Neuroimaging a užívanie drog u primátov. (2011)

Psychopharmacology (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

abstraktné

zdôvodnenie

Neuroimaging techniky viedli k významnému pokroku v našom chápaní neurobiológie užívania drog a liečby drogovej závislosti u ľudí. Neuroimaging prístupy poskytujú silný translačný prístup, ktorý môže spájať zistenia ľudí a laboratórnych zvierat.

Objektívne

Tento prehľad opisuje užitočnosť neuroimagingu na pochopenie neurobiologického základu užívania drog a dokumentuje úzku zhodu, ktorú možno dosiahnuť medzi neuroimagingovými, neurochemickými a behaviorálnymi koncovými bodmi.

výsledky

Štúdium liekových interakcií s dopamínovými a serotonínovými transportérmi in vivo identifikoval farmakologické mechanizmy účinku spojené so zneužívaním stimulantov. Neuroimaging identifikoval rozšírený limbický systém, vrátane prefrontálnej kôry a predného cingulátu, ako dôležité neurónové obvody, ktoré sú základom užívania drog. Schopnosť vykonávať v rámci subjektu, dlhodobé hodnotenie chémie mozgu a neuronálnych funkcií zvýšila naše úsilie dokumentovať dlhodobé zmeny v dopamínových D2 receptoroch, monoamínových transportéroch a prefrontálnom metabolizme v dôsledku chronickej expozície lieku. Dysregulácia funkcie dopamínu a metabolických zmien v mozgu v oblastiach zapojených do odmeňovacích obvodov súvisí so správaním pri užívaní drog, kognitívnou poruchou a reakciou na liečbu.

Závery

Experimentálne návrhy využívajúce neuroimaging by mali brať do úvahy dobre zdokumentované determinanty užívania drog, vrátane farmakokinetických hľadísk, histórie subjektu a premenných prostredia. Metodické otázky, ktoré je potrebné zvážiť, zahŕňajú obmedzené molekulárne sondy, nedostatok neurochemickej špecifickosti v štúdiách aktivácie mozgu a potenciálny vplyv anestetík v štúdiách na zvieratách. Tieto integračné prístupy by však mali mať dôležité dôsledky na pochopenie správania pri užívaní drog a na liečbu drogových závislostí.

Kľúčové slová: PET zobrazovanie, fMRI, samopodávanie, prietok krvi v mozgu, metabolizmus mozgu, dopamín, serotonín, stimulanty, kokaín, primáty (okrem človeka)

úvod

Už viac ako 50 je známe, že u laboratórnych zvierat je možné udržať návyk na drogy. Prvé štúdie skúmali účinky morfínu u primátov závislých od opiátov (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson a Schuster 1964). V tom čase sa predpokladalo, že na udržanie užívania drog u laboratórnych zvierat sa vyžaduje fyzická závislosť a že užívanie drog sa udržiava zmiernením averzívnych abstinenčných príznakov. V priekopníckej štúdii však Deneau, Yanagita a Seevers (1969) dokumentovali, že opice rhesus-dependentných opíc by si získali perzistentné samo-podávanie rôznych zlúčenín, vrátane morfínu, kokaínu, etanolu a kodeínu. Táto počiatočná demonštrácia bola následne potvrdená veľkým množstvom liekov v širokom rozsahu podmienok. Okrem toho prevratila konceptualizácia správania pri užívaní drog u laboratórnych zvierat, pretože preukázala, že zníženie alebo eliminácia averzívnych abstinenčných príznakov nie je na udržanie užívania drog nevyhnutné. V zhode s výsledkami štúdií skúmajúcich udržiavanie správania dodaním potravy alebo ukončením averzívnych stimulov (Kelleher a Morse 1968), samoaplikácia liekov sa stala konceptuálnou, ktorá vyplýva z posilňujúcich účinkov. Teraz je dobre známe, že správanie pri užívaní drog je determinované radom premenných vrátane dávky, farmakokinetiky a neurochémie lieku, histórie organizmu, premenných prostredia a subjektívnych účinkov vyvolaných liečivom.

V kombinácii s behaviorálnou farmakológiou viedli neinvazívne neuroimagingové techniky k významnému pokroku v našom chápaní neurobiológie správania pri užívaní drog a liečbe drogovej závislosti u ľudí. Neuroimagingové prístupy majú zreteľnú a nezvyčajnú silu, ktorú je možné rovnakou technikou aplikovať na laboratórne zvieratá a ľudské subjekty, čo umožňuje silný translačný prístup, ktorý môže spájať zistenia ľudí a laboratórnych zvierat. Laboratórne zvieracie modely dopĺňajú ľudský výskum tým, že umožňujú pôvodne naivné subjekty a pozdĺžne vzory, ktoré podporujú charakterizáciu neurobiologických zmien u jedinca v súvislosti s chronickým užívaním drog. Okrem toho použitie laboratórnych zvierat poskytuje vysokú úroveň experimentálnej kontroly a dobre zdokumentované histórie liečiv, ktoré nemusia byť dostupné v štúdiách na ľudských jedincoch.

Značné dôkazy naznačujú, že neuroanatómia primátov (nehumánne primáty), reakcie na lieky a správanie ponúkajú zreteľné výhody pri použití neuroimagingu v štúdii užívania drog v porovnaní s inými laboratórnymi zvieracími modelmi. Organizačná štruktúra a prepojenia v mozgových oblastiach s dôležitými úlohami pri užívaní drog, ako je striatum a prefrontálna kôra, môžu mať u primátov jedinečné vlastnosti (Haber 1986; Haber a Fudge 1997; Haber a Knutson 2010; Haber a McFarland 1999). Ako bude opísané, dopamín je kľúčovým neurotransmiterom pri užívaní drog a existujú značné rozdiely v kortikálnych inerváciách pomocou dopamínových projekcií medzi hlodavcami a primátmi (Berger a kol. 1988; Haber a kol. 2006). V porovnaní s hlodavcami sú primáty (nehumánne) primárne podobné ľuďom vo farmakokinetike a metabolizme niekoľkých tried liekov vrátane 3,4-metyléndioxymetamfetamínu (MDMA) (Banks a kol. 2007; Weerts a kol. 2007). Okrem toho mozgová distribúcia zobrazovacích sond vykazuje určitú heterogenitu dokonca aj u primátov, čo naznačuje, že pri porovnávaní v rôznych radoch sa môžu vyskytnúť väčšie rozdiely (Yokoyama a kol. 2010). Nakoniec, primáty (nehumánne) vykazujú komplexné spoločenské správanie, ktoré poskytuje jedinečné príležitosti na skúmanie vplyvu prostredia na zosilňujúce účinky drog (Morgan a kol. 2002; Nader a Czoty 2005; Nader a kol. 2008).

Až na niekoľko výnimiek neuroimagingové štúdie na primátoch (okrem človeka) využívali pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), jednofotónovú emisnú tomografiu (SPECT) alebo funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou (fMRI). Tieto techniky budú preto predmetom súčasného preskúmania. Vedci použili jadrové zobrazovanie pomocou PET a SPECT na definovanie behaviorálne relevantného rozsahu dávok a farmakokinetiky liekov s vysokou mierou zneužívania v mozgu človeka a nehumánneho primáta. S vývojom nových rádioaktívnych značkovačov a zdokonaleným rozlíšením zobrazovacích systémov sa na charakterizáciu EUMG použili aj techniky nukleárnej medicíny in vivo neurochemické účinky zneužívaných liekov vrátane účinkov na receptory a transportéry neurotransmiterov. Okrem toho dokumentácia dlhodobých neurobiologických dôsledkov dobre charakterizovanej liekovej histórie viedla k novým poznatkom o patológii a liečbe drogovej závislosti. Významný pokrok sa dosiahol v štúdiu environmentálnych determinantov správania pri užívaní drog pomocou techník nukleárnej medicíny a fMRI. Tieto techniky okrem toho informovali naše chápanie neurobiológie subjektívnych účinkov vyvolaných liekmi.

Farmakologické zobrazovanie

Neuroimaging techniky poskytujú minimálne invazívny prístup k pochopeniu účinkov lieku na funkciu centrálneho nervového systému (CNS) a nervových mechanizmov, ktoré sú základom správania pri užívaní drog. Pri zobrazovaní PET sú požadované ligandy rádioaktívne označené nestabilnými atómovými izotopmi (pozri Fowler a kol. 2007; Phelps a Mazziotta 1985; Senda a kol. 2002). Polia detektorov a počítačové algoritmy mapujú zdroj a koncentráciu rádiového sledovača. Na použitie pri neuroimagingu PET bolo vyvinutých mnoho rádioaktívnych indikátorov, ktoré to umožňujú in vivo meranie účinného rozsahu dávok, farmakokinetika mozgu a neurochémia mozgu. Dôležitou výhodou zobrazovania PET oproti iným prístupom je to, že chemické vlastnosti rádioaktívnych indikátorov sa podstatne nelíšia od neznačeného ligandu, čo umožňuje štúdium funkcie s minimálnymi zmenami farmakologických vlastností. SPECT je príbuzný prístup, ktorý využíva rôzne rádioaktívne značkovače, ktoré emitujú jeden fotón. Z dôvodu metodologických rozdielov má SPECT zobrazovanie nižšiu citlivosť a rozlíšenie v porovnaní s PET zobrazovaním a používa sa menej často.

V fMRI sa funkcia zvyčajne študuje pomocou silných statických magnetických polí, silných a rýchlo sa meniacich magnetických gradientov a techník Fourierovej rekonštrukcie. Štúdie fMRI využívajúce kontrast krvi závislý od hladiny kyslíka v krvi (BOLD) sú najbežnejšie využívanými a odvodenými zmenami vo funkcii neurónov fyziologickými zmenami hemodynamiky a metabolizmu kyslíka (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). V porovnaní s PET a SPECT poskytuje fMRI vyššie časové a priestorové rozlíšenie na mapovanie mozgovej aktivity, čo umožňuje presnejšie meranie určitých neurobiologických zmien, ktoré sú výsledkom správania pri užívaní drog. Farmakologické zobrazovanie je jednoducho definované ako použitie zobrazovacích techník v kontexte podávania liečiva, a preto sa používa na štúdium akútnych účinkov zneužívania drog. Prevažná väčšina výskumov zneužívania drog, ktoré využívali neuroimaging u primátov, sa zamerala na kokaín a súvisiace stimulanty. Súčasný prehľad sa preto zameria na zneužívané stimulanty.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti lieku sú dôležitým determinantom správania pri užívaní drog. Kvôli rýchlej farmakokinetike tohto spôsobu podávania sa správanie pri prijímaní liekov u laboratórnych zvierat zvyčajne študuje intravenóznymi infúziami liekov, ktoré sú podmienené správaním organizmu. Jednoduchý a priamy spôsob regulácie časového priebehu liečiva je zmena rýchlosti infúzie liečiva. V takýchto štúdiách zmeny rýchlosti infúzie dramaticky menia správanie pri užívaní drog. Vo veľmi ilustratívnom príklade sa opiciam rézus poskytol prístup k samoinjekcii kokaínu pri rôznych rýchlostiach infúzie počas rôznych relácií. Pri spomalení rýchlosti infúzie sa monotónne znížilo správanie pri užívaní drog. Je prekvapujúce, že pri najnižšej rýchlosti infúzie to už nebola dávka kokaínu, ktorá udržiavala správanie pri prijímaní liekov pri iných rýchlostiach infúzie. Inými slovami, pri tejto rýchlosti infúzie už táto dávka kokaínu nefungovala ako zosilňovač (Panlilio a kol. 1998). Podobné nálezy boli hlásené u oboch opíc (Woolverton a Wang 2004) a ľudské subjekty (Abreu a kol. 2001; Marsch a kol. 2001; Nelson a kol. 2006).

Okrem štúdií skúmajúcich zmeny v rýchlosti infúzie sa stanovila aj farmakokinetika ako determinant správania pri užívaní drog porovnaním účinkov liekov so skutočne odlišnými časovými priebehmi účinku. Na tento účel bolo vyvinutých niekoľko analógov fenyltropánu kokaínu, ktoré sa líšia z hľadiska svojich neurochemických a farmakokinetických účinkov. Keď sa neurochemické účinky zhodovali s kokaínom, ale farmakokinetické premenné sa líšili, opice si samy podávali lieky s pomalším nástupom a dlhším trvaním účinku ako kokaín v nižšej miere ako samy podávané kokaín (Howell a kol. 2007; Howell a kol. 2000; Lindsey a kol. 2004; Wilcox a kol. 2002). PET neuroimaging biodistribúcie a kinetiky liekov prispel k lepšiemu pochopeniu mechanizmu účinku kokaínu a príbuzných stimulantov. Raná štúdia sa zamerala na distribúciu väzby kokaínu v mozgu anestetizovaných paviánov pomocou [¹¹C] - označený kokaín (Fowler a kol. 1989). Väzba na kokaín bola heterogénna, ale vykazovala určitú selektivitu pre striatálne oblasti bohaté na dopamínový transportér (DAT). Striatálna väzba na kokaín bola inhibovaná predbežnými ošetreniami s farmakologickými dávkami kokaínu a inhibítorov DAT, ale nie inhibítormi norepinefrínového transportéra (NET) alebo serotonínového transportéra (SERT). Priame porovnania u ľudských jedincov ukázali podobnú distribúciu väzby s najvyššou koncentráciou v striatu. Následná štúdia dokumentovala významné prekrývanie distribúcií väzby [¹¹C] - označený kokaín a metylfenidát (Volkow a kol. 1995). Dôležité je, že medzi priamymi správami o „vysokej“ hladine VAS vyvolaných kokaínom a časovým priebehom absorpcie striatalu bol nadviazaný priamy vzťah (Volkow a kol. 1997). Následná štúdia porovnávala úrovne obsadenia DAT kokaínom, ktorý sa podával via rôzne trasy (Volkow a kol. 2000). Aj keď sa podobné úrovne obsadenia DAT získali vo všetkých smeroch podávania, údený kokaín s najrýchlejším nástupom účinku vyvolal signifikantne väčšie vlastné hlásenia „vysokej“ na VAS ako intranazálny kokaín, čo opäť zdôrazňuje dôležitosť farmakokinetických faktorov u subjektívnych pacientov účinky kokaínu. Súhrnne tieto štúdie ukazujú, že distribúcia a kinetika lieku v mozgu silne predpovedajú kľúčové determinanty správania pri užívaní drog, vrátane neurochemických a subjektívnych účinkov.

V poslednej dobe sa farmakokinetika metamfetamínu v mozgu porovnávala s kokaínom v anestetizovaných paviánoch pomocou [¹¹C-označený d-metamfetamín a (-) kokaín (Fowler a kol. 2007). Výsledky naznačujú, že pomalší klírens metamfetamínu v porovnaní s kokaínom pravdepodobne prispel k jeho dlhotrvajúcim stimulačným účinkom. Posilňujúce účinky niekoľkých analógov kokaínu sa nakoniec porovnali s časovým priebehom vychytávania [¹¹C] -značené lieky v putamenoch bdelých opíc rhesus (Kimmel a kol. 2008). Analógy kokaínu sa podávali spoľahlivo samy, ale miera odpovede bola nižšia ako miera udržiavaná kokaínom. Dôležité je, že existoval jasný trend smerom k inverznému vzťahu medzi časom na dosiahnutie vrcholu [¹¹Lieky označené C] v putamene a maximálny počet prijatých iv infúzií, takže lieky s rýchlejším nástupom vyvolali vyššiu hladinu odpovede v porovnaní s liekmi s pomalým nástupom. Existuje tiež úzka súvislosť medzi časovým priebehom absorpcie liečiva v mozgu a zvýšením extracelulárneho dopamínu v kaudáte vyvolaným liekmi (Czoty a kol. 2002; Ginsburg a kol. 2005; Kimmel a kol. 2008; Kimmel a kol. 2007). Tieto štúdie jasne ukazujú, že merania biodistribúcie a kinetiky PET priamo predpovedajú užívanie drog medzi drogami a medzi subjektmi. Keďže však tieto štúdie skúmali výlučne účinky stimulancií, zostáva určiť, či sa tieto techniky ukážu ako užitočné pri aplikácii na iné triedy liekov.

neurochemie

Ďalším dôležitým determinantom správania pri užívaní drog je základná neurochémia skúmaného lieku. Vo všeobecnosti je zosilnenie správania rôznymi stimulmi spojené s neurotransmiterom dopamínom. V jednej z najčastejšie uvádzaných štúdií účinkov psychomotorických stimulantov sa preukázala významná korelácia medzi potenciou série analógov kokaínu, ktoré sa majú podávať samostatne, a ich afinitou k DAT (Ritz a kol. 1989). Túto štúdiu podporil ďalší výskum, ktorý preukázal, že selektívne inhibítory DAT fungujú ako pozitívne zosilňovače (Wilcox a kol. 2002). Dôležité je, že tieto údaje sú v ostrom kontraste s účinkami selektívnych inhibítorov SERT alebo NET, pretože sa nezistilo, že tieto zlúčeniny si samy podávajú laboratórne zvieratá, ani nevykazujú značnú zodpovednosť za zneužitie (Howell 2008; Howell a Byrd 1995).

U ľudí je dopamín v súlade s údajmi získanými z nehumánnych primátov tiež spojený s užívaním drog. Tieto štúdie sa primárne uskutočňovali pomocou neuroimagingu a mnoho výsledkov je v úzkej zhode s predklinickými štúdiami uskutočňovanými na primátoch iných ako človek. Napríklad medzi subjektami subjektívne účinky kokaínu (Volkow a kol. 1997) alebo metylfenidát (Volkow a kol. 1999b) korelujú s obsadením DAT. Podľa toho bol dopamínergický systém tak u primátov, ako aj u človeka, úzko spätý s chovaním pri užívaní drog. Je však dôležité si uvedomiť, že iné systémy, najmä serotonergné a glutamatergické systémy, môžu tiež zohrávať kľúčovú úlohu v správaní pri užívaní drog (Bubar a Cunningham 2006; Howell a Murnane 2008; Kalivas a O'Brien 2008; Kalivas a Volkow 2005).

PET neuroimaging sa najčastejšie používa na charakterizáciu liekových interakcií s proteínovými cieľmi, ktoré môžu súvisieť s ich behaviorálnymi účinkami. Napríklad zobrazovanie PET u opíc rézus pomocou [¹⁸F] -FECNT, selektívny rádioligand DAT, ukázal, že FECNT značí väzbové miesto citlivé na kokaín. Okrem toho, v súlade s dôležitosťou dávky liečiva pri užívaní drog, boli potrebné dávky kokaínu, ktoré spôsobovali vysokú úroveň obsadenia DAT, aby sa objavili behaviorálne účinky (Votaw a kol. 2002). Podobne bol hodnotený vzťah medzi dávkami lokálnych anestetík, ktoré vyvolávajú významné obsadenie DAT, a zosilňujúcimi účinkami u opíc rhesus (Wilcox a kol. 2005). Dávky dimetookaínu, ktoré udržiavali najvyššiu mieru odozvy podľa harmonogramu iv dodania liečiva druhého poriadku, viedli k obsadeniu DAT medzi 66 – 82%. Tieto hodnoty sú vysoko v súlade s výsledkami štúdií zobrazovania na PET u ľudí, ktoré zistili, že obsadenie DAT bolo medzi 60 – 77% pre dávky kokaínu, ktoré subjekty hlásili ako odmeňujúce sa (Volkow a kol., 1997). Sú tiež v súlade s údajmi zobrazovania PET u opíc rézus, ktoré odhalili, že obsadenie DAT kokaínu medzi 65 – 76% si zachováva najvyššiu mieru odozvy (Wilcox a kol. 2002).

Na rozdiel od dimetookaínu av súlade s predchádzajúcimi správami o medzných zosilňujúcich účinkoch (Ford a Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox a kol. 1999; Woolverton 1995), prokaín bol neúčinný pri udržiavaní samoaplikácie a vyústil do obsadenia DAT medzi 10 – 41% (Wilcox a kol. 2005). Avšak, bez ohľadu na liek, in vivo mikrodialýza ukázala, že zosilňujúce účinky a obsadenie DAT úzko súviseli so zvýšením extracelulárneho dopamínu vyvolaného liečivom. Tieto štúdie ilustrujú schopnosť zobrazovania PET odhaľovať mechanizmy, ktoré sú základom správania pri užívaní drog, najmä pokiaľ ide o monoamínové transportéry, a zdôrazňujú užitočnosť translačnej povahy zobrazovania PET u primátov. Pre ilustráciu vzťahu medzi známymi determinantami užívania drog a zisteniami neuroimagingových štúdií pozri Tabuľka 1, V súlade s týmito zisteniami sa nedávno ukázalo, že obsadenie DAT metylfenidátom je vysoko v zhode medzi opicami rhesus a ľuďmi, keď sa porovnávajú hladiny lieku v krvi (Wilcox a kol. 2008).

Vzťah medzi známymi determinantami správania pri užívaní drog a výsledkami štúdií neuroimagingu u primátov a ľudí

PET neuroimaging sa tiež používal na štúdium obsadenia proteínov inými stimulátormi. Napríklad donedávna nebola úloha DAT v behaviorálnych účinkoch liečiva modafinilu podporujúceho prebudenie dostatočne zdokumentovaná. V súlade s dôležitosťou subjektívnych účinkov pri užívaní drog, množstvo klinických štúdií naznačuje, že modafinil môže zlepšiť klinické výsledky liečby závislosti od kokaínu tým, že zníži vlastné hlásenia o túžbe a eufórii vyvolanej kokaínom (Anderson a kol. 2009; Dackis a kol. 2005; Dackis a kol. 2003; Hart a kol. 2008) prostredníctvom možného mechanizmu sprostredkovaného DAT (Volkow a kol. 2009; Zolkowska a kol. 2009). Na tento účel nedávna štúdia na opiciach rhesus preukázala, že in vivo účinky modafinilu na DAT sú podobné ako iné stimulanty, napríklad kokaín (Andersen a kol. 2010). Modafinil vyvolal nočné lokomotorické stimulačné účinky a obnovil zhasnutie odpovedí predtým udržiavaných kokaínom. Účinná dávka modafinilu viedla k približne 60% DAT obsadeniu v striatu a k významnému zvýšeniu extracelulárnych hladín dopamínu, čo je porovnateľné s účinkami pozorovanými po dávkach kokaínu, ktoré spoľahlivo udržiavajú samopodanie (Ito a kol. 2002; Votaw a kol. 2002; Wilcox a kol. 2005; Wilcox a kol. 2002). V súlade s týmito zisteniami, \ t Madras a kolegovia (2006) zistili, že modafinil (8.0 mg / kg) vyústil do približne 54% DAT obsadenia v striatiu paviánov. Podobne klinicky relevantné dávky modafinilu významne zvýšili extracelulárne hladiny dopamínu prostredníctvom blokády DAT v ľudskom mozgu (Volkow a kol. 2009).

Výsledky získané pomocou neuroimagingu poskytujú dôležité informácie o mechanizme pôsobenia modafinilu a ukazujú účinky s DAT spojenými s nízkou účinnosťou u primátov, ktoré môžu byť relevantné pre jeho zneužívanie u ľudí. Dávky modafinilu, ktoré sú podstatne vyššie ako klinicky relevantné rozmedzie dávok, skutočne udržiavajú užívanie drog u opíc rhesus (Zlato a balzam 1996) a ľudia si za určitých laboratórnych podmienok samy podávajú modafinil vo väčšej miere ako placebo.Stoops a kol. 2005). Zdá sa však, že jej nízka účinnosť na DAT obmedzuje samopodávanie modafinilu u primátov (okrem človeka) (Zlato a balzam 1996) a zodpovednosť za zneužitie u ľudí (Jasinski 2000; Vosburg a kol. 2010). Tieto štúdie spoločne demonštrujú schopnosť zobrazovania PET charakterizovať účinky stimulancií súvisiace s transportérom a ich vzťah k správaniu pri užívaní drog.

Napriek rozsiahlemu úsiliu zameranému na vývoj liekov na liečbu zneužívania kokaínu sa v súčasnosti klinicky nepoužíva žiadna účinná farmakoterapia. Vzhľadom na dôležitú úlohu DAT pri užívaní drog predstavuje vývoj zlúčenín zameraných na DAT rozumný prístup pre farmakologickú liečbu zneužívania kokaínu. Uskutočnila sa séria štúdií na nehumánnych primátoch, ktoré hodnotili účinnosť inhibítorov DAT pri znižovaní samopodania kokaínu. Neurozobrazovanie PET kvantifikovalo obsadenie DAT v dávkach relevantných z hľadiska správania, charakterizovalo časový priebeh príjmu liečiva v mozgu a dokumentovalo zmeny vyvolané liečivom v prietoku krvi mozgom ako model mozgovej aktivácie. Selektívne inhibítory DAT boli účinné pri znižovaní užívania kokaínu, ale iba pri vysokých (> 70%) úrovniach obsadenosti DAT. Napríklad účinné dávky DAT-selektívneho inhibítora RTI-113, ktoré záviseli od dávky v závislosti od dávky udržovanej kokaínom, spôsobili obsadenie DAT medzi 72–84% (Wilcox a kol., 2002). Podobné výsledky sa pozorovali s inými DAT-selektívnymi inhibítormi, vrátane fenyltropán-X-177 a fenylpiperazínu GBR 12909 (Lindsey a kol. 2004).

Selektívne inhibítory transportu serotonínu (SERT) boli tiež účinné pri znižovaní užívania kokaínu a blokovaní kokaínom indukovanej aktivácie mozgu a zvyšovaní extracelulárneho dopamínu (Czoty a kol. 2002; Howell a kol. 2002; Howell a Wilcox 2002). Podobne, kombinovaný inhibítor inhibítorov DAT a SERT, RTI-112, významne znížil samopodanie kokaínu u makakov rhesus v dávkach, pri ktorých úroveň produkcie DAT bola pod hranicou detekcie (Lindsey a kol., 2004). Okrem toho súčasné podávanie selektívnych inhibítorov SERT fluoxetínu alebo citalopramu a selektívneho inhibítora DAT RTI-336 viedlo k výraznejšiemu zníženiu samoaplikácie kokaínu ako pri samotnom RTI-336, a to dokonca aj pri porovnateľných úrovniach obsadenia DAT pomocou látky RTI-336 (Howell a kol. 2007). Podobne ako pri potlačení stimulancií vyvolaného zvýšenia reakcií operátorov a v súlade s dôležitosťou neurochémie pri určovaní správania pri užívaní drog, zdá sa, že serotonergické účinky zvyšujú potlačenie samopodania kokaínu inhibítormi DAT.

Konkurencia medzi rádioaktívne značenými ligandami a endogénnymi neurotransmitermi poskytuje alternatívny prostriedok na hodnotenie neurochemických determinantov užívania drog. Konkrétne táto technika poskytuje účinný prostriedok na hodnotenie zmien v koncentráciách extracelulárnych neurotransmiterov vyvolaných liečivom in vivo (vidieť Laruelle 2000). Napríklad zobrazenie SPECT pomocou ligandu receptora dopamínu D2 [¹²³I] značený jódbenzamid (IBZM) u paviánov a opíc rhesus dokumentoval vytesnenie väzby vyvolané amfetamínom, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia extracelulárneho dopamínu vyvolaného liečivom (Innis a kol. 1992). Po podaní metamfetamínu sa zistila pozitívna korelácia medzi znížením väzby na D2 receptory u paviánov a maximálnym uvoľňovaním dopamínu meraným mikrodialýzou u opíc jeleňov (Laruelle a kol. 1997). Okrem toho predbežné ošetrenie inhibítorom syntézy dopamínu, alfa-metylparatyrozínu, zoslabené zvýšenie amfetamínom vyvolaného zvýšenia extracelulárneho dopamínu a vytesnenie väzby D2 na receptor, čo potvrdzuje, že posledne uvedený účinok bol sprostredkovaný uvoľňovaním dopamínu.

PET neuroimaging pomocou [¹⁸F] -fluórovaný fluórleboprid (FCP) ako reverzibilný D2 receptorový ligand charakterizovaný uvoľňovanie dopamínu indukované stimulantom u opíc rhesus (Mach a kol. 1997). Intravenózne podávanie kokaínu, amfetamínu, metylfenidátu a metamfetamínu zvýšilo rýchlosť vymývania FCP z bazálnych ganglií, čo je v súlade s kapacitou každého liečiva na zvýšenie extracelulárneho dopamínu. [¹¹Štúdie raclopridu značené C] u paviánov (Dewey a kol. 1992; Villemagne a kol. 1998; Volkow a kol. 1999) a [¹⁸Štúdie fallypridu značené F] na opiciach makaka rhesus (Mukherjee a kol. 1997) dokumentovali, že tieto účinky je možné preukázať pomocou niekoľkých rádioligandov a u viacerých druhov primátov. Preto je vytesnenie väzby rádioligandov vyvolané liečivom dôležitým nástrojom na štúdium úlohy in vivo neurochémia v užívaní drog. Je však dôležité si uvedomiť, že mechanizmus účinku lieku, relatívna afinita rádioligandu a endogénneho neurotransmitera, hustota proteínu v konkrétnych oblastiach mozgu a priame interakcie medzi liekom a jeho metabolitmi s cieľom proteínu sú všetky dôležité úvahy, ktoré môžu ovplyvniť výsledok a interpretáciu in vivo štúdie vysťahovania.

Zobrazovanie PET sa tiež používa u primátov (okrem človeka) na skúmanie farmakológie receptorov ovplyvňujúcich uvoľňovanie dopamínu. V jednej štúdii predbežné ošetrenie antagonistom receptora mGluR1 2-metyl-6- (fenyletynyl) pyridínom (MPEP) zoslabilo uvoľňovanie dopamínu metamfetamínom, merané pomocou [¹¹C] označené MNPA (Tokunaga a kol. 2009). Podobne agonista mGluR2 LY354740 zosilňoval uvoľňovanie dopamínu vyvolaného amfetamínom, merané pomocou [¹¹C] -značený racloprid (van Berckel a kol. 2006). Podobne ako pri štúdiách zameraných na biodistribúciu, možno na štúdium časového priebehu účinku lieku použiť vytesnenie rádioaktívnych látok zvýšením hladín neurotransmiterov vyvolaným liečivom (Narendran a kol. 2007). Okrem toho sa nedávno uznala dôležitosť vnútornej účinnosti rádioligandov PET. Napríklad agonista rádioaktívneho ligandu D2 receptora MNPA je citlivejší ako rádioligand D2 rádioligand racloprid na zvýšenie hladiny dopamínu vyvolané amfetamínom (Seneca a kol. 2006). To je v súlade s predchádzajúcim in vitro konkurenčné väzobné práce, ktoré ukazujú, že agonisti majú vyššiu zdanlivú afinitu k receptorom značeným agonistickými rádioligandami ako antagonistické rádioligandy (Sleight a kol. 1996). Posun vpred, lepšie pochopenie týchto farmakodynamických a farmakokinetických faktorov pravdepodobne prinesie nové poznatky o nervových mechanizmoch, ktoré sprostredkujú správanie pri užívaní drog.

Neurocircuitry

Neinvazívne meranie prietoku krvi mozgu pomocou PET neuroimagingu a [¹⁵O] voda poskytuje užitočný prostriedok na charakterizáciu akútnych liečivom vyvolaných zmien mozgovej aktivity. Napríklad funkčné zmeny v prietoku krvi mozgu pomocou zobrazovania PET boli stanovené pri bdelých opiciach rhesus naivných na liečivo po akútnom podaní iv kokaínu (Howell a kol. 2001; Howell a kol. 2002). V týchto štúdiách mapy aktivácie mozgu normalizované na globálny tok ukázali významnú kokaínom indukovanú aktiváciu prefrontálnej kôry, najmä dorsolaterálne. Dôležité je, že rovnaká dávka selektívneho inhibítora SERT alaproclátu zoslabila mozgové aktivačné účinky, liekmi vyvolané zvýšenie striatálneho dopamínu a samoaplikáciu kokaínu (Czoty a kol. 2002; Howell a kol. 2002). Preto medzi nimi existovala úzka zhoda in vivo opatrenia pri užívaní drog, neurochémii a funkčné zobrazovanie.

Najnovšia štúdia bola prvou, ktorá použila PET zobrazovanie pri [¹⁵O] voda na dokumentáciu akútnych kokaínom vyvolaných zmien v mozgovej aktivite počas kokaínového podania u primátov (okrem človeka) (Howell a kol. 2010). Oblasť hlavnej aktivácie zahŕňala prednú cingulátnu kôre, oblasť spojenú s rozšíreným limbickým systémom. Ďalej, podobné štúdiám, ktoré hlásia podmienené reakcie na environmentálne stimuly spojené s liečivom u ľudí, stimuly spojené s liečivom zvyšovali regionálny mozgový prietok krvi v dorzomediálnej prefrontálnej kôre, čo naznačuje robustnú kortikálnu aktiváciu. V súlade s osvedčenou literatúrou uvádzajúcou kvantitatívne aj kvalitatívne rozdiely v odpovedi na kokaín v závislosti od toho, či sa liek podáva pasívne alebo samostatne (Dworkin a kol. 1995; Hemby a kol. 1997), tieto výsledky dokumentujú kvalitatívne rozdiely vo vzore aktivácie mozgu vyvolanej kokaínom počas nepodmieneného oproti nepodmienenému podávaniu liečiva. V súlade s touto literatúrou sa tiež stanovili autorádiografiou 2DG mozgové metabolické účinky samostatne podaného kokaínu u opíc rhesus (Porrino a kol. 2002) sa kvalitatívne líšili od výsledkov získaných v predchádzajúcich experimentoch využívajúcich nepodmienené podávanie liečiva opiciam bez predchádzajúcej liečby (Lyons a kol. 1996). Tieto štúdie zdôrazňujú dôležitosť predklinických modelov, ktoré zahŕňajú dobrovoľné užívanie drog a poskytujú dôležité informácie o neurocircuitrii správania pri užívaní drog.

Nedávno došlo k určitému úspechu pri implementácii farmakologického fMRI na štúdium neurocivraku užívania drog u nehumánnych primátov (Brevard a kol. 2006; Jenkins a kol. 2004; Murnane a Howell 2010). Pokusy s anestetikovanými opicami cynomolgus používali techniku nanočastíc oxidu železitého (IRON) na meranie zmien relatívneho objemu krvi v mozgu (rCBV) po akútnom intravenóznom podaní amfetamínu (Jenkins a kol. 2004). Amfetamín spôsobil výrazné zmeny v rCBV v oblastiach s vysokou hustotou receptorov dopamínu, ako aj pridružené obvody. Najväčšie zvýšenie rCBV bolo pozorované v parafascikulárnom talame, nucleus accumbens, putamen, caudate, substantia nigra a ventrálnej oblasti tegmentu.

Aby sa odstránili mätúce účinky anestetík, pokúsila sa ďalšia ambiciózna práca rozšíriť tieto zistenia stanovením neurocitu v užívaní drog v bdelých primátoch. Pri zobrazovaní fMRI u bdelých zvierat sú však spojené významné výzvy, pretože je inherentne citlivejšia na pohyb subjektu ako zobrazovanie PET a vyžaduje zadržiavacie zariadenie vyrobené výlučne z neželezných materiálov. Napriek týmto výzvam by sa fMRI mal ukázať ako vysoko účinný pri charakterizovaní drogovo vyvolaných zmien mozgovej aktivity na systémovej úrovni. Skutočne podobné svojim neurochemickým účinkom (Baumann a kol. 2008; Murnane a kol. 2010), nedávna štúdia zistila, že oblasti mozgu aktivované MDMA sa zhodovali s inovačnými vzorcami mezolimbických a mezokortikálnych dopamínových dráh a serotonergických dráh pochádzajúcich z raphe (Brevard a kol. 2006). Na ďalšiu podporu týchto zistení predbežné údaje z nášho laboratória používajúce fMRI u opíc rézus preukázali porovnateľnú zložitú štruktúru mozgových aktivačných účinkov vyvolaných MDMA s prvkami dopaminergnej a serotonergnej aktivácie (Obrázok 1). Výsledky súhrnne naznačujú, že stimulanty s rôznymi mechanizmami pôsobenia môžu vyvolať jedinečný profil účinkov na mozgovú aktivitu. Porovnanie týchto jedinečných profilov s rozdielmi v samopodávaní liekov by poskytlo lepšiu konceptualizáciu neurocirkuitúry správania pri užívaní drog.

Ľavý panel zobrazuje oblasti, ktoré dostávajú inervácie dopamínom aj serotonínom (modrá), regióny, ktoré dostávajú inervácie serotonínom, ale málo inervácie dopamínu (zelené), a regióny, ktoré obsahujú bunkové telá dopamínu a serotonínu. ...

Akútne účinky stimulantov na prietok krvi a metabolizmus v mozgu boli skúmané u ľudských jedincov, často tými, ktorí sa snažia definovať neurónové bázy pre euforiu vyvolanú drogami ako determinanty užívania drog. Aktivácia predného cingulátu bola pozorovaná v reakcii na akútne podávanie kokaínu a príbuzných stimulancií (Breiter a kol. 1997; Volkow a kol. 1999c) a environmentálne podnety súvisiace s kokaínom (Childress a kol. 1999; Kilts a kol. 2001; Maas a kol. 1998; Wexler a kol. 2001). Okrem toho sa v reakcii na kokaín pozorovala aj aktivácia dorsolaterálnej prefrontálnej kôry.Kufahl a kol. 2005) a kokaínové narážky (Grant a kol. 1996; Maas a kol. 1998). Intravenózne podávanie metylfenidátu u normálnych jedincov spôsobilo variabilné zmeny metabolizmu mozgu (Volkow a kol. 1997b). Subjekty s vyššou dostupnosťou dopamínového D2 receptora mali tendenciu vykazovať zvýšený metabolizmus, zatiaľ čo subjekty s nižšou dostupnosťou D2 mali tendenciu vykazovať znížený metabolizmus. Podobné výsledky sa pozorovali u užívateľov kokaínu, u ktorých súvisí s túžbou po drogách zvýšenie metabolizmu vyvolané metylfenidátom v pravom orbitofrontálnom kortexe a pravom striate.Volkow a kol. 1999c). Iní vedci uviedli, že akútne podávanie kokaínu zvyšuje prietok krvi mozgom hlavne v predných a parietálnych oblastiach (Mathew a kol. 1996).

Tieto regionálne účinky zdôrazňujú dôležitú úlohu integrovaných obvodov v súvislosti so závislosťou od kokaínu. Predný cingulát, ktorý je súčasťou rozšíreného limbického systému, je anatomicky spojený s prefrontálnym kortexom a nucleus accumbens a slúži rôznym funkciám vrátane integrácie nálady a kognície (Devinsky a kol. 1995; Vogt a kol. 1992). Dorsolaterálne a dorzomediálne prefrontálne kortiky sa aktivujú počas vykonávania rôznych kognitívnych úloh, ktoré vyžadujú pracovnú pamäť alebo správanie zamerané na cieľ (Fuster 1997). Je teda zrejmé, že účinky kokaínu presahujú limbický systém, aby zasiahli oblasti mozgu, ktoré sú základom komplexných kognitívnych procesov.

Je dobre zdokumentované, že environmentálne premenné, ako sú narážky spojené s kokaínom, môžu účinne vyvolať fyziologické reakcie a vlastné správy o žiadostiach a odobratí kokaínu (Ehrman a kol. 1992). Jedným z potenciálnych mechanizmov tohto nálezu je cue-indukované uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striatume (Volkow a kol. 2006). Na podporu tohto tvrdenia iní ohlásili podmienené uvoľňovanie dopamínu vo ventrálnom striate v reakcii na amfetamínové narážky (Boileau a kol. 2007). Je zaujímavé, že orálne podávanie metylfenidátu u kokaínových zneužívateľov významne zvýšilo dopamín v striatu, merané vytesnením C11 raclopridu, ale nedokázalo vyvolať túžbu, pokiaľ subjekty neboli súčasne vystavené narúšaniu kokaínu (Volkow a kol. 2008). Podobne sa ukázalo, že narážky spojené s liekom modulujú mozgové metabolické účinky stimulancií u užívateľov kokaínu. V jednej štúdii sa metabolické účinky metylfenidátu v mozgu zvýšili u užívateľov kokaínu, keď sa metylfenidát podával v prítomnosti podnetov spojených s metylfenidátom (Volkow a kol. 2003). Zvýšenie samo-hlásení o liekoch „vysoké“ vyvolané liečivom bolo tiež väčšie, keď subjekty dostávali metylfenidát v prítomnosti podnetov spojených s metylfenidátom, a opatrenia samoštúdia významne korelovali s metabolickými účinkami na mozog. Podobné výsledky boli hlásené pre subjekty, ktoré mali minimálne skúsenosti so stimulačnými drogami (Volkow a kol. 2006). Preto neuroimaging poskytuje dôležitý prostriedok na vyhodnotenie mechanizmov, ktoré sprostredkujú moduláciu užívania drog environmentálnymi stimulmi.

V inej práci hodnotiacej úlohu environmentálnych premenných pri užívaní drog vedci použili fMRI na porovnanie nervových obvodov aktivovaných prezentáciou kokaínu spojených s neutrálnymi stimulmi u ľudí s anamnézou zneužívania cracku. Stimuly spojené s kokaínom aktivovali prednú cinguláciu a prefrontálnu kôru a úrovne aktivity v týchto oblastiach predpovedali vlastné správy o túžbe (Maas a kol. 1998). Prísnejšia štúdia porovnávala účinky sledovania stimulov spojených s kokaínom, scén vonkajšej prírody a sexuálne explicitného obsahu u osôb, ktoré zneužívajú kokaín, ako aj u normálnych kontrolných subjektov (Garavan a kol. 2000). Oblasti mozgu, ktoré sú špecificky relevantné pre sprostredkovanie spracovania drogových podnetov a chuťových látok vyvolaných podnetom, boli operatívne definované ako regióny, ktoré vykazujú výrazne väčšiu aktiváciu, keď užívatelia kokaínu pozerajú na stimuly spojené s kokaínom, ako keď sledujú prírodné scény alebo sexuálne explicitné scény, a výrazne väčšiu aktiváciu, keď si prezerajú osoby, ktoré kokaín vidia stimuly spojené s kokaínom, ako keď normálne kontrolné subjekty sledovali stimuly spojené s kokaínom. V celom mozgu boli predné cinguláty, parietálne lalok a caudát jediné oblasti identifikované pomocou týchto kritérií, ktoré sa špecificky podieľajú na spracovaní podnetov spojených s kokaínom a prípadne sprostredkovanej touhy vyvolanej podnetmi. Dôležité je, že predný cingulát sa podieľa na poznávaní vrátane rozhodovania (Walton a kol. 2007). Neskôr práca skúmala vzťah medzi aktiváciou mozgu vyvolanou u kokaínu závislých, ale abstinentných jedincov a následným relapsom k zneužívaniu kokaínu (Kosten a kol. 2006). V tejto štúdii bola aktivácia mozgu v senzorických, motorických a kognitívno-emocionálnych procesoch vysoko prediktívna pre následný relaps a bola signifikantnejšia predikcia relapsu ako subjektívne správy o túžbe, podporujúce použitie funkčného neuroimagingu ako nástroja na vývoj liekov.

Dlhodobé následky užívania drog

neurochemie

Hlavnou výhodou funkčného neuroimagingu je schopnosť využívať pozdĺžne vzory, ktoré zahŕňajú opakované merania počas dlhších časových období. Tento prístup sa účinne použil u primátov (nehumánnych) na charakterizáciu prechodných aj dlhotrvajúcich zmien v chémii mozgu, ktoré sú spojené s užívaním drog. Napríklad, PET zobrazovacie štúdie sa uskutočňovali na opiciach cynomolgus v spoločenstve, aby sa charakterizovali účinky chronickej expozície kokaínu u dominantných a podriadených jedincov. Hoci dominantné opice spočiatku vykazujú vyššiu dostupnosť D2 receptora (Grant a kol. 1998; Morgan a kol. 2002), chronické vystavenie kokaínu podávanému samostatne malo za následok hladiny D2, ktoré sa významne nelíšili od hladín zistených u podriadených opíc (Czoty a kol. 2004). Autori dospeli k záveru, že chronická expozícia kokaínu znižuje dostupnosť dopamínového receptora. V nasledujúcej štúdii sa skúmala dostupnosť D2 receptorov počas dlhšej abstinencie od kokaínu (Nader a kol. 2006). U troch jedincov vystavených kokaínu iba jeden týždeň sa dostupnosť receptorov D2 vrátila na základnú hladinu pred liečivom do troch týždňov. Počas abstinencie kokaínu bolo študovaných päť jedincov, ktorí si sami podávali kokaín počas 12 mesiacov. Traja z piatich subjektov vykazovali úplné zotavenie dostupnosti receptora D2 do troch mesiacov od abstinencie, zatiaľ čo ďalší dvaja pacienti sa po jednom roku abstinencie nezotavili. Miera zotavenia nesúvisí s celkovým príjmom liečiva počas dvanástich mesiacov po podaní kokaínu. Je zaujímavé poznamenať, že individuálne rozdiely v miere zotavenia dostupnosti D2 receptora boli pozorované aj po zvýšení drog vyvolaného antagonistom D2 receptora raclopridom (Czoty a kol. 2005). Napriek akýmkoľvek nezrovnalostiam tieto štúdie ukazujú, že opice s dlhodobou históriou užívania kokaínu spoľahlivo vykazujú nižšie hustoty receptorov D2 spôsobom, ktorý koreluje s dávkou kokaínu a trvaním expozície (Moore a kol. 1998; Nader a kol. 2002).

Je všeobecne známe, že správanie pri užívaní drog môže byť ľahko ovplyvnené podmienkami prostredia, ako aj históriou liekov. Neuroimaging prístupy boli použité na identifikáciu neurobiologických mechanizmov, ktoré sú základom vplyvu environmentálnych determinantov správania pri užívaní drog. Ako už bolo opísané, kokaín môže spoľahlivo fungovať ako zosilňovač u podriadených opíc, ale nedokáže si udržať sebapodanie u dominantných opíc. Podobne boli podriadené zvieratá citlivejšie na zosilňujúce účinky kokaínu hodnotené výberovým postupom tak, že si vybrali nižšiu dávku kokaínu oproti potrave v porovnaní s dominantnými zvieratami (Czoty a kol. 2005). Tieto rozdiely v kategórii dominancie medzi primátmi primátmi umiestnenými v spoločenstve boli spojené s rozdielnymi hladinami dopamínových D2 receptorov, merané pomocou [¹⁸F] označený FCP (pozri Nader a Czoty 2005). Sociálne umiestnenie samcov opíc cynomolgus zvýšilo dostupnosť receptorov D2 u dominantných zvierat bez toho, aby došlo k zmenám v podriadených skupinách, a zdá sa, že tieto zmeny mali významný vplyv na samopodanie kokaínu (Morgan a kol., 2002).

Dôležité je, že ochranné účinky spojené s vysokou hustotou receptorov D2 u dominantných zvierat sa môžu zmierniť dlhodobou expozíciou kokaínu (Czoty a kol. 2004), čo naznačuje, že medzi užívaním drog v životnom prostredí a drogami existuje výrazná interakcia. Okrem toho pozorovanie, že samice opíc cynomolgus vykazujú významné zmeny väzbového potenciálu D2 spojené s fázou menštruačného cyklu, naznačuje, že rozdiely medzi pohlaviami si vyžadujú štúdiu ako ďalší determinant správania pri užívaní drog (Czoty a kol. 2009). Prehľad anatomickej lokalizácie zmien, ktoré boli merané u primátov v dôsledku anamnézy, pozri Obrázok 2, Súhrnne tieto štúdie ukazujú, že drogová história ako determinant správania pri užívaní drog môže byť v niektorých prípadoch sprostredkovaná plasticitou monoamínových systémov.

Anatomická lokalizácia dlhodobých zmien, ktoré sa merali na primátoch (okrem človeka) v dôsledku vystavenia zneužívaniu drog. Obrázok na vrchu je sagitálny rez reprezentatívnym mozgom opíc rézus s prekrytými prierezmi ...

Klinické štúdie, ktoré využívali funkčné zobrazovanie na charakterizáciu účinkov liekovej anamnézy, sa zameriavali predovšetkým na dlhodobé zmeny u jednotlivcov s komplexnou anamnézou užívania viacerých liekov. Podobne ako u nehumánnych primátov, aj chronické vystavenie stimulačným látkam u ľudí môže viesť k významnému zníženiu neuronálnych markerov dopaminergnej funkcie. Štúdie PET charakterizujúce dopamínové receptory D2 spoľahlivo dokumentujú dlhodobé zníženie hustoty receptorov D2 u zneužívateľov stimulantov (Volkow a Fowler 2000). Zníženie funkcie receptora D2 môže ďalej znížiť citlivosť obvodov odmeňovania na stimuláciu prírodnými výhodami a zvýšiť riziko užívania drog (Volkow a kol. 2004). Je zaujímavé, že medzi subjektami závislými od kokaínu a zhodnými kontrolami nebol zistený žiadny rozdiel v hustote receptora D1, ako bolo stanovené pomocou [¹¹C] označené NNC 112 (Martinez a kol. 2009).

Hustota DAT bola hodnotená aj pomocou PET zobrazovacích štúdií. U zneužívateľov kokaínu sa zdá, že hustota transportéra dopamínu je zvýšená krátko po abstinencii kokaínu, ale potom sa normalizuje pri dlhodobej detoxifikácii (Malison a kol. 1998). Podobne sa u ľudských užívateľov pozorovalo zníženie hustoty mozgových dopamínových markerov vyvolané metamfetamínom (McCann a kol., 1998; Sekine a kol., 2001; Volkow a kol., 2001b; Volkow a kol., 2001d; Johanson a kol., 2006). Znížená dostupnosť DAT korelovala s dĺžkou užívania drog a závažnosťou pretrvávajúcich psychiatrických symptómov. Porucha funkcie psychomotoriky a epizodickej pamäte bola spojená so znížením dostupnosti DAT v striate a prefrontálnej kôre užívateľov metamfetamínu (Volkow a kol., 2001d). Zobrazovanie PET pomocou [¹¹C] značený d-treo-metylfenidát na kvantifikáciu dostupnosti DAT identifikoval čiastočné obnovenie väzby DAT v zneužívateľoch metamfetamínu počas predlžovanej abstinencie (Volkow a kol. 2001). Korelácia pretrvávala v abstinencii, čo dokazuje aj nedávna štúdia, ktorá zistila, že deficity pamäte u abstinentných užívateľov metamfetamínu boli spojené so znížením striatálnych DAT väzbových potenciálov (McCann a kol., 2008).

V súlade s akútnou aktiváciou predného cingulátu kokaínom (Henry a kol. 2010; Howell a kol. 2010; Murnane a Howell 2010), dlhodobá konzumácia kokaínu narušuje integritu bielej hmoty v tejto oblasti mozgu (Lane a kol. 2010). Deficity v integrite bielej hmoty majú okrem toho nepriamy vzťah k dĺžke abstinencie zo zneužívania kokaínu u pacientov závislých od kokaínu (Xu a kol. 2010). Súhrnne tieto štúdie ukazujú, že užívanie drog v anamnéze môže mať vplyv na dopaminergné systémy u ľudí a možno na súvisiace spojenia bielej hmoty. Pre porovnanie dlhodobých dôsledkov vystavenia zneužívaniu drog u nehumánnych primátov a ľudí pozri Tabuľka 2.

Dlhodobé následky vystavenia zneužívaniu drog u nehumánnych primátov a ľudí merané mikrodialýzou, autorádiografiou alebo neuroimagingom

Navrhla sa aj lieková anamnéza, aby sa narušila funkcia CNS spôsobom konzistentným s „neurotoxickými“ účinkami. V tejto súvislosti boli účinky liekovej anamnézy primárne spojené s derivátmi amfetamínu, ako je metamfetamín a MDMA. Za rôznych podmienok má MDMA selektívne a trvalé účinky na markery mozgových serotonínových systémov. Jedna z najviac citovaných štúdií týchto neurotoxických účinkov skutočne ukázala, že obsah serotonínu v tkanive veveričiek opíc MDMA je vyčerpaný (Ricaurte a kol. 1988). Skoré štúdie však boli obmedzené biochemickými a histologickými analýzami, ktoré si vyžadovali porovnania medzi subjektami. Raná zobrazovacia štúdia PET u paviánov charakterizovala účinky MDMA na in vivo Dostupnosť SERT pomocou [¹¹C] označený McN5652 (Scheffel a kol. 1998). Po liečbe MDMA dvakrát denne počas štyroch po sebe idúcich dní PET skenovanie preukázalo zníženie dostupnosti SERT vo všetkých oblastiach mozgu analyzovaných v dňoch 13 - 40 dní po liečbe, ale regionálne rozdiely v jeho zjavnom zotavení v 9 a 13 mesiacoch. Podobne sa preukázalo, že metamfetamín znižuje dostupnosť DAT u paviánov (Villemagne a kol. 1998) a opice rézus (Hashimoto a kol. 2007). Iné štúdie však priniesli nejasnejšie výsledky (Melega a kol. 2008), vrátane malých a prechodných zmien dostupnosti D1 receptorov pomocou [¹¹C] označený SCH23390 (Hashimoto a kol. 2007). Okrem toho bolo oveľa ťažšie dokázať zníženie správania v dôsledku neurochemických zmien vyvolaných expozíciou derivátom amfetamínu (Saadat a kol. 2006; Winsauer a kol. 2002).

Je dôležité poznamenať, že štúdie uvádzajúce neurotoxické účinky derivátov amfetamínu u laboratórnych zvierat sa skôr spoliehali na nepodmienené podávanie liekov než na modely, ktoré zahŕňajú správanie pri prijímaní liekov a zvyčajne podávali veľké a opakované dávky. V jednej z prvých štúdií charakterizujúcich neurochemické účinky samoaplikovanej MDMA u primátov (nehumánnych), opice makak rhesus si podali MDMA po dobu približne 18 mesiacov. PET neuroimaging pomocou [¹¹DTBZ značený C] sa použil na kvantifikáciu dostupnosti vezikulárneho monoamínového transportéra (VMAT) po najmenej dvoch mesiacoch abstinencie liečiva (Fantegrossi a kol. 2004). Posilňujúce účinky MDMA boli selektívne tlmené chronickým podávaním MDMA, pravdepodobne prostredníctvom neurotoxických účinkov MDMA. Nevyskytla sa však žiadna významná zmena väzobného potenciálu VMAT a žiadne významné zmeny hladín serotonínu alebo dopamínu v mozgoch postmortem.

V nedávnej štúdii sa zistil podobný nedostatok významných zmien dostupnosti SERT po samo-podaní MDMA u opíc rhesus pomocou [¹¹C] označený DASB (Banks a kol. 2008). Neúmyselné podávanie liečiva teda viedlo k neurochemickým zmenám v neprítomnosti korelátov správania, zatiaľ čo pri samostatnom podávaní liečiva došlo k zmenám v správaní v neprítomnosti akýchkoľvek významných neurochemických korelátov. Vzhľadom na dôležité dôsledky neurotoxicity vyvolanej drogami na verejné zdravie je preto ďalšia štúdia jednoznačne opodstatnená. V tomto ohľade zobrazovanie PET u opíc rézus preukázalo, že pred a po expozícii antibiotickým minocyklínom sa zabráni zníženiu dostupnosti DAT vyvolaného metamfetamínom (Hashimoto a kol. 2007). Takéto prístupy sú pravdepodobne veľmi prospešné pri prevencii alebo liečbe akýchkoľvek neurotoxických účinkov derivátov amfetamínu.

Štúdie u ľudí s ľudským MDMA hlásili pretrvávajúce poklesy v globálnej väzbe SERT na mozog, ktoré korelovali s rozsahom predchádzajúceho použitia MDMA (Ricaurte a kol. 2000). Tieto štúdie u ľudí sú v súlade so zisteniami u nehumánnych primátov uvedených v tej istej výskumnej skupine. Podobne aj ľudia s históriou užívania metamfetamínu, ktorí boli zobrazovaní po približne troch rokoch abstinencie, vykazovali zníženú dostupnosť DAT v kaudáte a putamene na základe štúdií C-11 WIN-35,428 PET (McCann a kol. 1998). Predbežná štúdia užívania amfetamínu rekreačnými používateľmi MDMA tiež zaznamenala zníženú striatálnu väzbu DAT, ako bolo stanovené pomocou zobrazovania SPECT pomocou [¹²³I] označené B-CIT (Reneman a kol. 2002). Avšak, podobne ako štúdie na laboratórnych zvieratách, štúdie u ľudí niekedy viedli k nejasným zisteniam. Napríklad nedávne štúdie využívajúce pozdĺžne vzory nezistili významnú koreláciu medzi znížením dostupnosti SERT a rozsahom zneužívania MDMA. Okrem toho nedošlo k zlepšeniu markerov pre SERT počas období abstinencie drog (Buchert a kol. 2006; Thomasius a kol. 2006).

Okrem neuroimagingu PET a SPECT sa magnetická rezonančná spektroskopia (MRS) účinne používala pri štúdiu subjektov s anamnézou expozície derivátom amfetamínu. Táto technika umožňuje kvantifikovať neurochemikálie a ich metabolity a predpokladané biochemické markery pre gliózu a bunkovú smrť v diskrétnych oblastiach mozgu. in vivo (vidieť Minati a kol. 2007 pre základný popis). Podobne ako pri zobrazovaní PET, tento prístup poskytol zmiešané výsledky u ľudí, ktorí zneužívajú MDMA. V jednej štúdii boli znížené pomery N-acetyl-aspartátu k kreatínu spojené s deficitmi pamäte u používateľov MDMA (Reneman a kol. 2001). Iné štúdie však nezaznamenali žiadne rozdiely v biochemických markeroch medzi používateľmi MDMA a kontrolnými subjektmi (Cowan a kol. 2007; Daumann a kol. 2004). Malo by sa uznať, že nízka intenzita magnetického poľa alebo obmedzený počet záujmových neuroanatomických oblastí by mohli viesť k zníženej citlivosti a potenciálnym falošne negatívnym výsledkom. Výskum nehumánnych primátov využívajúci prísnejšie kontrolované populácie jedincov, magnety s vysokou silou poľa a dostatočný prístup k subjektom na zabezpečenie replikácie v mnohých oblastiach mozgu by nám mal umožniť riešiť tieto problémy.

Neurocircuitry

Vplyv histórie liekov na zmeny vo väzbe na proteíny in vivo je doplnená nedávnou štúdiou, ktorá dokumentuje zmeny metabolickej aktivity mozgu vyvolané kokaínom ako funkciu histórie samoinjekcie kokaínu (Henry a kol. 2010). Experimentálne naivným opiciam rhesus sa poskytol zvýšený prístup k samovoľnému podaniu kokaínu. PET neuroimaging pomocou [¹⁸F] -značený FDG sa použil na meranie akútnych kokaínom vyvolaných zmien metabolizmu mozgu v stave bez kokaínu a po podmienkach s obmedzeným a predĺženým prístupom. V stave bez kokaínu sa zvýšenie metabolizmu mozgu vyvolané kokaínom obmedzovalo iba na prednú cinguláciu a strednú prefrontálnu kôru. Zvýšená expozícia kokaínu od obmedzeného prostredníctvom rozšíreného prístupu k metabolickým účinkom vyvolaným kokaínom v ďalších frontálnych kortikálnych oblastiach a v rámci striata. Na rozdiel od toho sa u týchto zvierat pri obidvoch podmienkach prístupu pozorovala tolerancia na zvýšenie hladiny dopamínu vyvolané kokaínom v striatu.Kirkland Henry a kol. 2009).

Postupné zapojenie kortikálnych a striatálnych domén ako funkcie vystavenia kokaínu sa preukázalo aj u opíc makakov využívajúcich 2- [¹⁴C] deoxyglukóza (2-DG) (Lyons a kol. 1996; Porrino a kol. 2004; Porrino a kol. 2002). V sérii štúdií boli rôzne skupiny jedincov hodnotené na zmeny v neurobiologických odpovediach na kokaín, ako bolo hodnotené autorádiografiou po rôznych dobách samopodania kokaínu (Porrino a kol. 2002; Porrino a kol. 2004). Počiatočné vystavenie kokaínu malo za následok metabolické účinky kokaínu obsiahnutého primárne vo ventrálnych stredných oblastiach prefrontálnej kôry v porovnaní s jedincami liečenými soľným roztokom. Zmeny aktivity sa zaznamenali aj vo ventrálnom striatume a na malých plochách dorzálneho striatu. Po chronickom vystavení sa kokaínovému samovzniknutiu sa aktivita rozšírila v rámci striata tak, aby zahŕňala ako dorzálne, tak ventrálne oblasti.

Postupné rozširovanie metabolických účinkov kokaínu je podobné zisteniam, ktoré uvádza Henry a jeho kolegovia (2010), ktoré tiež preukázali nábor metabolickej aktivity v kôre a striate v reakcii na kokaín po anamnéze užívania kokaínu. Hlavný rozdiel medzi týmito štúdiami je v tom, že v histórii užívania kokaínu sa rozšírila schéma užívania glukózy vyvolaná drogami meraná pomocou metódy 2-DG, zatiaľ čo v histórii užívania kokaínu sa rozšírila vzorka užívania glukózy vyvolanej kokaínmi meraná pomocou metóda FDG. Tento nesúlad možno pripísať viacerým procedurálnym rozdielom, vrátane samoaplikácie verzus nepodmienené podávanie liečiva, viacnásobných dávok v rámci relácie oproti jednej dávke, celkovej podanej dávke a rozdielom medzi autorádiografiou a neuroimagingom FDG PET. Ďalej je dôležité poznamenať, že porovnávacou podmienkou v štúdii 2-DG bolo využitie glukózy, keď jednotlivé subjekty reagovali podľa operačného plánu, ktorý vyústil do dodania jedla, zatiaľ čo v štúdii FDG bolo porovnávacou podmienkou využitie glukózy, keď boli rovnaké. jedincom bol podaný fyziologický roztok. Je možné, že v minulosti reakcia na potravu zosilnenú stravou môže mať zreteľné a nezávislé účinky alebo existujú rozdiely v aktivácii mozgu, keď sa účinky kokaínu porovnávajú s podávaním potravy alebo so solným roztokom. Napriek rozdielom v smere pôsobenia kokaínu na mozgovú aktivitu však existuje zjavný vzorec náboru kortikálnych a subkortikálnych oblastí v dôsledku drogovej anamnézy. Pre zhrnutie tohto rozšíreného modelu aktivácie mozgu vyvolaného akútnym bolusom kokaínu pozri Obrázok 3, Toto zistenie môže vysvetliť, prečo história užívania drog vo všeobecnosti zvyšuje citlivosť subjektov na zosilňujúce účinky zneužívania drog.

Zvýšená distribúcia metabolickej aktivácie akútnym bolusom kokaínu v dôsledku anamnézy kokaínu v minulosti. Koronálne obrazy na vrchnej strane označujú mozgové oblasti na úrovni prefrontálnej kôry (vľavo) a striata (vpravo). ...

Zobrazovanie PET dokumentovalo znížený prietok krvi v prefrontálnych kortexoch chronických užívateľov kokaínu (Volkow a kol. 1988). Ďalšie štúdie so zobrazovaním PET a SPECT tieto výsledky potvrdili, čo dokazuje, že deficity mozgovej perfúzie sa vyskytujú s vysokou frekvenciou (Holman a kol. 1991; Holman a kol. 1993; Levin a kol. 1994; Strickland a kol. 1993; Volkow a kol. 1991). Deficity lokálnej perfúzie úzko súvisia so zmenami v mozgovom metabolizme. Merania metabolizmu glukózy v mozgu pomocou FDG u chronických používateľov dokumentovali prechodné zvýšenie metabolickej aktivity v mozgových oblastiach súvisiacich s dopamínom počas vysadenia kokaínu (Volkow a kol. 1991). Po mesiacoch detoxikácie pretrvával pokles frontálneho metabolizmu mozgu. Rovnaký model zníženého metabolizmu glukózy (Reivich a kol. 1985) a perfúzne deficity (Volkow a kol. 1988) sa pozorovali v prefrontálnych kortexoch podskupiny užívateľov kokaínu, ktorí boli zobrazovaní viackrát. Nedávno boli poruchy nálady spojené s regionálnymi cerebrálnymi metabolickými abnormalitami u páchateľov metamfetamínu. Navyše, detoxikovaní zneužívatelia kokaínu mali výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu, merané poklesom striatalu vyvolaného metylfenidátom [¹¹C] viazanie raclopridu (Volkow a kol., 1997). Vlastné správy o „vysokej“ hodnote VAS vyvolanej metylfenidátom boli tiež menej intenzívne v prípade užívateľov kokaínu. V súlade so zhoršenou funkciou dopamínu je uvoľňovanie striatálneho dopamínu vyvolané amfetamínom u osôb závislých od kokaínu otupené a tento otupený účinok predpovedá voľbu samopodania kokaínu (Martinez et al. 2007). Nedávna štúdia s použitím fMRI počas úlohy s pracovnou pamäťou u pacientov závislých od kokaínu ukázala zhoršenú aktiváciu v mozgových oblastiach v prednej, striatálnej a thalamickej oblasti (Moeller a kol. 2010). Dôležité je, že talamická aktivácia významne korelovala s odpoveďou na liečbu. Nakoniec, regionálny metabolizmus glukózy v mozgu meraný absorpciou FDG bol charakterizovaný v spojení s dopamínovými D2 receptormi (Volkow a kol., 1993, 2001). Zníženie striatálnych receptorov D2 bolo spojené so zníženou metabolickou aktivitou v orbitálnej frontálnej kôre a prednej cingulácii kôry u detoxikovaných jedincov. Na rozdiel od toho bol orbitálny frontálny kortex hypermetabolický u aktívnych užívateľov kokaínu (Volkow a kol. 1991). Okrem toho chronickí užívatelia metamfetamínu preukázali znížené striatálne receptory D2, ktorých strata súvisí s funkciou orbitofrontálnej kôry (Volkow a spol., 2001a), región dôležitý pre výkonné funkcie. Užívatelia metamfetamínu tiež vykazovali abnormálnu mozgovú aktivitu, ako sa určilo pomocou PET štúdií na meranie metabolizmu glukózy v mozgu, s vyššou aktivitou v mozgovej kôre a nižšou aktivitou v talamoch a striatu (Volkow a kol., 2001c). Súhrnne tieto zistenia pozorované u zneužívateľov stimulantov dokumentujú významnú dysreguláciu dopamínových systémov, ktoré sa odrážajú v metabolických zmenách mozgu v oblastiach zapojených do odmeňovania.

Závery

Neinvazívne neuroimagingové techniky viedli k významnému pokroku v našom súčasnom chápaní neurobiológie správania pri užívaní drog a liečbe drogovej závislosti u ľudí. Schopnosť študovať liekové interakcie so špecifickými proteínovými cieľmi in vivo identifikoval farmakologické mechanizmy pôsobenia spojené so závislosťou od drog pri zneužívaní a podporoval snahy o vývoj liekov, ktoré sa zameriavali predovšetkým na behaviorálne modely zneužívania drog. Posilňujúce účinky zneužívaných stimulantov sú úzko spojené s obsadením DAT a DAT bol identifikovaný ako potenciálny cieľ pre vývoj liekov. Neuroimaging zmien mozgového prietoku krvi spojený s mozgovým metabolizmom meraným pomocou PET a fMRI je zvlášť vhodný na definovanie nervových obvodov, ktoré sú základom účinkov liekov na správanie. Je zrejmé, že zosilňujúce účinky zneužívaných stimulantov presahujú limbický systém a zahŕňajú prefrontálnu kôru a integrované obvody. Schopnosť vykonávať v rámci subjektu, dlhodobé hodnotenie chémie mozgu a neuronálnych funkcií by mala zvýšiť naše úsilie dokumentovať dlhodobé zmeny v dôsledku chronickej expozície lieku a objasniť zotavenie počas dlhodobej abstinencie alebo počas liečebných zásahov. Konkrétne, dysregulácia funkcie dopamínu a metabolické zmeny v mozgu v oblastiach zapojených do odmeňovacích obvodov boli spojené s chovaním pri užívaní drog, kognitívnou poruchou a reakciou na liečbu. Tento prehľad dokumentuje úzku zhodu, ktorú je možné dosiahnuť medzi funkčnými mierami neuroimagingu, neurochémie a správania. Dôležité je, že klinická relevantnosť informácií získaných z primátov (okrem človeka) bola stanovená v niekoľkých prípadoch v porovnaní s výsledkami funkčných zobrazovacích štúdií na ľuďoch.

Existuje jasná potreba použiť techniky neuroimagingu na vyhodnotenie iných skupín zneužívaných drog, ako sú psychostimulanciá. Aj keď je význam dopamínu v drogovej závislosti dobre známy, pri neuroimagingu primátov sa do značnej miery ignorujú iné neurotransmiterové systémy, o ktorých je známe, že zohrávajú rozhodujúcu úlohu vo farmakologických účinkoch zneužívaných drog. Súčasná technológia s rádiochémiou PET a SPECT by mala zahŕňať kvantifikáciu ďalších proteínových cieľov iných ako receptory a transportéry dopamínu. Patria sem serotonín, GABA, glutamát a ďalšie neurotransmitery, ktoré hrajú dôležitú úlohu v drogovej závislosti. Určitý pokrok sa dosiahol vo vývoji techník na štúdium serotonergných a glutamatergických systémov a komplexné porozumenie neurobiologickej závislosti na drogovej závislosti bude pravdepodobne závisieť od pokračujúceho vývoja takýchto nových prístupov. In vivo Miera PET uvoľňovania neurotransmiterov u primátov (okrem človeka) bola obmedzená na dopamínové vytesnenie väzby D2 na striatum. Zostáva však určiť, či neurotransmitery iné ako dopamín spoľahlivo vytesňujú väzbu PET ligandu na alternatívnych cieľoch u primátov (nehumánnych) a bude dôležité tieto štúdie vytesnenia validovať priamym meraním hladín neurotransmiterov odvodených od in vivo mikrodialýza.

Štúdia aktivácie mozgu pomocou PET zobrazovania pomocou [¹⁵O] voda a FDG boli u ľudí väčšinou nahradené fMRI kvôli vyššiemu časovému a priestorovému rozlíšeniu a nedostatku ožiarenia pri tejto zobrazovacej modalite. Nedávno došlo k určitému úspechu pri zavádzaní farmakologického fMRI do bdelých primátov (okrem človeka) (Brevard a kol. 2006; Jenkins a kol. 2004; Murnane a Howell 2010). S vykonávaním fMRI zobrazovania v bdelých nehumánnych primátoch sú však spojené významné výzvy, pretože je prirodzene citlivejšia na pohyb subjektu ako zobrazovanie PET a vyžaduje zadržiavacie zariadenie vyrobené výlučne z neželezných materiálov. Napriek týmto výzvam by sa fMRI mal ukázať ako vysoko účinný pri charakterizovaní liekom vyvolaných zmien mozgovej aktivity na systémovej úrovni, je však potrebné vyvinúť vhodné kontrastné látky, ktoré môžu primerane kvantifikovať špecifické proteínové ciele v mozgu. Nakoniec experimentálne návrhy využívajúce neuroimaging by mali brať do úvahy dobre zdokumentované determinanty užívania drog, vrátane farmakokinetických hľadísk, histórie subjektu a premenných prostredia. Spoločne by tieto doplňujúce a integračné prístupy mali ďalej zlepšovať naše chápanie správania pri užívaní drog a liečbe zneužívania a závislosti na drogách.

Poďakovanie

Výskum z laboratória autorov a príprava rukopisu boli čiastočne podporené Grantmi USA pre verejné zdravotníctvo DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 a RR00165 (Oddelenie výskumných zdrojov, Národné zdravotné ústavy).

Literatúra citovaná

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Vplyv rýchlosti intravenóznej injekcie na reakcie na kokaín a hydromorfón u ľudí. Psychofarmakológia (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Účinky modafinilu súvisiaceho s dopamínovým transportérom u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 2010;210: 439-48. [Článok bez PMC] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinil na liečbu závislosti od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2009;104: 133-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
Banky ML, Czoty PW, Gage HD, Bound MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Účinky spoločného užívania kokaínu a MDMA na dostupnosť transportéra serotonínu u opíc. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [Článok bez PMC] [PubMed]
Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Účinky teploty okolia na termodysreguláciu a farmakokinetiku indukovanú 3,4-metyléndioxymetamfetamínom u samcov opíc. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Tolerancia voči 3,4-metyléndioxymetamfetamínu u potkanov vystavených jednotlivým vysokodávkovým bingom. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [Článok bez PMC] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regionálne a laminárne rozdelenie inervácie dopamínu a serotonínu v mozgovej kôre makaka: rádioautografická štúdia. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Podmienené uvoľňovanie dopamínu u ľudí: pozitronická emisná tomografia [11C] raclopridová štúdia s amfetamínom. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akútne účinky kokaínu na činnosť a emócie ľudského mozgu. Neurón. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Zobrazovanie mozgovej aktivity u opíc pri vedomí po perorálnom MDMA („extáza“) Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Receptory serotonínu 5-HT2A a 5-HT2C ako potenciálne ciele modulácie psychostimulačného použitia a závislosti. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Reverzibilita extázy vyvolanej redukcie dostupnosti serotonínového transportéra u užívateľov polydrogovej extázy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivácia počas túžby vyvolanej kokaínom. Am J psychiatrie. 1999;156: 11-8. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Krvný kortikálny protón MRS v 4 Tesla u ľudí s miernym užívaním viacerých liekov MDMA. Psychiatry Res. 2007;155: 179-88. [Článok bez PMC] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Zobrazovanie PET striatálnych dopamínových D2 receptorov u primátov (nehumánnych): zvýšenie dostupnosti vyvolané chronickou liečbou raclopridom. Synapsie. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonergický útlm zosilňujúcich a neurochemických účinkov kokaínu u opíc veveričiek. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Charakterizácia funkcie dopamínového D1 a D2 receptora v spoločensky umiestnených opiciach rodu Cynomolgus, ktorí si sami podávajú kokaín. Psychofarmakológia (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vplyv fázy menštruačného cyklu na dostupnosť dopamínového receptora D2 u samíc opíc cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia závislosti od kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil a kokaín: dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia liekových interakcií. Drogový alkohol závisí. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Protónová magnetická rezonančná spektroskopia u používateľov extázy (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Samostatné podávanie psychoaktívnych látok opicou. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Príspevky prednej cingulate kôry k správaniu. Mozog. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, a kol. GABAergická inhibícia uvoľňovania endogénneho dopamínu meraná in vivo pomocou 11C-raclopridu a pozitrónovej emisnej tomografie. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Prezentácia kokaínu závislá od reakcie v závislosti od reakcie: rozdiely v letálnych účinkoch lieku. Psychofarmakológia (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Podmienené reakcie na podnety súvisiace s kokaínom u pacientov zneužívajúcich kokaín. Psychofarmakológia (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Behaviorálne a neurochemické následky dlhodobého intravenózneho podania MDMA a jeho enantiomérov opicami rhesus. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Posilnenie vlastností intravenózneho prokaínu u opíc rhesus. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET štúdie farmakokinetiky d-metamfetamínu u primátov: porovnanie s l-metamfetamínom a (-) - kokaínom. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [Článok bez PMC] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, a kol. Mapovanie väzobných miest pre kokaín v mozgu človeka a paviánov in vivo. Synapsie. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Neoxidačná spotreba glukózy počas fokálnej fyziologickej nervovej aktivity. Science. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Sieťová pamäť. Trendy Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Túžba po kokaíne vyvolaná: neuroanatomická špecifickosť pre užívateľov drog a stimuly pre drogy. Am J psychiatrie. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interakcia inhibítorov prenosu kokaínu a dopamínu na správanie a neurochémiu u opíc. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Zlato LH, Balster RL. Hodnotenie diskriminačných stimulačných účinkov podobných kokaínu a posilňujúcich účinkov modafinilu. Psychofarmakológia (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Vplyv sociálneho statusu na väzobné charakteristiky striatálneho dopamínového D2 receptora u opíc cynomolgus hodnotený pozitrónovou emisnou tomografiou. Synapsie. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, Londýn ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivácia pamäťových obvodov počas kokaínu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5. [Článok bez PMC] [PubMed]
Haber SN. Neurotransmitery v bazálnych gangliách u ľudí a primátov (primátov). Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. Primát substantia nigra a VTA: integračné obvody a funkcie. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Kortikálne vstupy súvisiace s odmenami definujú veľkú striatálnu oblasť u primátov, ktorá sa spája s asociatívnymi kortikálnymi spojeniami, a poskytuje substrát pre stimulačné vzdelávanie. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Okruh odmien: spája anatómiu primátov a zobrazovanie ľudí. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [Článok bez PMC] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Koncept ventrálneho striatum u primátov (okrem človeka). Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Užívanie údeného kokaínu je modafinilom znížené. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Ochranné účinky minocyklínu na zníženie transportérov dopamínu v striatu po podaní metamfetamínu: pozitrónová emisná tomografická štúdia u opíc pri vedomí. Biol Psychiatry. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Rozdiely v extracelulárnych koncentráciách dopamínu v nucleus accumbens počas podávania kokaínu závislého od odpovede a odozvy nezávislého odozvy u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akútne účinky kokaínu na mozog u opíc rézus s anamnézou užívania kokaínu. Správanie mozgu 2010
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Perfúzia mozgu je neobvyklá u užívateľov drog závislých od kokaínu: štúdia s použitím technécia-99m-HMPAO a ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Pri liečbe chronických užívateľov kokaínových polydrogénov sa zlepšuje regionálny prietok krvi mozgom. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Neurozobrazovanie primátov (nehumánne primáty) a vývoj liekov proti kokaínu. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [Článok bez PMC] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Serotonergická modulácia behaviorálnych účinkov kokaínu u opice veveričky. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Účinky kombinovaných inhibítorov dopamínového a serotonínového transportéra na samopodanie kokaínu u opíc rhesus. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Porovnávacia behaviorálna farmakológia kokaínu a selektívneho inhibítora absorpcie dopamínu RTI-113 u opice veveričky. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Protokol aparátu a behaviorálneho tréningu na vykonávanie neuroimagingu pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) u opíc pri vedomí. J. Neurosciho metódy. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Aktivácia mozgu vyvolaná kokaínom určená neuroimagingom pozitrónovej emisnej tomografie u opíc rhesus pri vedomí. Psychofarmakológia (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Neurimimovanie primátov (nehumánne primáty) a neurobiológia psychostimulačných závislostí. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [Článok bez PMC] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikálna aktivácia počas užívania a zániku kokaínu u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 2010;208: 191-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Funkčné zobrazovanie a neurochemické koreláty stimulačného podania u primátov. Psychofarmakológia (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M., Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M., Smith EO, a kol. Uvoľňovanie dopamínu stimulovaného amfetamínom in vivo súťaží o väzbu [123I] IBZM na receptor D2 u primátov iného ako je človek. Synapsie. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striate počas správania pri vyhľadávaní kokaínu pod kontrolou podania súvisiaceho s liekom. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Hodnotenie potenciálu zneužívania modafinilu s použitím metylfenidátu ako referencie. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Mapovanie dopamínovej funkcie u primátov pomocou farmakologického zobrazovania magnetickou rezonanciou. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [Článok bez PMC] [PubMed]
Johanson CE. Posilňujúce vlastnosti prokaínu, chloroprokainu a proparacainu u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Závislosť od drog ako patológia fázovej neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J psychiatrie. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Determinanty špecifickosti behaviorálnych účinkov liekov. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neurálna aktivita súvisiaca s touto drogou v závislosti od závislosti od kokaínu. Arch. Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Vzťah medzi rýchlosťou absorpcie liečiva v mozgu a behaviorálnou farmakológiou inhibítorov monoamínových transportérov u opíc rézus. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Rýchlejší nástup a selektivita transportéra dopamínu predpovedajú stimulačné a zosilňujúce účinky analógov kokaínu u veveričiek. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Účinky anamnézy kokaínu v minulosti a za obmedzených a rozšírených podmienok prístupu na neurochémiu striatálneho dopamínu in vivo a akustický šok u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 2009;205: 237-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Zmeny mozgovej aktivity vyvolané narážkou u pacientov závislých od kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Neurálne odpovede na akútne podanie kokaínu v ľudskom mozgu detegované fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dynamické zobrazovanie ľudskej mozgovej rezonancie počas primárnej senzorickej stimulácie. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [Článok bez PMC] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Zobrazovanie difúzneho tenzora a rozhodovanie v závislosti od kokaínu. PLoS One. 2010;5: E11591. [Článok bez PMC] [PubMed]
Laruelle M. Zobrazovanie synaptickej neurotransmisie pomocou in vivo väzbových konkurenčných techník: kritický prehľad. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Mikrodialýza a SPECT meranie uvoľňovania dopamínu vyvolaného amfetamínom u primátov. Synapsie. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Poučenie z histórie behaviorálnej farmakológie. In: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, redaktori. Pokroky v behaviorálnej farmakológii. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, New Jersey: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Pohlavné rozdiely v mozgovej perfúzii pri zneužívaní kokaínu: Technetium-99m-HMPAO SPECT, štúdium žien zneužívajúcich drogy. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Účinky inhibítorov dopamínového transportéra na samopodanie kokaínu u opíc rhesus: vzťah k obsadeniu transportéra určený neuroimagingom s pozitrónovou emisnou tomografiou. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokaín mení mozgový metabolizmus vo ventrálnom striatu a limbickom kortexe opíc. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou aktivácie ľudského mozgu počas túžby po kokaine vyvolanej touto chorobou. Am J psychiatrie. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, líniový SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Použitie pozitrónovej emisnej tomografie na štúdium dynamiky uvoľňovania dopamínu vyvolaného psychostimulanciami. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil zaberá dopamínové a norepinefrínové transportéry in vivo a moduluje transportéry a stopovú amínovú aktivitu in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, najlepší SE, dodávka Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, cena LH, Kosten TR, Innis RB. Zvýšené striatálne dopamínové transportéry počas akútnej abstinencie kokaínu merané pomocou [123I] beta-CIT SPECT. Am J psychiatrie. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Účinky rýchlosti infúzie intravenózne podaného morfínu na fyziologické, psychomotorické a samoštandardné merania u ľudí. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Receptory dopamínu D1 v závislosti od kokaínu, merané pomocou PET a voľba samoobnovenia spravovať kokaín. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akútne zmeny v lebečnom prietoku krvi po hydrochloride kokaínu. Biol Psychiatry. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitrónová emisná tomografická evidencia toxického účinku MDMA („Extáza“) na mozgové serotonínové neuróny u ľudí. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Pri dlhodobom podávaní metamfetamínu u opice mačiek sa sledujú aspekty expozície človeka: neurotoxicita mozgu a profily správania. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopia, funkčná MRI a difúzne tenzorové zobrazenie v starnúcom mozgu: koncepčný prehľad. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Aktivácia fMRI pracovnej pamäte u subjektov závislých od kokaínu: spojenie s odpoveďou na liečbu. Psychiatry Res. 2010;181: 174-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vplyv vlastného podávania kokaínu na dopamínové receptory D2 u opíc rhesus. Synapsie. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sociálna dominancia u opíc: receptory dopamínu D2 a samopodávanie kokaínu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Vyhodnotenie účinkov d-amfetamínu na väzbu rádioligandu D-2 receptora dopamínu, 18F-fallypridu u primátov s použitím pozitrónovej emisnej tomografie. Synapsie. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Endokrinné a neurochemické účinky 3,4-metyléndioxymetamfetamínu a jeho stereoizomérov u opíc rhesus. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334: 642-50. [Článok bez PMC] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Vývoj prístroja a metodiky na vykonávanie funkčného zobrazovania magnetickou rezonanciou (fMRI) s farmakologickými stimulmi u opíc rhesus pri vedomí. J. Neurosciho metódy. 2010;191: 11-20. [Článok bez PMC] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. PET zobrazovanie dopamínových receptorov D2 v opičných modeloch zneužívania kokaínu: genetická predispozícia versus environmentálna modulácia. Am J psychiatrie. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Preskúmanie. Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie dopamínových receptorov v primátových modeloch závislosti. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [Článok bez PMC] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Účinky samopodania kokaínu na striatálne dopamínové systémy u opíc rhesus: počiatočná a chronická expozícia. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET zobrazovanie dopamínových D2 receptorov počas chronického samoadminačného užívania kokaínu u opíc. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Uvoľňovanie dopamínu vyvolané amfetamínom: trvanie účinku hodnotené pomocou rádioaktívneho stopéra D2 / 3 receptora (-) - N- [ (11) C] propyl-norapomorfín ([11C] NPA) v anestetizovanom nehumánnom primáte. Synapsie. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Vplyv rýchlosti podávania na subjektívne a fyziologické účinky intravenózneho kokaínu u ľudí. Drogový alkohol závisí. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Zmeny vnútorných signálov sprevádzajúce senzorickú stimuláciu: funkčné mapovanie mozgu pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Účinky rýchlosti dodávania a nepredvídanej infúzie kokaínu na samopodanie kokaínu opiciam rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Pozitónová emisná tomografia: funkcia ľudského mozgu a biochémia. Science. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Expandujúce účinky kokaínu: štúdie na modeli nehumánneho primáta pre samopodávanie kokaínu. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolické mapovanie účinkov kokaínu počas počiatočných fáz samoaplikácie u primátov. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, a kol. Stanovenie kinetického modelu rýchlosti metabolizmu glukózy u ľudí: koncentrované konštanty a rýchlostné konštanty pre [18F] fluórdeoxyglukózu a [11C] deoxyglukózu. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Užívanie amfetamínu rekreačnými užívateľmi extázy (MDMA) je spojené so zníženou hustotou dopamínu v striatálnom transportéri: a [ 123I] štúdia beta-CIT SPECT - predbežná správa. Psychofarmakológia (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontálny N-acetylaspartát je silne spojený s výkonom pamäte u (abstinentných) používateľov extázy: predbežná správa. Biol Psychiatry. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-metyléndioxymetamfetamín selektívne poškodzuje centrálne serotonergné neuróny u primátov. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toxikodynamika a dlhodobá toxicita rekreačných drog, 3-metyléndioxymetamfetamínu (MDMA, „Extáza“) Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Väzbové miesta pre kokaín súvisiace so samostatným podávaním liečiva. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Vysoké dávky MDMA nespôsobujú dlhodobé zmeny v impulzivite u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Detekcia in vivo krátkodobej a dlhodobej neurotoxicity MDMA - štúdia pozitrónovej emisnej tomografie v mozgu žijúcich paviánov. Synapsie. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Zobrazovanie mozgu pomocou PET. Akademická tlač; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Účinok amfetamínu na väzbu dopamínového D2 receptora v mozgu primátov iného ako človeka: porovnanie agonistického rádioligandu [11C] MNPA a antagonistického [11C] raclopridu. Synapsie. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Rádioaktívne označenie ľudského 5-HT2A receptora agonistom, čiastočným agonistom a antagonistom: účinky na zdanlivé agonistické afinity. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Závislosť od morfínu v šimpanzoch. Porovnávacie monografie psychológie. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Posilňujúce účinky modafinilu: vplyv dávky a behaviorálnych požiadaviek po podaní lieku. Psychofarmakológia (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerebrálna perfúzia a neuropsychologické dôsledky chronického užívania kokaínu. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Nálada, kognícia a dostupnosť transportéra serotonínu u súčasných a bývalých používateľov extázy (MDMA): dlhodobá perspektíva. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Morfínová samo-administrácia, vystužovanie jedlom a správanie pri vyhýbaní sa u opíc Rhesus. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging a fyziologické dôkazy o zapojenie glutamatergického prenosu do regulácie striatálneho dopaminergného systému. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [Článok bez PMC] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulácia amfetamínom indukovaného uvoľňovania dopamínu skupinou II metabotropického glutamátového receptorového agonistu LY354740 študovala u primátov okrem človeka s pozitrónovou emisnou tomografiou. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Neurotoxicita dopamínu v mozgu u paviánov liečených dávkami metamfetamínu porovnateľnými s tými, ktoré boli u človeka zneužívané rekreačne: dôkaz zo štúdií [11C] WIN-35,428 o pozitrónovú emisnú tomografiu a priame stanovenie in vitro. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkčná heterogenita v mozgovej kôre: predné výkonné a zadné hodnotiace oblasti. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Strata dopamínových transportérov u páchateľov metamfetamínu zotavuje s predlžovanou abstinenciou. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, a kol. Je metylfenidát podobný kokaínu? Štúdie o ich farmakokinetike a distribúcii v ľudskom mozgu. Arch. Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, ochorenie nutkania a pohnutia: zapojenie orbitofronálnej kôry. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Porovnateľné zmeny v synaptickom dopamíne vyvolané metylfenidátom a kokaínom v paviánovi mozog. Synapsie. 1999;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Účinky modafinilu na dopamínové a dopamínové transportéry v ľudskom mozgu človeka: klinické implikácie. Jama. 2009;301: 1148-54. [Článok bez PMC] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: sú výsledkom zobrazovacích štúdií a dôsledkov liečby. Mol Psychiatry. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Zmeny metabolizmu glukózy v mozgu pri závislosti a odvykaní od kokaínu. Am J psychiatrie. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebrálny prietok krvi u chronických užívateľov kokaínu: štúdia s pozitrónovou emisnou tomografiou. Br J Psychiatria. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Účinky spôsobu podania na kokaínmi indukovanú blokádu dopamínového transportéra v ľudskom mozgu. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Vzťah medzi subjektívnymi účinkami obsadenia kokaínom a dopamínovými transportérmi. Príroda. 1997;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blokáda striatálnych transportérov dopamínu intravenóznym metylfenidátom nie je dostatočná na vyvolanie vlastných hlásení o „vysokej“. J Pharmacol Exp Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Asociácia túžby indukovanej metylfenidátom so zmenami v metabolizme pravostranného orbitofrontu u kokaínov: dôsledky na závislosť. Am J psychiatrie. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Účinky metylfenidátu na regionálny metabolizmus glukózy v mozgu u ľudí: vzťah k dopamínovým D2 receptorom. Am J psychiatrie. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Účinky očakávania na metabolické odpovede mozgu na metylfenidát a jeho placebo u subjektov, ktoré nezneužívajú drogy. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Očakávanie zvyšuje regionálny metabolizmus mozgu a posilňujúce účinky stimulancií na osoby, ktoré zneužívajú kokaín. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamín zvyšuje striatum nevyvoláva túžbu u zneužívajúcich kokaínu, ak nie sú spojené s podnetmi kokaínu. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [Článok bez PMC] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinil neslúži ako zosilňovač v zneužívateľoch kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2010;106: 233-6. [Článok bez PMC] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, CD Kilts, Lindsey KP, Goodman MM. Meranie obsadenosti dopamínového transportéra pre viacnásobné injekcie kokaínu pomocou jedinej injekcie [F-18] FECNT. Synapsie. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptívne rozhodovanie a hodnota v prednej mozgovej kôre. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142 – 54. [Článok bez PMC] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Hodnota primátov (nehumánnych) vo výskume zneužívania drog. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funkčné zobrazovanie magnetickou rezonanciou túžby po kokaíne. Am J psychiatrie. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Porovnanie in vivo zosilňujúcich a dopamínových transportných účinkov lokálnych anestetík u opíc rhesus. Synapsie. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Samostatné podávanie kokaínu a analógu kokaínu RTI-113: vzťah k obsadeniu dopamínového transportéra stanovený neuroimagingom PET u opíc rhesus. Synapsie. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Porovnanie afinity k dopamínovému transportéru a účinnosti samoaplikácie lokálnych anestetík u opíc rhesus. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Hladiny v krvi a obsadenie DA transportérom perorálne podávaného metylfenidátu u juvenilných opíc rhesus merané pomocou PET s vysokým rozlíšením. Synapsie. 2008;62: 950-2. [Článok bez PMC] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Účinky fenfluramínu, m-CPP a triazolamu na opakované získavanie opíc veveričiek pred a po podaní neurotoxického MDMA. Psychofarmakológia (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Porovnanie zosilňujúcej účinnosti kokaínu a prokaínu u opíc rézus, ktoré reagujú podľa harmonogramu progresívneho pomeru. Psychofarmakológia (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Vzťah medzi trvaním injekcie, obsadením transportéra a posilnením kokaínu. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Integrita bielej hmoty je spojená s opatreniami výsledku liečby v závislosti od kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Mapovanie transportérov serotonínu pomocou pozitrónovej emisnej tomografie s [(11) C] DASB vo vedomých bežných kosmanoch: porovnanie s opicami rézus. Synapsie. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Dôkaz o účasti dopamínových transportérov na behaviorálnych stimulačných účinkoch modafinilu. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329: 738-46. [Článok bez PMC] [PubMed]