulzívnom rozpade: vývoj a validácia. Drogový alkohol závisí. 2002;66(Suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samokanalácia kokaínu mení morfológiu dendritov a dendritických tŕňov v nucleus accumbens a neocortex. Synapsie. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Prehľad účinkov dopaminergných činidiel na ľudí, zvieratá a správanie pri hľadaní drog a ich dôsledky na vývoj liekov. Zamerajte sa na GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Vanoxerine Národný inštitút pre zneužívanie drog. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Účinnosť disulfiramu a terapia kognitívneho správania u ambulantne závislých od kokaínu: randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Arch. Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexon pri liečbe závislosti od alkoholu. Arch. Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexon a terapia zručností zvládania závislosti od alkoholu. Arch. Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexón zvracia uvoľňovanie dopamínu vyvolaného etanolom v jadre accumbens v bdelých, voľne sa pohybujúcich potkanoch. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Potenciálna úloha agonistov GABA (B) pri liečbe psychostimulačnej závislosti. Alkohol Alkohol. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ a kol. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia baklofénu na závislosť od kokaínu: predbežné účinky u jedincov s chronickým vzorcom užívania kokaínu. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Liečba závislosti od kokaínu: od predklinických až po klinické skúsenosti s gama-vinyl GABA. Synapsie. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line a butorfanol: hodnotenie kappa-agonistov na kokaínovej farmakodynamike a kokaínovom podaní u ľudí. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL a kol. Perorálny topiramát na liečbu závislosti od alkoholu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG a kol. Pilotná skúška topiramátu na liečbu závislosti od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazol zvyšuje užívanie kokaínu a opioidov u pacientov s metadónom. Drogový alkohol závisí. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Účinok antagonistu receptora 5-HT3, ondansetronu, na odmenu za stimuláciu mozgu a jej interakciu s priamymi a nepriamymi stimulátormi centrálnej dopaminergnej transmisie. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. Kráľ GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Dlhodobá blokáda expresie senzibilizácie kokaínom ondansetronom, antagonistom receptora 5-HT (3). Eur J Pharmacology. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA a kol. Ondansetron na zníženie pitia u biologicky predisponovaných alkoholických pacientov. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Látky vo vývoji na riadenie zneužívania kokaínu. Drogy. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, a kol. Kanabinoidný mechanizmus pri recidíve pri vyhľadávaní kokaínu. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Aversívna stimulácia hypotalamom uvoľňuje acetylcholín v nucleus accumbens a stimulácia útlmu ho znižuje. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Mikroinjekcie nore-pineprínu v hypotalamickom paraventrikulárnom jadre zvyšujú extracelulárny dopamín a znižujú acetylcholín v nucleus accumbens: význam pre posilňovanie potravy. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X a kol. Zapojenie cholinergných neurónových systémov do intravenózneho podávania kokaínu. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB a kol. Agonisty muskarínového receptora znižujú mieru samokontroly kokaínu u doteraz neliečených liekov. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Iboga interakcie s psychomotorickými stimulátormi: všeliek v paradoxe? Toxicon. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mechanizmy antiaddiktívnych činností ibogainu. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Vývoj liekov ibogaínu ako farmakoterapie pre drogovú závislosť. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]