Pravidelná regulácia neurotransmiterov na správanie hľadajúcu odmenu (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ a Eric Murillo-Rodríguez⁷

Ventrálna tegmentálna oblasť je silne spojená so systémom odmeňovania. Dopamín sa uvoľňuje v oblastiach, ako sú nucleus accumbens a prefrontálny kortex v dôsledku odmeňovania skúseností, ako sú potraviny, sex a neutrálne stimuly, ktoré s nimi súvisia. Samotná elektrická stimulácia ventrálnej tegmentálnej oblasti alebo jej výstupné dráhy môžu slúžiť ako silná odmena. Rôzne lieky, ktoré zvyšujú hladiny dopamínu, sú skutočne odmeňujúce. Aj keď dopaminergný systém predstavuje základný kameň systému odmeňovania, iné mesačníky, ako sú endogénne opioidy, glutamát, kyselina y-aminomaslová, acetylcholín, serotonín, adenozín, endokanabinoidy, orexíny, galanín a histamín, ovplyvňujú tento mezolimbický dopaminergný systém. V dôsledku toho sú genetické variácie neurotransmisie ovplyvnené spracovaním odmien, ktoré zase môžu ovplyvniť výrazné sociálne správanie a citlivosť na závislosť. Tu diskutujeme o aktuálnych dôkazoch o orquestovej regulácii rôznych neurotranmitterov o odmeňovaní a jeho potenciálnom účinku na drogovú závislosť.

Drogy a prirodzená odmena

Jedna otázka, ktorá vyžaduje overenie, je, či drogy a prirodzené odmeny aktivujú rovnaké populácie neurónov. Hoci v oblastiach mozgu postihnutých prirodzenými odmenami a drogami zneužívania dochádza k prekrývaniu.4], podobné prekrývanie v nervových populáciách, ktoré sú ovplyvnené prirodzenými odmenami a drogami, sa zatiaľ nedá potvrdiť [5,6]. Môžeme na základe predchádzajúcich údajov pochopiť drogovú závislosť prostredníctvom štúdia prirodzenej odmeny? Nedávne dôkazy naznačujú, že vystavenie niektorým odmenám, ktoré nie sú odmeňované drogami, môže priniesť „ochranu“ pred odmenami za drogy. Napríklad cukor a sacharín môžu znížiť samopodávanie kokaínu a heroínu [7].

Viaceré štúdie ukázali, že zneužívanie drog zvyčajne začína zvýšením záujmu jednotlivcov o prirodzené odmeny (senzibilizácia). Neskôr tento záujem klesá s dlhodobou konzumáciou drog (nutkanie). Tento paradox zostáva neobjasnený súčasnými teóriami závislosti. Teória stimulačnej senzibilizácie je vnímaná ako sľubný prístup k tomuto paradoxu, hoci neposkytuje žiadny mechanizmus na vysvetlenie poklesu záujmu o prirodzené odmeny v čase, keď sa zvyšuje vystavenie sa drogám. Nedávno Anselme opísal model nazvaný model predvídacej dynamiky (ADM), ktorý naznačuje kľúčovú úlohu predvídania a pozornosti v motivačných interakciách [8]. Okrem spoliehania sa na silné neuropsychofarmakologické údaje poskytuje ADM originálnu koncepciu motivačnej špecifickosti. Táto teória môže byť uznaná ako rozšírenie teórie stimulov a senzibilizácie, ktorá predpokladá hypotézu, ako drogy interagujú s prirodzenými odmenami.

Ďalšou hypotézou je, že nutkanie je spôsobené neuroadaptáciami v mezokortikolimbickom dopamínovom systéme a glutamátergických kortikolimbických obvodoch, v ktorých sú dopamínové projekcie vložené (obrázok 1) [9]. To bolo inšpirované štúdiami o úlohe bunkových udalostí Synaptické procesy plasticity učenia a behaviorálnych účinkov drog [10]. Synaptickou plasticitou rozumieme zmeny na úrovni synapsie, typicky merané elektrofyziologickými metódami (napr. Zmeny v pomere AMPA / NMDA). Pri drogových závislostiach sú nervové okruhy vystavené zmenám prenášaným / prenášanými závislými drogami, čo vedie k túžbe charakteristickej pre závislosť.11]. Dôkazy týchto zmien možno vidieť v niekoľkých formách plasticity v oblastiach mozgu, o ktorých je známe, že ovplyvňujú motiváciu a spracovanie odmien [12-14]. Tieto adaptácie siahajú od zmenených hladín neurotransmiterov po zmenenú morfológiu buniek a zmeny transkripčnej aktivity [15]. Morfologicky bola väčšina týchto neuroadaptácií nájdená v mezokortikolimikálnom systéme av rozšírenej amygdale [13,15,16]. Keďže tieto regióny majú významnú úlohu pri regulácii nálady a spracovaní prirodzených odmien, plasticita je silne spojená s návykovým správaním [7].

 

Obrázok 1

Dopaminergný systém a spracovanie odmien. Dopaminergné neuróny sa nachádzajú v stredných mozgových štruktúrach substantia nigra (SNc) a ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). Ich axóny premietajú do striata (jadro kaudátu, putamen a ventrálne striatum vrátane ...

Závislosť a plasticita

V oblasti drogovej závislosti sa na vysvetlenie vzťahu medzi plasticitou a závislosťou použilo niekoľko teórií. Podľa už spomínanej teórie stimulačnej senzibilizácie, opakované vystavenie drog senzibilizuje motivačno-motivačné vlastnosti liekov a podnety súvisiace s drogami. Tieto zmeny spôsobujú, že senzibilizované jadro accumbens (NAc) uvoľňuje dopamín (DA) po vystavení účinkom lieku alebo súvisiacich podnetov (obrázok 1). To by sa prejavilo behaviorálne ako nadmerná túžba po lieku. Toto môže byť modelované experimentálne meraním správania, ktoré hľadá drogy ako odozvu na podnety spojené s podávaním lieku u zvierat [17]. Stojí za povšimnutie, že senzibilizácia je univerzálna pre odmeňovanie liečiv a liekov, ktoré nie sú vyvolané drogami.18].

Ďalšia teória, ktorá môže spojiť plasticitu so závislosťou, je teória oponentského procesu [19]. Stručne povedané, predpokladá, že existujú dva procesy, ktoré sa vyskytujú počas opakovaných skúseností: 1. afektívne alebo hedonické návyky a 2. afektívny alebo hedonický výber [20]. Táto teória jednoznačne vyhovuje vzoru zneužívania opiátov, kde skoré euforické účinky predstavujú afektívny návykový proces, zatiaľ čo v prípade abstinencie prejavy abstinencie nútia narkomana, aby hľadal príjem drogy [21].

Zdá sa, že expanzia teórie oponentského procesu je alostatický model systémov motivácie mozgu [19]. V Allostasis máme dva protichodné procesy, adaptáciu v rámci systému a adaptáciu medzi systémami. V procese v rámci systému vyvoláva liek protichodnú, neutralizačnú reakciu v rámci toho istého systému, v ktorom liek vyvoláva svoje primárne a nepodmienené posilňujúce akcie, zatiaľ čo v procese medzi systémami rôzne neurobiologické systémy, ktoré pôvodne aktivoval liek. sú prijímaní. Nedávno George a kol. Prejavili záujem o zmeny v dopaminergných a kortikotropínových systémoch uvoľňujúcich faktor ako neuroadaptácie v rámci systému a medzi systémami, ktoré sú základom protidrogového procesu voči drogám zneužívania.22]. Predpokladali, že opakovaná znížená aktivita v dopaminergnom systéme a trvalá aktivácia systému CRF-CRF1R s epizódami z vysadenia môžu viesť k alostatickej záťaži, ktorá významne prispieva k prechodu na drogovú závislosť. Akútne abstinenčné príznaky z návykových látok vyvolávajú protichodné zmeny v odmeňovaní neurotransmiterov v špecifických prvkoch obvodov odmeňovania spojených s mezolimbickým dopaminergným systémom a náborom rozšírených amygdala a CRF stresových systémov, ktoré motivačne odporujú akútnym hedonickým účinkom návykových látok. Takéto zmeny v dopamínových a CRF týchto mozgových systémoch spojených s rozvojom motivačných aspektov abstinencie sú považované za hlavný zdroj neuroadaptívnych zmien, ktoré vedú a udržujú závislosť. Znížená dopaminergná funkcia v nucleus accumbens a rozšírená amygdala sa môžu podieľať na návyku a-procesu, tj na akútnej posilňujúcej účinnosti prirodzených odmien a návykových látok, zatiaľ čo nábor systému CRF-CRF1 a možno aj dynorphin / κ opioid systém v CeA, BNST a VTA počas sťahovania sa môže podieľať na vzniku b-procesu, tj na negatívnom emocionálnom stave, ktorý poháňa motiváciu hľadať drogy. Hoci niektoré dôkazy naznačujú, že dopaminergné a CRF systémy môžu navzájom úzko spolupracovať, výskum v tejto oblasti je vzácny. Nie je známe, či je počiatočná aktivácia dopaminergného systému vo VTA (a-proces) potrebná na zvýšenie uvoľňovania CRF v rozšírenej amygdale a VTA (b-proces) u subjektov závislých od liečiva a odobratých z nich, ktoré vedú k kompulzívnemu lieku a zvýšená túžba po lieku. Opakované epizódy z vysadenia a trvalá aktivácia systému CRF-CRF1R môžu viesť k alostatickej záťaži, ktorá významne prispieva k prechodu na drogovú závislosť.

Tretia teória opisujúca úlohu neuroplasticity pri závislosti je nábor neurocircuitry založenej na návykoch počas opakovanej expozície lieku [14]. Pri samopodávaní kokaínu u zvierat dochádza k zmenám v metabolizme glukózy a hladinám dopamínového receptora D2 a transportéra dopamínu, ktoré pôvodne ovplyvňujú ventrálne striatum, tieto zmeny sa neskôr rozširujú, aby ovplyvnili dorzálne striatum [23]. Táto progresia plasticity od ventrálnej až po chrbtovú striatu môže byť príčinou prechodu od učenia sa k cieľu k habitu v starších prácach [24].

Alternatívna hypotéza, ktorá hovorí, že nervové oblasti podporujúce elektrickú vlastnú stimuláciu mozgu (ESSB), predstavujú základný emocionálny mozgový okruh, to je to, čo môžeme nazvať systémom SEEKING / EXPECTANCY. Tento systém mení postoj jednotlivca k životnému prostrediu a vytvára predpokladané stavy, ktoré pripravujú cestu pre budúce odmeny [25]. Zdá sa, že táto hypotéza je zaujímavá tým, že aktivácia SEEKINGu je pre organizmy taká, že je odmeňovaná sama o sebe, čo vedie k ESSB bez potreby akejkoľvek tradičnej formy konzumnej aktivity a explicitných zmyslových odmien [25,26]. Na základe podávania liekov, mikroinjekcií a štúdií lézií sa zdá, že systém ML-DA predstavuje podstatnú zložku odmeňujúcich účinkov stimulácie MFB [27]. Dokonca aj v prípade opioidov (ktoré majú oddelené účinky na odmeňovanie) majú zvieratá tendenciu podávať sami zlúčeniny, ktoré zvyšujú hladiny DA v oblastiach ML [25,26,28]. Hoci štúdie intrakraniálnej samoobsluhy odhalili úlohu mnohých iných neurochemikálií odlišných od DA pri funkciách odmeňovania a prístupu k mozgu [28], systém ML-DA zostáva hlavnou neurochemickou látkou, ktorá sa zdá byť zapojená do celej trajektórie systému SEEKING. V poslednej dobe Alcaro a Panksepp navrhli, aby narkomani boli vo všeobecnosti charakterizovaní abnormálnym prejavom SEEKING [29]. Ak je depresia charakterizovaná všeobecnou redukciou SEEKINGovho nutkania, závislosť môže byť opísaná ako reorganizácia takejto oslabenej emocionálnej dispozície okolo špecifických a často nebezpečných environmentálne motivovaných aktivít. V ich afektívnom neuroethogickom pohľade je závislosť výsledkom „emocionálneho zmenšovania“ v dôsledku stále sa zvyšujúceho náboru emocionálnej dispozície SEEKINGu spomienkami na návykové odmeny a túžby zmierniť dysforiu vyplývajúcu z vysadenia lieku [30].

Niekoľko dôkazov podporuje záver, že mesencefalický dopamínový systém mozgu je zapojený do snímania a reakcie na odmeny širokého spektra modalít. Presná úloha dopamínu pri spracovaní odmien je však stále otázkou vyšetrovania [26,31,32]. Spočiatku sa verilo, že dopamín nesie potešenie alebo hedonický signál, čo naznačuje hodnotu odmeny skúsených objektov [32,33]. Toto vysvetlenie sa ukázalo ako príliš zjednodušujúce. Príjem odmien môže vyvolať zvýšenú dopaminergnú aktivitu, ale existujú mnohé podmienky, pre ktoré to neplatí. Bolo navrhnutých niekoľko hypotéz ako náhrada hypotézy hedonia [27,33]. Tento prehľad sa zameriava na teóriu, že zmeny aktivity v neurónoch dopamínu kódujú chybu v predikcii času a množstva okamžitých a budúcich odmien (hypotéza predikčnej chyby). Predpokladá sa, že zvýšená dopaminergná aktivita naznačuje, že okamžitá alebo budúca perspektíva odmeňovania bola lepšia, ako sa pôvodne očakávalo, zatiaľ čo znížená dopaminergná aktivita signalizuje konverziu [34]. Tento signál sa môže použiť na naučenie sa predpovedať odmeny, ako aj na usmerňovanie rozhodnutí zameraných na získanie odmien [27,35].

Dopaminergný systém a spracovanie odmien

V dospelom mozgu sú dopaminergné (DA) neuróny anatomicky a funkčne heterogénnou skupinou buniek, lokalizovanou v mesencefalone, diencefalone a čuchovej žiarovke [32,36]. Avšak takmer všetky DA bunky sa nachádzajú vo ventrálnej časti mesencefalonu (obrázok č 1). Mesodiencephalic DA neuróny tvoria špecifickú neuronálnu skupinu, ktorá zahŕňa substantia nigra pars compacta (SNc), ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA) a retrorubrálne pole (RRF). Pravdepodobne najznámejším je nigrostriatálny systém, ktorý vzniká v SNc a rozširuje jeho vlákna do jadra caudate-putamen a hrá zásadnú úlohu pri kontrole dobrovoľného pohybu [37,38]. Mediálnejšie k tejto dráhe sú mezolimbický a mezokortikálny DA systém, ktoré vznikajú z DA neurónov prítomných vo VTA a sú zapojené do správania súvisiaceho s emóciami vrátane motivácie a odmeny [33,39,40]. Mesolimbický DA systém zahŕňa DA bunky VTA, ktoré premietajú hlavne do nucleus accumbens, do olfaktorického tuberkulu, ale tiež inervujú septum, amygdala a hippocampus. V mezokortikálnom DA systéme VTA rozširuje svoje vlákna v prefrontálnom, cingulárnom a perirhinal kortexe. Kvôli prekrývaniu medzi týmito dvoma systémami sú často spoločne označované ako mezokortikolimický systém (obrázok č 1) [41,42].

U ľudí existuje relatívne málo neurónov v SN a VTA, číslovanie menej ako 400,000 v SN a zhruba 5,000 v VTA [36,43]. Aj keď je počet neurónov malý, projekcie z jednotlivých neurónov sú pomerne rozsiahle, a preto majú výrazný vplyv na funkciu mozgu. Predpokladá sa, že typický DA neurón v strednom mozgu má celkovú axonálnu dĺžku (vrátane kolaterálov) asi 74 cm [36]. Synaptické spojenia sú rovnako rozsiahle, s 500,000 terminálmi spoločnými pre jednotlivé neuróny [36]. V striate, kde sú terminály DA na svojom najhustejšom mieste, predstavujú približne 20% všetkých synapsií v štruktúre [44,45].

Z ich rôznych jadier postupujú DA axóny mediálne, keď sa spoja a premietajú stredný zväzok predného mozgu (MFB) do vnútornej kapsuly [36]. Z vnútornej kapsuly sa axóny oddeľujú a vytvárajú synapsy vo svojich cieľových miestach [36]. Neuróny substantia nigra končia hlavne v jadrách kaudátu a putamenu (striatum), pričom tvoria nigrostriatálny systém. DA axóny pochádzajúce z VTA končia prevažne vo ventrálnej časti striata; oblasť nazývaná nucleus accumbens (NAc) a je hlavnou zložkou mezolimbického systému [36].

Rôzne fyziologické účinky DA sú sprostredkované aspoň piatimi odlišnými subtypmi receptorov spojených s G proteínom [46,47]. Dva receptorové podtypy podobné D1 (D1A-1D a D5) sa spájajú s G proteínom G a aktivujú adenylyl cyklázu [46,47]. Ďalšie podtypy receptorov patria do podrodiny podobnej D2 (D2, D3 a D4) a sú prototypom receptora spojeného s G proteínom, ktorý inhibuje adenylylcyklázu a aktivované K + kanály [46,47].

Receptory DA majú podobný vzor ako distribúcia projekčných neurónov [32,48]. Relatívna koncentrácia receptorov podobných D1 v porovnaní s receptorom D2 je vyššia v prefrontálnom kortexe, zatiaľ čo koncentrácia receptorov podobných D2 je zvýšená v jadre kaudátu, putamene a nucleus accumbens u ľudí [46,49]. Aj keď receptory D1 a D2 majú opačné účinky na molekulárnej úrovni, často pôsobia synergicky, keď sa berú do úvahy komplexnejšie výstupy.50,51].

DA pôsobí prostredníctvom receptorov spojených s G-proteínom v typickom neuromodulačnom móde [52]. Lokality uvoľňovania DA sú umiestnené bezprostredne mimo synaptickej štrbiny [53,54]. Po uvoľnení DA difunduje v extracelulárnej tekutine, z ktorej sa pomaly uvoľňuje v dôsledku opätovného príjmu a metabolizmu [55]. DA nemá priamy vplyv na vodivosť receptívnych membrán, ale modifikuje ich reakciu na aferentný vstup [56,57]. Tieto tri aspekty (extrasynaptické uvoľňovanie, signálna transdukcia receptora spojeného s G-proteínom a modulačný mechanizmus) prispievajú k základnej vlastnosti prenosu DA, to znamená k dlhému oneskoreniu medzi aktivitou viazanou na stimul (výbuch dávky) a funkčnými zmenami v vnímavé prvky. Odhaduje sa, že po elektrickej stimulácii neurónov DA sa zaznamená zmena aktivity v striatálnych neurónoch po oneskorení približne 300 ms [58]. Hoci výbuch DA neurónov nastáva v reakcii na motivačne relevantné podnety [59], je nepravdepodobné, že tieto fázové signály DA ovplyvňujú v akomkoľvek významnom rozsahu behaviorálnu reakciu (sprostredkovanú rýchlymi prenosovými cestami) na rovnaký stimul, ktorý ich spustil [60,61]. Realistickejší pohľad na úlohu DA pri odpovedi teda zahŕňa DA ako oneskorený zosilňovač reakcie, ktorý ovplyvňuje behaviorálny vplyv stimulov, ktoré nasledujú za tým, ktorý spustil jeho uvoľnenie [60,61].

Samo podávané lieky ovplyvňujú dopaminergný systém

Samostatná štúdia, ktorá identifikovala systémy DA v procese odmeňovania, začala vyšetrovaním posilňujúcich vlastností drog zneužívania. Väčšina zistení podporuje záver, že návykové drogy majú spoločnú vlastnosť, že zvyšujú účinok funkcie stredného mozgu, najmä na úrovni ich terminálov v nucleus accumbens [62,63]. Kokaín je blokátor vychytávania monoamínov, ktorý sa s najväčšou afinitou viaže na transportéry dopamínu. Prenosové transportéry DA sú zase dominantným mechanizmom na odstránenie dopamínu zo synapsií. Blokáda transportérov teda výrazne zvyšuje účinnosť DA. Predpokladá sa, že tento účinok je príčinou závislosti od kokaínu [64]. Amfetamíny pôsobia podobným spôsobom. Okrem blokovania transportérov transportu DA, transportéry tiež prijímajú amfetamíny a prostredníctvom intracelulárnych účinkov indukujú reverziu funkcie transportéra [65,66].

Výsledkom je čisté uvoľnenie DA vychytávaním transportérov, a teda zvýšená DA funkcia. Ďalšie drogy zneužívania majú viac nepriamych účinkov na funkciu DA [67,68]. Predpokladá sa, že alkohol ovplyvňuje mozgové funkcie predovšetkým posilnením funkcie receptorov GABA, primárnych inhibičných receptorov v mozgu [69]. Je známe, že etanol znižuje rýchlosť spaľovania neurónov v substantia nigra pars reticulata [70], ktoré zase obmedzujú vypaľovanie DA neurónov [70,71]. Inhibíciou týchto neurónov spôsobuje alkohol čisté zvýšenie počtu DA buniek a zvýšenie uvoľňovania DA v striate a nucleus accumbens [72,73]. Opiáty spôsobujú podobné uvoľnenie DA v striate [74], a to prostredníctvom disinhibition vo VTA a prostredníctvom priamych účinkov na terminály DA [74,75]. Okrem toho blokovanie opioidných receptorov buď vo VTA alebo v nucleus accumbens znižuje samopodávanie heroínu [76]. Samopodávanie nikotínu je tiež blokované infúziou antagonistov dopamínových receptorov alebo léziou dopamínových neurónov v nucleus accumbens [77]. Systém DA bol navrhnutý tak, aby sa kriticky podieľal aj na závislosti od nikotínu [78]. Návrh, aby systém DA mohol byť súčasťou konečnej spoločnej cesty na posilnenie účinkov zneužívania drog, je veľmi príťažlivý a dobre zapadá do literatúry o samovoľnej stimulácii mozgu.79]. Okrem toho chronické vystavenie návykovým látkam spôsobuje dlhodobé prispôsobenie sa koncentráciám cAMP, produkcii tyrozínhydroxylázy, expresii DA, väzbe receptora na proteíny G a bazálnej rýchlosti streľby neurónov VTA-DA [80,81]. Predpokladá sa, že tieto mechanizmy sú základom závislosti a prispievajú k relapsu užívania drog v nasledujúcich obdobiach abstinencie [17,82,83].

Drogová závislosť nie je tak jednoduchý fenomén, ako by to naznačovalo prepojenie s DA systémom. Myši chované bez DA transportérov, ktoré sú substrátom pre účinky kokaínu na DA systém, sú stále schopné rozvíjať závislosť od kokaínu [84,85]. Tento objav ukázal, že účinky kokaínu na serotonergné a noradrenanergné transportéry môžu tiež zohrávať dôležitú úlohu pri zneužívaní drog [86]. Táto myšlienka je ďalej podporovaná skutočnosťou, že zvýšená serotonergická funkcia znižuje samoobsluhu alkoholu [87,88]. Bez ohľadu na to, zatiaľ čo presné mechanizmy zneužívania drog a drogovej závislosti sú nejasné, zistilo sa, že dopamín hrá rozhodujúcu úlohu v obidvoch javoch, čím sa posilňuje spojenie medzi systémami dopamínu v mozgu a spracovaním odmien (obrázok č. 2).

 

Obrázok 2

Regulácia neurotransmiterov správania, ktoré hľadá odmenu. Spoločnou cestou odmeňovania za hľadanie správania v mozgu je mezolimbická dráha dopamínu. Táto dráha je modulovaná mnohými prirodzene sa vyskytujúcimi látkami v mozgu, aby sa dosiahol normálny stav ...

Zdá sa, že tradičný systém neurálnych „odmien“ možno rozšíriť tak, aby zahŕňal dva samostatné, ale vzájomne prepojené systémy, limbický systém v stimulačnej senzibilizácii liekov a prefrontálny kortex (PFC) pri regulácii inhibičnej kontroly nad užívaním drog. Predbežné štúdie poskytujú konzistentný dôkaz vzťahu medzi predĺženým podávaním liečiva, neuroadaptáciami PFC (konkrétne tromi PFC-striatothalamickými okruhmi, DLPFC, OFC a ACC) a pretrvávaním správania, ktoré vyhľadáva drogy. Neuroimagingové štúdie ukázali, že deficity správania vyvolané kokaínom sú spojené so štrukturálnymi abnormalitami v OFC a ACC a hypoaktivitou frontálnych kortikálnych oblastí, konkrétne ACC a PFC. Závislosť od opiátov spôsobuje zníženú schopnosť rozhodovania. V tejto situácii neuroimagingové štúdie ukázali abnormálne nervové reakcie v PFC; odhalili oslabenú aktivitu v ACC, so zmenenými reakciami v rámci DLPFC a OFC. Zistilo sa, že dysfunkcia v týchto frontálnych oblastiach je spojená s deficitom výkonnej funkcie a rozhodovacích schopností u jedincov závislých od opiátov. Chybné rozhodovanie by nepochybne ohrozilo život závislých, ktorý by v rôznych situáciách urobil nesprávne rozhodnutia. Závislosť od alkoholu bola spojená so zníženou úrovňou kognitívnej inhibičnej kontroly, impulzívnym správaním a rozhodovacími schopnosťami s rizikom. Neuroimagingové štúdie jedincov závislých na alkohole odhalili zníženú objem DLPFC mozgového objemu, ktorý bol podporený funkčnými neuroimagingovými štúdiami, ktoré zistili, že zmeny v impulznej kontrole sú spojené hypoaktivitou DLPFC. Zdá sa teda, že osoby závislé od alkoholu nesú riziko, že sa poškodia mozgové obvody, ktoré sa podieľajú na schopnosti predchádzať rizikovým situáciám. To by zase minimalizovalo možnosť zdržať sa abstinencie a mohlo by to pomôcť vysvetliť vysoké miery relapsu medzi osobami závislými od alkoholu [89].

Veľký súbor literatúry naznačuje, že subregión shell NAc má dôležitú úlohu pri spracovaní primárnych motivačných vlastností odmeňovania a averzívnych podnetov.90]. Psychostimulanciá prednostne indukujú uvoľňovanie dopamínu v škrupine [91], a zvieratá si sami podajú agonistov dopamínu priamo do tejto oblasti [92]. Farmakologická inhibícia škrupiny zvyšuje motivované správanie a hedonické reakcie na chuťové podnety [93]. V súlade s týmito zisteniami, Wheeler a jeho kolegovia, 2011, pozorovali - prostredníctvom cyklickej voltametrie s rýchlym skenovaním, aby preskúmali uvoľňovanie dopamínu v reálnom čase u potkanov, pri ktorých sa zistila sladká chuťová táta, ktorá predpovedala oneskorenú dostupnosť kokaínu a počas vlastného podávania - uvoľňovanie dopamínu v tejto oblasti. ale nie jadro subregiónu, je rýchlo zvýšený chutným a redukovaným nechuťným, chuťovým podnetom [94]. Ďalej ukázali, že tieto rýchle výkyvy vo uvoľňovaní môžu byť zmenené devalváciou učených asociácií, konkrétne prediktívnym a časovým vzťahom chuti k dostupnosti kokaínu. Rýchle uvoľňovanie dopamínu sa však pozorovalo počas samoliečenia kokaínu a podnetov na okamžité dodanie kokaínu (buď ochutnávok alebo audiovizuálnych).

Systém Dynorphin a dopamín

Zdá sa, že peptidy podobné dynorfínu sú integrované do systému odmeňovania mozgu. Predchádzajúce štúdie naznačujú, že stimulácia kappa-opioidných receptorov vedie k negatívnemu emocionálnemu stavu inhibíciou uvoľňovania dopamínu v striate. Antagonisti kappa-opioidného receptora majú silné antidepresívne účinky [95], okrem toho sa predpokladá, že chronický príjem liečiv indukuje neuroadaptácie v systéme mozgových dynorfínov, ktoré inhibujú uvoľňovanie dopamínu indukovaného liečivom. Napriek tomu, že zvýšená produkcia peptidov podobných dynorfínu môže spočiatku pôsobiť proti účinkom návykových látok, tieto rovnaké úpravy by mali negatívne účinky, keď príjem liečiva prestane opúšťať dráhu pre neošetrené neuroadaptácie poskytované dynorfínmi. Je vhodné si všimnúť, že agonisti kappa opioidných receptorov môžu zmierniť symptomatológiu vysadenia liekov znížením glutamátergického, GABAergného alebo noradrenergného prenosu v mozgu [96]. Ako je možné vidieť, príjem liečiva by vyvolal adaptácie v systéme dynorfínu, najmä v caudate putamen, globus pallidus a ventral pallidum [97]. Nedávne práce ukázali, že tieto oblasti zohrávajú kľúčovú úlohu pri regulácii stavov nálady popri ich známej úlohe pri riadení motorických funkcií. Tieto údaje by zaviedli dynorfíny ako dôležité palyers v systéme odmeňovania a inturn, vyšetrovanie ich úlohy by bolo užitočné pri objasňovaní ďalších terapií pre zneužívanie drog.

Jednotlivé variácie

V posledných rokoch bola genetická diverzita v ľudskej populácii kľúčovou témou klinického výskumu [98]. Predpokladalo sa, že spoločné genetické varianty môžu prispieť k genetickému riziku niektorých ochorení a že môžu ovplyvniť odpoveď subjektu na zneužívanie drog. Nedávno sa ukázalo, že rozdiely medzi jednotlivcami sú evidentné v oblasti odmeňovania liekov [99]. V 1999, Volkow et alspojila intenzitu eufórie s množstvom uvoľňovania dopamínu po stimulácii D2 [100]. Tieto zistenia ukázali rozdiely medzi testovanými subjektmi. V inej správe sa zistilo, že korelácia medzi uvoľňovaním dopamínu v reakcii na amfetamín a správanie, pri ktorom sa vyhľadávajú drogy, bola demonštrovaná [101]. Štúdia fMRI korelovala sebahodnotenie príjmu alkoholu so striatálnou aktivitou; toto môže ukázať, že striatálna aktivácia môže ovplyvniť subjektívne pocity a odmenu za lieky. Viaceré výskumy, ktoré ukazujú pokles dostupnosti receptora D2, si vyžadujú ďalšie zdôvodnenie, či ide o účinok zneužívania drog, alebo inherentného subjektívneho charakteru predisponujúceho k závislosti [102].

Systém Hypocretin / Orexin a systém odmeňovania

Neuróny hypokretínu / orexínu (Hcrt) sa nachádzajú výlučne v hypotalame, najmä v jeho perifornických, dorsomediálnych a laterálnych častiach [103,104]. Vlákna Hcrt široko prechádzajú celým mozgom a všeobecne majú excitačné účinky na ich postsynaptické bunky [105-107]. Hcrt neuróny regulujú vzrušenie a ukázali sa, že sa podieľajú na odmeňovaní potravín a hľadaní drog [105]. Anatomicky sú neuróny orexínu dobre pripravené na zmenu fungovania odmeny [103,104]. Hcrt neuróny projekt odmeňovať-spojené oblasti mozgu, vrátane nucleus accumbens (NAc) a VTA, a Hcrt priamo aktivuje VTA-DA neuróny prostredníctvom Hcrt-1 receptora [108]. To naznačuje možnú úlohu Hcrt v odmeňovaní funkcie a motivácie, v súlade s predchádzajúcimi štúdiami implikujúc Hcrt pri kŕmení. V skutočnosti sa ukázalo, že aktivácia neurónov Hcrt je silne spojená s preferenciami podnetov spojených s odmeňovaním liekov a potravín [109]. Dopaminergné neuróny, ktoré vznikajú vo VTA a premietajú sa do predného mozgu, najmä NAc, boli klasicky identifikované ako „cesta odmeňovania“.32]. Lieky zneužívania stimulujú túto cestu. Ukázalo sa, že ICV alebo lokálne VTA infúzie Hcrt obnovujú správanie hlodavcov pri hľadaní liekov alebo pri hľadaní potravy [hlodavcov].109,110]. Na druhej strane subkutánny morfín (u-opioidný agonista receptora) vyvolaný miestnym preferenciou a hyperlokomócia pozorovaná u myší divokého typu boli zrušené u myší, ktorým chýba prepro-Hcrt gén [111] a injekcie antagonistu receptora Hcrt-1 do VTA blokujú vývoj preferencie miesta s morfínom podmieneným [111]. Injekcia in vivo so selektívnym inhibítorom PKC chelerytrínchloridom alebo 2–3-1-metyl-1 H-indol-3-ylmaleimid HCl (Ro-32-0432) do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) významne potlačila preferenciu miesta a zvýšené hladiny dopamínu v nucleus accumbens (NAcc) vyvolaný injekciou Hcrt intra-VTA [112]. Tieto výsledky silne podporujú myšlienku, že aktivácia neurónu obsahujúceho orexín vo VTA vedie k priamej aktivácii mezolimbických dopamínových neurónov prostredníctvom aktivácie dráhy PLC / PKC prostredníctvom aktivácie G (q11) alfa alebo Gbetagamma podjednotky, čo by mohlo byť spojené s rozvojom jeho odmeňovania.

Nedávna práca poskytla zaujímavé poznatky o bunkových a molekulárnych mechanizmoch, ktoré sú základom týchto účinkov, a to tým, že ukazuje, že vstup Hcrt-1 do VTA potencuje neurotransmisiu sprostredkovanú NMDAR (N-metyl-d-aspartátovým receptorom) prostredníctvom inzercie NMDAR závislej od proteínkinázy C v synapsiách VTA dopamínových neurónov v preparátoch rezu [113,114] In vivo podávanie antagonistu receptora Hcrt-1 navyše blokuje lokomotorickú senzibilizáciu na kokaín a okluduje potenciaciu excitačných prúdov indukovanú kokaínom v dopamínových neurónoch VTA [113,114]. Tieto výsledky naznačujú dôležitú úlohu Hcrt signalizácie vo VTA v nervovej plasticite spojenej s odmenou a naznačujú, že Hcrt tiež prispieva k psychomotorickej senzibilizácii a hľadaniu odmeny vyvolanej kokaínom. Tieto zistenia zdôrazňujú kľúčovú úlohu orexínu v mechanizmoch odmeňovania a drogovej závislosti. Konzistentne, prepro-Hcrt-knockout myši sú menej náchylné na vývoj morfínovej závislosti než divé zvieratá, čo sa meria fyzikálnymi abstinenčnými odpoveďami [115]. Je zaujímavé, že niektorí pacienti s narkolepsiou s dennou ospalosťou, ktorí boli liečení stimulantmi podobnými amfetamínu a / alebo nátriumoxybutyrátom (γ-hydroxybutyrát, tiež známy ako GHB), sa po dlhú dobu zriedkavo vyvíjali zneužívaním drog [116]. Tieto pozorovania naznačujú silnú funkčnú interakciu medzi cestami Hcrt a systémom DA [117].

V štúdiách na potkanoch sa po ukončení tréningu po vymiznutí kokaín znovu vyhľadal prostredníctvom opätovného vystavenia podnetom súvisiacim s drogami. Toto opätovné navrátenie kokaínového alebo kontextom vyvolaného obnovenia kokaínovej snahy o navrátenie kokaínu [118] bol blokovaný systémovým podaním 20 alebo 30 mg / kg SB (blokátor ORX-1) [119]. Podobné výsledky sa však nedosiahli pri použití antagonistu OxR2 4pyridylmetyl (S) -tert-leucyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydrosischinolínu (4PT), čo poukazuje na jedinečnú úlohu signalizácie orexínu špecificky pri OxR1 pri vyhľadávaní kokaínu [119]. Okrem toho sa preukázalo, že SB významne znižuje samodávkovanie etanolu, nikotínu, potravín s vysokým obsahom tukov a sacharózy [120], ako aj príjem etanolu u potkanov, ktorí uprednostňujú alkohol.121]. Ako možno vidieť, systém Orexin hrá dôležitú úlohu pri odmeňovaní.

Orexín a abstinencia

Zdá sa, že funkcia orexínového systému súvisí s ich lokalitou. Funkcie, ktoré hľadajú odmeny, sú teda primárne spojené s bunkami orexínu v LH, zatiaľ čo procesy súvisiace s vzrušením a stresom sú spojené s neurónmi orexínu v DMH a PeF [122]. Toto stanovisko podporuje niekoľko štúdií. Napríklad neuróny PeF a DMH orexínu vykazujú zvýšenú aktiváciu Fos počas bdenia v porovnaní so spánkom [123]. Na druhej strane neuroleptiká prednostne aktivujú neuróny LH orexínu [124]; chronická spotreba etanolu zvýšila oblasť expresie mRNA orexínu v LH, ale nie DMH / PeF. Tieto diferenciálne funkcie neurónov orexínu indikujú rôzne siete súvisiace s vzrušením alebo odmenou. Takže bunky LH orexínu premietajú do VTA alebo mediálneho prefrontálneho kortexu (mPFC) [124]. Zatiaľ čo neuróny PeF / DMH orexínu sú inervované inými oblasťami hypotalamu [117].

Kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) a orexín / hypokretín

Nedávno sa navrhlo, že N / OFQ (nociceptín / orfanín FQ) a Orx / Hct neuropeptidové systémy interagujú so systémom CRF. N / OFQ inhibujú aktivitu neurónov Orx / Hcrt [125]. Tento efekt povedie k hypotéze, že N / OFQ tiež moduluje funkcie Orx / Hcrt, vrátane behaviorálnej reakcie na stres, úzkosť, odmenu a závislosť. Výskum týchto interakcií bude dôležitým zameraním budúceho výskumu neuropeptidergných systémov regulujúcich stres [126].

Histaminergný systém a odmena

Hoci dopaminergný systém predstavuje základný kameň pri odmeňovaní, zistilo sa, že iné systémy neurotransmiterov, ako sú endogénne opioidy, glutamát, GABA, acetylcholín, serotonín, adenozín, endokanabinoidy, orexíny, galanín a histamín, modulujú odmeňovanie a psychomotorické účinky návykových látok [127]. Niekoľko štúdií ukázalo, že histaminergný systém moduluje mezolimbický prenos dopamínu. Okrem toho sa zdá, že mení odmeňujúce vlastnosti liekov. Podporou tejto hypotézy je zistenie, že dopamínové anatagonisty nedokázali preukázať klinickú účinnosť pri liečbe zneužívania drog. Toto bolo potvrdené zistením, že H inverzný agonista BF2.649 (Tiprolisant) zvýšil aktivitu neurónov histamínu a znížil lokomotorickú aktivitu vyvolanú metamfetamínom [128].

Histaminergný systém mozgu

Tuberomamilárne jadro (TM) pozostáva z relatívne malého počtu neurónov, ktoré tvoria hlavný zdroj histamínu v mozgu. Histamínergné neuróny však majú širokú sieť projekcií, ktoré môžu dosiahnuť väčšinu oblastí mozgu. Existujú však medziregióny, ktoré sa týkajú hustoty týchto projekcií s najvyššou hustotou v jadrách hypotalamu. H receptory sú receptory spojené s G proteínom (GPCR):. Tri zo štyroch H receptorov 1 – 3 sú široko distribuované v centrálnom nervovom systéme cicavcov. H receptory sa nachádzajú hlavne postsynapticky a sprostredkovávajú excitačné účinky na celkovú mozgovú aktivitu. Receptor H1 je naviazaný na Gq / 11, čo vedie k aktivácii fosfolipázy C s dvoma druhými messengermi, DAG a IP (3). Na druhej strane H2 sú naviazané na Gs a aktivujú adenylyl cyklázu, PKA a väzbový proteín cAMP-responzívneho elementu (CREB). Naopak, receptory H3 sú spojené s G i / o s inhibíciou adenylyl cyklázy. To z nich robí inhibičné receptory. Môžu inhibovať syntézu a uvoľňovanie rôznych neurotransmiterov vrátane DA, noradrenalínu, GABA a acetylcholínu [129].

Prepojenie histaminergných s dopaminergnými systémami

Vysoká hustota receptorov H2 a H3 sa zistila striatum (vrátane NAc) u myší, potkanov, opíc a ľudí [130]. Okrem toho striatálne cholinergné interneuróny obsahujú H1 [131]. Napriek veľkej kontroverzii, niekoľko správ zistilo, že antagonizovanie H1 môže indukovať účinky podobné závislosti u zvierat a ľudí prostredníctvom zvýšenia uvoľňovania dopamínu. Avšak vzťah medzi týmito dvoma systémami nie je taký jednoduchý, že histamín môže pôsobiť na rôzne neurónové systémy, aby buď inhiboval alebo aktivoval aktivitu dopamínu v strednom mozgu. Prostredníctvom receptorov H1, ktoré sa nachádzajú na striatálnych cholinergných interneurónoch, môže histamín aktivovať mezolimbický systém. Naopak, histamín môže znížiť prenos dopamínu cez H 3 receptory umiestnené buď presynapticky na termináloch dopamínu alebo postsynapticky na GABAergných neurónoch v striate [132].

Centrálny systém Ghrelin a odmena

Systém Ghrelin má dôležitú väzbu na kontrolu príjmu potravy a energetickej rovnováhy [133]. Ghrelínový systém zahŕňa tie dráhy, ktoré sú ovplyvnené stimuláciou receptora ghrelínu, GHS-R1A (receptor stimulátora rastu rastového hormónu 1A). GHS-R1A je široko rozšírený v mozgu; vrátane hypotalamu, mozgového kmeňa, tegmentu a hipokampu. „Centrálny ghrelínový signalizačný systém“ je termín, ktorý najlepšie vystihuje farmakológiu tohto receptora, pretože vykazuje aktivitu v neprítomnosti ghrelínového ligandu.134]. Prvý pojem GHS-R1A bol v 1980och, keď sa peptid označil ako rastový hormón uvoľňujúci peptid 6 (GHRP6), o ktorom sa zistilo, že je stimulantom hypotalamo-hypofyzárnej rastovej osi [135]. Neskôr ich ligand GHS-R1A opísal Merck & Co. Group. Zistenie, že bunky hypotalamu aktivované GHRP-6, bolo ďalším míľnikom v tomto objave systému. Presné mechanizmy pôsobenia ghrelinu ovplyvňujúce odmeny si vyžadujú ďalší výskum. Zdá sa však, že to súvisí s cholinergicko-dopaminergným systémom odmeňovania. GHS-R1A je exprimovaný pre a postsynapticky vo VTA [136], ako aj na cholinergných neurónoch v LDTg [137]. Dickson a kol. [137] navrhol, aby centrálny ghrelínový signalizačný systém pôsobil ako zosilňovač zosilňovačov odmeňovania prostredníctvom zmeny nastavenej hodnoty dopaminergných neurónov vo VTA. Zaujímavejšie je zistenie, že GHSR1A vykazuje aktivitu v neprítomnosti ligandu. To by spochybnilo, či je ghrelín sám o sebe signálom na zlepšenie mechanizmu odmeňovania. Bolo zistené, že GHS-R1A je regulovaný nezávisle od ghrelínu prostredníctvom heterodimerizácie na dopamínový receptor podobný D1 [138]. Doteraz nie je známe, ako dopamínový receptor D1 ovplyvňuje centrálnu signalizáciu ghrelínu a fyziologická relevancia tejto dimerizácie zostáva ešte stanovená. Systém ghrelínu navyše súvisí s odmeňovaním alkoholu [139,140], kokaín, amfetamín [141] a chutné / odmeňujúce jedlo [142]. Súhrnne tieto štúdie naznačujú, že centrálna signalizácia ghrelínu vrátane GHS-R1A môže predstavovať nový cieľ pre rozvoj liečebných stratégií pre návykové správanie [139].

Galanin a systém odmien

Galanín črevného peptidu bol objavený v 80s [143]. Za týmto objavom nasledovali iní, ktorí označovali, že galaníny sú tiež distribuované v celom mozgu. Ukázalo sa, že tieto ligandy sú spojené s mnohými kritickými funkciami vrátane kŕmenia, modulácie bolesti, záchvatov, učenia a pamäte [144]. Existujú tri galanínové receptory: GalR1, GalR2 a GalR3 [145]. Sú spojené s proteínom G a môžu aktivovať proteíny Gi a Go [146]. Okrem aktivácie Gi a Go proteínov ako GalR1-3 aktivuje GalR2 aj proteíny Gq [146] a môže zvýšiť signalizáciu vápnika a aktivitu následných efektorov, ako je PKC [147]. To by znamenalo komplexné funkcie rôznych podtypov galanínových receptorov.

Galaníny a dopamínový systém

Galanin znižuje uvoľňovanie dopamínu vyvolaného stimuláciou v rezoch potkana striatal mechanizmom, ktorý zahŕňa Gi proteíny [148]. To je v súlade so schopnosťou galanínu znižovať glutamát, ale nie uvoľňovanie GABA v rezoch striatalu. Intraventrikulárne podanie galanínu môže navyše zvýšiť akumuláciu DOPA v striatum, NAc a čuchových tuberkulách a znížiť lokomotorickú aktivitu u potkanov [149]. Pretože čistým účinkom na správanie je hypoaktivita, autori naznačujú, že zvýšenie akumulácie DOPA vyplýva zo zníženého uvoľňovania dopamínu, ktorý zmierňuje autoreceptorom sprostredkovanú tonickú inhibíciu syntézy dopamínu. Účinok galanínu na akumuláciu DOPA nastáva aj vtedy, keď je galanín mikroinjikovaný do VTA, ale nie NAc, čo naznačuje, že VTA je primárnym miestom účinku účinkov galanínu na mezolimbický systém [149]. V súlade s touto hypotézou galanín znižuje lokomotorickú aktivitu u potkanov, keď sa injikuje buď do komory, VTA alebo hypotalamu [150]. Tieto výsledky spolu naznačujú, že účinky galanínu vo VTA môžu znížiť aktivitu mezolimbického systému.

Hoci galanín nemá žiadny vplyv na počet TH imunoreaktívnych neurónov samotných, liečba dibutyrylovým cAMP zvyšuje počet TH-pozitívnych neurónov a tento účinok sa znižuje galanínom. Tieto kultúry exprimujú GalR1, GalR2 a v menšej miere mRNA receptora GalR3, ale liečba dibutyryl cAMP špecificky zvyšuje hladiny GalR1mRNA. Preto môže galanín inhibovať dopamínovú aktivitu stredného mozgu prostredníctvom redukcie aktivity TH sprostredkovanej aktiváciou receptorov GalR1. Kým GalR1 knockout myši a myši divokého typu sa nelíšia v lokomócii základnej línie [151].

Galanin moduluje správanie závislé od závislosti

V súlade so schopnosťou galanínu modulovať dopamínovú aktivitu stredného mozgu početné štúdie ukázali, že galanínový modul moduluje správanie súvisiace s liekom. Napríklad podávanie galanínu do laterálnych komôr zmierňuje vývoj preferencie podmieneného miesta pre morfín u myší [.152]. V súlade s týmto zistením sú knockoutované myši, ktorým chýba peptid galanínu, na rozdiel od kongénnych myší divokého typu, citlivé na lokomotorické stimulačné vlastnosti morfínu a vykazujú zvýšené preferované miesto v morfínom podmienenom mieste [153]. Bolo zaznamenaných niekoľko ďalších väzieb medzi galanínovým systémom a závislosťou od opioidov. Chronická systémová injekcia morfínu potkanom dole reguluje expresiu galanínu v rozšírenej amygdale spôsobom závislým od mu-opioidného receptora [154], zatiaľ čo GalR mRNA je zvýšená v LC počas vysadenia opiátov [155]. Okrem toho, polymorfizmy jedného nukleotidu v ľudskom géne galanínu sú spojené so závislosťou od heroínu.156]. Bolo tiež preukázané, že galanín moduluje behaviorálnu reakciu na psychostimulanciá. Myši, ktorým chýba peptid galanínu, sú citlivejšie na odmeňujúce účinky kokaínu, merané podľa preferencie podmieneného miesta [157]. V súlade s týmto efektom sú transgénne myši, ktoré nadexprimujú galanín, menej citlivé na stimulačné účinky amfetamínu v porovnaní s myšami divokého typu [.158]. Celkovo vzaté, tieto údaje naznačujú, že celkový účinok galanínu v mozgu je zníženie reakcií na správanie na morfín a psychostimulanciá.

Na rozdiel od morfínu a psychostimulancií môže galanín zvýšiť konzumáciu alkoholu za niekoľkých experimentálnych podmienok. Podávanie galanínu buď do tretej komory alebo do PVN hypotalamu zvyšuje dobrovoľný príjem alkoholu u normálnych potkanov, účinok sa pozoroval aj v prítomnosti jedla a potkanov vybraných pre vysoký príjem alkoholu [159]. Opačné účinky galanínu na pohyb morfínu, amfetamínu a kokaínu a odmenu v porovnaní s príjmom alkoholu naznačujú, že tieto oblasti mozgu sprostredkúvajú rôzne oblasti mozgu. Je lákavé špekulovať, že účinky galanínu na hypotalamické okruhy zapojené do kŕmenia sú dôležité pre jeho účinky na príjem alkoholu, zatiaľ čo modulácia systémov konvergujúcich na mezolimbický dopamínový systém môže byť kritická pre jeho účinky na psychotimulačné a opiátové správanie. Schopnosť galanínu meniť norepinefrin, serotonín, acetylcholín a uvoľňovanie glutamátu môže nepriamo meniť aktivitu dopamínových neurónov, čo vedie k modulácii správania súvisiaceho s liečivom. Celkovo možno povedať, že veľké, konvergentné množstvo dôkazov svedčí o tom, že endogénny galanín vyvoláva tonickú inhibíciu na viacerých neurotransmiterových systémoch, ktoré môžu sprostredkovať podávanie lieku a abstinenčné príznaky. Budúce štúdie zamerané na schopnosť galanínu modulovať mezolimbickú dráhu in vivo a in vitro budú potrebné na lepšie pochopenie toho, ako môžu byť farmakologické činidlá zamerané na galanínový systém použité na liečbu drogovej závislosti u ľudských subjektov [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminergný systém odmeňovania: krátky integratívny prehľad. Int Arch Med. 2010, 3: 24. [Článok bez PMC] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Aktivita v ľudskom ventrálnom striatum uzamknutá na chyby predikcie odmien. Nat Neurosci. 2002, 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Shizgal P. Neurálny základ odhadu úžitkovej hodnoty. Curr Opin Neurobiol. 1997, 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Predohra k vášni: limbická aktivácia „neviditeľnými“ drogami a sexuálnymi podnetmi. MÁ JEDEN. 2008; 3 (1): e1506. [Článok bez PMC] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens vypaľovanie buniek počas cieleného správania pre kokaín verzus „prirodzené“ posilnenie. Physiol Behav. 2002, 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Rozlišujúce podskupiny neurónov nucleus accumbens kódujú operatívne reagujúce na etanol oproti vode. Eur J Neurosci. 2008, 28 (9): 1887-1894. [Článok bez PMC] [PubMed]
7. Olsen CM. Prírodné odmeny, neuroplasticita a narkotické závislosti. Neuropharmacology. 2011, 61 (7): 1109-1122. [Článok bez PMC] [PubMed]
8. Anselme P. Vplyv expozície drog na spracovanie prirodzených odmien. Neurosci Biobehav Rev. 2009, 33 (3): 314 – 335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatry. 2005, 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Úloha BDNF a GDNF pri odmeňovaní drog a recidíve: prehľad. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 157 – 171. [Článok bez PMC] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Fázové uvoľňovanie dopamínu v chutnom správaní a drogovej závislosti. 2009, 2 (2): 195 – 213. [Článok bez PMC] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Zdieľané zraniteľnosti mozgu otvárajú cestu pre nezáväzné závislosti: rezbárska závislosť na novom spoločnom? Ann NY Acad Sci. 2010, 1187: 294-315. [Článok bez PMC] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35 (1): 217-238. [Článok bez PMC] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Vykopávanie návyku: nervový základ zakoreneného správania v závislosti od závislosti od kokaínu. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 212 – 219. [Článok bez PMC] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Závislá synapsia: mechanizmy synaptickej a štrukturálnej plasticity v nucleus accumbens. Trends Neurosci. 2010, 33 (6): 267-276. [Článok bez PMC] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokaín invertuje pravidlá pre synaptickú plasticitu prenosu glutamátu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. Nat Neurosci. 2011, 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Preskúmanie. Teória motivačnej senzibilizácie závislosti: niektoré aktuálne problémy. Philos T Roy Soc B. 2008, 363 (1507): 3137 – 3146. [Článok bez PMC] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Diéta podporujúca závislosť od cukru spôsobuje krížovú senzibilizáciu správania na nízku dávku amfetamínu. Neuroscience. 2003, 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Recenzia. Neurobiologické mechanizmy pre oponentské motivačné procesy v závislosti. Philos T Roy Soc B. 2008, 363 (1507): 3113 – 3123. [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Protivládna teória motivácie. I. Časová dynamika vplyvu. 1974, 81 (2): 119 – 145. [PubMed]
21. Solomon RL. Protivládna procesová teória získanej motivácie: náklady na radosť a výhody bolesti. Am Psychol. 1980, 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Allostáza a závislosť: úloha faktorového systému uvoľňujúceho dopamín a kortikotropín. Physiol Behav. 2012, 106 (1): 58-64. [Článok bez PMC] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Rozširujúce sa účinky kokaínu: štúdie na samovoľnom užívaní kokaínu na neľudskom primáte. Neurosci Biobehav Rev. 2004, 27 (8): 813 – 820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Cieľovo orientovaná inštrumentálna činnosť: pohotovostné a stimulačné učenie a ich kortikálne substráty. Neuropharmacology. 1998, 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Behaviorálne funkcie mezolimbického dopaminergného systému: afektívna neuroetologická perspektíva. 2007, 56 (2): 283 – 321. [Článok bez PMC] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Úloha nucleus accumbens dopamínu v motivovanom správaní: zjednocujúci výklad s osobitným odkazom na hľadanie odmeny. Brain Res Brain Res Rev. 1999, 31 (1): 6 – 41. [PubMed]
27. Múdry RA. Dopamín a odmena: hypotéza anhedónie po 30 rokoch. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [Článok bez PMC] [PubMed]
28. Ikemoto S. Obvody odmeňovania mozgu mimo mezolimbického dopamínového systému: neurobiologická teória. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 129 – 150. [Článok bez PMC] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. SEEKING myseľ: primárne neuro-afektívne substráty pre chuťové stimulačné stavy a ich patologickú dynamiku v závislosti a depresii. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (9): 1805 – 1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dynamika neurónových okruhov v závislosti: odmena, antireward a emocionálna pamäť. Pharmacopsychiatry. 2009; 42 (Suppl 1): S32 – S41. [Článok bez PMC] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmene: hedonický dopad, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Brain Res Brain Res Rev. 1998, 28 (3): 309 – 369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamín, učenie a odmena za správanie. Acta Neurobiol Exp. 2007, 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Pohľad zhora nadol na dopamín, motiváciu a pamäť. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Rámec pre mesencefalické dopamínové systémy založený na prediktívnom Hebbovom učení. J Neurosci. 1996, 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrácia informácií na jednotlivých synaptických spojeniach. Proc Natl Acad Sci US A. 1995, 92 (7): 2424 – 2425. [Článok bez PMC] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamínové neurónové systémy v mozgu: aktualizácia. Trends Neurosci. 2007, 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatal a extrastriatálny dopamín v bazálnych gangliách: prehľad jeho anatomickej organizácie v normálnom a parkinsonskom mozgu. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534 – S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Liečba levodopou na vysokej úrovni pri Parkinsonovej chorobe: o päť rokov neskôr. Trans Am Neurol Assoc. 1974, 99: 160-163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrofyziologické štúdie neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti Tsai. Brain Res. 1980, 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD odpovede odrážajúce dopaminergné signály v ľudskej ventrálnej tegmentálnej oblasti. Veda (New York, NY) 2008, 319 (5867): 1264 – 1267. [PubMed]
41. Wise RA. Predné podnety odmeny a motivácie. J Comp Neurol. 2005, 493 (1): 115-121. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamín, učenie a motivácia. Nat Rev. 2004, 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopatogenéza Parkinsonovej choroby: nový začiatok? Neurológ. 2009, 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Cholinergné interneurónové charakteristiky a nikotínové vlastnosti v striate. J. Neurobiol. 2002, 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muskarínové a nikotínové cholinergné mechanizmy v mezostriatálnych dopamínových systémoch. Neurológ. 2003, 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamínové receptory: od štruktúry k funkcii. Physiol Rev. 1998, 78 (1): 189 – 225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Štruktúra a funkcia dopamínových receptorov. Neurosci Biobehav Rev. 2000, 24 (1): 125 – 132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. In vivo zobrazovanie systému dopamínergného neurotransmisie mozgu u malých zvierat s jednofotónovou emisnou tomografiou s vysokým rozlíšením. Anal Sci. 2003, 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopamínové receptory a mozgové funkcie. Neuropharmacology. 1996, 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotracerové zobrazovanie dopaminergného prenosu pri neuropsychiatrických poruchách. Psychopharmacology. 1999, 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegeneratívne poruchy pohybu: príspevok funkčného zobrazovania. Curr Opin Neurol. 2004, 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. Neurobiológia dopamínovej signalizácie. Biosci Rep. 2001, 21 (3): 247 – 269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomické substráty pre interakcie glutamát-dopamín: dôkaz pre špecifickosť spojení a extrasynaptické pôsobenie. Ann NY Acad Sci. 2003, 1003: 36-52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Schopnosť mezokortikálneho dopamínového systému pracovať v odlišných časových režimoch. Psychopharmacology. 2007, 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. V reálnom čase dekódovanie zmien koncentrácie dopamínu v kaudate-putamene počas tonického a fázového pálenia. J Neurochem. 2003, 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamínový ging predných mozgových nervových súborov. Eur J Neurosci. 2003, 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, deň M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 modulácia dopamínového receptora striatálneho glutamátergického signalizovania v striatálnych stredných ostnatých neurónoch. Trends Neurosci. 2007, 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Gonon F. Predĺžený a extrasynaptický excitačný účinok dopamínu sprostredkovaného receptormi D1 v striatum potkana in vivo. J Neurosci. 1997, 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Schultz W. Začína formálne s dopamínom a odmenou. Neurón. 2002, 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Viacnásobné dopamínové funkcie v rôznych časových úsekoch. Annu Rev Neurosci. 2007, 30: 259-288. [PubMed]
61. Schultz W. Behaviorálne dopamínové signály. Trends Neurosci. 2007, 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85 (14): 5274 – 5278. [Článok bez PMC] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulácia neurotransmisie endorfínu v jadre accumbens etanolom, kokaínom a amfetamínom. J Neurosci. 2001, 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Dopamínové transportné mutanty s odolnosťou voči kokaínu a normálnym vychytávaním dopamínu poskytujú ciele pre antagonizmus kokaínu. Mol Pharmacol. 2002, 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Obchodovanie s transportérmi dopamínu v psychostimulačných akciách. Semin Cell Dev Biol. 2009, 20 (4): 411-417. [Článok bez PMC] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulácia prenosu dopamínového transportéra intracelulárnym amfetamínom. Mol Pharmacol. 2006, 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Úloha transportéra dopamínu pri pôsobení psychostimulancií, nikotínu a iných drog zneužívania. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008, 7 (5): 393-409. [Článok bez PMC] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamín a chorý mozog. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006, 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Úloha receptorov GABA (A) pri akútnych a chronických účinkoch etanolu: desaťročie pokroku. Psychopharmacology. 2009, 205 (4): 529-64. [Článok bez PMC] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Nízke dávky etanolu inhibujú vypaľovanie neurónov v substantia nigra, pars reticulata: GABAergický účinok? Brain Res. 1985, 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAergické mechanizmy regulácie aktivity aktivity substantia nigra pars reticulata neurons. Neuroscience. 2006, 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Rozdiel medzi tonickým a fázovým etanolom indukovaným dopamínom sa zvyšuje v nucleus accumbens potkanov. Alcohol Clin Exp Res. 2009, 33 (7): 1187-96. [Článok bez PMC] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Odozva dopamínu v jadre jadra a obalu jadra nucleus accumbens sa líši od reakcie v jadre a škrupine počas operatívneho etanolového samopodania. Alcohol Clin Exp Res. 2009, 33 (8): 1355-65. [Článok bez PMC] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Farmakogenetická liečba drogovej závislosti: alkohol a opiáty. Am J zneužívanie alkoholu. 2008, 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmakoterapia závislostí. Nat Rev Drug Discov. 2002, 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Deplécia dopamínu reorganizuje projekcie z nucleus accumbens a ventrálnej pallidum, ktoré sprostredkúvajú motorickú aktivitu vyvolanú opioidmi. J Neurosci. 1998, 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Potkany si sami podávajú intravenózny nikotín podávaný v novom postupe súvisiacom s fajčením: účinky antagonistov dopamínu. J. Pharmacol Exp Ther. 2009, 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetika dopamínových receptorov a drogová závislosť: komplexný prehľad. Behav Pharmacol. 2009, 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hypotéza, že mezolimbický dopamín (DA) hrá kľúčovú úlohu pri sprostredkovaní posilňujúcich účinkov drog zneužívania, ako aj odmeňujúcich účinkov ingestívneho správania. J Subst Abus Treat. 1994, 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Úloha signálnej dráhy ERK / MSK1 v remodelovaní chromatínu a odpovediach mozgu na lieky zneužívania. J Neurochem. 2009, 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Jednorazová dávka morfínu spôsobila predĺžený účinok na aktivity dopamínových neurónov. Mol Pain. 2008, 4: 57. [Článok bez PMC] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Afektívna neuroveda radosti: odmena u ľudí a zvierat. Psychopharmacology. 2008, 199 (3): 457-480. [Článok bez PMC] [PubMed]
83. Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínu v odmene: prípad stimulačného významu. Psychopharmacology. 2007, 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Diferenciálna citlivosť na kokaín u myší C57BL / 6J a DBA / 2J. Psychopharmacology. 1998, 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. Myši C57BL / 6J vykazujú zníženú lokomotorickú inhibičnú funkciu sprostredkovanú dopamínovým D3 receptorom v porovnaní s myšami DBA / 2J. Neuroscience. 2006, 143 (1): 141-153. [Článok bez PMC] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Zmeny v miestach príjmu serotonínu a norepinefrínu po chronickom kokaíne: účinky pred verziou po vysadení. Brain Res. 1996, 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. Úloha serotonergného systému v neurobiológii alkoholizmu: dôsledky pre liečbu. CNS lieky. 2004, 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Aktualizácia neurofarmakologickej liečby alkoholizmu: vedecký základ a klinické nálezy. Biochem Pharmacol. 2008, 75 (1): 34-56. [Článok bez PMC] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Závislosť, kompulzívne hľadanie liekov a úloha frontostriatálnych mechanizmov pri regulácii inhibičnej kontroly. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35 (2): 248 – 275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funkčná špecifickosť ventrálnych striatálnych kompartmentov v chutnom správaní. Ann NY Acad Sci. 1999, 877: 71-90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Preferenčné zvýšenie prenosu dopamínu v jadre nucleus accumbens kokaínom je možné pripísať priamemu zvýšeniu fázových príhod uvoľňovania dopamínu. J Neurosci. 2008, 28 (35): 8821-8831. [Článok bez PMC] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Funkčné rozdelenie pre primárne posilnenie D-amfetamínu leží medzi mediálnym a laterálnym ventrálnym striatum: je rozdelenie akumulovaného jadra, škrupiny a čuchového tuberkulu platné? J Neurosci. 2005, 25 (20): 5061-5065. [Článok bez PMC] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Pozitívna a negatívna motivácia v jadre nucleus accumbens: bivalentné rastrocaudálne gradienty pre GABA-vyvolané stravovanie, chuťové „sympatie“ / „dislikujúce“ reakcie, preferencia miesta / vyhýbanie sa a strach. J Neurosci. 2002, 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Day JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokaínové podnety poháňajú protichodné posuny v odmeňovaní a emocionálnom stave závislé od kontextu. Biol Psychiatria. 2011, 69 (11): 1067-1074. [Článok bez PMC] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Dysforická zložka stresu je kódovaná aktiváciou dynorfínového kappa-opioidného systému. J Neurosci. 2008, 28 (2): 407-414. [Článok bez PMC] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Aktivácia kappa opioidného receptora v nucleus accumbens inhibuje uvoľňovanie glutamátu a GABA prostredníctvom rôznych mechanizmov. J. Neurophysiol. 2003, 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Koncentrácie striatálneho a ventrálneho palidumu sú značne zvýšené u ľudí s chronickým kokaínom u ľudí. Neuropharmacology. 2008, 55 (1): 41-46. [Článok bez PMC] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Je rTMS účinnou terapeutickou stratégiou, ktorá sa môže použiť na liečbu úzkostných porúch? Neuropharmacology. 2012, 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Včasné reakcie na konope predpovedajú neskoršiu závislosť. Arch Gen Psychiatry. 2003, 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predikcia zosilnenia odpovedí na psychostimulanty u ľudí receptormi D2 receptora mozgu dopamínu. Am J Psychiatr. 1999, 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Zvýšenie extracelulárneho dopamínu vyvolané amfetamínom, hľadanie liečiv a hľadanie novosti: štúdia raclopridu PET / [11C] u zdravých mužov. Neuropsychofarmakologie. 2002, 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Genetický základ individuálnych rozdielov v spracovaní odmien a väzbe na návykové správanie a sociálne poznávanie. Neuroscience. 2009, 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuróny obsahujúce hypokretín (orexín) premietajú do viacerých neuronálnych systémov. J Neurosci. 1998, 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Znížený počet hypokretínových neurónov pri ľudskej narkolepsii. Neurón. 2000, 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Neurálny okruh orexínu (hypokretín): udržiavanie spánku a bdelosti. Nat Rev. 2007, 8 (3): 171 – 181. [PubMed]
106. Dátum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexíny, orexigénne hypotalamické peptidy interagujú s autonómnymi, neuroendokrinnými a neuroregulačnými systémami. Proc Natl Acad Sci US A. 1999, 96 (2): 748 – 753. [Článok bez PMC] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hypothalamický hypokretín (orexín): robustná inervácia miechy. J Neurosci. 1999, 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Orexínom vyvolaná hyperlokomócia a stereotypy sú sprostredkované dopaminergným systémom. Brain Res. 2000, 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Úloha laterálnych hypotalamických orexínových neurónov pri hľadaní odmien. Nature. 2005, 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Úloha hypokretínu pri sprostredkovaní obnovenia správania vyvolaného kokaínom vyvolaného stresom. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102 (52): 19168 – 19173. [Článok bez PMC] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S., Narita M, Khotib J, Miyatake M., Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Priame zapojenie orexinergných systémov do aktivácie mezolimbickej dopamínovej cesty a súvisiacich správ vyvolaných morfínom. J Neurosci. 2006, 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M., Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implikácia proteínkinázy C v orexínom indukovanom zvýšení hladín extracelulárneho dopamínu a jeho odmeňujúcom účinku. Eur J Neurosci. 2007, 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexín A vo VTA je rozhodujúci pre indukciu synaptickej plasticity a behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. Neurón. 2006, 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Závislosť a vzrušenie: alternatívne úlohy hypotalamických peptidov. J Neurosci. 2006, 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V., Barrot M, Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Zapojenie laterálneho hypotalamického peptidu orexínu do závislosti od morfínu a vysadenia. J Neurosci. 2003, 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. O liečbe rýchleho pohybu očí narkolepsiou. Arch Neurol. 1974, 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Úloha orexínu / hypokretínu pri hľadaní odmeny a závislosti: dôsledky pre obezitu. Physiol Behav. 2010, 100 (5): 419-428. [Článok bez PMC] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexín / hypokretín je nevyhnutný pre kontextovo orientovaný kokaín. Neuropharmacology. 2010, 58 (1): 179-184. [Článok bez PMC] [PubMed]
119. Smith RJ, viď RE, Aston-Jones G. Signalizácia orexínu / hypokretínu na receptore orexínu 1 reguluje vyhľadávanie kokaínu vyvolané cue. Eur J Neurosci. 2009, 30 (3): 493-503. [Článok bez PMC] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Inhibícia receptorov orexínu-1 / hypokretínu-1 inhibuje opätovné zavedenie etanolu a sacharózy vyvolanej yohimbínom u potkanov Long-Evans. Psychopharmacology. 2008, 199 (1): 109-117. [Článok bez PMC] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Snf1 kináza spája nutričné ​​dráhy regulujúce meiózu v Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998, 18 (8): 4548-4555. [Článok bez PMC] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Vzrušenie a odmena: dichotómia vo funkcii orexínu. Trends Neurosci. 2006, 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Expresia Fos v neurónoch orexínu sa líši v závislosti od správania. J Neurosci. 2001, 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Diferenciálna aktivácia neurónov orexínu antipsychotikami spojenými s prírastkom hmotnosti. J Neurosci. 2002, 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. Hypokretín / orexín a nociceptín / orfanín FQ koordinujú analgéziu na myšom modeli analgézie vyvolanej stresom. J Clin Invest. 2008, 118 (7): 2471-2481. [Článok bez PMC] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Úloha vrodenej a drogovo indukovanej dysregulácie mozgového stresu a systémov vzrušenia pri závislosti: Zameranie na faktor uvoľňujúci kortikotropín, nociceptín / orfanín FQ a orexín / hypokretín. Brain Res. 2010, 1314: 145-161. [Článok bez PMC] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Interakcie acetylcholín-dopamín v patofyziológii a liečbe porúch CNS. CNS Neurosci Ther. 2010, 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Inverzný agonista receptora histamínu H (3) zlepšuje bdelosť pri narkolepsii: štúdie u myší a pacientov s orexínom - / -. Neurobiol Dis. 2008, 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamín v nervovom systéme. Physiol Rev. 2008, 88 (3): 1183 – 1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. Podrobné mapovanie receptora histamínu H (3) a jeho génových transkriptov v mozgu potkana. Neuroscience. 2002, 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Histamínové odpovede veľkých neostriatálnych interneurónov u myší s histamínovým H1 a H2 receptorom. Brain Res Bull. 2009, 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Zapojenie mozgového histaminergného systému do správania závislého od závislostí a závislostí: komplexný prehľad s dôrazom na potenciálne terapeutické využitie histaminergných zlúčenín v závislosti od drog. Prog Neurobiol. 2010, 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Stimulácia adipozity závislej od rastového hormónu (GH) GH sekretagogami. Biochem Biophys Res Commun. 2001, 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konštitutívna aktivita receptora ghrelínu ako signalizácia pri regulácii chuti do jedla. Trends Pharmacol Sci. 2004, 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Na in vitro a in vivo aktivitu nového syntetického hexapeptidu, ktorý pôsobí na hypofýzu na špecifické uvoľňovanie rastového hormónu. Endocrinology. 1984, 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickú vstupnú organizáciu dopamínových neurónov stredného mozgu a zároveň podporuje chuť do jedla. J Clin Invest. 2006, 116 (12): 3229-3239. [Článok bez PMC] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blokáda centrálnej signalizácie nikotín acetylcholínového receptora zoslabuje príjem potravy u hlodavcov vyvolaný ghrelínom. Neuroscience. 2010, 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Ghrelín amplifikuje dopamínovú signalizáciu skríženým rozhovorom zahŕňajúcim tvorbu heterodimérov receptora rastového hormónu / receptora subtypu dopamínového receptora 1. Mol Endokrinol. 2006, 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. U myší s vyradeným ghrelínom sa potláča lokomotorická stimulácia vyvolaná alkoholom a uvoľňovanie akumulácie dopamínu. Alkohol. 2011, 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Požiadavka na centrálnu signalizáciu ghrelínu pre odmeňovanie alkoholu. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (27): 11318 – 11323. [Článok bez PMC] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonizmus receptora gelelínu zoslabuje lokomotorickú stimuláciu vyvolanú kokaínom a amfetamínom, uvoľňovanie akumulácie dopamínu a preferenciu podmieneného miesta. Psychopharmacology. 2010, 211 (4): 415-422. [Článok bez PMC] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelín zvyšuje príjem odmeňovania potravy u hlodavcov. Addict Biol. 2010, 15 (3): 304-311. [Článok bez PMC] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - nový biologicky aktívny peptid z bravčového čreva. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin a mechanizmy bolesti chrbtice: kde stojíme v 2008? Cell Mol Life Sci. 2008, 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, poslanec Johnson, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekulárna charakterizácia a expresia klonovaných ľudských galanínových receptorov GALR2 a GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Rodina galanínových peptidov: farmakológia receptora, pleiotropné biologické účinky a dôsledky na zdravie a choroby. Pharmacol Ther. 2007, 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanín a peptid podobný galanínu modulujú rast neuritov prostredníctvom aktivácie extracelulárnej kinázy sprostredkovanej extracelulárnym signálom sprostredkovanej proteínkinázou C. Eur J Neurosci. 2006, 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Účinky galanínu na uvoľňovanie dopamínu v centrálnom nervovom systéme normotenzných a spontánne hypertenzných potkanov. Am J Hypertens. 1998, 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Sugestívny dôkaz inhibičných účinkov galanínu na mezolimbickú dopaminergnú neurotransmisiu. Brain Res. 1999, 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Testovanie hypotézy, že hyperaktivita locus coeruleus produkuje zmeny súvisiace s depresiou prostredníctvom galanínu. Neuropeptidy. 2005, 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Myši s nulovým mutantom receptora Galanin GAL-R1 vykazujú zvýšené správanie podobné úzkosti špecifické pre zvýšené bludisko. Neuropsychofarmakologie. 2003, 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Centrálne podávaný galanín blokuje u myší preferenciu miesta morfínu. Brain Res. 1999, 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanín chráni proti správaniu a neurochemickému korelátu opiátovej odmeny. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33 (8): 1864-1873. [Článok bez PMC] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Aktivácia mu-opioidného receptora indukuje transkripčnú plasticitu v centrálne rozšírenej amygdale. Eur J Neurosci. 2008, 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Upregulácia galanínových väzbových miest a hladín mRNA GalR1 v myši locus coeruleus po chronickej liečbe morfínom a vysadení morfínu. Neuropsychofarmakologie. 2000, 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Genetická citlivosť na závislosť na heroíne: štúdia kandidátskych génov. Gény Brain Behav. 2008, 7 (7): 720-729. [Článok bez PMC] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Účinky galanínu na preferenciu kondicionovaného miesta sprostredkovaného kokaínom a signalizáciu ERK u myší. Psychopharmacology. 2009, 204 (1): 95-102. [Článok bez PMC] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Behaviorálna charakterizácia mladých dospelých transgénnych myší nadmerne exprimujúcich galanín pod PDGF-B promótorom. Regul Pept. 2005, 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigénne peptidy a príjem alkoholu: rozdielne účinky orexínu, galanínu a ghrelínu. Alcohol Clin Exp Res. 2007, 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Účinky galanínu na monoaminergné systémy a os HPA: Možné mechanizmy, ktoré sú základom účinkov galanínu na správanie závislé od závislosti a stresu. Brain Res. 2010, 1314: 206-218. [Článok bez PMC] [PubMed]