KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie Vykladá všetky základy a diskutuje o jednotlivých drogách. Majte na pamäti, že všetky závislosti, či už porno, drogy alebo hazardné hry, zahŕňajú rovnaké základné mechanizmy a nervové cesty.
ÚPLNÁ ŠTÚDIA: Neurobiológia závislosti a dôsledky pre liečbu
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych a
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Autorské príslušnosti
- Anne Lingford-Hughes, Psychopharmacology Unit, School of Medical Science, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; e-mail: [chránené e-mailom]
AL-H. je členom UK Alcohol Forum, ktoré získava grant od spoločnosti Merck-Lipha (výrobcovia akamprosátu) a získal honoráre od mnohých farmaceutických spoločností za účasť na konferenciách, prednášanie a konzultácie. DN získala honoráre od spoločností Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha a Reckitt & Coleman za prednášky a konzultácie.
Zneužívanie drog a alkoholu má za následok obrovské škody na individuálnej aj spoločenskej úrovni. Naše chápanie neurofarmakológie týchto porúch sa zvyšuje použitím prístupov, ako je napríklad neuroimaging a zacielenie na gén a dostupnosť špecifických agonistov a antagonistov receptora. Našim cieľom je opísať niektoré zaujímavé nové zistenia, ktoré by mohli informovať o pokroku v liečbe.
DOPAMINERGICKÁ PATHWAY
Odmena
V uplynulých rokoch 20 bol veľký záujem o mezolimbický dopaminergný systém; väčšina drog zneužívania (okrem benzodiazepínov) zvyšuje dopamín. Všeobecne sa uznáva, že zvýšené hladiny dopamínu v nucleus accumbens sú kľúčové pri sprostredkovaní odmeňujúcich účinkov alebo pozitívnom posilnení drog zneužívania (Koob & Le Moal, 2001). Na podporu tohto stavu sa stále zhromažďujú dôkazy. Napríklad alkohol a morfín už nie sú odmeňované u myší, ktorým chýba D2 receptor (D2 knockout myši; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). U ľudí, Volkow et al (1999) v sérii neuroimagingových štúdií používajúcich kokaín alebo metylfenidát ukázali, že zvýšené hladiny dopamínu v mozgu sú spojené s eufóriou a potešením. Je zaujímavé, že nízke hladiny dopamínu D2 Receptory receptorov boli spojené s radosťou po metylfenidáte u jedincov bez predchádzajúcej liečby, zatiaľ čo vysoké hladiny receptorov boli spojené s nepríjemnými pocitmi. Táto štúdia nám dáva prehľad o úlohe neurobiológie pri vysvetľovaní, prečo je užívanie drog pre niektorých ľudí príjemné a pravdepodobne sa opakuje a pre iných je nepríjemné a neopakuje sa.
očakávania
Úloha dopamínu v závislosti je teraz považovaná za kritickú aj pri predvídaní a stiahnutí. V elegantnej sérii experimentov, Schultz (2001) zistili, že u primátov vyškolených na asociovanie podnetu s príjemnou skúsenosťou (potravou) sa pozorovala zvýšená dopaminergná aktivita ako reakcia na podnet a nie na potravu. Ak potrava nebola prezentovaná, dopaminergná funkcia klesla. Predpokladá sa, že znížená dopaminergná funkcia je spojená s negatívnym účinkom (napr. Dysphoria). Takže jedinec so závislosťou môže vidieť „cue“ (napr. Verejný dom, zrkadlo alebo ihlu) a ak ich liek nie je k dispozícii, môže sa cítiť dysforický, čo pravdepodobne zvýši úsilie o získanie lieku.
Odňatie
Znížená dopaminergná funkcia bola pozorovaná v abstinenčnom štádiu a skorej abstinencii z mnohých liekov zneužívaných. Neuroimagingové štúdie na závislosti od kokaínu, opiátov a alkoholu odhalili znížené hladiny dopamínu D2 receptorov, ktoré sa môžu počas abstinencie do určitej miery zotaviť, ale bolo dokázané, že pretrvávajú niekoľko mesiacov (\ tVolkow et al, 1999). Skoré štádiá abstinencie sú spojené so zvýšenými hladinami túžby, vyhľadávaním liekov a rizikom relapsu a je pravdepodobné, že hypodopaminergná funkcia hrá sprostredkujúcu úlohu. Uvoľňovanie dopamínu produkovaného liečivom pravdepodobne poskytuje úľavu od abstinenčného stavu, hoci to ešte nebolo študované.
Farmakoterapia (Tabuľka 1)
Molekulárne ciele liekov zneužívania a farmakologické prístupy (súčasné a teoretické) zamerané na ne
Kvôli prevahe dopamínergického systému odmeňovania v závislosti je to cieľ pre farmakoterapiu, ale so zmiešanými výsledkami. Jednou zo stratégií je napríklad blokovanie väzby kokaínu na transportné miesto dopamínu (Nutt, 1993). Pri závislosti od kokaínu je rozvoj dopaminergných parciálnych agonistov na D3 ako je BP-897, v súčasnosti má určitý sľub. U potkanov BP-897 inhibuje kokaínové správanie ako odpoveď na podnety (Pilla et al, 1999). Ako čiastočný agonista tento liek stimuluje D3 natoľko, aby udržiavala odstúpenie na uzde, ale nestačila na to, aby spôsobila „vysoké“ alebo aby bola odmenená. V súčasnosti je vo fáze 1 štúdií.
Jedným z liekov, ktoré ovplyvňujú dopaminergný systém a má preukázanú účinnosť pri liečbe závislosti od nikotínu, je bupropión (Jorenby et al, 1999). Presný mechanizmus, ktorý je základom tohto efektu, musí byť ešte plne charakterizovaný; Ukázalo sa však, že bupropión zvyšuje hladiny dopamínu a noradrenalínu tým, že pôsobí ako inhibítor vychytávania (Ascher et al, 1995).
Súvisiace systémy odmeňovania
Naše chápanie iných neurotransmiterových systémov, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní a ktoré môžu modulovať dopaminergnú aktivitu, poskytuje ďalšie ciele pre farmakoterapiu.
opioidy
Opioidný systém má tri receptorové podtypy: mu, kappa a delta. Podtyp mu sa zdá byť kľúčový pri závislosti od opiátov: u myší, ktorým chýba tento receptor, morfín už nie je odmeňovaný ani posilňovaný (Kieffer, 1999). Okrem toho u týchto zvierat nie je pozorovaný syndróm abstinenčného morfínu. Neuroimagingové štúdie naznačujú, že zmeny hladín mu opiátového receptora môžu byť základom závislosti. Použitím [11C] -karfentanilová pozitrónová emisná tomografia (PET) na označenie mu opiátových receptorov v mozgu, Zubieta et al (2000) zistili zvýšené hladiny receptorov v prednom cinguláte u nedávno abstinentných ľudí závislých na kokaíne alebo opiátoch. To môže odrážať zvýšené hladiny opiátového receptora alebo znížené hladiny endogénnych opioidov. V oboch prípadoch môže dôjsť k túžbe.
Roly pre kappa a delta opiátové receptory v závislosti sú tiež evidentné. Na rozdiel od receptorov mu, stimulácia kappa receptorov znižuje funkciu dopamínu v nucleus accumbens. To môže viesť k dysforii. Vo zvieracích modeloch môžu delta antagonisty redukovať self-podanie alkoholu, čo naznačuje, že tento receptor tiež hrá kľúčovú úlohu pri posilňovaní.
Naltrexon je antagonista opiátov s dlhodobým účinkom. Jeho použitie v závislosti od opiátov je založené na jeho schopnosti antagonizovať akékoľvek účinky opiátov. U alkoholizmu sa však predpokladá, že účinnosť naltrexonu je dôsledkom jeho schopnosti blokovať účinky endorfínov, ktoré sú uvoľňované alkoholom a ktoré sprostredkovávajú potešenie (Herz, 1997).
glutamát
Glutamát je hlavný excitačný neurotransmiter mozgu, pre ktorý existujú tri receptory - iónové kanály N-metyl-D-aspartát (NMDA), alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-izoxazol-4-propionát (AMPA) a kainát - a tiež inú rodinu receptorov, ktorá je spojená s G-proteínmi a druhá (metabotropná ) systém Messenger. Glutamatergické neuróny z prefrontálneho kortexu a amygdaly premietajú do mezolimbickej cesty odmeňovania, z ktorej vznikajú recipročné dopaminergné projekcie (Louk et al, 2000). Existujú dôkazy o tom, že glutamátergická projekcia z prefrontálneho kortexu do nucleus accumbens hrá úlohu v opätovnom nastolení správania, ktoré je zamerané na stimulanty.
Receptor NMDA sa zúčastňuje na závislosti od nikotínu, etanolu, benzodiazepínu a kanabinoidov (Wolf, 1998). Napríklad antagonisty NMDA inhibujú senzibilizáciu (tj zvýšené reakcie) na stimulanty, ako je kokaín a amfetamín a rozvoj závislosti od opioidov. Nie všetky antagonisty NMDA sú klinicky užitočné vzhľadom na ich psychomimetické vlastnosti (porovnaj ketamín, fencyklidín). Memantín je však nekompetitívny antagonista NMDA receptora, ktorý sa používa na liečbu neurologických porúch, u ktorých sa nedávno ukázalo, že u ľudí závislých od opiátov zmierňuje vysadenie vyvolané naloxónom (Bisaga et al, 2001).
Existujú nedávne dôkazy, ktoré naznačujú dôležitú úlohu iných receptorov glutamátu, ako je metabotropný receptor, ktoré môžu byť nezávislé od dopaminergného systému. U myší, ktorým chýba mGlu5 subtyp metabotropného glutamátergného receptora, kokaín stále zvyšuje dopamín v nucleus accumbens; ale myši samy nepodávajú kokaín alebo vykazujú zvýšenú lokomotorickú aktivitu (Chiamulera et al, 2001).
Kanabinoidy
Opioidy a kanabinoidy zdieľajú niektoré farmakologické vlastnosti, ktoré majú účinky ako sedácia, hypotermia a anti-nocicepcia. Okrem toho sa čoraz viac uznáva, že interakcie s opiátovými kanabinoidmi sú dôležité pri drogovej závislosti, hoci ich presná povaha sa ešte musí charakterizovať. Najsilnejší kanabinoid v kanabise je Δ 9-tetrahydrokanabinol (D.9-THC) (Ashton, 2001). Ukázalo sa, že kanabinoidy zvyšujú syntézu a / alebo uvoľňovanie opioidov (Manzanares et al, 1999). To môže vysvetliť, prečo antagonisti opiátov blokujú niektoré účinky kanabisu a indukujú abstinenčné príznaky Δ9- krysy závislé od THC alebo naopak, prečo marihuana môže znížiť abstinenčné príznaky opiátov.
Existujú dva kanabinoidné receptory: CB1 v mozgu, pre ktorý je endogénnou zlúčeninou anandamid a CB2 na imunitné bunky. CB1 receptory sú široko distribuované v mozgu, ale najmä v mozgovej kôre, hipokampe, mozočku, talame a bazálnych gangliách (Ameri, 1999). U myší, ktorým chýba CB1 a odozvy na morfín a kanabinoidy, ale nie na kokaín, sú znížené (Ledent et al, 1999; martin et al, 2000). To naznačuje, že CB1 receptor je zapojený v závislosti od nielen kanabinoidov, ale aj opiátov. Ako výsledok, CB1 agonisti môžu mať klinickú užitočnosť pri liečbe závislosti od opiátov.
Vývoj CB1 antagonistu receptora SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), nielen zrýchlený výskum kanabinoidov, ale poskytol aj možnú liečbu. Tento antagonista blokuje tak fyziologické, ako aj psychologické účinky údenej marihuany, a preto by mohol byť konopím, čo naltrexón predstavuje pre heroín.
ODSTÚPENIE ALKOHOLU: ÚLOHA GLUTAMÁTU
Neurobiológia alkoholizmu zahŕňa mnoho rôznych neurotransmiterov, ale kľúčový je gama-aminomaslová kyselina (GABA) -ergický systém a glutamátergický systém (Nutt, 1999). Pri abstinenčnom alkohole je prítomná zvýšená funkcia glutamátergického NMDA a predpokladá sa, že sa podieľa na záchvatoch a smrti buniek prostredníctvom zvýšeného Ca2+ cez svoj kanál a nízky Mg2+, Zdá sa, že hipokampus je kritickým miestom pre takúto glutamátergickú hyperaktivitu. Acamprosát, derivát taurínu, sa vo zvýšenej miere používa na udržanie abstinencie od alkoholu, pretože sa ukázalo, že dvojnásobná miera abstinencie. Ako akamprosát dosahuje svoj terapeutický účinok, ešte nebol plne charakterizovaný; antagonizuje NMDA receptor (pravdepodobne cez polyamínové miesto). Akamprosát tiež znižuje hladiny glutamátu a môže byť neuroprotektívny (Dahchour & De Witte, 2000). Ak sa takáto neuroprotekcia vyskytne u ľudí, malo by to významný vplyv na liečbu alkoholizmu; v súčasnosti niektorí pracovníci obhajujú začatie akamprosátu s detoxikáciou.
OPRÁVNENÉ ZÁVISLOSTI: ČO SÚ ZAPOJENÉ INÉ NEUROTRANSMITTEROVÉ SYSTÉMY?
Ako je opísané vyššie, mu opiátový receptor hrá kľúčovú úlohu pri odmeňovaní opiátov, ale mnohé z mechanizmov, ktoré sú základom tolerancie opiátov, závislosti a abstinencie, zostávajú nepolapiteľné. Keďže opiátový receptor sa nemôže meniť s chronickou expozíciou opiátmi, zmeny „downstream“ receptora môžu byť kritickejšie. Napríklad noradrenergná nadmerná aktivita je pozorovaná pri abstinenčnom opiáte a môže byť liečená a2 agonistov, ako je lofexidín alebo klonidín (Strang et al, 1999).
Pri liečbe závislosti od opiátov je najčastejšie predpisovaným liekom metadón, hoci používanie buprenorfínu sa zvyšuje. Metadón (ako heroín) je úplný agonista na receptore mu, zatiaľ čo buprenorfín je čiastočný agonista mu. Čiastočné agonisty poskytujú nižšie hladiny odpovede pri maximálnej obsadenosti receptora. Aj keď čiastočný agonista zaberá receptory, je k dispozícii menej pre úplného agonistu (napr. Heroín). Čiastočný agonista preto pôsobí ako antagonista. V dôsledku toho buprenorfín bude stimulovať opioidný receptor mu, ale nie maximálne (preto existuje menšie riziko respiračnej depresie pri predávkovaní) a tiež zabráni účinkom heroínu užívaného „na vrchole“. Okrem toho jeho dlhší polčas umožňuje menej ako denné dávkovanie, čo je výhoda pri kontrolovanej spotrebe.
ZÁPIS: SYSTÉM 5-HT A NEUROTOXICITA
Extáza (3,4-metyléndioxymetamfetamín alebo MDMA) a jej deriváty MDA (Adam) a MDEA (Eve) majú stimulačné aj halucinogénne vlastnosti. MDMA zvyšuje hladiny 5-hydroxytryptamínu (5-HT alebo serotonínu) a v menšej miere hladiny dopamínu stimuláciou uvoľňovania a inhibície príjmu.
Štúdie na zvieratách preukázali, že extáza a jej deriváty sú neurotoxické pre serotonergné neuróny (MDA> MDMA> MDEA), je však kontroverzné, či a do akej miery sa to isté deje u človeka (topánka et al, 2000). Neuroimagingové štúdie využívajúce PET a jednofotónovú emisnú tomografiu (SPET) na meranie transportných hladín 5-HT u osôb, ktoré sú pravidelnými ťažkými užívateľmi extázy, uvádzajú znížené hladiny. Metodické otázky týkajúce sa indikátora, prínosu prietoku krvi a výberu subjektov však nevyhnutne obmedzujú tieto závery (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Existujú určité dôkazy o kognitívnych poruchách u jedincov užívajúcich extázu, ktoré môžu pretrvávať aj po období chronického užívania, a nie je jasné, aké sú tieto zmeny s časom. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že fluoxetín je neuroprotektívny, zjavne blokovaním príjmu extázy do neurónov 5-HT, ale nie je známe, či sa tento ochranný účinok vyskytuje u ľudí.
GABAERGICKÝ SYSTÉM: CIEĽ SEDÁTOV
Najviac zneužívanou skupinou liekov pôsobiacich na tento systém sú benzodiazepíny. Tieto modulujú GABA-benzodiazepínový receptor, čím zvyšujú účinok GABA, a tak vedú k väčšej inhibičnej aktivite v mozgu (Nutt & Malizia, 2001). Na rozdiel od iných liekov zneužívaných, benzodiazepíny nezvyšujú uvoľňovanie dopamínu v mezolimbickom systéme. Zneužitie týchto liekov je pravdepodobne vyvolané rozvojom tolerancie vedúcej k vysadeniu, ak sa tieto lieky neužívajú. Závislosť od benzodiazepínov v kontexte drogovej závislosti, kde sa užívajú veľké dávky benzodiazepínov, je odlišná od závislosti v kontexte dlhodobého užívania predpísaného benzodiazepínu na úzkosť.
Gama-hydroxybutyrát (GHB) je mastná kyselina s krátkym reťazcom, ktorá okrem iných účinkov zlepšuje GABAergnú funkciu. GHB inhibuje aktivitu centrálneho nervového systému a je sedatívom, ale je tiež euphorigénny, pravdepodobne spojený so zvýšením dopamínu (Nicholson & Balster, 2001). Stále častejšie sa používa ako „liek rekreačného klubu“ a rastú obavy z jeho bezpečnosti, najmä v kombinácii s alkoholom, aby sa ženy stali zraniteľnými voči sexuálnemu napadnutiu.
ZÁVER
Toto je vzrušujúca doba v závislosti, pretože neurobiológia porúch závislosti sa stáva jasnejšou. Takáto charakterizácia poskytuje nielen lepšie pochopenie toho, prečo sa ľudia stávajú závislými a čo sa stane s mozgom po období zneužívania látok, ale tiež umožňuje lepšie pochopenie súčasných farmakoterapií a dúfame, že aj vývoj nových liečebných postupov.
- Prijaté Január 22, 2002.
- Prijatá revízia Môže 22, 2002.
- prijatý Môže 29, 2002.
Referencie
Články citujúce tento článok
;
