Neurocirkularita závislostí (2010)

KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie Všimnite si, že Nora Volkow je vedúcou NIDA a uviedla, že závislosti na správaní zahŕňajú rovnaké základné mechanizmy a zmeny mozgu ako drogové závislosti.


CELÁ ŠTÚDIA - Neuropsychofarmakológia. 2010 január; 35 (1): 217–238.

Publikované online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110

George F Koob a Nora D Volkow

abstraktné

Drogová závislosť je chronicky recidivujúca porucha, ktorá sa vyznačuje (1) nutkaním hľadať a brať drogu, (2) stratou kontroly nad obmedzením príjmu a (3) výskytom negatívneho emočného stavu (napr. Dysfória, úzkosť, podráždenosť) odrážajúca motivačný abstinenčný syndróm, keď sa bráni prístupu k droge. Drogová závislosť bola konceptualizovaná ako porucha, ktorá zahŕňa prvky impulzivity aj kompulzivity, ktoré vedú k zloženému cyklu závislostí zloženému z troch etáp: „záchvaty / intoxikácie“, „abstinenčné príznaky / negatívny vplyv“ a „zaujatie / očakávanie“ (túžba). Zobrazovacie štúdie na zvieratách a ľuďoch odhalili diskrétne okruhy, ktoré sprostredkovávajú tri stupne cyklu závislosti s kľúčovými prvkami ventrálnej tegmentálnej oblasti a ventrálneho striata ako ústredného bodu pre fázu fantázie / intoxikácie, čo je kľúčová úloha rozšírenej amygdaly pri odňatí. / fáza negatívneho ovplyvnenia a kľúčová úloha v etape zaujatia / očakávania pre široko distribuovanú sieť zahŕňajúcu orbitofrontálnu kôru - chrbtové striatum, prefrontálnu kôru, bazolaterálnu amygdalu, hipokampus a ostrov zapojený do túžby a cingulárneho gyrusu, dorzolaterálneho prefrontálu a dolné frontálne kôry pri narušenej inhibičnej kontrole. Prechod k závislosti zahŕňa neuroplasticitu vo všetkých týchto štruktúrach, ktorá môže začať zmenami v mezolimbickom dopamínovom systéme a kaskádou neuroadaptácií z ventrálneho striata do dorzálneho striata a orbitofrontálneho kortexu a nakoniec dysregulácie prefrontálneho kortexu, cingulárneho gyru a rozšírenej amygdaly. . Definícia neurocirkulácie vývojových štádií syndrómu závislosti tvorí heuristický základ pre hľadanie molekulárnych, genetických a neurofarmakologických neuroadaptácií, ktoré sú kľúčové pre zraniteľnosť pri vývoji a udržiavaní závislosti.

KONCEPČNÝ RÁMEC

Definícia závislosti: Užívanie drog, zneužívanie a závislosť závislosť cyklu

Drogová závislosť je chronicky relapsujúca porucha, ktorá bola charakterizovaná (1) nutkaním hľadať a užívať liek, (2) stratou kontroly pri obmedzení príjmu a (3) vznikom negatívneho emocionálneho stavu (napr. Dysphoria, úzkosť, odráža motivačný abstinenčný syndróm, keď je zabránené prístupu k lieku (definovaný ako závislosť na látke). Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch [DSM] Americkej psychiatrickej asociácie; Koob a Le Moal, 1997; Tabuľka 1). Príležitostné, ale obmedzené použitie abusibilného lieku je klinicky odlišné od eskalovaného užívania drog, straty kontroly nad obmedzeným príjmom lieku a vzniku chronického kompulzívneho hľadania liekov, ktoré charakterizuje závislosť. Kritická povaha rozlišovania medzi užívaním drog, zneužívaním a závislosťou bola osvetlená údajmi, ktoré ukazujú, že približne 15.6% (29 miliónov) dospelej populácie v USA bude pokračovať v užívaní neliečených alebo nezákonných drog v určitom čase ich života. , pričom približne 2.9% (5.4 miliónov) ide na látkovú závislosť od nelegálnych drog (Grant a Dawson, 1998; Grant et al, 2004). V prípade alkoholu, 51% (120 miliónov) ľudí vo veku nad 12 boli súčasní užívatelia, a z týchto súčasných užívateľov, 7.7% (18 miliónov) splnil kritériá pre zneužívanie látok alebo závislosť na alkohole. Pre nikotín, v 2007, približne 28.6% (70.9 miliónov) Američania vo veku 12 alebo starší boli súčasnými (minulými mesiacmi) užívateľmi tabakového výrobku a z týchto súčasných užívateľov boli 24.2% (60.1 miliónov) súčasní fajčiari cigariet; 5.4% (13.3 miliónov) údené cigary; 3.2% (8.1 miliónov) používa bezdymový tabak; a 0.8% (2.0 miliónov) údený tabak v rúrach (Zneužívanie látok a služby duševného zdravia, 2008).

Tabuľka 1

Definícia

Aj keď sa väčšina počiatočnej štúdie neurobiológie drogovej závislosti zameriavala na akútny vplyv návykových látok (analogicky k porovnaniu s užívaním drog na užívanie drog), pozornosť sa teraz zameriava na chronické podávanie a akútne a dlhodobé neuroadaptívne zmeny. v mozgu, ktoré vedú k relapsu. Účelom súčasného výskumu neurobiologického užívania drog je pochopiť genetické / epigenetické, bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré sprostredkúvajú prechod od príležitostného, ​​kontrolovaného užívania drog k strate kontroly správania nad hľadaním liekov a užívaním liekov a až po chronický relaps. po dlhej abstinencii, ktorá je charakteristickým znakom závislosti.

Psychiatricko-motivačný rámec, ktorý poskytuje zdroje pozitívneho aj negatívneho posilnenia užívania drog, je konceptualizácia, že drogová závislosť má aspekty porúch kontroly impulzov a kompulzívnych porúch (Tabuľka 1). Poruchy kontroly impulzov sa vyznačujú rastúcim pocitom napätia alebo vzrušenia pred spáchaním impulzívneho konania a potešenia, potešenia alebo úľavy v čase spáchania činu. Poruchy kontroly impulzov sú vo veľkej miere spojené s pozitívnymi mechanizmami posilnenia (Americká psychiatrická asociácia, 1994). Naproti tomu kompulzívne poruchy sú charakterizované úzkosťou a stresom pred spáchaním kompulzívneho opakovaného správania a úľavy od stresu vykonávaním nutkavého správania. Kompulzívne poruchy sú vo veľkej miere spojené s negatívnymi mechanizmami zosilnenia a automatickosťou.

Zrútenie cyklov impulzivity a kompulzívnosti vedie ku kompozitnému cyklu závislosti, ktorý sa skladá z troch štádií - otravy / intoxikácie, abstinencie / negatívneho vplyvu, zaujatosti / očakávania - v ktorých impulzivita často dominuje v skorých štádiách a impulzivita spojená s kompulzívnosťou dominuje v neskorších štádiách. Ako jednotlivec prechádza z impulzivity na kompulzívnosť, dochádza k posunu od pozitívneho posilnenia, ktoré motivuje motivované správanie k negatívnemu posilneniu a automatickému ovládaniu motivovaného správania (Koob, 2004; Tabuľka 1). Tieto tri štádiá sú konceptualizované ako interakcie medzi sebou, stávajú sa intenzívnejšie a nakoniec vedú k patologickému stavu, ktorý je známy ako závislosť (Koob a Le Moal, 1997; Tabuľka 2). Prechod od príležitostného užívania drog k závislosti zahŕňa neuroplasticitu vo všetkých týchto prvkoch a môže začať počiatočným užívaním drog u zraniteľných jedincov alebo jednotlivcov v obzvlášť citlivých vývojových obdobiach (napr. Adolescencia; Koob et al, 2008b). Tento prehľad sa zameriava na mozgovú neurocirkuitúru, ktorá sa zaoberá v každom štádiu cyklu závislosti, ako sa mení s rastúcou angažovanosťou v drogách zneužívania a ako interaguje s cieľom vytvoriť patologický stav známy ako závislosť.

Tabuľka 2

Zvieracie a ľudské laboratórne modely rôznych fáz cyklu závislostí

Zdroje posilnenia: Motivácia, oponentský proces, motivácia

Zmeny v motivácii pre drogy a prirodzené odmeny sú kľúčovou zložkou závislosti (Tabuľka 1). Včasná práca Wikler (1952) zdôraznil funkciu zmien stavov pohonu spojených so závislosťou (v tomto texte označovaných ako závislosť. Subjekty popisovali zmeny z vysadenia ako „hlad“ alebo primárnu potrebu a účinky morfínu na taký stav ako „nasýtenie“ alebo uspokojenie primárnej potreby (Wikler, 1952). Hoci Wikler tvrdil, že pozitívne posilnenie bolo zachované aj v silne závislých subjektoch (napr. Vzrušenie z intravenóznej injekcie opioidov), závislosť vytvorila nový zdroj potešenia, negatívny vplyv na posilňovanie (Tabuľka 1).

Koncept motivácie bol neoddeliteľne spojený s hedonickými, afektívnymi alebo emocionálnymi stavmi pri prechode na závislosť pomocou Šalamúnovej oponentskej teórie motivácie. Šalamún a Corbit (1974) postulované, že hédonické, afektívne alebo emocionálne stavy, keď sú iniciované, sú automaticky modulované centrálnym nervovým systémom mechanizmami, ktoré znižujú intenzitu hédonických pocitov. Pozitívne hedonické odpovede pri užívaní drog sa vyskytujú krátko po prezentácii stimulu, úzko korelujú s intenzitou, kvalitou a trvaním posilňovača a vykazujú toleranciu a afektívne alebo hedonické abstinencie (abstinencia). Naproti tomu negatívne hedonické odozvy sledujú pozitívne hédonické reakcie, sú pomalým nástupom, pomaly sa vytvárajú až po asymptotu, pomaly sa rozpadajú a zvyšujú sa pri opakovanej expozícii. Úloha oponentských procesov začína už v ranom užívaní drog, odráža zmeny v systémoch odmeňovania a stresu v mozgu a neskôr tvorí jednu z hlavných motivácií pre kompulzívnosť pri užívaní drog vo forme motivačného abstinenčného syndrómu.

V tejto formulácii je prejav abstinenčného syndrómu po odstránení chronického podávania lieku, akútneho alebo protrahovaného, ​​definovaný z hľadiska motivačných aspektov závislosti, ako je napríklad vznik negatívneho emocionálneho stavu (napr. Dysforia, úzkosť, podráždenosť) pri prístupe. drogám je zabránené (Koob a Le Moal, 2001), a nie na fyzické príznaky závislosti, ktoré majú tendenciu mať krátke trvanie. Niektorí tvrdili, že vývoj takéhoto negatívneho afektívneho stavu môže definovať závislosť v závislosti od závislosti (Russell, 1976; Pekár et al, 1987) a že takýto negatívny afektívny stav prispieva k kompulzívnosti prostredníctvom mechanizmov \ tKoob a Le Moal, 2005).

Ďalšia konceptualizácia motivačných zmien spojených so závislosťou je odvodená od ranej práce na podmienenom posilňovaní, motivačnej motivácii, behaviorálnej senzibilizácii a maladaptívnom stimulovaní - odozve na učenie, z ktorých všetky sú zahrnuté pod motivačnou koncepciou motivačnej motivácie. Predpokladá sa, že liečivá budú uzurpovať systémy v mozgu, ktoré sú zavedené tak, aby nasmerovali zvieratá na podnety s významom pre zachovanie druhu. Hypotéza stimulačnej závažnosti má významnú heuristickú hodnotu ako spoločný prvok drogovej závislosti, pretože zužuje zameranie na hľadanie liekov na úkor prirodzených odmien. Klinické pozorovanie, že jedinci s poruchami užívania návykových látok majú nezvyčajné zameranie na hľadanie liekov na vylúčenie prirodzených odmien, je v súlade so stimulačným názorom.

Zvýšenie stimulačnej závažnosti vyvolanej psychostimulačnými drogami má skoré korene v uľahčovaní podmieneného posilňovania a hľadania liekov (Robbins, 1976; Hill, 1970). Hľadanie drog je tu kontrolované sledom diskriminačných stimulov spojených s drogami, ktoré môžu fungovať aj ako podmienené posilňovače, keď sú prezentované ako dôsledok inštrumentálnych reakcií (Everitt et al, 2008). Mnohí argumentovali, že prostredníctvom asociatívneho učenia sa zvýšený stav stimulačného významu stáva špecificky orientovaný na stimuly súvisiace s drogami, čo vedie k eskalujúcemu nátlaku na hľadanie a užívanie drog (Hyman et al, 2006; Kalivas a Volkow, 2005). Základná aktivácia nervových štruktúr, ktoré sa podieľajú na udržaní stavu stimulačného výkyvu, pretrváva, takže závislí sú vystavení dlhodobému relapsu.

Ďalším pohľadom na stimulačnú charakteristiku bola senzibilizácia správania, ktorá sa zvyčajne merala ako zvýšená pohybová odozva na opakované podávanie lieku. Paradigma senzibilizácie na základe správania priniesla hlavný impulz k skúmaniu nielen neurocirkulácie závislosti, ale aj modelu neuroplasticity, ktorá sa môže vyskytnúť počas prechodu od užívania drog k závislosti. Tu sa predpokladalo, že sa posun v stave motivačného výbežku, ktorý sa označuje ako „chcenie“ súvisiaci s nutkavým užívaním, na rozdiel od „páčenia sa“ v súvislosti s hedonickými odpoveďami, bude postupne zvyšovať opakovaným vystavením zneužívaniu drog (Robinson a Berridge, 1993).

Prechod na závislosť: vzory užívania drog, modely zvierat

Rôzne liečivá produkujú rôzne vzory neuroadaptácií s chronickými expozíciami drogami. Subjekty závislé od opioidov napríklad spĺňajú väčšinu kritérií DSM pre závislosť, vrátane dramatickej tolerancie a abstinenčného stavu (klasické príznaky spojené s fyzickou závislosťou) a väčšinu symptómov spojených s motivačným ústupom. Vyvíja sa vzor užívania intravenóznych alebo fajčených liekov, vrátane intoxikácie, tolerancie, eskalácie príjmu a hlbokej dysforie, fyzického nepohodlia a somatických abstinenčných príznakov počas abstinencie. Intenzívny záujem o získanie opioidov (túžba) sa vyvíja, čo často predchádza somatickým príznakom abstinenčného stavu a je spojené nielen so stimulmi spojenými so získaním lieku, ale aj so stimulmi spojenými s vysadením a averzívnym motivačným stavom. Vyvíja sa vzor, ​​v ktorom sa musí liečivo získať, aby sa zabránilo ťažkej dysforii a nepríjemnému pocitu abstinencie. Iné drogy zneužívania sa riadia podobným spôsobom, ale môžu zahŕňať viac štádií záchvatov / intoxikácie (psychostimulanciá) alebo menej záchvatov / intoxikácie a viac štádií vysadenia / negatívneho ovplyvnenia a predsudkovosti / očakávania (nikotín a kanabinoidy).

Veľká časť nedávneho pokroku v chápaní neurobiológie závislosti vyplýva zo štúdie zvieracích modelov závislosti na špecifických liekoch, ako sú stimulanty, opioidy, alkohol, nikotín a Δ9-tetrahydrokanabinol (D.9THC). Hoci žiadny model závislosti na zvieratách plne nevyjadruje stav človeka, zvieracie modely umožňujú skúmanie špecifických prvkov procesu drogovej závislosti. Takéto prvky môžu byť definované modelmi rôznych štádií cyklu závislosti (pozri vyššie; Tabuľka 2).

Postupné zvyšovanie frekvencie a intenzity užívania drog je jedným z hlavných javov správania, ktoré charakterizujú vývoj závislosti, a je v platnosti s kritériami DSM: „Látka sa často užíva vo väčších množstvách a dlhšie, ako sa plánovalo.“ (Americká psychiatrická asociácia, 1994). Dva zvieracie modely, jeden s experimentom podávaným liečivom a druhý zahŕňajúci samostatne podávaný liek, sa použili na skúmanie účinkov opakovaného podávania liečiva na neuroplasticitu v neurocircuits identifikovaných vyššie. Behaviorálna senzibilizácia typicky zahŕňala opakované podávanie liečiva, zvyčajne psychostimulantu, v špecifickom kontexte prostredia experimentátorom a závislé opatrenie bolo zvyčajne lokomotorická aktivita. Tu zvieratá, ktoré dostávali liečivo, vykazovali omnoho dramatickejšie zvýšenie lokomotorickej aktivity ako provokačná dávka liečiva (senzibilizácia) ako kontroly, ktoré dostali iba opakované merania injekcií vehikula.

Rámec, možno s väčšou tvárovou platnosťou, s ktorým je možné modelovať prechod od užívania drog k drogovej závislosti, možno nájsť na zvieracích modeloch dlhodobého prístupu k samopodávaniu liekov. Pomocou intravenóznej samosprávy liekov je rozšírený prístup k liekom spojený s eskaláciou príjmu počas niekoľkých dní (Koob, 2009a). Takéto zvýšené samopodanie sa pozorovalo aj pri alkohole, pri ktorom potkany nadmerne pijú počas akútneho a predĺženého vysadenia indukcie závislosti buď pomocou chronickej tekutej diéty alebo chronickej expozície pary (Gilpin a Koob, 2008). Zvieratá závislé od alkoholu spoľahlivo získajú hladinu alkoholu v krvi v prístroji 100 – 150%, ktoré sú ekvivalentné úrovniam, ktoré užívatelia užívajúci stredný až ťažký alkohol zneužívajú. Zmeny v posilňovacích a stimulačných účinkoch lieku boli pozorované po rozšírenom prístupe a indukcii závislosti a zahŕňajú zvýšený progresívny pomer (Koob, 2009a), zvýšená návratnosť lieku po zániku vyvolaná liečivom, znížená latencia k cieľovému času v modeli dráhy na odmeňovanie liekov (Deroche-Gamonet et al, 2004) a zvýšená odolnosť voči trestu, pri ktorom zviera utrpí vyšší averzívny trest na získanie lieku (Vanderschuren a Everitt, 2004). O tom, či posilnené užívanie drog s rozšíreným prístupom odráža senzibilizáciu odmeny (alebo motivačnej motivácie) alebo stavu odmeňovania, či oboch, sa stále diskutuje (Vezina, 2004).

NEUROCIRKÚTNOSŤ ADDIKÁCIE: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICKÝ DÔKAZ ZO ŽIVOČÍŠNYCH ŠTÚDIE

Fáza falošného / intoxikačného

Naše chápanie neurobiologických substrátov pre posilňujúce účinky drog zneužívania možno vysledovať k včasnej práci na identifikácii systému odmeňovania v mozgu s objavom elektrickej stimulácie mozgovej stimulácie alebo intrakraniálnej samostimulácie. Stari a Milner (1954), Odmena za stimuláciu mozgu zahŕňa rozsiahle neurocircuitry v mozgu, ale najcitlivejšie miesta definované najnižším prahom zahŕňajú trajektóriu mediálneho zväzku predného mozgu, ktorý spája ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA) s bazálnym predným mozgomOlds a Milner, 1954). Všetky lieky zneužívania, ak sú podávané akútne, znižujú prahy stimulácie stimulácie mozgu (tj zvýšená odmena; Kornetsky a Esposito, 1979) a ak sa podáva chronicky, zvyšujú sa prahy odmeňovania počas vysadenia (tj znížená odmena; pozri nižšie). Hoci bol veľký dôraz spočiatku zameraný na úlohu vzostupných monoamínových systémov v mediálnom prednom mozgovom zväzku v odmene, prvý norepinefrin (Stein, 1962) a potom dopamínu (Crow, 1973; Wise, 1978), iné nondopaminergné systémy v mediálnom zväzku predného mozgu jasne hrajú kľúčovú úlohu pri sprostredkovaní odmeny pri stimulácii mozgu (Hernandez et al, 2006). Mnohé práce skutočne naznačujú, že aktivácia dopamínového systému stredného mozgu má viacero úloh, aby stimulovala stimuly v životnom prostredí (Robinson a Berridge, 1993) na podporu výkonu cieleného správania (Salamone et al, 2007) alebo aktiváciou vo všeobecnosti (Le Moal a Simon, 1991). V poslednej dobe sa zistila hypotéza, že časový priebeh signalizácie dopamínu je kľúčovým faktorom, pričom najrýchlejší časový priebeh má prevažne preferenčnú úlohu pri odmeňovaní a oceňovaní predpokladaných výsledkov správania a stabilnej aktivácie uvoľňovania dopamínu s preferenčnou úlohou v poskytovaním povoľujúceho účinku na špecifické systémy súvisiace so správaním (\ tSchultz, 2007). Práca v oblasti akútnych zosilňujúcich účinkov liekov proti zneužívaniu podporuje túto hypotézu, v ktorej je mezolimbický dopamínový systém kritický pre akútne odmeňujúce účinky psychostimulačných liekov, ale má viac umožňujúcej funkcie pre všetky drogy zneužívania.

O akútnych odmeňovacích vlastnostiach psychostimulačných liekov je už dlho známe, že závisia od aktivácie mezolimbického dopamínového systému, ale aktivácia tohto systému nie je nevyhnutne kritická pre akútne zosilňujúce účinky iných drog zneužívania (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Lézie selektívne pre neurotoxíny v mezokortikolimbickom dopamínovom systéme blokujú zosilňujúce účinky kokaínu a -amfetamínu (McGregor a Roberts, 1993). Na rozdiel od toho neurochemicky špecifické lézie dopamínu v nucleus accumbens s 6-hydroxydopamínom nedokázali blokovať heroínovú alebo etanolovú samosprávu, čo túto hypotézu podporuje (Koob a Le Moal, 2006).

Použitie techniky intrakraniálnej samosprávy (Tabuľka 1) a intrakraniálneho kondicionovania miesta (Tabuľka 1) sa ukázalo, že opioidy a alkohol sa priamo podávajú do VTA. Opioidy tiež produkujú podmienené preferencie miesta, keď sa vstrekujú do VTA. Opioidy, fencyklidín a psychostimulanciá sa podávajú priamo do nucleus accumbens a psychostimulanciá dávajú prednosť podmienenému miestu, keď sa vstrekujú do jadra nucleus accumbens. Kokaín a fencyklidín sa priamo podávajú do frontálneho kortexu (McBride et al, 1999). Mesolimbický dopamínový systém je aktivovaný akútnym podávaním opioidov, etanolu, nikotínu a A9-THC (Di Chiara a Imperato, 1988).

Intravenózne samopodávanie nikotínu je blokované neurotoxínovo špecifickými léziami mezokortikolimbického dopamínového systému a neurofarmakologický účinok bol hypoteticky ovplyvnený aktiváciou uvoľňovania dopamínu nikotínovým receptorom primárne vo VTA a tiež presynapticky v nucleus accumbens (Watkins et al, 2000). Zdá sa však, že nikotínová odmena meraná preferenciou kondicionovaného miesta je nezávislá od mezokortikoxikálneho dopamínového systému (Laviolette et al, 2002). Ďalšie substráty, ktoré sa podieľajú na odmeňovaní nikotínom, zahŕňajú cholinergné vstupy do jadra pedunculopontínu (Yeomans a Baptista, 1997). Vo VTA aktivácia βPodjednotka nikotínových receptorov 2 sa javí ako rozhodujúca pre aktiváciu nikotínových dopamínových neurónov (Mameli-Engvall et al, 2006). Neurofarmakologické štúdie na kanabinoidoch sa podieľali na mechanizmoch kanabinoidov aj opioidov. Opioid a kanabinoid CB1 antagonisti blokujú intravenózne podávanie A9-THC u opíc veveričiek (Justinova et al, 2003). Podobne ako u iných drog zneužívania, Δ9-THC podávanie aktivuje uvoľňovanie dopamínu v jadre nucleus accumbens (Tanda et al, 1997).

Takže všetky lieky na zneužívanie aktivujú mezolimbický dopamínový systém, ale mnohé dôkazy naznačujú, že na úrovni jadra accumbens dochádza k posilňovaniu nezávislému na dopamíne, čo svedčí o viacerých vstupoch k aktivácii kritických zosilňovacích obvodov v týchto oblastiach mozgu (Koob, 1992; Nestler, 2005).

Centrálne jadro amygdaly (CeA) má tiež kľúčovú funkciu pri akútnom posilňovaní účinkov návykových látok. Mikroinjekcie dopamínu D1 antagonistov receptora pre receptory CeA blokujú samopodávanie kokaínu (\ tCaine et al, 1995; McGregor a Roberts, 1993). Najcitlivejšie stránky pre γKyselina -aminomaslová (GABA) a antagonizmus opioidov pri perorálnom podaní alkoholu u nezávislých potkanov bola CeA (Hyytia a Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Lézie CeA blokujú perorálne podávanie alkoholu (Moller et al, 1997). Antagonisti serotonínu-3 injektovaní do CeA blokujú perorálne podávanie samotným etanolom u nezávislých potkanov, pričom sa predpokladá, že účinok pravdepodobne zahŕňa schopnosť antagonistov receptora serotonínu-3 blokovať uvoľňovanie dopamínu vyvolaného liečivom (Dyr a Kostowski, 1995).

Hlavným výstupom z nucleus accumbens je ventral pallidum / substantia innominata. V súlade s jadrom accumbens ako kľúčovým substrátom pre odmeňovanie liekov sú lézie ventrálnej pallidum obzvlášť účinné pri blokovaní motivácie pracovať pre intravenózny kokaín a intravenózny heroín (Hubner a Koob, 1990; Robledo a Koob, 1993). Okrem toho blokáda dopamínu a GABAA receptory vo ventrálnej pallidum blokujú posilňujúce účinky alkoholu (Melendez et al, 2004; jún et al, 2003). Prvky ventrálnej pallidum teda môžu byť nielen kritické pre ďalšie spracovanie signálu odmeňovania liečiva, ale môžu byť tiež priamo modulované liekmi na zneužívanie.

Zdá sa, že dorzálne striatum nemá významnú úlohu pri akútnych zosilňujúcich účinkoch užívania drog, ale zdá sa, že je prijímané počas vývoja kompulzívneho hľadania liekov (Everitt et al, 2008). 6-Hydroxydopamínové lézie dorzálneho striata neblokujú lokomotorickú aktivitu vyvolanú kokaínom alebo samopodávanie kokaínu (Roberts, 1992), ale blokujú stereotypné správanie vyvolané amfetamínom (\ tKelly a Iversen, 1976; Creese a Iversen, 1974). Použitie plánu druhého poradia (Tabuľka 1), lézie jadra accumbens a bazolaterálnej amygdaly blokujú získavanie kokaínu (\ tWhitelaw et al, 1996). Podobne, keď jadro nucleus accumbens bolo selektívne poškodené na jednej strane mozgu a kombinované s blokádou dopamínových receptorov v kontralaterálnom dorzálnom striate, nebol pozorovaný žiadny účinok u zvierat bezprostredne po akvizícii, ale u potkanov so stabilnou hladinou bolo pozorované výrazné zníženie vyhľadávaného kokaínu. reagovať na plán druhého poradia (Belin a Everitt, 2008). Tieto výsledky naznačujú, že chrbtové striatum môže mať menšiu úlohu v akútnych zosilňujúcich účinkoch psychostimulačných liekov, ale kľúčovú úlohu pri prechode na nutkavé použitie (Everitt et al, 2008).

Dáta s knockout myšami tiež poskytujú kľúčový pohľad na úlohu dopamínu v odmeňujúcich účinkoch návykových látok. Geneticky zmenené myši homozygotné s nedostatkom dopamínu D1 receptor si samo nepodávajú kokaín (Caine et al, 2007). Hoci pôvodná správa, že myši s knockoutovaným dopamínovým transportérom (DAT) pokračovali v samo-podávaní kokaínu (Rocha et al, 1998) spochybnil funkciu DAT pri posilňujúcich účinkoch kokaínu, nedávna štúdia ukázala, že transgénne zvieratá, ktoré exprimovali DAT, ktoré sa neviažu na kokaín, ale ktoré sú funkčné ako nosič spätného vychytávania dopamínu, nevykazujú kokaínovú odmenu meranú preferenciou podmieneného miesta (Chen et al, 2006a). Tieto výsledky podporujú hypotézu o rozhodujúcej úlohe DAT pri posilňujúcich účinkoch kokaínu.

Na základe tejto syntézy bol navrhnutý skorý neurobiologický okruh pre odmeňovanie liekov (Koob, 1992), ktorý bol vypracovaný a rozšírený (Koob a Nestler, 1997; Obrázok 1). Východiskovým bodom pre okruh odmeňovania bol mediálny zväzok predného mozgu, ktorý sa skladal z myelinizovaných vlákien spájajúcich obojsmerne tuberkulus čuchu a nucleus accumbens s hypotalamom a VTA (Nauta a Haymaker, 1969), vrátane vzostupných dráh monoamínu, ako je mezokortikolimbický dopamínový systém.

Obrázok 1

Sagitálny rez cez reprezentatívny mozog hlodavcov ilustrujúci cesty a receptorové systémy, ktoré sa podieľajú na akútnych zosilňujúcich účinkoch návykových látok. Kokaín a amfetamíny aktivujú uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens a ...

Počiatočné pôsobenie odmeňovania drogami sa predpokladalo, že bude závisieť od uvoľňovania dopamínu v jadre accumbens pre kokaín, amfetamín a nikotín; aktiváciu opioidného peptidového receptora vo VTA (aktivácia dopamínu) a nucleus accumbens (nezávisle od aktivácie dopamínu) pre opiáty; a GABAA systémy v nucleus accumbens a amygdala pre alkohol. Nukleus accumbens je strategicky umiestnený na získanie dôležitých limbických informácií z amygdaly, frontálneho kortexu a hipokampu, ktoré by mohli byť konvertované na motivačné akcie prostredníctvom svojich spojení s extrapyramidovým motorickým systémom. Pre akútne zosilňujúce účinky liečiv sa teda stanovila skorá kritická úloha pre nucleus accumbens s podpornou úlohou pre CeA a ventrálnu palidum (Obrázky 1 a and2a2a).

Obrázok 2

Neurónové obvody spojené s tromi štádiami cyklu závislosti. a) Stupeň záchvatu / intoxikácie. Zosilňujúce účinky liekov môžu zapojiť odmeňovanie neurotransmiterov a asociatívne mechanizmy v jadre a jadre nucleus accumbens a potom zapojiť ...

Stupeň odstúpenia / negatívneho vplyvu

Neuroanatomická entita nazývaná rozšírená amygdala (Heimer a Alheid, 1991) môže predstavovať spoločný anatomický substrát integrujúci systémy stresového vzrušenia mozgu so systémami hedonického spracovania, aby sa vytvorili negatívne emocionálne stavy, ktoré podporujú negatívne mechanizmy posilňovania spojené s rozvojom závislosti. Rozšírená amygdala je zložená z CeA, lôžkového jadra stria terminalis (BNST) a prechodovej zóny v mediálnej (shell) subregióne nucleus accumbens (Obrázok 2b). Každý z týchto regiónov má cytoarchitekturálne a obvodové podobnosti (Heimer a Alheid, 1991). Rozšírená amygdala prijíma početné afferenty z limbických štruktúr, ako je bazolaterálna amygdala a hipokampus, a posiela eferenty do mediálnej časti ventrálnej pallidum a veľkú projekciu do laterálneho hypotalamu, čím ďalej definujú špecifické oblasti mozgu, ktoré spájajú klasickú limbickú (emocionálnu) oblasť. štruktúry s výstupom extrapyramídového motorového systému (\ tAlheid et al, 1995). Predĺžená amygdala je už dlho považovaná za kľúčovú úlohu nielen v boji proti strachu (Le Doux, 2000), ale aj v emocionálnej zložke spracovania bolesti (Neugebauer et al, 2004).

Medzi neuroadaptácie v rámci systému na chronickú expozíciu lieku patrí zníženie funkcie neurotransmiterových systémov v neurocircuitoch, ktoré sa podieľajú na akútnych zosilňujúcich účinkoch návykových látok. Jednou z významných hypotéz je, že dopamínové systémy sú ohrozené v rozhodujúcich fázach cyklu závislostí, ako je abstinenčný stav, a vedú k zníženej motivácii pre stimuly súvisiace s narkomikami a zvýšenou citlivosťou na zneužívaný liek (Melis et al, 2005; pozri nižšie uvedené štúdie zobrazovania mozgu). Psychostimulačné vysadenie u ľudí je spojené s únavou, zníženou náladou a psychomotorickou retardáciou a u zvierat je spojené so zníženou motiváciou pracovať pre prirodzené odmeny (Barr a Phillips, 1999a znížená lokomotorická aktivita (Pulvirenti a Koob, 1993), behaviorálne účinky, ktoré môžu zahŕňať zníženú dopaminergnú funkciu. Zvieratá počas abstinenčného amfetamínu vykazovali zníženú reakciu na progresívny pomer pre sladký roztok a táto znížená odpoveď bola zvrátená čiastočným agonistom dopamínu terguridom (Orsini et al, 2001), čo naznačuje, že nízky dopamínový tón prispieva k motivačným deficitom spojeným s vysadením psychostimulantov. Zníženie aktivity mezolimbického dopamínového systému a poklesy serotonergnej neurotransmisie v jadre accumbens sa vyskytujú počas akútneho vysadenia lieku zo všetkých hlavných drog zneužívania v štúdiách na zvieratách (Rossetti et al, 1992; Biely et al, 1992, 1996).

Druhou zložkou štádia abstinenčného / negatívneho vplyvu je neuroadaptácia medzi systémami, pri ktorej sa môžu rôzne neurochemické systémy zapojené do modulácie stresu zapojiť aj do neurocirkuitúry mozgového stresu a averzívnych systémov v snahe prekonať chronickú prítomnosť rušenia. liek na obnovenie normálnej funkcie napriek prítomnosti lieku. Hypotalamicko-hypofyzárno-nadobličková os a systém mozgového stresu / averzívny systém sprostredkovaný faktorom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF) sú aktivované počas vysadenia z chronického podávania všetkých hlavných liekov s potenciálom zneužívania, so spoločnou reakciou zvýšeného adrenokortikotropného hormónu, kortikosterónu, a amygdala CRF počas akútneho vysadenia (\ tKoob, 2008; Koob a Kreek, 2007). Akútne vysadenie všetkých návykových látok vyvoláva aj averzívny alebo úzkostný stav, v ktorom majú CRF a iné systémy súvisiace so stresom (vrátane noradrenergných ciest) kľúčové úlohy.

Averzívne stimulačné účinky abstinenčného stavu drog možno merať pomocou averzie na miesto (ručné et al, 1988), a dávka opioidného čiastočného agonistu buprenorfínu závisle znížila averziu miesta vytvorenú zrážaním opioidov. Systémové podávanie CRF1 a priame intracerebrálne podávanie peptidu CRF1/ CRF2 tiež znížil averzie vyvolané abstinenčným syndrómom (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Funkčné noradrenergné antagonisty podávané priamo do BNST blokovali averziu vyvolanú abstinenciou vyvolanú opioidmi, čo naznačuje dôležitosť noradrenergnej stimulácie v stresových reakciách, ktoré nasledujú po akútnom vysadení lieku (Delfs et al, 2000). Klasické lieky používané na liečbu fyzického vysadenia pacientov užívajúcich heroín a alkoholikov zahŕňajú α-adrenergné lieky (napr. klonidín), ktoré inhibujú noradrenergné uvoľňovanie a znižujú niektoré príznaky abstinenčného príznaku alkoholu a heroínu.

Ďalším kandidátom na averzívne účinky vysadenia lieku je dynorfín. Veľa dôkazov ukazuje, že dynorfín je zvýšený v nucleus accumbens ako odpoveď na dopaminergnú aktiváciu a naopak, nadmerná aktivita systémov dynorfínu môže znížiť dopaminergnú funkciu. κ-Pioidné agonisty sú averzívne a kokaín, opioid a abstinenčný syndróm sú spojené so zvýšeným dynorfínom v nucleus accumbens a / alebo amygdale (Koob, 2008). Výnimkou je salvidorín A, ktorý je a κmôže byť odrazom skôr halucinogénnych účinkov než príjemných vlastností (Gonzalez et al, 2006).

Ďalšou spoločnou reakciou medzi systémami na akútne abstinenčné príznaky a protrahovanú abstinenciu zo všetkých hlavných drog zneužívania je manifestácia úzkostných reakcií. Napríklad odchod z opakovaného podávania kokaínu vyvoláva reakciu podobnú anxiogénu v teste zvýšeného plus bludiska a defenzívneho pochovávania, pričom obidva tieto účinky sú reverzované antagonistami CRF. Podobne, odobratie etanolu vyvoláva správanie podobné úzkosti, ktoré je zvrátené intracerebroventrikulárnym podávaním CRF1/ CRF2 peptidergní antagonisti, systémové podávanie malej molekuly CRF1 a mikroinjekciu peptidergického CRF1/ CRF2 antagonistu do amygdaly (Desiť sa čoho et al, 2006; Koob, 2008). Antagonisti CRF injektovali intracerebroventrikulárne alebo systémovo aj blokovanie potencovaných reakcií podobných úzkosti na stresory pozorované počas protrahovanej abstinencie z chronického etanolu a účinky antagonistov CRF boli lokalizované do CeA (Koob, 2008). Precipitovaný odchod z nikotínu vyvoláva reakcie podobné úzkosti, ktoré sú tiež reverzované antagonistami CRF (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).

Akútne abstinenčné príznaky sú teda spojené so zmenami v rámci systému, ktoré sa prejavujú znížením dopaminergnej aktivity v mezolimbickom dopamínovom systéme a medzi systémovým náborom neurotransmiterových systémov, ktoré prenášajú stres a účinky podobné úzkosti, ako je CRF a dynorphin. Iné systémy neurotransmiterov, o ktorých je známe, že sa podieľajú na emocionálnej dysregulácii motivačných účinkov vysadenia lieku, zahŕňajú norepinefrin, substanciu P, vazopresín, neuropeptid Y (NPY), endokanabinoidy a nociceptín (Koob, 2008).

Stupeň predsudok / očakávania (túžba)

Stupeň predsudkovosti / očakávania alebo túžby po cykle závislosti je už dlho považovaný za kľúčový prvok relapsu u ľudí a definuje závislosť ako chronickú relapsujúcu poruchu. Hoci často súvisí s konštruktom túžby, túžby sama o sebe bolo ťažké klinicky merať (Hodvábny tyl et al, 2000) a často nekoreluje s relapsom. Avšak štádium cyklu závislosti, v ktorom jednotlivec obnovuje správanie, ktoré hľadá drogy po abstinencii, zostáva náročným cieľom pre neurobiologické mechanizmy a vývoj liekov na liečbu. Živočíšne modely túžby možno rozdeliť na dve oblasti: hľadanie liekov vyvolané drogami alebo stimuly spárované s užívaním drog a hľadanie liekov vyvolané akútnym stresom alebo reziduálnym negatívnym emocionálnym stavom, často stavom stresu, nazývaným zdĺhavá abstinencia (pozri Prechod na závislosť: vzory užívania drog, časť o zvieracích modeloch).

Mnohé dôkazy zo štúdií na zvieratách poukazujú na to, že reinštitúcia vyvolaná liečivom je lokalizovaná do mediálneho prefrontálneho kortexu / nucleus accumbens / ventral pallidum, ktorý je sprostredkovaný glutamátom neurotransmitera (McFarland a Kalivas, 2001). Na rozdiel od toho sa zdá, že opätovné navodenie vyvolané cue zahŕňa basolaterálnu amygdalu ako kritický substrát s možným mechanizmom spätnej väzby prostredníctvom systému prefrontálneho kortexu zapojeného do opätovného zavedenia liečiva (Everitt a Wolf, 2002; Biely et al, 2001). Asociácia predtým neutrálnych stimulov spárovaných s vysadením opioidov (podmienené vysadenie) tiež závisí kriticky na bazolaterálnej amygdale (Schulteis et al, 2000), a takéto podnety môžu mať motivačný význam (Kenny et al, 2006). Neurocirkuitické zmeny spojené s opätovným navodením liečiva a cue po extinkcii boli spojené s glutamátergickou dráhou z prefrontálneho kortexu do jadra nucleus accumbens, projekciou dopamínu z VTA do mediálneho prefrontálneho kortexu a projekciou GABA z nucleus accumbens na ventrálnu palidum (Kalivas a O'Brien, 2008).

Naproti tomu, zdá sa, že opätovné navodenie odpovede na liek vyvolané stresom na zvieracích modeloch závisí od aktivácie CRF aj norepinefrínu v prvkoch rozšírenej amygdaly (ako CeA, tak BNST; Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). Zdá sa, že protrahovaná abstinencia, ktorá je vo veľkej miere opísaná v modeloch závislosti na alkohole, zahŕňa hyperaktívne systémy glutamátergie a CRF, pravdepodobne v rozšírenej amygdale, hoci do značnej miery to treba ešte preskúmať.de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).

Ľudské subjekty so závislosťou od kokaínu vykazujú zhoršený výkon v úlohách zahŕňajúcich pozornosť, kognitívnu flexibilitu a diskontovanie oneskorenej odmeny, ktoré sú sprostredkované mediálnymi a orbitálnymi prefrontálnymi kortikami, ako aj priestorové, verbálne a rozpoznávacie poruchy pamäti, ktoré sú sprostredkované hipokampom, a tieto deficity môžu predpovedať zlé výsledky liečby (Aharonovich et al, 2006; Bolla et al, 2003). Paralelné štúdie na zvieratách orbitofrontálneho, prefrontálneho kortexu a hipokampu v závislosti na zvieracích modeloch začali vykazovať niektoré deficity, ktoré sa prejavili v štúdiách na ľuďoch. Experimentom podávaný kokaín spôsobil u potkanov a opíc poruchy reverzného učenia (orbitálna frontálna úloha) (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Možno ešte presvedčivejšie, zvieratá umožnili rozšírený prístup, ale nie obmedzený prístup k kokaínu, ktorý ukázal nedostatky v pracovnej pamäti (úloha závislá od prefrontálneho kortexu), úloha trvalej pozornosti (úloha závislá od prefrontálneho kortexu) a úloha rozpoznávania objektov (úloha závislá od hipokampu; Briand et al, 2008a, 2008b; George et al, 2008). V jednej štúdii (Briand et al, 2008a), tieto deficity boli spojené so signifikantným poklesom dopamínu D2 mRNA receptora v mediálnych a orbitálnych prefrontálnych kortikách, pozorovanie tiež v súlade so štúdiami zobrazovania u ľudí. Štúdie na zvieratách s použitím modelov nutkavého podávania stimulantov začínajú vykazovať deficity spojené so závislosťou na ľudskom kokaíne (pozri Human studies: imaging and neuropsychopharmacology).

ĽUDSKÉ ŠTÚDIE: IMAGING A NEUROPSYCHOPHARMACOLÓGIA

Ako bolo uvedené vyššie, dôkazy z predklinických a klinických štúdií naznačujú, že závislosť predstavuje postupné neuroadaptácie. V dôsledku toho sa počiatočné impulzívne pôsobenie mení na nutkavé a stáva sa (prípadne) chronickým a recidivujúcim. Práca zo zobrazovacích štúdií poskytla dôkazy, že tento prechod zahŕňa preprogramovanie neuronálnych obvodov, ktoré spracúvajú (1) odmenu a motiváciu; (2) pamäť, kondicionovanie a návyk; (3) výkonná funkcia a inhibičná kontrola; (4) interoception a sebauvedomenie; a (5) stresovej reaktivity. Tento prechod je silne ovplyvnený genetickými, vývojovými a environmentálnymi faktormi a ich dynamickými interakciami, ktoré určujú priebeh a závažnosť závislosti.

Podobne ako pri predklinických vyšetreniach bolo užitočné rozlíšiť tri štádiá v opakovanom priebehu závislosti u ľudí (intoxikácia, abstinenčný stav a túžba / recidíva). Nasledujúce časti opisujú tieto štádiá a niektoré relevantné neurónové obvody, ktoré ich tvoria.

Fáza falošného / intoxikačného

Väčšina prípadov závislosti sa začína zneužívaním látok, ktoré sa hľadajú kvôli ich hédonickým vlastnostiam. Experimenty s drogami však vyplývajú aj z posilňujúcich účinkov prispôsobovania sa sociálnym skupinám (tlak na rovesníkov) s prípadným následným prenosom motivácie k užívaniu lieku na jeho posilňujúce účinky. Zriedkavo, prvé použitie liečiva môže súvisieť s jeho terapeutickými vlastnosťami (ako sú opiátové analgetiká pre bolesť alebo stimulanty pre poruchu hyperaktivity s nedostatkom pozornosti). Ako ukazujú predklinické štúdie, kľúčovým prvkom posilňujúcich účinkov liekov je všeobecne akceptovaná ich schopnosť vyvolať veľké zvýšenie extracelulárneho dopamínu v limbických oblastiach (vrátane nucleus accumbens). Aj keď je akútne samopodávanie liečiva dobrým zvieracím modelom pre intoxikáciu liekmi, použitie zvieracích modelov na hodnotenie subjektívnych korelátov zvyšovania dopamínu vyvolaného liečivom je ťažké. Štúdie zobrazovania mozgu u ľudí boli nápomocné pri dokazovaní, že zvyšovanie dopamínu v striate (indukovanom striekaním, kde sa nachádza jadro accumbens) je spojené so subjektívnymi deskriptormi odmeny (napr. Potešenie, vysoká, eufória). Volkow et al, 1996b). Okrem toho tieto štúdie ukázali, že rýchle zmeny dopamínu sú spojené so subjektívnym vnímaním odmeny, zatiaľ čo pomalé a stabilné zvýšenie dopamínu tieto subjektívne reakcie nevyvoláva (Grace, 2000; Volkow a Swanson, 2003).

Kľúčovými prvkami ich potenciálu závislosti sú farmakokinetické vlastnosti liekov, ktoré ovplyvňujú rýchlosť podávania do mozgu, ako aj trvanie ich pôsobenia. Farmakokinetické vlastnosti určujú dávky, spôsoby podávania a frekvenciu užívania liečiva v rámci danej epizódy flám. Napríklad porovnanie farmakokinetiky mozgu kokaínu a metamfetamínu ukazuje, že obidva dosahujú mozog veľmi rýchlo (hoci kokaín je o niečo rýchlejší ako metamfetamín), ale že kokaín sa z mozgu vylučuje oveľa rýchlejšie ako metamfetamín (Obrázok 3). Tento rozdiel pomáha vysvetliť, prečo sa kokaín užíva každý 30 – 60min počas binge, zatiaľ čo metamfetamín sa užíva každých pár hodín (lovec vtáctva et al, 2008). Význam farmakokinetiky tiež pomáha vysvetliť, prečo sa väčšina zneužívaných liekov (s výnimkou alkoholu) podáva injekčne, fajčia alebo odfrkne. Tieto cesty umožňujú oveľa rýchlejšie dodávanie lieku do mozgu ako pri perorálnom podaní (Volkow et al, 2000). Farmakokinetika tiež pomáha vysvetliť, prečo stimulačné lieky, ako je metylfenidát alebo amfetamín, ktoré tiež zvyšujú dopamín, nie sú typicky vnímané ako posilňujúce, keď sa užívajú perorálne, ako je predpísané terapeuticky (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).

Obrázok 3

Obrazy mozgu získané v rôznych časoch po podaní pre [11C] -metamfetamínu a [11C] kokaín (n= 19 pre každé liečivo) ukazujúce axiálne roviny na úrovni, ktorá transfektuje bazálne ganglie. Všimnite si rýchly príjem oboch liekov v mozgu a ...

Klinické štúdie tiež ukázali, že očakávanie účinkov lieku významne ovplyvňuje odmeňujúce sa reakcie na lieky, takže behaviorálna aj regionálna odpoveď mozgu na aktiváciu mozgu na liek má tendenciu byť intenzívnejšia, keď sa očakáva užitočný liek v porovnaní s keď sa ten istý liek neočakávane dostane (Volkow et al, 2003). Závislosť odmeňujúcich účinkov lieku na kontexte a očakávaní naznačuje dôležitosť ďalších neurotransmiterov, ako je glutamát, ktorý moduluje reaktivitu dopamínových buniek a uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens, pre obohacujúce účinky zneužívaných drog (Kalivas a Volkow, 2005).

Stupeň odstúpenia / negatívneho vplyvu

Odozva, ktorá nasleduje po štádiu intoxikácie liekmi, sa výrazne líši medzi liekmi a je ovplyvnená chronickosťou a frekvenciou jej zneužívania. Pri niektorých liekoch, ako sú opiáty, alkohol a sedatívne hypnotiká, môže prerušenie liečby u chronických užívateľov drog vyvolať intenzívny akútny fyzický abstinenčný syndróm, ktorý, ak nie je správne zvládnutý a ak je závažný, môže byť niekedy smrteľný. Všetky drogy zneužívania sú spojené s motivačným abstinenčným syndrómom charakterizovaným dysfóriou, podráždenosťou, emocionálnym stresom a poruchami spánku, ktoré pretrvávajú aj po dlhšom vysadení. Neurobiológia akútneho vysadenia sa líši od protrahovaného alebo motivačného vysadenia a obe prispievajú k relapsu. Počas akútneho abstinenčného stavu sa vykonalo len málo zobrazovacích štúdií. Jedna takáto štúdia, že namerané zmeny dopamínu počas vysadenia heroínu nedokázali dokumentovať pokles dopamínu v nucleus accumbens, ktorý bol predtým hlásený pri mikrodialýze v mozgu hlodavcov (Wang et al, 1997). Z tejto štúdie nie je jasné, či výsledky odrážajú nedostatočné zapojenie striatálneho dopamínu počas akútneho vysadenia pacientov užívajúcich heroín alebo obmedzenú citlivosť technológie pozitrónovej emisnej tomografie (PET).

Mechanizmy, ktoré sú základom akútneho vysadenia, sú pravdepodobne špecifické pre liečivo a odrážajú adaptácie molekulárnych cieľov týchto liekov. Napríklad počas prvých niekoľkých dní po vysadení kokaínu dochádza k zvýšenej citlivosti mozgu na účinky liekov zvyšujúcich GABA, čo môže odrážať downreguláciu tohto neurotransmiteru s chronickým užívaním kokaínu (Volkow et al, 1998). Štúdie zobrazovania mozgu tiež odhalili pokles endogénnych opioidov počas vysadenia kokaínu, čo môže prispieť k podráždenosti, malátnosti a dysforii, ku ktorým dochádza počas tejto fázy motivačného vysadenia (Zubieta et al, 1996).

Počas protrahovaného vysadenia, keď príznaky a príznaky akútneho abstinenčného príznaku ustúpili, zobrazovacie štúdie preukázali hypofunkciu dopamínových dráh, čo dokazuje pokles D2 expresia receptora a pokles uvoľňovania dopamínu, ktorý môže prispievať k anhedónii (tj znížená citlivosť na stimuly odmeňovania) a amotiváciu hlásenú subjektmi závislými od drog počas predĺženého vysadenia (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Znížená reaktivita dopamínu na spevňujúce stimuly je prítomná aj po protrahovanom vysadení alkoholu pri akútnom fyzickom vysadení. Na rozdiel od zníženej citlivosti na odmeny (vrátane odmien za lieky), zobrazovacie štúdie uvádzajú, že počas detoxikácie dochádza aj k zvýšenej citlivosti na podmienené podnety. Napríklad abstinencia od fajčenia môže dramaticky zosilniť nervové reakcie na fajčenie súvisiace s fajčením (McClernon et al, 2009). Tieto podmienené reakcie udržujú cyklus abstinencie a relapsu, ktorý charakterizuje poruchy užívania látok (Childress et al, 1988).

Okrem toho zobrazovacie štúdie hodnotiace markery funkcie mozgu ukázali, že užívatelia drog testovaní počas protrahovanej detoxikácie vykazujú dôkaz narušenej aktivity frontálnych oblastí, vrátane dorsolaterálnych prefrontálnych oblastí, cingulárneho gyrusu a orbitofrontálneho kortexu, ktorý je hypotézou, že je základom ich zhoršenej inhibičnej kontroly a impulzom a prispievajú k relapsu (pozri diskusiu v nasledujúcej časti).

Stupeň predsudok / očakávania (túžba)

Zvýšená citlivosť na podmienené podnety, ktoré zahŕňajú emocionálne stavy, spúšťa latentnú fázu predsudkovosti / očakávania (túžby), ktorá sa vyznačuje nárastom túžby po drogách. V skutočnosti je stres silným spúšťačom recidívy k správaniu pri užívaní drog prostredníctvom aktivácie okruhov mozgu, ktoré sa podieľajú na spracovaní odmien a zaujatí pozornosti a mnemotechnického pomeru pre upomienky na užívanie drog (Duncan et al, 2007). Tento jav chronického relapsu je všeobecne uznávaný ako jeden z najnáročnejších problémov v boji proti drogovej závislosti. Závislí jedinci sú schopní vrátiť sa k nutkavému užívaniu liekov dlho po tom, čo zažili akútne abstinenčné príznaky (Langleben et al, 2008). Postupná reorganizácia odmeňovacích a pamäťových okruhov, spôsobená chronickým zneužívaním drog, sa považuje za kľúčovú pre upevnenie týchto reakcií. Dopamín aj glutamát boli v predklinických štúdiách identifikované ako prispievajúce k neuroplastickým zmenám spojeným s podmienenými reakciami. Okrem toho sa plastické zmeny v receptoroch CRF a glukokortikoidoch pravdepodobne podieľajú na zvýšenej citlivosti na stresory. U ľudí, nedostatok vhodných rádioaktívnych látok na stanovenie transmisie glutamátovej neurotransmisie a nedostatok ligandov pre receptory CRF alebo glukokortikoidných receptorov, obmedzili štúdie, ktoré sa týkali hlavne túžby po dopamínovom systéme.

DYNAMIKA NEUROCIRITÚRY V PRECHODE K PRIDANIU

Vyššie uvedená neurocirkuitúra tvorí základ neuroplasticity spojenej s rozvojom závislosti. Nižšie sú zhrnuté neuroadaptívne zmeny zapojené do okruhov, ktoré predstavujú štádiá cyklu závislostí uvedené vyššie. Predpokladá sa, že päť obvodov je zapojených do postupnosti, vrátane (1) mezolimbického dopamínového systému, (2) ventrálneho striata, (3) ventrálneho striatum / dorzálnych striatum / talamus obvodov, (4) dorsolaterálneho frontálneho kortexu / horného frontálneho kortexu / hipokampových obvodov, a (5) rozšírená amygdala (Obrázok 4). Relatívna váha a smer týchto neuroadaptívnych zmien je znázornená v schéme zapojenia závislého stavu (Obrázok 5).

Obrázok 4

Schematický náčrt opisujúci sekvenčné a kumulatívne účinky neuroadaptívnych zmien predpokladaných prispievaním k neuroplasticite, ktorá podporuje kompulzívne hľadanie liekov. Včasná neuroadaptácia, spoločná pre všetky drogy zneužívania a pozorovaná po ...
Obrázok 5

Neurocirkuitry schematicky ilustrujú kombináciu neuroadaptácií v mozgovom obvode pre tri štádiá cyklu závislosti, ktoré podporujú správanie hľadajúce drogy v závislom stave. Všimnite si aktiváciu ventrálneho striata / chrbtového striata / predĺženia ...

Mesolimbický dopamínový systém: stimulačné výkyvy, Salience Attribution

Jedna z hlavných hypotéz vedúcich k neuroplasticite spojenej so závislosťou je zameraná na mezolimbický dopamínový systém. Hypotézou je, že drogy zneužívania, najmä kokaín a amfetamín, zvyšujú uvoľňovanie dopamínu dlhodobejším a neregulovaným spôsobom ako prirodzené stimuly, čo vedie k zmenám synaptickej plasticity tak v rámci dopamínového systému, ako aj v neurónoch vnímajúcich dopamín (Wolf, 2002). Tieto zmeny v konečnom dôsledku privlastňujú normálne vzdelávacie mechanizmy, ktoré posúvajú neurocircuitry na asociácie alebo formu učenia sa návykov, ktoré pretrvávajú v prípade závažných nepriaznivých dôsledkov (súčasť kompulzivity; Everitt a Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).

Zvieracie modely behaviorálnej senzibilizácie sa vo veľkej miere zameriavali na zvýšený lokomotoricky aktivačný účinok psychomotorických stimulantov u zvierat s anamnézou expozície stimulancií. Takéto štúdie odhalili bohatú neuroplasticitu spojenú s mezolimbickými dopamínovými systémami a jej terminálnu projekciu do ventrálneho striata (kde sa nachádza nucleus accumbens). Lieky zneužívania indukujú krátkodobé a dlhodobé modifikácie vypaľovania dopamínových neurónov vo VTA (Bonci et al, 2003). Štúdie ukázali, že prasknutie dopamínových neurónov vo VTA sa zdá byť v korelácii s orientačnou odpoveďou na zmyslový podnet (slobodný človek et al, 1985). Slobodný in vivo expozícia kokaínu alebo amfetamínu indukuje dlhodobú potenciáciu (LTP) AMPA-sprostredkovanej excitačnej neurotransmisie v dopamínových neurónoch (Ungless et al, 2001). Potenciacia synaptických reakcií AMPA bola predpokladaná na zvýšenie incidencie streľby (Jones a Bonci, 2005). Pretrvávajúci LTP trvajúci 3 mesiacov abstinencie bol indukovaný vo VTA u potkanov, ktoré aktívne podávali kokaín, ale nie u potkanov podávaných pasívne (\ tChen et al, 2008). Podobné účinky indukcie LTP prenosu glutamátu na dopamínové neuróny sa pozorovali s morfínom a nikotínom (Saal et al, 2003).

Avšak chronickejšie opakované podávanie psychostimulancií nedokázalo vyvolať senzibilizáciu mesolimbickej dopamínovej aktivity, ako bolo merané pomocou in vivo mikrodialýza (Maisonneuve et al, 1995). Rozšírený prístup ku kokaínu navyše nespôsobuje lokomotorickú senzibilizáciu (Ben-Shahar et al, 2004), ale vytvára citlivú stereotypnú reakciu na správanie (Ferrario et al, 2005). Naviac, osoby zneužívajúce kokaín vykazovali oslabené odpovede dopamínu, keď boli stimulované stimulačným liekom, ktorý je opačný k tomu, ktorý bol predpovedaný zvýšenou senzibilizáciou mesolimbickej dopamínovej aktivity (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).

Ventral Striatum: Incentívne Salience Pathways, Salience Attribution

Ďalšou plasticitou spojenou so behaviorálnou senzibilizáciou je pretrvávajúca potenciácia excitačných synapsií jadra accumbens, ktorá sa pozoruje po opakovanej expozícii lieku, po ktorej nasleduje predĺžené obdobie bez liekov (Kourrich et al, 2007). Opakované podávanie kokaínu zvyšuje neurotransmisiu glutamátu len u potkanov, u ktorých sa prejavila behaviorálna senzibilizácia (preraziť et al, 1996). Okrem toho myši senzibilizované kokaínom ukázali, že počas vysadenia došlo k zvýšeniu LTP v rezoch nucleus accumbens, čo pravdepodobne odráža zvýšenú aktivitu glutamátergickej aktivity (Yao et al, 2004). Zvýšený pomer povrchovo-intracelulárny receptor pre glutamát-1 (GluR1) bol pozorovaný 21 dní po poslednej injekcii kokaínu, čo svedčí o pomaly sa rozvíjajúcej redistribúcii receptorov AMPA na povrchu neurónov nucleus accumbens, najmä u tých, ktorým chýba GluR2 (Boudreau a Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Zvýšenie AMPA receptorov na povrchu buniek závisí od aktivácie dopamínu D1 a následnú signalizáciu proteínkinázy A (chao et al, 2002). Funkčne nadmerná expresia GluR1 v nucleus accumbens uľahčila zánik odpovedí, ktoré hľadajú kokaín (Sutton et al, 2003) a zvýšením prahovej hodnoty odmeny za stimuláciu mozgu, ktorá odráža zníženú odmenu a možno znížené motivované správanie (Todtenkopf et al, 2006). Jediná reexpozícia kokaínu počas predĺženého vysadenia však spôsobila synaptickú depresiu, ktorá môže odrážať zvýšené uvoľňovanie glutamátu počas reexpozície kokaínu (Kourrich et al, 2007). Je zaujímavé, že zvýšenie expresie AMPA receptora pozorované u kokaínu sa nevyskytuje u potkanov senzibilizovaných na amfetamín, čo vedie k hypotéze o rôznych funkčných účinkoch glutamátových projekcií na nucleus accumbens počas kokaínu. vs stiahnutie amfetamínu (Nelson et al, 2009).

V súlade s výsledkami zmenenej neurotransmisie glutamátu u potkanov senzibilizovaných na kokaín, štúdie mikrodialýzy a mikroinjekcie ukázali, že po chronickom kokaíne dochádza k zníženému bazálnemu uvoľňovaniu glutamátu, ale k senzibilizovanému uvoľňovaniu synaptického glutamátu počas opätovného nastolenia vyhasínaného hľadania liekov u potkanov (Kalivas a O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Predpokladá sa, že táto glutamátová dysregulácia je spôsobená zníženou funkciou výmenníka cystín-glutamát (Pekár et al, 2003) a desenzibilizácia receptora metabotropného glutamátu mGlu2 / 3. Nižšie bazálne hladiny glutamátu, kombinované so zvýšeným uvoľňovaním synaptického glutamátu z aktivácie prefrontálnych kortexových aferentov na nucleus accumbens, sú predpokladané tak, že vedú k snahe zapojiť sa do hľadania liekov (Kalivas, 2004).

Tieto dlhotrvajúce synaptické účinky spôsobujú tak zníženie glutamátovej neurotransmisie počas chronického podávania lieku, ako aj trvalé zvýšenie účinnosti glutamátergickej synaptickej neurotransmisie počas opätovného vysadenia po vysadení. Tieto dynamické zmeny môžu podporovať bunečnú excitáciu, o ktorej sa predpokladá, že je dôležitým substrátom pre senzibilizáciu a učenie súvisiace s drogami v návykovom stave (Kauer a Malenka, 2007; Vlk et al, 2004).

Ako už bolo naznačené na zvieracích modeloch, veľkosť uvoľňovania striatálneho dopamínu (najmä v jeho ventrálnom aspekte) u ľudí pozitívne koreluje so hedonickou odpoveďou na väčšinu liekov, ktoré sa zneužívajú, vrátane amfetamínu (Drevets et al, 2001), kokaín (Volkow et al, 1997a), metylfenidát (Volkow et al, 2002) a nikotínu (\ tSharma a Brody, 2009). Rýchle a suprafyziologické zvýšenie dopamínu závislé od liečiv pravdepodobne napodobňuje zmeny dopamínu vyvolané fázovým dopamínovým bunkovým vypaľovaním, ku ktorému dochádza v reakcii na výrazné podnety, čím sa kategorizuje skúsenosť s drogami ako taká, ktorá je vysoko výrazná, čo je experimentálny výsledok, povzbudzuje pozornosť a podporuje vzrušenie, podmienené učenie a motiváciu (Volkow et al, 2004b). Na základe zistení u laboratórnych zvierat sa predpokladá, že časté vystavenie sa týmto reakciám na drogy u užívateľov drog vedie k rekalibrácii prahov aktivácie dopamínu (odmeňovania) pre prírodné zosilňovače.

Je teda možné predpokladať vývoj zmeny v streľbe v mezolimbických dopamínových neurónoch, ktorá začína jedným podaním liečiva, najprv sa rozvinie do LTP vo VTA, potom nucleus accumbens, a prostredníctvom spätných slučiek sa následne zapojí do chrbtového striata. Okrem toho môžu nasledovať dlhodobé zmeny v CeA a mediálnom prefrontálnom kortexe a v kombinácii s dysreguláciou mozgového stresového systému (pozri nižšie) môže poskytnúť silný impulz pre správanie vyhľadávajúce drogy aj mesiace po vysadení lieku (Obrázok 4 a and55).

Ventrálne striatum / dorzálne striatum / thalamus: dobrovoľné k hľadaniu návykových látok

Hypotéza, že dorzálna striatálna obvodová štruktúra má kľúčovú úlohu vo vývoji zvyčajného užívania kompulzívneho kokaínu, je podložená údajmi, ktoré dokazujú dôležitosť učenia sa v závislosti od stimulu a odozvy (dorzálne striatum).Yin et al, 2005) a štúdie mikrodialýzy, ktoré preukázali, že predĺžené uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striate, ale nie ventrálnom striatu, \ tIto et al, 2002). Odpojenie ventrálneho striata od dorzálneho striata u potkanov, ktorí si sami podávali kokaín podľa harmonogramu druhého rádu, ukázalo iba deficit u zvierat s dobre stanoveným „kompulzívnym“ príjmom, ale nie u zvierat, ktoré nedávno získali režim druhého rádu (Belin a Everitt, 2008). Hypotéza teda spočíva v tom, že závislosť od drog predstavuje zmeny v asociatívnych štruktúrach, ktoré sa stávajú automatickými alebo obvyklými, a zahŕňa postupné zapojenie dorzálnych striatálnych mechanizmov.

Štúdie na zvieratách silne naznačujú, že pri opakovanom vystavení účinkom lieku môžu neutrálne stimuly, ktoré sú spojené s liečivom, získať schopnosť zvyšovať dopamín samotný. Štúdie zobrazovania mozgu to potvrdili u závislých ľudí (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Tieto štúdie ukázali, že podnety spojené s liečivom vyvolali zvýšenie dopamínu v dorzálnom striate (caudate a putamen), čo je efekt, ktorý koreloval so správami o túžbe. Skutočnosť, že rozsah nárastu dopamínu vyvolaného podnetmi bol spojený so stupňom závažnosti závislosti, zdôrazňuje dôležitosť týchto podmienených reakcií dopamínu v procese drogovej závislosti u ľudí.

Klinické štúdie tiež ukázali, že striatálne pomalé zvyšovanie dopamínu vyvolané akútnym podávaním perorálneho metylfenidátu nevyvoláva túžbu u užívateľov užívajúcich kokaín, pokiaľ nie sú viazané na podnety súvisiace s liekom (Volkow et al, 2008a). Toto najpravdepodobnejšie odráža skutočnosť, že túžba vyplýva z rýchleho zvýšenia dopamínu dosiahnutého pri fázovom dopamínovom vypaľovaní, na rozdiel od pomalého zvyšovania dopamínu dosiahnutého pri tonickom dopamínovom vypaľovaní av experimente s perorálnym metylfenidátom. V skutočnosti intravenózne podávanie metylfenidátu, ktoré vedie k rýchlemu zvýšeniu dopamínu, vyvoláva intenzívnu túžbu.

Štúdie zobrazovania mozgu tiež ukázali, že u drogovo závislých subjektov tieto procesy zahŕňajú orbitofrontálnu kôru, mozgovú oblasť, ktorá sa podieľa na významnosti a motivácii, ktorá má za následok kompulzívnosť a je oblasťou mozgu s ťažkými projekciami do chrbtového striata. , Zahrnutý je aj cingulózny gyrus a je oblasť mozgu, ktorá sa podieľa na inhibičnej kontrole a riešení konfliktov, ktorých narušenie vedie k impulzivite (Volkow et al, 2004b). Okrem toho u subjektov závislých od kokaínu, ale nie nie, nie je subjektom intravenózne podávanie metylfenidátu, o ktorom informovali osoby užívajúce kokaín, účinky podobné účinkom kokaínu, aktivovali orbitálne a mediálne prefrontálne kôry a táto aktivácia bola spojená s túžbou po kokaíne (Volkow et al, 2005). Podobne u subjektov závislých od marihuany, ale nie u jedincov bez liečby, akútne podávanie A9-THC aktivoval obitofrontálny kortex (Volkow et al, 1996a). Aktivácia obitofrontálneho kortexu a cingulárneho gyrusu je tiež spúšťaná podmienenými podnetmi, ktoré predpovedajú odmenu a túžbu po spustení (McClernon et al, 2009). Zaujímavé je, že ide o regióny, ktoré regulujú vypaľovanie a uvoľňovanie dopamínových buniek, o ktorých sa predpokladá, že sú potrebné na zvýšenie motivačných hodnôt motivácie drog u závislých jednotlivcov (odráža hypotézu založenú na štúdiách na zvieratách; Volkow et al, 1999). Keď sa kombinujú, tieto pozorovania silne naznačujú, že zvýšenie dopamínu spojené s podmienenými podnetmi nie je primárnou odpoveďou, ale skôr výsledkom spätnej stimulácie dopamínových buniek, s najväčšou pravdepodobnosťou glutamátergických aferentov z prefrontálneho kortexu a / alebo amygdaly. Na základe týchto zistení sa predpokladá, že aktivácia obitofrontálneho kortexu, so sprievodným zvýšením dopamínu produkovaného liečivom, prispeje k nutkavej spotrebe drog, ktorá charakterizuje závislosť od drog u závislých jedincov (Volkow et al, 2007).

Štúdie humánneho neuroimagingu ukazujú, že prefrontálny kortex (orbitofrontálny, mediálny prefrontálny, prelimbický / cingulátový) a basolaterálna amygdala sú kritické pri túžbe vyvolanej liečivom a cue u ľudí (Franklin et al, 2007). V prefrontálnych oblastiach (napr. Cingulózny gyrus a obitofrontálny kortex) boli tieto zmeny spojené so znížením striatálneho dopamínu D2 dostupnosť receptora pozorovaná u závislých subjektov (\ tHeinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001, 2007). Tieto asociácie by mohli buď odrážať narušenie frontálnych oblastí mozgu sekundárne k zmenám aktivity striatálneho dopamínu, alebo alternatívne by mohli odrážať primárne narušenie frontálnych oblastí, ktoré regulujú aktivitu dopamínových buniek. Nedávna štúdia PET poskytla dôkazy o tom, že prefrontálne oblasti mozgu regulujú hodnotu odmien modulovaním zvýšenia dopamínu vo ventrálnom striate, regulačnom mechanizme, ktorý sa stáva nefunkčným u závislých jedincov (Volkow et al, 2007).

Súbežné dopamínové a glutamátové neurotransmisie v dorzálnom striate, regióne, ktorý je zapojený do učenia sa návykov a iniciácie účinku, sa teda podieľajú na túžbe závislej od cue / kontextu. Dorzálna striatum ako taká môže byť základnou zložkou závislosti (Volkow et al, 2006). Výskum nových stratégií na inhibíciu reakcií dopamínu a glutamátu podmienených cue je hlavným cieľom súčasných snáh o rozvoj liekov.

Thalamus sa v kontexte závislosti neskúmal ako extenzívne. Vzhľadom na svoju integračnú funkciu v regulácii modulácie vzrušenia a pozornosti sa však táto oblasť stále viac zapája do procesu závislosti. Napríklad intravenózne podávanie stimulačného lieku u pacientov užívajúcich kokaín, ale nie u kontrol, zvýšilo neurotransmisiu dopamínu v talame, čo je účinok spojený s túžbou (Volkow et al, 1997a). Naproti tomu v porovnaní s kontrolami užívatelia kokaínu vykazujú pri vykonávaní kognitívnej úlohy hypoaktiváciu talamu, čo môže odrážať noradrenergné a / alebo dopaminergné deficity (Tomasi et al, 2007b). Podobne bolo hlásené, že talamus vykazuje oslabenú aktiváciu pri vizuálnej kognitívnej úlohe u fajčiarov vystavených nikotínu (Sharma a Brody, 2009). Tieto výsledky naznačujú, že talamické abnormality u užívateľov zneužívajúcich kokaín môžu prispievať nielen k poškodeniu senzorického spracovania a pozornosti, ale aj k túžbe. Zaujímavé je, že zmeny v dopamínovom prenose v talame a striate sa zdajú byť zapojené do zhoršenia kognitívnej výkonnosti (napr. Vizuálnej pozornosti a pracovnej pamäte), ktorá neúprosne nasleduje po období deprivácie spánku (Volkow et al, 2008b). Preto je opodstatnený väčší výskum, ktorý vychádza z dostupných predbežných údajov.

Dorsolaterálny frontálny kortex, spodný frontálny kortex, hipokampus: kognitívna kontrola, oneskorené zovretie a pamäť

Závislosť tiež zahŕňa poruchy v kortikálne regulovaných kognitívnych a emocionálnych procesoch, ktoré spôsobujú nadhodnotenie posilňovačov liekov na úkor podhodnotenia prirodzených posilňovačov a deficitov v inhibičnej kontrole odoziev na drogy (Goldstein a Volkow, 2002). Výsledkom je, že nedostatočne výkonný prefrontálny systém je všeobecne považovaný za rozhodujúci pre proces závislosti.

Jednou zo zložiek v takomto systéme je kontrola impulzov, ktorá patrí medzi najsilnejšie kognitívne rizikové faktory pre poruchy užívania látok. Zdá sa, že kokaín má priamy vplyv na kontrolu neurobiológie. Po intravenóznej injekcii kokaínu užívatelia kokaínu v skutočnosti preukázali zlepšenie v úlohe inhibície motorickej odpovede a sprievodnú zvýšenú aktiváciu v ich pravej dorzolaterálnej a nižšej frontálnej kortikole (Garavani et al, 2008). Pretože tieto oblasti sú považované za dôležité pri riadení impulzov, toto pozorovanie naznačuje, že niektoré z akútnych účinkov kokaínu môžu v skutočnosti sprostredkovať prechodnú reverziu chronickej hypofunkcie v obvodoch na riadenie impulzov.

Ďalšou dôležitou funkciou, ktorá sa nachádza vo frontocortical oblastiach je schopnosť vybrať si medzi malými a okamžitými odmenami v porovnaní s veľkými, ale odloženými odmenami, ktoré možno merať pomocou oneskorenej diskontnej úlohy. Nedávna štúdia zistila, že objemy dorsolaterálneho aj inferolaterálneho frontálneho kortexu šedej hmoty nepriamo korelovali s preferenciou okamžitého uspokojenia počas rozhodovania (Bjork et al, 2009). Toto zistenie naznačuje, že abnormality vo frontokokortálnych oblastiach môžu byť základom neschopnosti oddialiť uspokojenie, čo je vlastnosť, ktorá je charakteristická pre závislosť a iné psychiatrické poruchy.

Neurálne substráty pamäte a podmieneného učenia sa patria medzi hlavné okruhy, ktoré sa podrobujú aberantným neuroadaptáciám v reakcii na chronickú expozíciu lieku (Volkow et al, 2004a). Rôzne pamäťové systémy boli navrhnuté tak, aby sa podieľali na drogovej závislosti, vrátane podmieneného učenia (cez nucleus accumbens a amygdala), učenia sa návyku (cez kaudate a putamen) a deklaratívnej pamäte (cez hipokampus); Biela, 1996), ktorá je predmetom tejto časti.

Počas posledných desiatich rokov mnohé provokatívne štúdie na zvieratách naznačujú, že návykové lieky môžu narušiť neurogenézu v dospelých hipokampe (Canales, 2007). Ukázalo sa, že poškodenie ventrálneho subikula hipokampu ovplyvňuje kokaínové podávanie u potkanov (Caine et al, 2001). Takéto pozorovania poskytli pohľad na možné zapojenie dysregulovaného hipokampu do závislosti od ľudí. Táto hypotéza je rozšírením súčasných poznatkov, pretože hipokampus je v kontexte kontextového podmieňovania široko vnímaný ako dôležitý, a to pri spracovaní kontextových podnetov, pomocou ktorých je možné pristupovať a získavať spomienky. Deklaratívna pamäť sa už dlho uznáva, že je zapojená do učenia a prepojenia afektívnych podmienok alebo okolností s skúsenosťami s užívaním drog. Štúdie s PET a funkčným zobrazením magnetickou rezonanciou ukázali, že cue-elic vyvolaná túžba, rovnako ako akútna intoxikácia, aktivuje hipokampus a amygdala (Volkow et al, 2004a). Napríklad túžba po skúsenostiach užívateľov kokaínu, keď sú vystavení stimulom súvisiacim s drogami, je sprevádzaná zvýšením krvného toku v distribuovanej oblasti zapojenej do niekoľkých foriem pamäte, vrátane amygdaly (Childress et al, 1999; Grant et al, 1996; kilty et al, 2001) a hipokampu (kilty et al, 2001).

Nové prístupy k narušeniu opätovnej konsolidácie pamäte preto môžu pomôcť narušiť silné asociácie medzi kontextom a drogami (Lee, 2008; Závetrie et al, 2005). Je zaujímavé, βblokátory už ukázali sľubnú schopnosť inhibovať podmienené reakcie na prirodzené zosilňovače a averzívne stimuly (Miranda et al, 2003). Okrem toho výsledky z nedávnej štúdie naznačujú, že na liečbu závislé reakcie môžu byť tiež citlivé β- liečba blokády (Milton et al, 2008). Podobne sa zdá byť opodstatnený aj ďalší výskum liekov zvyšujúcich GABA. Zdá sa, že GABAergická stimulácia, ktorá môže zmierniť Pavlovianovu úpravu, narúša reakciu na drogy zneužívania u zvierat (Volkow et al, 2004a) a môže byť užitočnou stratégiou na liečbu závislosti od ľudí (Dewey et al, 1998).

Rozšírená cesta Amygdala: Negative Reinforcement Pathways

Kompulzívne užívanie drog definované zvýšeným príjmom lieku s rozšíreným prístupom je sprevádzané chronickou poruchou homeostázy v odmene v mozgu pomocou meraní prahových hodnôt odmeny v mozgovej stimulácii. Rozdielna expozícia voči drogovej samospráve má dramatický vplyv na prahy odmeňovania, ktoré sa postupne zvyšujú (tj znižujú odmenu) v rozšírenom prístupe, ale nie v prípade obmedzeného prístupu, potkanov naprieč po sebe idúcimi samoobslužnými stretnutiami (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; cikať et al, nepublikované výsledky). Zvieratá s rozšíreným prístupom ku kokaínu sú citlivejšie na blokádu samopodania antagonistami dopamínu a čiastočnými agonistami (Ahmed a Koob, 2004; cikať et al, 2007) a dávka parciálneho agonistu opioidu buprenorfín v závislosti od potkanov závislých od opiátov v závislosti od dávky znížila \ tChen et al, 2006b), čo naznačuje, že zvrátenie deficitu odmeňovania môže oslabiť motivačné pohony drogovej závislosti. Tento mechanizmus by mohol byť základom prínosu liečby metadónom a buprenorfínom pri závislosti od heroínu.

Ako je uvedené vyššie, antagonisty CRF blokujú anxiogénne a averzívne účinky abstinenčných príznakov a abstinenčných príznakov zo všetkých liekov so zneužívaním aktivovaných CRF v CeA. Tieto pozorovania viedli k hypotéze, že aktivácia CRF, konkrétne extrahypothalamic CRF v CeA, prispela k motivačnému stavu, ktorý poháňa kompulzívnosť z pohľadu negatívneho zosilnenia (Koob a Le Moal, 2008). Dalo by sa teda predpovedať, že blokáda systémov mozgového stresu na zvieracích modeloch rozšíreného prístupu k liekom môže blokovať motiváciu pre nadmerný príjem liekov. Antagonisti CRF selektívne blokujú zvýšené podávanie liekov spojených s rozšíreným prístupom k intravenóznemu podávaniu kokaínu, nikotínu (Koob, 2008), heroín (Greenwell et al, 2009) a alkoholu (Koob, 2008). Zvlášť dramatický príklad motivačných účinkov CRF v rozšírenej amygdale v závislosti od pozorovania je možné pozorovať na zvieracích modeloch samopodávania etanolu u závislých zvierat, v ktorých sa CRF podieľa1/2 peptidový antagonista injektovaný do amygdaly blokuje zvýšenie vlastného podávania etanolu počas vysadenia (Funk et al, 2006; Koob, 2008).

Hoci menej rozvinuté, dôkazy naznačujú zapojenie norepinefrínových systémov do rozšírenej amygdaly v negatívnom motivačnom stave a zvýšenej samospráve spojenej so závislosťou (Koob, 2009b). V súlade s úlohou dynorfínuκ opioidný systém pri averzívnych účinkoch abstinenčných príznakov, a κ-pioidný antagonista blokuje nadmerné pitie spojené s vysadením etanolu u závislých potkanov a selektívne blokuje zvýšený výkon progresívneho pomeru u potkanov s rozšíreným prístupom ku kokaínu (Koob, 2009b; cikať et al, 2009).

Neuropeptid Y má dramatické anxiolytické vlastnosti lokalizované v amygdale a predpokladá sa, že má opačný účinok ako CRF v negatívnom motivačnom stave abstinenčných príznakov (Heilig et al, 1994; Heilig a Koob, 2007). NPY podávaný intracerebroventrikulárne blokoval zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell et al, 2005a, 2005b). Injekcia NPY do CeA (Gilpin et al, 2008) a expresia NPY zvýšená vírusovým vektorom v CeA tiež blokovala zvýšený príjem liečiva spojený so závislosťou od etanolu (Thorsell et al, 2007).

Zvýšenie CRF v CeA, ku ktorému dochádza pri akútnom vysadení liekov, má teda motivačný význam nielen pre úzkostné / averzívne účinky akútneho abstinenčného stavu, ale aj pre zvýšený príjem drog spojený so závislosťou. Akútne abstinenčné príznaky môžu tiež zvýšiť uvoľňovanie norepinefrínu v BNST a dynorfíne v nucleus accumbens, pričom oba tieto faktory môžu prispieť k negatívnemu emocionálnemu stavu spojenému so závislosťou. Znížená aktivita NPY v CeA môže tiež prispieť k stavu podobnému úzkosti spojenému so závislosťou od etanolu. Aktivácia systémov mozgového stresu (CRF, norepinefrín, dynorfín) v kombinácii s inaktiváciou systémov antistresovej funkcie mozgu (NPY) v rozšírenej amygdale môže vyvolať silnú emocionálnu dysreguláciu s motivačným významom pre závislosť. Mnohé ďalšie systémy neurotransmiterov sa predpokladali na moduláciu rozšírenej amygdaly, a to tak z oblasti indukcie stresu (vazopresín, látka P, orexín), ako aj z antistresovej domény (nociceptín, endokanabinoidy; Koob, 2008). Takáto dysregulácia môže byť významným príspevkom k protichodným procesom medzi systémami, ktoré pomáhajú udržiavať závislosť a tiež stanovuje štádium pre dlhšie trvajúce zmeny stavu emocionality, ako je napríklad dlhotrvajúca abstinencia.

Výskum negatívnych mechanizmov posilňovania závislosti na ľuďoch bol veľmi obmedzený. Napríklad pri kokaíne sa ukázalo, že amygdala a laterálna orbitofrontálna kôra sú aktivované neočakávanými, ale neočakávanými infúziami kokaínu u aktívnych užívateľov kokaínu (Kufahl et al, 2008), ale abstinencia kokaínu bola spojená s výrazným znížením aktivity dopamínových projekčných regiónov, vrátane amygdaly (Tomasi et al, 2007a). V zjavnom kontraste bola abstinencia fajčenia spojená s nárastom krvného obehu mozgu v rozšírenej amygdale, medzi inými regiónmi (Wang et al, 2007), zatiaľ čo nazálny nikotínový sprej znížil regionálny cerebrálny prietok krvi v pravej amygdale a ľavý predný temporálny kortex zvyčajných fajčiarov, ktorí boli vystavení 12h odňatia fajčenia (Zubieta et al, 2001).

Amygdala môže byť rovnako dôležitá pre spracovanie pozitívnej odmeny (Murray, 2007) a očakávanej odmeny (Holandsko a Gallagher, 2004), podobne ako spracovanie zápornej odmeny. Zvlášť zaujímavé v kontexte výskumu mozgového zobrazovania bude pochopenie funkcie amygdaly pri generovaní úzkosti a negatívnych emócií, ktoré sa často vyskytujú počas abstinencie.

Nedávna správa poukázala na dôležitosť interoceptívneho okruhu, ktorý je s najväčšou pravdepodobnosťou prepojený s rozšírenou amygdala a ventrálnou striatum. Štúdia ukázala, že fajčiari s poškodením ich insula (ale nie fajčiari s extrainulárnymi léziami) boli schopní prestať fajčiť ľahko a bez toho, aby zažili chuť alebo recidívu (Naqvi et al, 2007). Izola, najmä jej predné oblasti, je recipročne spojená s niekoľkými limbickými oblasťami (napr. Ventromediálna prefrontálna kôra, amygdala a ventrálna striatum) a zdá sa, že má interoceptívnu funkciu, integruje autonómne a viscerálne informácie s emóciami a motiváciou a poskytuje vedomé povedomie o týchto nutkaniach (Naqvi a Bechara, 2009). Štúdie mozgových lézií totiž naznačujú, že ventromediálna prefrontálna kôra a izolácia sú nevyhnutnými zložkami distribuovaných obvodov, ktoré podporujú emocionálne rozhodovanie (Clark et al, 2008). V súlade s touto hypotézou mnohé zobrazovacie štúdie ukazujú diferenciálnu aktiváciu v izolácii počas túžby (Naqvi a Bechara, 2009). Predpokladá sa, že reaktivita tejto oblasti mozgu slúži ako biomarker, ktorý pomáha predpovedať relaps.

MOLEKULOVÉ CIELE PRE NEUROPLASTICITA: BINGE / INTOXIKÁCIA, OCHRANA / NEGATÍVNA ÚČINNOSŤ A PREDCHÁDZANIE / ANTICIPÁCIA (CRAVING)

Súčasný prehľad sa zameriava na neurocircuitry závislosti. Súbežne s neuroplasticitou neurocircuitry sú však molekulárne zmeny, ktoré sa vyskytujú v týchto štruktúrach. Chronická expozícia opiátom a kokaínom vedie k aktivácii cyklického adenozínmonofosfátového väzbového proteínu (CREB) v jadre accumbens a CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; edwards et al, 2007). CREB môže byť fosforylovaný proteínkinázou A a proteínkinázou regulovanou rastovými faktormi, čím sa dostáva do bodu konvergencie pre niekoľko intracelulárnych mediátorových dráh, ktoré môžu regulovať expresiu génov. Aktivácia CREB v jadre accumbens s psychostimulačnými liečivami je spojená s motivačnými príznakmi stiahnutia psychostimulancií, ako je napríklad dysforia, pravdepodobne indukciou opioidného peptidu dynorfínu, ktorý sa viaže na κreceptorov a predpokladá sa, že predstavuje mechanizmus motivačnej tolerancie a závislosti (Nestler, 2005). Opakovaná aktivácia CREB podporuje expresiu dynorfínu v nucleus accumbens, čo zase znižuje dopaminergnú aktivitu, čo môže prispieť k negatívnym emocionálnym stavom. Extracelulárna signálne regulovaná kináza je ďalším kľúčovým prvkom intracelulárnej signalizácie považovanej za kľúčovú zložku v plasticite spojenej s opakovaným podávaním kokaínu, konkrétne senzibilizácie správania, odmeňovania kokaínu a časovo závislého zvýšenia vyhľadávaného kokaínu po vysadení (tj inkubačný účinok; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).

Ďalším molekulárnym cieľom regulácie plasticity, ktorá vedie k závislosti, je dysregulácia výmeny cystínu a glutamátu, ktorá je predpokladom na podporu patologickej glutamátovej signalizácie súvisiacej s niekoľkými zložkami cyklu závislosti. V tomto prípade opakované podávanie kokaínu potláča výmenu cystínu a glutamátu, čo vedie k zníženiu bazálnej a zvýšenej hladiny glutamátu indukovaného kokaínom v nucleus accumbens, ktorý pretrváva najmenej 3 týždňov po poslednej liečbe kokaínom (Pekár et al, 2003). Najpôsobivejšie je pozorovanie, s ktorým sa lieči N-acetylcysteín, aktiváciou výmeny cystín-glutamát, zabránením eskalácie vyvolanej kokaínom a behaviorálnej senzibilizácie, obnovenia schopnosti indukovať LTP a dlhodobú depresiu v nucleus accumbens, a otupenie reinštitúcie u zvierat a podmienenú reaktivitu na liekové podnety u ľudí (Moussawiho et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).

CREB a iní intracelulárne messengeri môžu aktivovať transkripčné faktory, ktoré môžu meniť expresiu génov a produkovať dlhodobé zmeny v expresii proteínov a v dôsledku toho funkciu neurónov. Aj keď akútne podávanie návykových látok môže spôsobiť rýchlu (počas niekoľkých hodín) aktiváciu členov rodiny proteínov Fos, ako napr.fos, FosB, Fra-1 a Fra-2 v nucleus accumbens, iné transkripčné faktory, izoformy AFosB, vysoko stabilná forma FosB, sa akumulujú počas dlhších časových úsekov (dní) s opakovaným podávaním liekov (Nestler, 2005). Zvieratá s aktivovaným ΔFosB majú prehnanú citlivosť na prospešné účinky zneužívaných drog a ΔFosB môže byť trvalým molekulárnym „prepínačom“, ktorý pomáha inicializovať a udržiavať stav závislosti (McClung et al, 2004). Či (a ako) takéto transkripčné faktory ovplyvňujú funkciu systémov mozgového stresu, ako je napríklad CRF a tých, ktoré sú opísané vyššie, zostáva.

ZHRNUTIE A ZÁVERY

Súhrnne povedané, viaceré oblasti mozgu a okruhy sú narušené v závislosti od drog a pravdepodobne prispievajú diferencovane k komplexnému fenotypu pozorovanému u závislých jedincov (Obrázok 5). Hoci niektoré z týchto funkčných abnormalít môžu byť prítomné vo väčšom alebo menšom rozsahu vo všetkých triedach drogových závislostí, niektoré zmeny môžu byť špecifické pre určité typy liekov. Napríklad dlhodobé poklesy DAT v striate sú pozorované u metamfetamínu, ale nie u závislostí na alkohole alebo kokaíne. Naopak, pokles dopamínu D2 receptory v striate sú pozorované u jedincov závislých od všetkých zneužívaných drog, ktoré boli skúmané, a na zvieracích modeloch bola pri akútnom vysadení všetkých druhov liekov pozorovaná zvýšená aktivácia mozgových stresových systémov, ako je CRF. Dôležité je, že neuronálne abnormality, ktoré sa prejavia u závislého jedinca a ktoré je možné odhaliť zobrazovacími a / alebo neuropsychofarmakologickými štúdiami, sú odrazom nielen danej trajektórie vystavenia chronickému lieku, ale aj špecifických konštelácií jednotlivca v genetickej, vývojovej a environmentálnej oblasti. charakteristiky.

SMERNICE O BUDÚCOM VÝSKUME

Pokroky načrtnuté vyššie poukazujú na cestu k budúcim smerom výskumu v neurocircuitry závislosti v rovnakom koncepčnom rámci binge / intoxikácie, abstinenčného / negatívneho vplyvu a zaujatia / očakávania. Bohaté zdroje moderných neurovied aplikovaných na neurobiológiu závislosti ponúkajú príležitosť nielen pochopiť neurocircuitry procesu závislostí, ale aj poskytnúť kľúče na pochopenie zraniteľnosti a poskytovanie liečby tejto devastujúcej choroby.

V štádiu záchvatového / intoxikačného cyklu závislostí, ako sa neuroplasticita, ktorá začína zmenou streľby v mesolimbických dopamínových neurónoch počas počiatočnej expozície liečiva, prenáša na angažovanosť dorzálneho striata, narušenie funkcie frontálneho systému a náboru systémov mozgového stresu a vedie k zostávajúcemu silnému úsiliu o hľadanie drogy aj mesiace po ukončení liečby. Aký je napríklad vzťah medzi zraniteľnosťou voči impulzívnosti a následnej kompulzívnosti neuroplasticity obvodov opísaných vyššie? Takéto budúce štúdie môžu zahŕňať molekulárne genetické prístupy, ktoré sa pohybujú od selektívneho šľachtenia až po upreguláciu alebo knockdown molekulárnych mechanizmov v rámci špecifických mozgových okruhov s použitím technológie krátkych vlásenkových RNA.

V štádiu vysadenia / negatívneho pôsobenia musí byť zapojenie systémov mozgového stresu, ako napríklad CRF, do zvieracích modelov rozšírené na iné interaktívne systémy mozgového stresu a skúmané v štúdiách u ľudí. V súčasnosti sa skúmajú mnohé iné systémy neurotransmiterov, ktoré interagujú so systémom stresu z mozgu, ako je napríklad dynorfín, NPY, substancia P, nociceptín a orexín. Prakticky nepreskúmané v tomto štádiu sú ľudské zobrazovacie štúdie tejto zložky cyklu závislosti a zobrazovania ľudských mozgových neurotransmiterových systémov, ktoré sa podieľajú na motivačných aspektoch vysadenia liekov. Vývoj nových rádioaktívnych ligandov pre humánne zobrazovacie štúdie, ktoré sa viažu na receptory vyššie uvedených neurotransmiterových systémov, by bol veľkým prínosom pre túto oblasť.

V štádiu preočkovania / predvídania štúdie na ľudských neuroimagingoch ukazujú, že prefrontálna kôra (orbitofrontálna, mediálna prefrontálna, prelimbická / cingulárna) a basolaterálna amygdala sú kritické pri túžbe vyvolanej liekmi a cue. Je potrebné ešte určiť, či takéto asociácie odrážajú narušenie frontálnych oblastí mozgu sekundárne k zmenám aktivity striatálneho dopamínu alebo alternatívne odrážajú primárne narušenie frontálnych oblastí, ktoré regulujú aktivitu dopamínových buniek. Nové prístupy k štúdiu opätovného zjednotenia pamäti môžu pomôcť objasniť silné súvislosti medzi kontextom a drogami. Je potrebné určiť dôležitosť závislosti medzi interoceptívnym okruhom zahŕňajúcim izoláciu a ďalšie oblasti, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou nesúvisia s rozšírenou amygdala a ventrálnou striatum. Reaktivita týchto okruhov mozgu môže slúžiť ako biomarker, ktorý pomáha predpovedať recidívu a pomôcť predpovedať účinnosť liečby. Štúdie post-mortem u ľudí, štúdie na ľudských laboratóriách a štúdie neurocircuitry na paralelných zvieracích modeloch pravdepodobne prinesú sľubné výsledky v tejto oblasti.

Konečne, molekulárne a genetické zmeny, ktoré sprostredkúvajú zmeny v aktivite neurocircuitov vo všetkých troch stupňoch cyklu závislostí opísaných vyššie, sú teraz len objasnené. Zmeny v regulačných systémoch vysielača, transkripčné faktory a dokonca aj regulácia génov na epigenetickej úrovni môžu vysvetliť, ako sú obvody dysregulované, zostávajú dysregulované a poskytujú zraniteľnosť voči dysregulácii spočiatku alebo dlho do abstinencie. V konečnom dôsledku neurobiologické ciele objasnené v rámci neurocircuitry závislosti budú poskytovať ciele na identifikáciu genetickej zraniteľnosti v ľudskej populácii a genetická zraniteľnosť v štúdiách na ľuďoch môže identifikovať nové ciele, ktoré sa majú skúmať na úrovni mechanizmu v štúdiách na zvieratách.

Poďakovanie

Toto je číslo publikácie 20084 od The Scripps Research Institute. Prípravu tejto práce podporilo Pearsonovo centrum pre výskum alkoholizmu a závislosti a Národné ústavy zdravotníckych grantov AA12602, AA08459 a AA06420 z Národného inštitútu pre zneužívanie alkoholu a alkoholizmu; DA04043, DA04398 a DA10072 z Národného inštitútu pre zneužívanie drog; DK26741 z Národného ústavu diabetu a tráviacich a obličkových chorôb; a 17RT-0095 z výskumného programu súvisiaceho s tabakovými chorobami zo štátu Kalifornia. Ďakujeme Michaelovi Arendsovi a Rubenovi Balerovi za pomoc pri príprave papiera.

poznámky pod čiarou

podstata

Autori neuvádzajú žiadne konflikty záujmov.

Referencie

  • Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitívne deficity predpovedajú nízku retenciu liečby u pacientov závislých od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologické dôkazy pre hedonickú alostázu spojenú s eskaláciou užívania kokaínu. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. 1998. Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena v hédonickej hodnote veda 282298 – 300.300Táto štúdia ukázala, že potkany s predĺženým prístupom k užívaniu kokaínu zvyšujú príjem a vykazujú správanie, ktoré je konzistentné so zvýšením stanovenej hodnoty pre hédonizmus (nižšia odmena) pre liek. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Zmeny v odozve na antagonistu dopamínu u potkanov so zvyšujúcim sa príjmom kokaínu. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
  • Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pretrvávajúci nárast motivácie užívať heroín u potkanov s anamnézou eskalácie liekov. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
  • Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala a rozšírená amygdalaIn: Paxinos G (ed).Nervový systém potkana Akademická tlač: San Diego; 495-578.578.
  • Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulzivita a história drogovej závislosti. Drogový alkohol závisí. 1998;50: 137-145. [PubMed]
  • Americká psychiatrická asociácia 1994. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
  • Americká psychiatrická asociácia 2000. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch4th edn, text revíziaAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
  • Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Získavanie, udržiavanie a obnovenie intravenóznej samoliečby kokaínu pod schémou posilnenia druhého poriadku u potkanov: účinky podmienených podnetov a trvalý prístup ku kokaínu. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
  • Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S a kol. Neuradaptácie pri výmene cystín-glutamátu sú základom relapsu kokaínu. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
  • Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motivácia k užívaniu drog: psychobiologická analýza nutkaníIn: River PC (ed).Alkohol a návykové správanie(názov seriálu: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257-323.323.
  • Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF obracia „anxiogénnu“ reakciu na stiahnutie etanolu u potkanov. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Odstúpenie po opakovanej expozícii d-amfetamín klesá, čo reaguje na roztok sacharózy meraný progresívnym pomerom harmonogramu výstuže. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ. 2008. Návyky, ktoré hľadajú kokaín, závisia od sériovej konektivity závislej od dopamínu spájajúcej ventrálnu s dorzálnym striatom Neurón 57432 – 441.441Táto štúdia ukázala, že interakcie medzi ventrálnym a dorzálnym striatom sú rozhodujúce pre rozvoj kompulzívneho typu kokaínu. [PubMed]
  • Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Prechod z kontrolovaného na nutkavé užívanie drog je spojený so stratou senzibilizácie. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
  • Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Diskontovanie oneskorenia koreluje s proporcionálnymi laterálnymi objemami frontálneho kortexu. Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
  • Bolla KI, Eldreth DA, Londýn ED, Kiehl KA, Mouratidis M., Contoreggi C a kol. Dysfunkcia orbitofrontálnej kôry u abstinentných užívateľov kokaínu vykonávajúcich rozhodovaciu úlohu. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Neurón obsahujúci dopamín: maestro alebo jednoduchý hudobník v orchestri závislosti. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
  • Boudreau AC, Wolf ME. Behaviorálna senzibilizácia kokaínu je spojená so zvýšenou expresiou povrchu AMPA receptora v nucleus accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M. a kol. Pretrvávajúce zmeny v kognitívnych funkciách a prefrontálne dopamínové receptory D2 po rozšírenom, ale nie obmedzenom, prístupe k samopodávanému kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2969-2980. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Porucha rozpoznania objektu po dlhodobom vysadení zo samopodania kokaínu s rozšíreným prístupom. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Účinky antagonistu dopamínu D-1 SCH 23390 mikroinjikovali do akumulovaných buniek, amygdala alebo striatum na kokaínové podávanie u potkanov. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
  • Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Behaviorálne účinky psychomotorických stimulantov u potkanov s dorzálnymi alebo ventrálnymi subiklumovými léziami: lokomócia, kokaínová samospráva a prepulzná inhibícia vyľakania. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF a kol. Nedostatok vlastného podávania kokaínu v dopamíne D1 receptorom knock-out myší. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Odstúpenie od samoliečby kokaínu spôsobuje dlhotrvajúce deficity v orbitofrontálnom spätnom učení u potkanov. Zoznámte sa s poznámkami 2007;14: 325-328. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Canales JJ. Neurogenéza dospelých a spomienky na drogovú závislosť. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
  • Chait LD. Zosilnenie a subjektívne účinky metylfenidátu u ľudí. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
  • Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. Stimulácia D1 dopamínového receptora zvyšuje povrchovú expresiu GluR1 v neurónoch nucleus accumbens. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM a kol. Kokaín, ale nie prirodzená odmena samoregulácia alebo pasívna infúzia kokaínu produkujú perzistentnú LTP vo VTA. Neurón. 2008;59: 288-297. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S a kol. Zrušená odmena kokaínu u myší s transportérom dopamínu necitlivým na kokaín. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103: 9333-9338.
  • Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Neobmedzený prístup k samospráve heroínu: nezávislé motivačné ukazovatele závislosti od opiátov neuropsychofarmakologie 312692 – 2707.2707 (korigendum: 31: 2802). [PubMed]
  • Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klasicky podmienené reakcie v závislosti od opiátov a kokaínu: úloha pri relapsuIn: Ray BA (ed).Faktory učenia pri zneužívaní látok(Názov série: NIDA Research Monograph, zv. 84). Národný inštitút pre zneužívanie drog: Rockville, MD; 25-43.43.
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivácia počas túžby vyvolanej kokaínom. Am J psychiatrie. 1999;156: 11-18. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Diferenciálne účinky ostrovných a ventromediálnych prefrontálnych kortexových lézií na rizikové rozhodovanie. Mozog. 2008;131: 1311-1322. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Predikcia zodpovednosti za zneužívanie liekov pomocou IV samodávok potkanov. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y a kol. Tvorba akumulovaných receptorov GluR2-AMPA receptory sprostredkovávajú inkubáciu túžby po kokaíne. Príroda. 2008;454: 118-121. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Creese I, Iversen SD. Úloha dopamínových systémov predného mozgu pri stereotypnom správaní u potkanov vyvolanom amfetamínom. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
  • Crow TJ. Neuróny obsahujúce katecholamín a elektrická samostimulácia: 2. Teoretický výklad a niektoré psychiatrické dôsledky. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
  • de Witte P, Littleton J, Parot P., Koob G. Neuroprotektívne a abstinencia podporujúce účinky akamprosátu: objasnenie mechanizmu účinku. CNS Drugs. 2005;19: 517-537. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalín vo ventrálnom prednom mozgu je rozhodujúci pre averziu vyvolanú opiátom. Príroda. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o správaní podobné správaniu u potkanov. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J a kol. Nová stratégia liečby závislosti od kokaínu. Synapsie. 1998;30: 119-129. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú koncentrácie synaptických dopamínov v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
  • Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom v humánnom ventrálnom striatu koreluje s eufóriou. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
  • Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T a kol. Štúdia fMRI o interakcii stresových a kokaínových podnetov na túžbu kokaínu u mužov závislých od kokaínu. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
  • Dyr W, Kostowski W. Dôkaz, že amygdala sa podieľa na inhibičných účinkoch 5-HT3 antagonistov receptora receptora alkoholu u potkanov. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
  • Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionálne špecifická tolerancia k fosforylácii cAMP závislej od kokaínu po chronickom samopodávaní. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
  • Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Preskúmanie. Neurálne mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri rozvoji kompulzívnych návykov a návykov pri hľadaní drog. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
  • Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neurónové systémy posilňovania drogovej závislosti: od činov k návykom k donucovaniu Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
  • Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psychomotorická závislosť od stimulantov: perspektíva nervových systémov J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurálna a behaviorálna plasticita spojená s prechodom z kontrolovaného na eskalovaný užívanie kokaínu. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
  • Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ a kol. Rýchle vychytávanie a dlhodobá väzba metamfetamínu v ľudskom mozgu: porovnanie s kokaínom. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y a kol. Limbická aktivácia na podnety na fajčenie cigariet nezávislá od odňatia nikotínu: štúdia perfúzie fMRI. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
  • Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Páliace vlastnosti dopaminergných neurónov substantia nigra na voľne sa pohybujúcich potkanoch. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Faktor uvoľňujúci kortikotropín v centrálnom jadre amygdaly sprostredkováva zvýšené podávanie etanolu v potiahnutých potkanoch závislých od etanolu. J Neurosci 2611324 – 11332.11332Táto štúdia ukázala, že blokáda receptorov CRF v oblasti centrálneho jadra amygdaly blokuje zvýšený príjem alkoholu spojený so závislosťou, ale nie príjmom alkoholu u nezávislých zvierat. [PubMed]
  • Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Akútne účinky kokaínu na neurobiológiu kognitívnej kontroly. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH a kol. CRF-CRF1 aktivácia systému sprostredkováva zvýšenie samovoľného podávania nikotínu u potkanov závislých od nikotínu. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Dlhodobý prístup k samoobsluhe kokaínu spôsobuje dlhodobé poškodenia pracovnej pamäte závislé od prefrontálneho kortexu. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gilpin NW, Koob GF. Prehľad: neurobiológia závislosti od alkoholu so zameraním na motivačné mechanizmy. Alkohol Res Zdravie. 2008;31: 185-195. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptid Y v centrálnom jadre amygdaly potláča závislosť vyvolanú zvýšením pitia alkoholu. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základná neurobiologická báza: neuroimaging dôkaz pre zapojenie frontálnej kôry. Am J psychiatrie. 2002;159: 1642-1652. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Vzor použitia a subjektívne účinky Salvia divinorum medzi rekreačnými užívateľmi. Drogový alkohol závisí. 2006;85: 157-162. [PubMed]
  • Grace AA. Tonický / fázový model regulácie dopamínového systému a jeho dôsledky pre pochopenie alkoholu a psychostimulačnej túžby. Addiction. 2000;95 (Suppl 2: S119 – S128. [PubMed]
  • Grant BF, Dawson DA. Vek nástupu užívania drog a jeho asociácia s užívaním drog a závislosťou od DSM-IV: výsledky z Národného prieskumu dlhodobej alkoholickej epidemiologickej analýzy. J Zneužitie podtriedy. 1998;10: 163-173. [PubMed]
  • Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. Prevalencia 12-u a trendy v závislosti od alkoholu a závislosti na DSM-IV: Spojené štáty, 1991 – 1992 a 2001 – 2002. Drogový alkohol závisí. 2004;74: 223-234. [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C a kol. Aktivácia pamäťových obvodov pri cue-elic vyvolanej túžbe kokaínu. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
  • Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K a kol. Antagonisti receptora uvoľňujúceho faktor kortikotropínu-1 znižujú podávanie heroínu u potkanov s dlhým, ale nie krátkodobým prístupom. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Ručné TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversívne vlastnosti blokády opiátových receptorov: dôkaz výhradne centrálneho sprostredkovania u naivných a morfínom závislých potkanov. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
  • Hebb DO. 1972. Učebnica psychológie3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
  • Heilig M, Koob GF. Kľúčová úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri závislosti od alkoholu. Trendy Neurosci. 2007;30: 399-406. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropín uvoľňujúci faktor a neuropeptid Y: úloha v emocionálnej integrácii. Trendy Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
  • Heimer L, Alheid G. 1991. Zostavenie puzzle bazálnej anatómie predného mozguV: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Bazálny predný mozog: Anatómia k funkcii(Názov série: Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, zv. 295). Press: New York; 1-42.42.
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Potlačenie faktoru uvoľňujúceho kortikotropín v amygdale zmierňuje averzívne následky abstinencie morfínu. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM a kol. 2004. Korelácia medzi receptormi dopamínu D (2) vo ventrálnom striate a centrálnym spracovaním alkoholových podnetov a túžby Am J Psychiatria 1611783 – 1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
  • Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J., Arvanitogiannis A a kol. Dlhodobá odmeňujúca stimulácia svalového mediálneho predného mozgu: neurochemické a behaviorálne následky. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
  • Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centrálne podávanie opiátového antagonistu znižuje perorálne podávanie etanolu pri potkanoch. Alcohol Clin Exp. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
  • Hill RT. 1970. Uľahčenie podmieneného posilnenia ako mechanizmu psychomotorickej stimulácieIn: Cost E, Garattini S (eds).Amfetamíny a príbuzné zlúčeniny Raven Press: New York; 781-795.795.
  • Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Odmena morfínu u myší s nedostatkom dopamínu. Príroda. 2005;438: 854-857. [PubMed]
  • Holland PC, Gallagher M. Amygdala - frontálne interakcie a očakávaná odmena. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
  • Hubner CB, Koob GF. Ventrálna pallidum hrá úlohu pri sprostredkovaní kokaínu a heroínu u potkanov. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurálne mechanizmy závislosti: úloha odmeňovania súvisiaceho učenia a pamäte. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Hyytia P, Koob GF. Antagonizmus receptora GABA-A v rozšírenej amygdale znižuje samopodanie etanolu u potkanov. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striate počas správania pri vyhľadávaní kokaínu pod kontrolou podania súvisiaceho s liekom. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
  • Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Poruchy reverzného učenia a pretrvávania odpovede po opakovaných intermitentných podaniach kokaínu opiciam. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Synaptická plasticita a drogová závislosť. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
  • June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC a kol. Spevňujúce vlastnosti alkoholu sú sprostredkované receptormi GABA (A1) vo ventrálnom palide. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
  • Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Samodávkovanie delta9-tetrahydrokanabinolu (THC) liekmi naivnými veveričnými opicami. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
  • Kalivas PW. Systémy glutamátu pri závislosti od kokaínu. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Závislosť od drog ako patológia fázovej neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J psychiatrie. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislosť. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
  • Kelly PH, Iversen SD. Selektívna deštrukcia mezolimbických dopamínových neurónov indukovaná 6-OHDA: zrušenie lokomotorickej aktivity vyvolanej psychostimulantmi u potkanov. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
  • Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Podmienené odbery riadia spotrebu heroínu a znižujú citlivosť odmeny. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
  • Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F a kol. Neurálna aktivita súvisiaca s túžbou po drogách v závislosti od závislosti od kokaínu. Arch. Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
  • Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalácia vlastného podávania metamfetamínu u potkanov: funkcia dávka-účinok. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
  • Koob GF. Lieky zneužívania: anatómia, farmakológia a funkcia odmeňovania. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
  • Koob GF. 2004. Allostatický pohľad na motiváciu: dôsledky pre psychopatológiuIn: Bevins RA, Bardo MT (eds).Motivačné faktory v etiológii zneužívania drog(názov seriálu: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1-18.18.
  • Koob GF. Neurocircuitry závislosti: dôsledky pre liečbu. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
  • Koob GF. Úloha mozgových stresových systémov pri závislosti. Neurón. 2008;59: 11-34. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologické substráty pre tmavú stránku kompulzívnosti pri závislosti. Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl 1: 18 – 31. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF. 2009b. Mozgové stresové systémy v amygade a závislosť Brain Res(v tlači).
  • Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008. Odmena, motivácia a závislosťV: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Základné neurovedy3rd edn.Academic Tlač: Amsterdam; 987-1016.1016.
  • Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofyziológia závislostiV: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (eds).Psychiatrie3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
  • Koob GF, Kreek MJ. Stres, dysregulácia liekových ciest a prechod k drogovej závislosti. Am J psychiatrie. 2007;164: 1149-1159. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. 1997. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia veda 27852 – 58.58Tento teoretický prehľad tvrdil, že drogová závislosť zahŕňa zníženú hedonickú homeostatickú dysreguláciu (dysreguláciu funkcie odmeňovania), ktorá je spôsobená zníženou aktivitou v odmeňovacích dráhach a náborom systémov stresového mozgu. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Závislosť od drog, dysregulácia odmien a alostáza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plasticita odmeňovania neurocircuitry a "tmavá strana" drogovej závislosti. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Neurobiológia závislosti. Akademická tlač: Londýn; 2006.
  • Koob GF, Le Moal M. Závislosť a mozgový antirewardový systém. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Vývoj farmakoterapie pre drogovú závislosť: prístup Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Nestler EJ. Neurobiológia drogovej závislosti. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
  • Kornetsky C, Bain G. 1990. Odmena stimulácie mozgu: model eufórie vyvolanej drogamiV: Adler MW, Cowan A (eds).Testovanie a hodnotenie zneužívania drog(názov série: Modern Methods in Pharmacology, zv. 6) .Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
  • Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigenic drogy: účinky na odmeňovanie cesty mozgu. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
  • Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Skúsenosť s kokaínom kontroluje obojsmernú synaptickú plasticitu v nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G a kol. Očakávania modulujú reakcie ľudského mozgu na akútny kokaín: štúdia s funkčnou magnetickou rezonanciou. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
  • Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J a kol. Akútny účinok metadónovej udržiavacej dávky na mozgovú odpoveď FMRI na podnety súvisiace s heroínom. Am J psychiatrie. 2008;165: 390-394. [PubMed]
  • LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A a kol. Znižuje sa túžba po kokaíne N-acetylcysteine. Am J psychiatrie. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
  • Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Lézie tegmentálneho jadra pedunkulopontínu blokujú odmeňovanie a odhaľujú averzívne účinky nikotínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
  • Le Doux JE. Emočné obvody v mozgu. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
  • Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbická dopaminergná sieť: funkčné a regulačné úlohy. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
  • Lee JL. Spätná konsolidácia pamäte sprostredkúva posilnenie spomienok ďalším učením. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
  • Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Narušenie rekonsolidácie spomienok na drogy znižuje správanie, pri ktorom dochádza ku kokaínu. Neurón. 2005;47: 795-801. [PubMed]
  • Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM a kol. Centrálna amygdala extracelulárna signálne riadená kinázová signálna dráha je rozhodujúca pre inkubáciu opiátovej túžby. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
  • Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulzivita a inhibičná kontrola. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
  • Lu L, Koya E, Zhai H, Nádej BT, Shaham Y. Úloha ERK pri závislosti od kokaínu. Trendy Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
  • Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M a kol. opakovala NPodanie -acetylcysteínu mení účinky kokaínu závislé od plastickosti. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Chronické podávanie „koketovania“ kokaínu mení bazálne extracelulárne hladiny u samcov potkanov: an in vivo štúdia mikrodialýzy. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
  • Mameli-Engvall M., Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP a kol. Hierarchická kontrola modelovanie dopamínových neurónov nikotínovými receptormi. Neurón. 2006;50: 911-921. [PubMed]
  • Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiologické podobnosti v depresii a drogovej závislosti: hypotéza samoliečby. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y a kol. 2004. Závislosť od kokaínu a dostupnosť receptora d2 vo funkčnom členení striatum: vzťah s kokaínovým správaním neuropsychofarmakologie 291190 – 1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A a kol. Závislosť od alkoholu je spojená s tupým prenosom dopamínu vo ventrálnom striate. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
  • Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Uvoľňovanie dopamínu indukované amfetamínom: značne otupené v závislosti od kokaínu a prediktívnosť voľby kokaínu. Am J psychiatrie. 2007;164: 622-629. [PubMed]
  • McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizácia mechanizmov posilňovania mozgu: intrakraniálne samo-podávanie a štúdie intrakraniálneho kondicionovania miesta. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. Abstinencia fajčenia 24-h zosilňuje aktiváciu fMRI-BOLD na fajčenie v mozgovej kôre a chrbtovom striate. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
  • McFarland K, Kalivas PW. 2001. Obvody sprostredkujúce opätovné zavedenie kokaínu vyvolaného správania pri hľadaní drog J Neurosci 218655 – 8663.8663Táto štúdia stanovila kľúčovú úlohu dorzálneho frontálneho kortex-coreus accumbens-ventrálneho palidálneho okruhu pri opätovnom zavedení kokaínu. [PubMed]
  • McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Uvoľňovanie prefrontálneho glutamátu do jadra nucleus accumbens sprostredkováva opätovné zavedenie kokaínu vyvolaného správania pri hľadaní drog. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
  • McGregor A, Roberts DCS. Dopaminergný antagonizmus v rámci nucleus accumbens alebo amygdala vyvoláva diferencované účinky na intravenózne podávanie kokaínu pod pevnou a progresívnou schémou posilňovania. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
  • Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Zapojenie mezopalídneho dopamínového systému do etanolového vystuženia. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
  • Melis M, Spiga S, Diana M. Hypotéza dopamínu drogovej závislosti: hypodopaminergný stav. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
  • Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Opätovná konsolidácia chutných spomienok na posilnenie prirodzenej aj drogovej závislosti závisí od β-adrenergných receptorov. Zoznámte sa s poznámkami 2008;15: 88-92. [PubMed]
  • Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokáda noradrenergných receptorov v bazolaterálnej amygade poruší chuťovú pamäť. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
  • Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatrické aspekty impulzívnosti. Am J psychiatrie. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
  • Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Znížená experimentálna úzkosť a dobrovoľná konzumácia etanolu u potkanov po centrálnych, ale nie bazolaterálnych léziách amygdala. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
  • Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A a kol. N-acetylcysteín zvráti metaplasticitu indukovanú kokaínom. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Murray EA. Amygdala, odmena a emócie. Trendy Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
  • Naqvi NH, Bechara A. Skrytý ostrov závislosti: ostrov. Trendy Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Poškodenie izolácie narúša závislosť na fajčení cigariet veda 315531 – 534.534Táto štúdia ukázala, že poškodenie izolácie u ľudských fajčiarov bolo spojené s ukončením fajčenia, čím sa vytvorila väzba medzi závislosťou na ostrove a nikotíne. [PubMed]
  • Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hypothalamické jadrá a optické spojeniaIn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).Hypothalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
  • Nelson CL, Milovanovič M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Behaviorálna senzibilizácia na amfetamín nie je sprevádzaná zmenami expresie povrchu glutamátového receptora v jadrovom nucleus accumbens. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ. 2005. Existuje spoločná molekulárna cesta pre závislosť Nat Neurosci 81445 – 1449.1449Tento prehľad sumarizuje súbor prác charakterizujúcich úlohu molekulárnych zmien sprostredkujúcich prechod z užívania liekov na závislosť so špeciálnym dôrazom na akumuláciu transkripčného faktora AFosB v jadre accumbens po chronickej expozícii lieku. [PubMed]
  • Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala a pretrvávajúca bolesť. Neurológ. 2004;10: 221-234. [PubMed]
  • O'Dell LE, Koob GF. Účinok deprivácie nikotínu u potkanov s prerušovaným 23-hodinovým prístupom k intravenóznemu samovoľnému podávaniu nikotínu. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozitívne zosilnenie produkované elektrickou stimuláciou septálnej oblasti a ďalších oblastí mozgu potkanov. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamínový parciálny agonista zvráti abstinenčný stav amfetamínu u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
  • Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Opakovaný kokaín zvyšuje prenos excitačných aminokyselín v nucleus accumbens iba u potkanov, ktoré vyvinuli behaviorálnu senzibilizáciu. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
  • Pulvirenti L, Koob GF. Lizurid znižuje psychomotorickú retardáciu počas vysadenia z chronického intravenózneho samopodania amfetamínu u potkanov. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
  • Rachlin H, zelená L. Záväzok, voľba a sebakontrola. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Robbins TW. Vzťah medzi odmenami a stereotypnými účinkami psychomotorických stimulantov. Príroda. 1976;264: 57-59. [PubMed]
  • Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmerné pitie etanolu po histórii závislosti: zvierací model alostázy. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • Roberts DCS. 1992. Neurónové substráty sprostredkujúce posilnenie kokaínu: úloha monoamínových systémovIn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Kokaín: farmakológia, fyziológia a klinické stratégie CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
  • Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ túžby po drogách: teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
  • Robledo P, Koob GF. Dva oddelené projekčné oblasti nucleus accumbens odlišne sprostredkovávajú kokaínové podávanie u potkanov. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
  • Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B a kol. Samopodanie kokaínu u myší s knockoutovaným transportérom dopamínu. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
  • Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Výrazná inhibícia uvoľňovania mezolimbického dopamínu: spoločným znakom abstinencie etanolu, morfínu, kokaínu a amfetamínu u potkanov. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
  • Russell MAH. 1976. Čo je závislosťIn: Edwards G (ed).Drogy a drogová závislosť Lexington Knihy: Lexington, MA; 182-187.187.
  • Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Lieky zneužívania a stresu vyvolávajú spoločnú synaptickú adaptáciu v dopamínových neurónoch Neurón 37577 – 582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Funkcie jadra accumbens dopamínu súvisiace s úsilím a pridružené okruhy predného mozgu. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
  • Sanchis-Segura C, Spanagel R. Behaviorálne hodnotenie posilňovania drog a návykových vlastností u hlodavcov: prehľad. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Faktor uvoľňujúci kortikotropín uvoľňujúci mozog sprostredkuje „úzkostné“ správanie vyvolané vysadením kokaínu u potkanov. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Potkany, ktoré boli liečené kokaínom, vykazujú nedostatky v učení pri úlohe citlivej na lézie orbitofrontálnej kôry. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
  • Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondicionovanie a odňatie opiátov: amygdala spája neutrálne stimuly s agóniou prekonávania drogovej závislosti. Príroda. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidín blokuje akvizíciu, ale nie expresiu podmieneného vysadenia opiátov u potkanov. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Schultz W. Viacnásobný dopamín funguje v rôznych časových úsekoch. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Model obnovy relapsu drog: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiológia relapsu pri hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad Pharmacol Rev 541 – 42.42Tento prehľad sumarizuje neurocirkuitúru spojenú s relapsom vyvolaným liečivom, cue a stresom, ktorá je určená rozsiahlou prácou so zvieracími modelmi. [PubMed]
  • Sharma A, Brody AL. In vivo zobrazovanie expozície ľudí nikotínom a tabakom. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Shaw-Lutchman TZ, Barrot M., Wallace T, Gilden L, Zachariou V., Impey S a kol. Regionálne a bunkové mapovanie transkripcie sprostredkovanej cAMP responzívnym elementom počas abstinencie morfínu vyzrážaného naltrexónom. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
  • Solomon RL, Corbit JD. Motív motivácie oponenta a procesu: 1. Časová dynamika vplyvu. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
  • Stein L. Účinky a interakcie imipramínu, chlórpromazínu, rezerpínu a amfetamínu na vlastnú stimuláciu: možný neurofyziologický základ depresie. Nedávne Adv Biol Psychiatry. 1962;4: 288-309. [PubMed]
  • Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfín a CRF1 blokovanie získania opiátmi vyvolaného odstúpením od opiátov u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Zneužívanie látok a služby duševného zdravia Správa 2008. Výsledky z Národného prieskumu 2007 o užívaní drog a zdraví: Národné zistenia(Úrad aplikovanej štatistiky, NSDUH Series H-34, publikácia DHHS č. SMA 08-4343). Rockville, MD.
  • Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D a kol. Zvýšenie regulácie AMPA receptorov vyvolané extinkciou znižuje správanie, pri ktorom dochádza ku kokaínu. Príroda. 2003;421: 70-75. [PubMed]
  • Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Aktivácia mezolimbického dopamínu pomocou kanabinoidu a heroínu spoločným μ1 mechanizmus opioidného receptora. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
  • Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D a kol. Nadmerná expresia amygdaly NPY indukovaná vírusovými vektormi zvráti zvýšený príjem alkoholu spôsobený opakovanou depriváciou u potkanov Wistar. Mozog. 2007;130: 1330-1337. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Účinky neuropeptidu Y a faktoru uvoľňujúceho kortikotropín na príjem etanolu u potkanov Wistar: interakcia s chronickou expozíciou etanolu. Behav Brain Res. 2005;161: 133-140. [PubMed]
  • Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Účinky neuropeptidu Y na chuťové a konzumné správanie spojené s pitím alkoholu u potkanov Wistar s anamnézou vystavenia účinkom etanolu. Alcohol Clin Exp. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
  • Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Výzvy v manipulácii, hodnotení a interpretácii relevantných premenných. Addiction. 2000;95 (Suppl 2: s177 – s187. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Odmena mozgu regulovaná podjednotkami receptora AMPA v jadre nucleus accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC a kol. Rozsiahle narušenie vzorcov aktivácie mozgu na úlohu pracovnej pamäte počas abstinencie kokaínu. Brain Res. 2007;1171: 83-92. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC a kol. Thalamo-kortikálna dysfunkcia u užívateľov zneužívajúcich kokaín: dôsledky v pozornosti a vnímaní. Psychiatry Res. 2007b;155: 189-201. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tornatzky W, Miczek KA. Samoobslužné užívanie kokaínu „binges“: prechod od behaviorálnej a autonómnej regulácie k homeostatickej dysregulácii u potkanov. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
  • Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista faktora uvoľňujúceho kortikotropín, \ t α-helický CRF9 41,, reverzuje podmienený, ale nie nepodmienečný stav, vyvolaný nikotínom. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Meranie odmeny s predpísanou koncepciou preferovaných miest: komplexná revízia účinkov liekov, nedávny pokrok a nové problémy. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Bezmocný MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Expozícia jedného kokaínu in vivo indukuje dlhodobú potenciáciu v dopamínových neurónoch. Príroda. 2001;411: 583-587. [PubMed]
  • Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP a kol. Zvýšená vlastná dávka etanolu a správanie podobné úzkosti počas akútneho abstinenčného stavu a predĺženej abstinencie: regulácia faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. Alcohol Clin Exp. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hľadanie drog sa stáva kompulzívnym po dlhodobej samo-podávaní kokaínu. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Vezina P. Senzibilizácia reaktivity dopamínových neurónov stredného mozgu a samopodávanie psychomotorických stimulantov. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M a kol. 2001. Nízka hladina receptorov dopamínu D2 v mozgu u užívateľov metamfetamínu: asociácia s metabolizmom v orbitofrontálnom kortexe Am J Psychiatria 1582015 – 2021.2021Táto štúdia ukazuje súvislosť medzi poklesom funkcie dopamínu v závislosti a zníženou funkciou orbitofrontálneho kortexu, čím sa vytvára kľúčový vzťah medzi zníženou aktivitou striatálu a orbitofrontálnou dysfunkciou v závislosti. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Úloha dopamínu v terapeutických a posilňujúcich účinkoch metylfenidátu u ľudí: výsledky zo zobrazovacích štúdií. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ a kol. Znížená dostupnosť dopamínového receptora D2 je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov užívajúcich kokaín. Synapsie. 1993;14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý ľudský mozog vnímaný vo svetle zobrazovacích štúdií: mozgové okruhy a liečebné stratégie. Neuropharmacology. 2004;47 (Suppl 1: 3 – 13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: sú výsledkom zobrazovacích štúdií a dôsledkov liečby. Mol Psychiatry. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A a kol. Metabolizmus glukózy v mozgu u chronických užívateľov marihuany na začiatku liečby a počas intoxikácie marihuanou. Psychiatry Res. 1996;67: 29-38. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Premenné, ktoré ovplyvňujú klinické použitie a zneužívanie metylfenidátu pri liečbe ADHD. Am J psychiatrie. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapeutické dávky perorálneho metylfenidátu významne zvyšujú extracelulárny dopamín v ľudskom mozgu. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN a kol. Vzťah medzi subjektívnymi účinkami obsadenia kokaínu a dopamínu. Príroda. 1997;386: 827-830. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C a kol. Užívatelia kokaínu vykazujú otupenú reakciu na intoxikáciu alkoholom v limbických oblastiach mozgu. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J a kol. Vzťah medzi „vysokou“ psychostimulantmi indukovanou obsadenosťou a transportérom dopamínu. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ a kol. Asociácia túžby vyvolanej metylfenidátom so zmenami správneho metabolizmu striato-orbitofrontal u užívateľov zneužívajúcich kokaín: dôsledky v závislosti. Am J psychiatrie. 1999;156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS a kol. Zvýšená citlivosť na benzodiazepíny v aktívnych subjektoch zneužívajúcich kokaín: štúdia PET. Am J psychiatrie. 1998;155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R a kol. 1997b. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných subjektov závislých od kokaínu príroda 386830–833.833 XNUMX Táto štúdia používajúca PET preukázala znížené uvoľňovanie dopamínu v striate a znížené „vysoké“ množstvo produkované metylfenidátom, čo naznačuje kompromitovaný striatálny dopamínový systém v závislosti. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS a kol. Aktivácia orbitálneho a mediálneho prefrontálneho kortexu metylfenidátom u subjektov závislých od kokaínu, ale nie u kontrol: význam pre závislosť. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Očakávania zvyšujú regionálny metabolizmus mozgu a posilňujú účinky stimulancií u užívateľov zneužívajúcich kokaín. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokaínové podnety a dopamín v dorzálnom striate: mechanizmus túžby po závislosti od kokaínu. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Zvýšenie dopamínu v striate nevyvoláva túžbu u užívateľov užívajúcich kokaín, pokiaľ nie sú spojené s podnetmi pre kokaín. Neuroimage. 2008;39: 1266-1273. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M a kol. Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striatu u detoxikovaných alkoholikov: možné orbitofrontálne postihnutie. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C a kol. Deprivácia spánku znižuje väzbu [11C] racloprid na dopamín D2/D3 receptory v ľudskom mozgu. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Dopamínový receptor D2 u subjektov závislých od opiátov pred a po vysadení naloxónom. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
  • Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP a kol. Neurálne substráty abstinencie vyvolanej chute cigariet u chronických fajčiarov. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Odmeny a somatické zmeny počas zrážania nikotínu u potkanov: centrálne a periférne sprostredkované účinky. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
  • Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Účinok aripiprazolu, čiastočného D2 agonistu receptora receptora, na zvýšenú rýchlosť podávania metamfetamínu u potkanov s predĺženým prístupom. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Inhibícia kappa opioidných receptorov zmierňuje zvýšenú motiváciu kokaínu u potkanov s rozšíreným prístupom ku kokaínu. Psychofarmakológiu(v tlači).
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP a kol. 2001. Kompulzívne správanie pri hľadaní liekov a recidíva: neuroadaptácia, stres a podmieňujúce faktoryIn: Quinones-Jenab V (ed).Biologický základ závislosti na kokaíne(séria titulov: Annals of the New York Academy of Sciences, zv. 937) New York Academy of Sciences: New York; 1-26.26.
  • Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Základné hladiny extracelulárneho dopamínu v nucleus accumbens sa znížia po odstúpení od kokaínu po neúčasti pri samostatnom podaní. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
  • Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE a kol. Samoobsluha etanolu obnovuje nedostatky spojené s abstinenčným syndrómom v uvoľňovaní akumulátorov dopamínu a 5-hydroxytryptamínu u závislých potkanov. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
  • Biely NM. Návykové lieky ako zosilňovače: viacnásobné čiastkové akcie na pamäťových systémoch. Addiction. 1996;91: 921-949. [PubMed]
  • Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoxické lézie bazolaterálnej amygdaly zhoršujú získavanie správania, ktoré vyhľadáva kokaín, v rámci programu posilňovania druhého rádu. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
  • Wikler A. Psychodynamická štúdia pacienta počas experimentálnej samoregulácie závislosti na morfíne. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
  • Wise RA. Catecholamine teórie odmeny: kritické preskúmanie. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wolf ME. Závislosť: vytvorenie spojenia medzi zmenami správania a plasticitou neurónov v špecifických dráhach. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorické stimulátory a neuronálna plasticita. Neuropharmacology. 2004;47 (Suppl 1: 61 – 79. [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identifikácia PSD-95 ako regulátora synaptickej a behaviorálnej plasticity sprostredkovanej dopamínom. Neurón. 2004;41: 625-638. [PubMed]
  • Yeomans J, Baptista M. Tak nikotínové, ako aj muskarínové receptory vo ventrálnej tegmentálnej oblasti prispievajú k odmene za stimuláciu mozgu. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
  • Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Úloha dorsomediálneho striata v inštrumentálnej kondicionácii. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
  • Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Zvýšená väzba mu opioidného receptora detekovaná PET u mužov závislých od kokaínu je spojená s túžbou po kokaíne. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
  • Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Účinky lokálneho cerebrálneho prekrvenia nikotínu v noci abstinentných fajčiarov. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]