Nevyrovnané neurónové okruhy v závislosti (2013)

Curr Opin Neurobiol. Rukopis autora; k dispozícii v PMC Aug 1, 2014.

PMCID: PMC3717294

NIHMSID: NIHMS449224

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Curr Opin Neurobiol

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Prostredníctvom postupných vĺn neurochemickej stimulácie vyvolanej drogou závislosť kooptuje neurónové okruhy mozgu, ktoré sprostredkúvajú odmenu, motiváciu, nepružnosť správania a vážne narušenie sebakontroly a nutkavého užívania drog. Technológie zobrazovania mozgu umožnili neurovedcom zmapovať nervovú krajinu závislosti v ľudskom mozgu a pochopiť, ako ju drogy upravujú.

Systémy obvodov

Bolo predložených niekoľko teórií na vysvetlenie fenoménu závislosti. Napríklad nekontrolovaná impulzivita [1] (zlyhanie pri brzdení nadmernej jazdy), nedostatok odmien [2] (otupená dopaminergná reakcia na prírodné výhody), maladaptívne učenie [3] (rastúca stimulačná dôležitosť prediktívnych narážok lieku s chronickým užívaním), objavenie sa súperových procesov [4] (sila negatívnych motivačných štátov, ktoré sú základom stiahnutia), chybné rozhodovanie [5] (nepresný výpočet v rámci prípravy na akciu) alebo automatickosť odpovedí [6] (nepružnosť návykov stimulačná reakcia), všetky boli predmetom intenzívneho a produktívneho výskumu. Faktom je, že tieto dysfunkcie v týchto a mnohých ďalších funkčných moduloch [5] pravdepodobne prispejú priamo alebo nepriamo k neschopnosti závislého jednotlivca potlačiť maladaptívne správanie napriek jeho nepriaznivým následkom. Dôkazy naznačujú, že pozorovateľné správanie, ktoré charakterizuje závislosť na fenotype (nutkavá konzumácia drog, zhoršená sebakontrola a behaviorálna nepružnosť), predstavuje nevyvážené interakcie medzi komplexnými sieťami (ktoré tvoria funkčné obvody), ktoré sa podieľajú na správaní zameraných na cieľ. (Obrázok 1).

Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je nihms449224f1.jpg

Starostlivo vyvážená sada vzájomne prepojených funkčných modulov spúšťa spracovanie nespočetných a konkurenčných signálov vrátane odmeňovania, očakávania, výtržnosti, motivácie, hodnotového učenia, emocionálnej hodnoty, nejednoznačnosti, konfliktov a kognitívneho spracovania, ktoré sú základom rozhodovania a nakoniec našej schopnosti uplatňovať slobodne. vôle. Mnoho vonkajších a vnútorných faktorov (spúšťačov), pôsobiacich na rôznych sprostredkovateľských systémoch (mediátoroch), môže narušiť rovnováhu medzi systémom obvodov zodpovedných za organizovanie prispôsobivých správania zameraného na cieľ.

Niekoľko vonkajších perturbagénov (napr. Drogy, jedlo, hazard, sex, videohry, vysoko kalorická strava, stres) môže túto rovnováhu zvrátiť (u zraniteľných jedincov) a vyvolať návykové a návykové správanie. Súčasne môžu špecifické nervové uzly a ich pridružené siete, keď dysfunkčné (sekundárne k genetickým alebo vývojovým deficitom alebo od vystavenia drogám alebo iným prostrediam) destabilizovať interakciu medzi mozgovými obvodmi, čím sa zvyšuje zraniteľnosť psychiatrických porúch vrátane závislosti. Molekulárne mechanizmy, ktoré vedú k nesprávnej komunikácii medzi neurónovými sieťami, zahŕňajú zmeny glutamátovej signalizácie sprostredkovanej NMDA a AMPA [7], o ktorom sa tu nebudeme diskutovať, ale boli preskúmané inde [8 •]. Nervové uzly, relé a vzorce pripojenia zhrnuté v nasledujúcich častiach ilustrujú naše súčasné (a rastúce) chápanie závislosti na obvodoch.

Mezostriakortikálny systém

Schopnosť formovať návyky bola v evolúcii silnou a pozitívnou silou. Kompulzívne správanie, ako je závislosť, sa môže uchytiť, keď nervové obvody, ktoré vyvolávajú adaptívne návyky [9] je vyhodený z rovnováhy vystavením drogám alebo iným pozitívnym (jedlo, sex, hazardné hry) alebo negatívnym zosilňovačom (stresu) u zraniteľných jednotlivcov [10]. Schopnosť určitých behaviorálnych rutín sa po dostatočnom opakovaní hlboko zakoreniť pomáha vysvetliť obtiažnosť ich potlačenia (tj nutkanie [11-13]) a ľahkosť, s akou sa odrazia po vyhynutí (tj relaps [14]). Zdá sa, že hituácia je vyvolaná hlavne v mezostriakortikálnych obvodoch, ktoré „rekódujú“ osud správania opakujúcich sa akcií [14,15] v procese, ktorý sa vhodne nazýval „chunking“ akčných repertoárov [16 ••]. Uvádzajú sa schematické diagramy - na anatomických a obvodových úrovniach - hlavných frontokortikostiatálnych dráh, ktoré prispievajú k habituácii spojenej s odmeňovaním (Obrázok 2A a B). Drogami indukované adaptácie kdekoľvek pozdĺž tohto obojsmerného obvodu, medzi ventrálnou tegmentálnou oblasťou (VTA) a susednou substantia nigra (SN), ventrálnou a dorzálnou striatiou, talamom, amygdalom, hippocampom, subtalamovým jadrom a prefrontálnou kôrou (PFC) môžu spustiť alebo uľahčujú návykový proces prerušením učenia založeného na odmeňovaní prostredníctvom modulácie regionálnej neuronálnej vzrušivosti [17,18]. Na molekulárnej úrovni sú takéto úpravy odrazom plastických zmien, ktoré ovplyvňujú najmä spôsob, akým sa integruje DA a glutamátová neurotransmisia, čo umožňuje zosilnenie alebo oslabenie synapsií v dôsledku interneuronálnej komunikácie [19].

 Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je nihms449224f2.jpg  

Fronto-striatálne obvody návykov stimul-reakcia. A. Schematická anatomická reprezentácia mezokortikolimbického dopamínového systému v ľudskom mozgu, zdôrazňujúca niekoľko kľúčových spracovateľských staníc: Ventrálna oblasť Tegmental (VTA) a Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) vo ventrálnom striatume, Thalamus a Subthalamic Nuclei a Prefrontálna kôra, okrem iného. Upravené so súhlasom [15]. B. Štyri z frontostriatálnych kortikálnych obvodov, ktoré, ako sa zdá, zohrávajú hlavnú úlohu pri výkonnej funkcii a inhibičnej kontrole. DL: dorsolateral; DM: dorzomediál; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: správne; IFG: horný čelný gyrus; preSMA: predomatická motorická oblasť; STN: subtalamické jadro. Upravené so súhlasom [28].

Systém DA je ústredným mechanizmom, ktorý pripisuje osobitosť, a teda jeho modulačnú úlohu v predikcii odmeňovania a odmeňovania (očakávanie, podmienené učenie, motivácia (pohon), emocionálna reaktivita a výkonné funkcie. Mnoho štúdií preukázalo, že signály DA vychádzajú z VTA / SN a príchod do striatu zohrávajú kľúčovú úlohu pri učení sa z minulých skúseností a pri organizovaní vhodných behaviorálnych reakcií. Či už priamo alebo nepriamo, všetky návykové lieky majú moc spôsobiť veľké a prechodné zvýšenie DA z neurónov VTA, ktoré sa premietajú predovšetkým do Nucleus Accumbens (NAc) ventrálneho striata, ale tiež do dorzálneho striata, amygdaly, hippocampu a PFC [20] (Obrázok 2). Aj keď to ešte nie je úplne pochopené, dosiahli sme značný pokrok pri skúmaní základných procesov.

Dobrým príkladom na molekulárnej úrovni je pozorovanie, že dve hlavné triedy neurónov stredne ostnatého typu (MSN) v striate sa významne líšia, pokiaľ ide o ich expresné vzorce DA receptorov: MSN v striatonigrálnej (priamej) dráhe exprimujú D1 receptory. (D1R), ktoré vedú k zvýšenej dendritickej excitabilite a glutamatergickej signalizácii, zatiaľ čo MSN v striatopallidálnej (nepriamej) dráhe exprimujú receptory typu D2 (D2R), ktoré, ako sa zdá, sprostredkujú opačný účinok [21 •]. Tieto rozdiely ovplyvňujú vzorce neurotransmisie, ktoré ovplyvňujú správanie pri spracovaní odmien na základe toho, či sa skutočne získala očakávaná odmena (alebo nie) (Obrázok 3). Pokiaľ ide o odmenu za liek, štúdie ukázali, že nerovnováha medzi signalizáciou D1R (zvýšená v závislosti od drogy) a D2R (znížená v závislosti od drogy) uľahčuje nutkavý príjem drog [22,23]. Napríklad podávanie antagonistov, ktoré špecificky blokujú buď priame (D1; SCH23390) alebo nepriame (D2; sulpiridové) dráhy v dorzomediálnom striatume, majú opačné účinky na úlohu, ktorá meria inhibíciu správania, pričom predchádzajúca doba reakcie na zastavenie signálu sa znižuje malý vplyv na Go reakciu a zvyšovanie reakčných časov Stop Signal aj Go Trial Reaction [24]. Tieto výsledky naznačujú, že diferenciálna expresia DA receptorov v dorzomediálnom striatume umožňuje vyváženú inhibíciu správania nezávisle na aktivácii správania. Je zaujímavé, že D1R majú nízku afinitu k DA, a preto sú aktívne, keď sú vystavené veľkým zvýšeniam DA, ku ktorým dochádza počas intoxikácie, zatiaľ čo D2R sú vysoko afinitné, a preto sú stimulované nielen ostrými zvýšeniami DA, ale tiež relatívne nižšími hladinami sprostredkovanými tonickými hladinami DA. Je teda pravdepodobné, že účinky liekov budú mať kratšiu dobu pôsobenia pri signalizácii sprostredkovanej D1R ako pri signalizácii D2R, ktorá bola nedávno potvrdená účinkami kokaínu v striatalovej MSN [23]. Stimulácia D1R je potrebná na kondicionovanie vrátane stimulácie vyvolanej drogami [25]. Účinky opakovanej expozície lieku na zvieracích modeloch naznačujú senzibilizáciu signalizácie D1R, zatiaľ čo dokumentácia predklinických aj klinických štúdií znižuje signalizáciu D2R [26,27]. To vedie k tomu, čo sa javí ako nerovnováha medzi stimulačnou priamou striatokortikálnou cestou sprostredkovanou D1R a inhibičnou nepriamou cestou sprostredkovanou D2R. Bola opísaná aj tretia tzv. Hyperdirect cesta (tiež znázornená v Obrázok 2B), v ktorých excitačné projekcie medzi dolným frontálnym gyrus (IFG) a subtalamovými jadrami (z motorických kortikálnych oblastí do globus pallidus) spôsobujú thalamickú inhibíciu rýchlejšou rýchlosťou v porovnaní s priamymi alebo nepriamymi cestami, schopnosť potlačiť správanie po jeho začatí [28].

 
Externý súbor, ktorý obsahuje obrázok, ilustráciu atď. Názov objektu je nihms449224f3.jpg   

Schematické zobrazenie dopaminergnej kontroly pozitívnych a negatívnych motivačných slučiek v dorzálnom striatu. A. Ak má akcia za následok lepšiu ako predpokladanú situáciu, DA neuróny vystrelia výbuch hrotov, ktorý pravdepodobne aktivuje D1R na neurónoch s priamou dráhou a uľahčí okamžité pôsobenie a zmeny kortikostriálnej plasticity, vďaka ktorým je väčšia pravdepodobnosť, že si túto akciu vyberú v budúcnosť. B. Naopak, keď je výsledok akcie horší, ako sa očakávalo, inhibujú sa DA neuróny, čo znižuje DA, čo pravdepodobne inhibuje neuróny D2R nepriamych dráh, potláča okamžitý účinok a posilňuje kortikostiatálne synapsie, čo vedie k potlačeniu tohto účinku v budúcnosť. Dotlač so súhlasom [101].

Lepšie pochopenie biologických a environmentálnych síl, ktoré formujú mezostriakortikálne obvody, sa musí premietnuť do účinnejších zásahov. Napríklad sa preukázalo, že stres matky negatívne ovplyvňuje dendritickú arborizáciu v NAc a v prefrontokortikálnych štruktúrach vyvíjajúceho sa plodu [29 •]. Podobne aj deti chované v detských domovoch vykazujú nedostatočne rozvinutú frontálnu konektivitu [30 ••]. Z dôvodu centrálnej polohy NAc v okruhu, ktorá premieňa motivačné vstupy z limbického systému na správanie zamerané na cieľ, a jeho prepojenia s PFC, čo je nevyhnutné pre sebakontrolu, by tieto zistenia mohli pomôcť vysvetliť spojenie medzi skorými nepriaznivými udalosti, dráhy rozvoja mozgu a duševné zdravie [31-33].

Podobne aj naše lepšie pochopenie mezostriakortikálnych obvodov začalo vrhať svetlo do neurobiologického procesu, ktorý je základom inverzného vzťahu medzi vekom počiatočného užívania drog a rizikom závislosti [34]. Napríklad zmena z dominantného vplyvu SN ako zdroja DA konektivity na subkortikálne a kortikálne oblasti v detstve / dospievaní na kombinovaný vplyv SN a VTA v mladej dospelosti [35 •] by mohli urobiť toto prechodné obdobie obzvlášť citlivým na zvýšenú náchylnosť na užívanie návykových látok a iné psychiatrické poruchy pozorované na začiatku života. Objavenie tohto maturačného účinku naznačuje dôležité nové výskumné otázky. Mohol by napríklad tento posun prepojenia modulovať regulačný vplyv proteínu viažuceho faktor k uvoľňovania kortikotropínu (CRF-BP), modulačného faktora, ktorý môže potenciovať glutamatergické reakcie [36] zapojený do obnovenia hľadania kokaínu [37], a to je vyjadrené vo VTA, ale nie v SN [38]?

Limbic Hubs

Jadro mezostriatokortikálnych obvodov načrtnuté vyššie interaguje s inými štruktúrami limbického systému, ktoré ovplyvňujú správanie súvisiace s odmeňovaním poskytovaním informácií týkajúcich sa okrem iného emocionálnej valencie, uložených spomienok, sexuálnej a endokrinnej funkcie, autonómnej kontroly, interocepcie a energetickej homeostázy. Ďalej uvádzame kľúčové nedávne zistenia týkajúce sa zapojenia niektorých z týchto uzlov do porúch užívania návykových látok (SUD).

amygdala

Amygdala kóduje averziu voči stratám a vnáša do rozhodovacieho procesu emócie a strach. Zdá sa tiež, že koná v súčinnosti s ventrálnym striatiom na vyzdvihnutie stimulov, ktoré nie sú len emocionálne charakteristický ale vysoko relevantné na odmenu závislú od úlohy [39]. Rozšírená amygdala (centrálne jadro amygdaly, lôžkové jadro stria terminálu a NAc shell) prostredníctvom zvýšenej signalizácie prostredníctvom faktora uvoľňujúceho kortikotropín (CRF) a peptidov súvisiacich s CRF sa tiež podieľa na stresových reakciách a prispieva (ale pozri tiež prípad habenuly, ďalej) v širšom zmysle systém odmeňovania [40 ••]. Amygdala je mocným modulátorom návykových návykov, najmä počas zdĺhavej inkubácie túžob po drogovej chuti [41]. Bazolaterálna amygdala (BLA) prijíma dopaminergné inervácie z VTA a exprimuje receptory D1 a D2, ktoré odlišne ovplyvňujú moduláciu funkcie NAc a PFC pomocou BLA. Napríklad podanie intra-BLA antagonistu D1R potencuje uvoľňovanie DA vyvolané stresom v NAc, zatiaľ čo ho tlmí v strednom PFC (mPFC), zatiaľ čo antagonista D2R nemal na tieto regióny žiadny účinok [42]. Je potrebné dodať, že receptory typu D3 v centrálnej amygdale tiež zohrávajú úlohu pri inkubácii túžby po kokaíne [43 ••]. Niet divu, že existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hlboká mozgová stimulácia amygdaly by mohla pomôcť pri liečbe rôznych duševných porúch vrátane závislosti [44 •].

Insula

Zdá sa, že prechod od flexibilného cieľa zameraného na reflexné, kompulzívne správanie je ovplyvnený aj inštrumentálnym učením, ktoré je modulované interoceptívnymi a exteroceptívnymi vstupmi. Insula hrá hlavnú intercepčnú úlohu tým, že sníma a integruje informácie o vnútornom fyziologickom stave (v kontexte prebiehajúcej činnosti) a prenáša ju do predného korku cingulátu (ACC), ventrálneho striata (VS) a ventrálneho mediálneho PFC (vmPFC). iniciovať adaptívne správanie [45]. V súlade so svojou úlohou pri premostení zmien vo vnútornom stave a kognitívnom a afektívnom spracovaní štúdie neuroimagingu odhalili, že stredný ostrovček hrá rozhodujúcu úlohu pri chutiach po potravinách, kokaíne a cigaretách [46-48] a o tom, ako jednotlivec lieči príznaky z vysadenia drog. Insulárna dysfunkcia je teda spojená so závislosťou od drog [49], čo podporuje zdokumentovaná ľahkosť, s ktorou fajčiari, ktorí utrpeli ostrovné poškodenie, boli schopní prestať fajčiť [50 ••], ako aj niekoľkými zobrazovacími štúdiami závislých [51,52]. Pozorované súvislosti medzi alkoholom a ostrovnou hypofunkciou [53] a medzi použitím heroínu a kokaínu a deficitom šedej ostrovčekovej hmoty v porovnaní s kontrolami [54], môžu tiež zodpovedať za nedostatky v sebavedomí počas intoxikácie a za neuznanie patologického stavu závislosti závislou osobou, ktorá sa tradične pripisuje odmietnutiu [55]. [55]. Mnohé zobrazovacie štúdie v skutočnosti ukazujú rozdielnu aktiváciu ostrovčeka počas túžby [56], ktorý slúži ako biomarker na predpovedanie recidívy [57].

Thalamus, subthalamické jadro (STN), epithalamus

Chronické zneužívanie drog nakoniec zasahuje do prepojenia kritických centier [58]. Napríklad užívatelia kokaínu v porovnaní s kontrolami vykazujú nižšiu funkčnú konektivitu medzi midbraínom (umiestnenie SN a VTA) a talamusom, mozočkom a rostrálnym ACC, čo je spojené so zníženou aktiváciou v thalamu a mozočku a zvýšenou deaktiváciou v rostrálnom ACC [59]. Výkon týchto centier a ich viacnásobných cieľov môže byť narušený nielen chronickou, ale aj akútnou expozíciou zneužívaniu drog: napríklad intoxikácia alkoholom môže spôsobiť zmenu paliva, z glukózy na acetát, v talamu, mozočku a týlna kôra a tento prechod je uľahčený pri chronických expozíciách alkoholu [60 •]. Na druhej strane, nedávna štúdia osôb závislých od kokaínu zameraných na liečbu 15om zistila, že práve mesiace abstinencie, ktoré sa zúčastňujú na abstinencii 6, by mohli zachrániť veľkú časť zníženej nervovej aktivity v midbraine (zahŕňajúce VTA / SN) a talamus (zahŕňajúce mediodorsálne jadro), ktoré znížené správanie pri vyhľadávaní kokaínu simulované v úlohe výberu drogových slov [61 ••].

STN zohráva dôležitú úlohu pri integrácii limbických a asociatívnych informácií pri príprave na prenos do kortikálnych a subkortikálnych oblastí [62]. Reguluje motorickú akciu a podieľa sa na rozhodovaní, najmä pri rozhodovaní o zložitých rozhodnutiach [63,64]. Niekoľko štúdií zapríčinilo závislosť STN. Jedna správa napríklad zistila, že robustné presluchy medzi kontrolou impulzov a kognitívnym spracovaním, ktoré zlepšujú výsledky používania návykových látok a prispievajú k odolnosti dospievajúcich, výrazne závisia od výkonnosti STN [65]. Hlboká mozgová stimulácia STN, ktorá sa používa pri liečbe Parkinsonovej choroby [66] a môže byť užitočný pri ťažkých OCD [67] bol testovaný v predklinických štúdiách na zníženie senzibilizovaných reakcií na narážky na kokaín [68].

DA signalizácia z VTA a SN je rozhodujúca pre správanie pri učení sa odmeňovania, zatiaľ čo inhibícia VTA DA signalizácie bočnou habenula umožňuje učeniu, ktorým sa zabráni, keď sa nenaplní očakávaná odmena [69] alebo ak je poskytnutý averzívny stimul alebo negatívna spätná väzba [70]. Bočná habenula spolu so systémom amygdala / stres teda môžu tvoriť súčasť protinávrhového systému v mozgu, ktorý negatívne motivuje správanie. To je v súlade s výsledkami predklinickej štúdie, v ktorej aktivácia laterálnej habenuly vyvolala relapsu na samoinjekciu kokaínu a heroínu [71,72]. Súčasné myslenie potom predpokladá, že chronické užívanie návykových liekov vedie k habenulárnej hyperaktivite, ktorá podporuje negatívny emocionálny stav počas sťahovania drog [73].

mozoček

Konvergentné štúdie tiež ovplyvňujú závislosť na mozočku a najmä na mozočkovej vermis. Napríklad mozoček spolu s týlnym kortexom a talamom je jednou z mozgových oblastí, ktoré prechádzajú najstrmšou aktiváciou v reakcii na intravenózny metylfenidát [74 ••] a podobne ako v prípade talamu sa účinok na vermis významne zosilnil (~ 50%) vždy, keď sa od užívateľov kokaínu očakávalo metylfenidát, čo naznačuje jeho zapojenie do očakávania posilnenia lieku [74 ••]. Iné štúdie skutočne zistili, že narážky na kokaín môžu u užívateľov kokaínu vyvolať aktiváciu cerebelárnej vermis [75] a že aktivácia vermis bola spojená s abstinenciou v závislosti od alkoholu [76]. Pravdepodobný prínos mozgu do procesu závislosti je tiež navrhnutý zobrazovacími štúdiami, ktoré ho zapájajú do kognitívnych procesov, ktoré sú základom vykonávania cieleného správania a ich inhibície, ak sú vnímané ako nevýhodné [75 •].

Obsah dopamínu v mozočku je nízky, takže sa tradične nepovažoval za súčasť obvodu modulovaného DA [77]. Mozgová vermis primátov (laloky II – III a VIII – IX) však vykazuje významnú imunoreaktivitu pre axonálny dopamínový transportér, čo spolu s existenciou projekcií VTA do mozočka naznačuje, že je pravdepodobný recipročný stredný mozgový obvod na mozoček [78]. Význam komunikácie VTA s mozgovým vermisom pri spracovaní odmien je podporený aj nezávislými pozorovaniami korešpondujúcej neurálnej aktivity u VTA a cerebelárnych vermis založenými na ľudskom fMRI pri sledovaní tvárí opačného pohlavia [79] a silnej funkčnej konektivity medzi VTA a SV a cerebelárnou vermis (Tomasi a Volkow, v tlači).

Frontokortikálne substráty

Väčšina výskumu v oblasti ranej závislosti sa zamerala na limbické mozgové oblasti z dôvodu ich úlohy v odmeňovaní drogami [80]. Zvýšenie DA vyvolané liečivom však nevysvetľuje závislosť, pretože sa vyskytuje u naivných zvierat a jej veľkosť je závislosťou znížená [81 •]. Naopak, predklinické a klinické štúdie odhaľujú neuroadaptácie v PFC, ktoré sú jedinečne aktivované drogou alebo narážkami na drogy u závislých, ale nie u narkomanov, a preto pravdepodobne hrajú kľúčovú úlohu vo fenotype závislosti (pozri prehľad [82]).

U ľudí závislých od drog sa zníženie striatálneho D2R, ktoré sa podieľa na niektorých impulzívnych a kompulzívnych behaviorálnych fenotypoch [83], je spojená so zníženou aktivitou regiónov PFC, vrátane orbitofrontálnej kôry (OFC), ACC a dorsolaterálnej prefrontálnej kôry (DLPFC) [84-86]. Štúdie tiež ukázali, že pri mnohých intoxikačných látkach došlo k zníženiu frontálnej kortikálnej aktivity počas intoxikácie [87], ktorý zostane po prerušení liečby u chronických páchateľov [88]. U chronických užívateľov drog bolo skutočne hlásené prerušenie niekoľkých frontokortikálnych procesov (Tabuľka I) (pozri [13] na preskúmanie). Zacielenie na frontálne poruchy závislosti bolo prirodzene svätým grálom terapeutických stratégií na zlepšenie sebaovládania [61] [89].

Tabuľka 1      

Procesy spojené s prefrontálnou kôrou, ktoré sú narušené závislosťou

Medzi frontálnymi oblasťami, ktoré sa podieľajú na závislosti, vynikajú OFC, ACC, DLPFC a dolný frontálny gyrus (IFG; Brodmann area 44), pretože sa podieľajú na pripisovaní výbežkov, inhibičnej kontrole / regulácii emócií, rozhodovaní a inhibícii správania (Obrázok 2B). Predpokladá sa, že ich nesprávna regulácia pomocou D2R sprostredkovanej striatálnej DA signalizácie u závislých osôb by mohla byť základom zvýšenej motivačnej hodnoty liekov a straty kontroly nad príjmom drog [90 ••]. Mimochodom, súvisiace dysfunkcie by tiež mohli byť základom niektorých návykov týkajúcich sa správania, napríklad patologického používania internetu [91] a nutkavý príjem potravy pri niektorých formách obezity [83]. Je zaujímavé, že výskumníci našli opakujúce sa témy a dokázali rozdielne úlohy D1R a D2R v PFC. Napríklad nedávne predklinické štúdie ukázali, že farmakologická blokáda mPFC D1R zoslabuje; keďže D2R zvyšuje tendenciu k riskantným rozhodnutiam, čo poskytuje dôkaz o disociovateľnej, ale doplnkovej úlohe receptorov mPFC DA, ktoré pravdepodobne budú hrať hlavnú úlohu pri organizovaní jemnej rovnováhy potrebnej na inhibičnú kontrolu, oneskorené diskontovanie a úsudok [92].

Okrem toho, pretože poruchy v OFC a ACC sú spojené s kompulzívnym správaním a impulzivitou, DA narušená modulácia týchto regiónov pravdepodobne prispeje k kompulzívnemu a impulzívnemu príjmu drog pozorovanému v závislosti [93]. Je zrejmé, že nízky tonus DA môže rovnako dobre predstavovať existujúcu zraniteľnosť pri užívaní drog v PFC, aj keď je pravdepodobné, že sa zhorší s ďalším poklesom striatálneho D2R vyvolaného opakovaným užívaním drog. Štúdia uskutočnená na subjektoch, ktoré napriek pozitívnej rodinnej anamnéze (vysoké riziko) alkoholizmu samy o sebe neboli alkoholikmi, odhalila vyššiu ako normálnu dostupnosť striatálnej D2R, ktorá bola spojená s normálnym metabolizmom v OFC, ACC a DLPFC [94 •]. To naznačuje, že u týchto jedincov, u ktorých je riziko alkoholizmu, bola normálna funkcia PFC spojená so zvýšenou striatálnou signalizáciou D2R, čo ich mohlo chrániť pred zneužívaním alkoholu.

Naznačujúc tiež kompenzačné mechanizmy, ktoré by mohli poskytnúť ochranu niektorým členom rizikovej rodiny, nedávna štúdia súrodencov nesúhlasiacich so závislosťou od stimulačných drog [95 ••] ukázali mozgové rozdiely v morfológii ich OFC, ktoré boli podstatne menšie u závislých súrodencov ako u kontrolných osôb, zatiaľ čo u narkomanských súrodencov sa OFC nelíšil od kontrolných kontrol [96].

Dôsledky liečby

Zvyšovanie nášho chápania nervových systémov ovplyvnených chronickým užívaním drog, ako aj modulačného vplyvu, ktorý majú gény v spojení s vývojovými a environmentálnymi silami na tieto neurónové procesy, zlepší našu schopnosť navrhovať účinnejšie stratégie na prevenciu a liečbu SUD.

Kombinované multidisciplinárne dôkazy svedčia o existencii viacerých neuronálnych okruhov, ktoré sa stávajú nefunkčnými so závislosťou a ktoré by mohli byť presnejšie zacielené farmakologickými, fyzickými alebo bez ohľadu na to, či alebo ktoré zo závislostí súvisiacich so závislosťou zdôraznených v tomto prehľade vedú k chronickému užívaniu drog alebo ho sledujú. alebo správanie znamená pokus o zmiernenie, zastavenie alebo dokonca zvrátenie konkrétneho deficitu. Napríklad funkčné štúdie MRI ukazujú, že perorálny metylfenidát môže normalizovať aktivitu v dvoch hlavných podskupinách ACC (tj kaudál-dorzálny a rostroventromediálny) a znížiť impulzivitu u osôb závislých od kokaínu počas emocionálne významnej kognitívnej úlohy [97 •]. Podobne lepšie porozumenie hlavných uzlov v obvodoch prerušených závislosťou ponúka potenciálne ciele na skúmanie hodnoty transkraniálnej magnetickej stimulácie (TMS) alebo dokonca hlbokej mozgovej stimulácie (DBS) u pacientov refraktérnych na liečbu, ktorí trpia závislosťou [98 •]. A nakoniec, psychosociálne zásahy založené na dôkazoch sa stávajú efektívnejšími a dostupnejšími pri liečbe SUD, čo je trend, ktorý sa pravdepodobne zrýchli vďaka vývoju a zavádzaniu nových prístupov podporovaných digitálnymi, virtuálnymi a mobilnými technológiami [99] a naším rozšíreným pochopením sociálneho mozgu, ktorý nám umožní využiť silný vplyv sociálnych faktorov na moduláciu neuronálnych obvodov a správania ľudí [100].

prednosti

  • Závislosť je porucha spektra, ktorá narúša rovnováhu v sieti obvodov.
  • Závislosť znamená progresívnu dysfunkciu, ktorá narúša základy sebakontrola.
  • Závislostné obvody sa prekrývajú s obvodmi iných impulzívnych porúch (napr. Obezity).
  • Lepšie pochopenie týchto obvodov je kľúčom k lepšej prevencii a liečbe.

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

1. Bechara A. Rozhodovanie, kontrola impulzov a strata vôle odolávať drogám: neurokognitívna perspektíva. Nat Neurosci. 2005, 8: 1458-1463. [PubMed]
2. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. „Lajkovanie“ a „chcenie“ spojené so syndrómom odmeňovania (RDS): hypotéza rozdielovej odozvy v obvodoch odmeňovania mozgu. Curr Pharm Des. 2012; 18: 113–118. [Článok bez PMC] [PubMed]
3. Berridge KC. Diskusia o úlohe dopamínov v odmeňovaní: prípad motivácie. Psychofarmakológia (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
4. Koob GF, Stinus L, Le Moal M, Bloom FE. Teória motivácie opačného procesu: neurobiologické dôkazy zo štúdií závislosti od opiátov. Neurosci Biobehav Rev. 1989; 13: 135 – 140. [PubMed]
5. Redish AD, Jensen S, Johnson A. Jednotný rámec pre závislosť: zraniteľné miesta v rozhodovacom procese. Behav Brain Sci. 2008, 31: 415-437. diskusia 437 – 487. [Článok bez PMC] [PubMed]
6. Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Paralelné a interaktívne vyučovacie procesy v bazálnych gangliách: význam pre pochopenie závislosti. Behav Brain Res. 2009, 199: 89-102. [PubMed]
7. Kalivas PW, Volkow ND. Nervový základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Moussawi K, Kalivas PW. Metabotropické glutamátové receptory skupiny II (mGlu2 / 3) v drogovej závislosti. Eur J Pharmacol. 2010, 639: 115-122. [PubMed] • Vynikajúci úvodný prehľad o liekoch indukovaných deficitoch glutamatergickej signalizácie v mezokortikoidických štruktúrach a zložitých mechanizmoch, pomocou ktorých receptory mGlu2 / 3 môžu modulovať spracovanie odmien aj hľadanie liekov.
9. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia odmeňuje sieť: mikroobvod. Neuropsychofarmakologie. 2010, 35: 27-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
10. Everitt BJ, Robbins TW. Neurónové systémy posilňovania drogovej závislosti: od činov k návykom k donucovaniu. Nat Neurosci. 2005, 8: 1481-1489. [PubMed]
11. Choi JS, Shin YC, Jung WH, Jang JH, Kang DH, Choi CH, Choi SW, Lee JY, Hwang JY, Kwon JS. Zmenená mozgová aktivita počas očakávania odmien pri patologickom hraní hier a obsedantno-kompulzívnej poruche. PLoS One. 2012, 7: e45938. [Článok bez PMC] [PubMed]
12. Filbey FM, Myers USA, Dewitt S. Funkcia odmeňovania u jedincov s vysokým BMI s nutkavým prejedaním: Podobnosti so závislosťou. Neuroimage. 2012, 63: 1800-1806. [PubMed]
13. Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunkcia prefrontálneho kortexu v závislosti: neuroimaging nálezy a klinické dôsledky. Nat Rev Neurosci. 2012, 12: 652-669. [Článok bez PMC] [PubMed]
14. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM. Aktivita striatálnych neurónov odráža dynamické kódovanie a kódovanie procedurálnych spomienok. Nature. 2005, 437: 1158-1161. [PubMed]
15. Graybiel AM. Návyky, rituály a hodnotiaci mozog. Annu Rev Neurosci. 2008, 31: 359-387. [PubMed]
16. Graybiel AM. Bazálne ganglie a chunking akčných repertoárov. Neurobiol Learn Mem. 1998, 70: 119-136. [PubMed] •• Kritický prehľad, ktorý predstavuje presvedčivý model toho, ako môžu bazálne gangliá opakovať opakované správanie, aby sa dali implementovať ako výkonové jednotky.
17. Girault JA. Integrácia neurotransmisie do striatálnych stredne ostnatých neurónov. Adv Exp Med Biol. 2012, 970: 407-429. [PubMed]
18. Shiflett MW, Balleine BW. Molekulárne substráty riadenia účinku v kortikostiatálnych obvodoch. Prog Neurobiol. 2011, 95: 1-13. [Článok bez PMC] [PubMed]
19. Rodriguez Parkitna J, Engblom D. Návykové drogy a plasticita glutamatergických synapsií na dopaminergných neurónoch: čo sme sa naučili z genetických myších modelov? Front Mol Neurosci. 2012, 5: 89. [Článok bez PMC] [PubMed]
20. Morales M, Pickel VM. Informácie o drogovej závislosti odvodené z ultraštrukturálnych pohľadov na mezokortikoidálny systém. Ann NY Acad Sci. 2012, 1248: 71-88. [PubMed]
21. Surmeier DJ, Ding J, deň M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 dopamín-receptorová modulácia striatálnej glutamatergickej signalizácie v striatálnych stredne ostnatých neurónoch. Trendy Neurosci. 2007, 30: 228-235. [PubMed] • Pochopenie toho, ako dopamínová signalizácia môže vykonať takú širokú škálu behaviorálnych úloh, sa ukázalo ako obrovská výzva. Tento článok ilustruje silu genetických a neurofyziologických štúdií na zistenie jemných rozdielov na molekulárnej a bunkovej úrovni, ktoré sú základom všestrannej povahy synaptickej plasticity v striate.
22. Berglind WJ, vec JM, Parker MP, Fuchs RA, pozri RE. Antagonizmus dopamínového D1 alebo D2 receptora v bazolaterálnom amygdale odlišne mení získanie asociácií kokaín-tága, ktoré sú potrebné na opätovné vyvolanie hľadania kokaínu vyvolaného podnetom. Neuroscience. 2006, 137: 699-706. [PubMed]
23. Luo Z, Volkow ND, Heintz N, Pan Y, Du C. Akútny kokaín indukuje rýchlu aktiváciu receptora D1 a progresívnu deaktiváciu striatálnych neurónov receptora D2: in vivo optické mikroskopické zobrazovanie [Ca2 +]. J Neurosci. 2011, 31: 13180-13190. [Článok bez PMC] [PubMed]
24. Eagle DM, Wong JC, Allan ME, Mar. AC, Theobald DE, Robbins TW. Kontrastné úlohy pre dopamínové D1 a D2 receptorové podtypy v dorzomediálnom striate, ale nie v jadre pripisujú jadro počas behaviorálnej inhibície v úlohe stop-signal u potkanov. J Neurosci. 2011, 31: 7349-7356. [Článok bez PMC] [PubMed]
25. Parker JG, Zweifel LS, Clark JJ, Evans SB, Phillips PE, Palmiter RD. Neprítomnosť NMDA receptorov v dopamínových neurónoch zoslabuje uvoľňovanie dopamínu, ale nie je podmienený prístup pri Pavlovianovom kondicionovaní. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 13491 – 13496. [Článok bez PMC] [PubMed]
26. Thompson D, Martini L, Whistler JL. Zmenený pomer dopamínových receptorov D1 a D2 v myšacom striate je spojený so senzibilizáciou správania na kokaín. PLoS One. 2010, 5: e11038. [Článok bez PMC] [PubMed]
27. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, AlpertR, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D, a kol. Účinky chronického zneužívania kokaínu na postsynaptické dopamínové receptory. Am J Psychiatry. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
28. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Závislosť, nutkavé hľadanie liekov a úloha frontostriatálnych mechanizmov pri regulácii inhibičnej kontroly. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 248 – 275. [PubMed]
29. Muhammad A, Carroll C, Kolb B. Stres počas vývoja mení dendritickú morfológiu v jadre accumbens a prefrontálnej kôre. Neuroscience. 2012, 216: 103-109. [PubMed] • Je známe, že stres počas vývoja môže mať zničujúce následky na neskoršie duševné zdravie, ale o mechanizmoch, o ktorých sa jedná, je známe len málo. Pri skúmaní účinkov prenatálneho / vývojového stresu na hlodavcoch táto štúdia odhalila významné stresom vyvolané zmeny v morfológii axónov (napr. Dendritické vetvenie, dĺžka, hustota chrbtice) v kľúčových uzloch pozdĺž mezokortikostranálnej osi.
30. Eluvatálny TJ, Chugani HT, Behen ME, Juhasz C, Muzik O, Maqbool M, Chugani DC, Makki M. Abnormálna mozgová konektivita u detí po skorej závažnej sociálno-emocionálnej deprivácii: štúdia difúzneho tenzorového zobrazovania. Pediatrics. 2006, 117: 2093-2100. [PubMed] •• Pri použití neinvazívnej techniky zobrazovania mozgu táto štúdia odhalila regionálne špecifické zníženie frakčnej anizotropie (ukazovateľ zdravia bielej hmoty) u detí s anamnézou včasnej závažnej socioemotívnej deprivácie získanej z východoeurópskych detských domovov. Dôležité je, že tieto deficity pomáhajú vysvetliť predtým pozorovanú miernu špecifickú kognitívnu poruchu a impulzivitu u týchto detí.
31. Laplante DP, Brunet A, Schmitz N, Ciampi A, King S. Projekt Ľadová búrka: prenatálny stres matky ovplyvňuje kognitívne a jazykové fungovanie u detí vo veku 5 1 / 2. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2008, 47: 1063-1072. [PubMed]
32. Bennett DS, Bendersky M, Lewis M. Kognitívne schopnosti detí od 4 do 9 rokov ako funkcia prenatálnej expozície kokaínu, environmentálneho rizika a verbálnej inteligencie matky. Dev Psychol. 2008; 44: 919–928. [Článok bez PMC] [PubMed]
33. Rosenberg SD, Lu W, Mueser KT, Jankowski MK, Cournos F. Koreluje nepriaznivé detské udalosti u dospelých s poruchami spektra schizofrénie. Psychiatr Serv. 2007, 58: 245-253. [PubMed]
34. Stinson FS, Ruan WJ, Pickering R, Grant BF. Poruchy užívania kanabisu v USA: prevalencia, korelácie a komorbidita. Psychol Med. 2006, 36: 1447-1460. [PubMed]
35. Tomasi D, Volkow N. Funkčná konektivita substantia nigra a ventrálnej oblasti tegmentálu: dozrievanie počas dospievania a účinky ADHD. Mozgová kôra. 2012 v tlači. [PubMed] • Táto zobrazovacia štúdia dozrievania mozgu odhalila dôležité informácie, ktoré by mohli pomôcť vysvetliť, prečo je závislosť vývojovým ochorením. Zistenia odhalili kritický a zdĺhavý proces, počas ktorého sa zdroj dopaminergných inervácií do kortikálnych a subkortikálnych oblastí posúva z prevalencie vstupu SN do detstva / dospievania do kombinovaného pôvodu SN / VTA počas mladej dospelosti.
36. Ungless MA, Singh V, Crowder TL, Yaka R, Ron D, Bonci A. Kortikotropín uvoľňujúci faktor vyžaduje proteín viažuci CRF, aby zosilnil NMDA receptory prostredníctvom CRF receptora 2 v dopamínových neurónoch. Neurón. 2003, 39: 401-407. [PubMed]
37. Wise RA, Morales M. Interakcia s ventrálnym tegmentálnym CRF-glutamátom-dopamínom v závislosti. Brain Res. 2010, 1314: 38-43. [Článok bez PMC] [PubMed]
38. Wang HL, Morales M. Proteín viažuci faktor kortikotropínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti je exprimovaný v podskupine dopaminergných neurónov. J Comp Neurol. 2008, 509: 302-318. [Článok bez PMC] [PubMed]
39. Ousdal OT, Reckless GE, server A, Andreassen OA, Jensen J. Vplyv relevantnosti na aktiváciu amygdaly a spojenie s ventrálnym striatom. Neuroimage. 2012, 62: 95-101. [PubMed]
40. Koob GF, Le Moal M. Plastickosť neurocircuitrie odmeny a „temná stránka“ drogovej závislosti. Nat Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed] •• Závislosť nie je iba prejavom túžby po eufórii. Ako je v tomto prehľade krásne znázornené, chronické zneužívanie drog nakoniec získava systémy odmeňovania (napr. Amygdala, habenula), ktoré veľmi prispievajú k cyklu nenaplnených túžob, ktoré sú základom návykových návykov.
41. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. Neurobiológia inkubácie drogovej túžby. Trendy Neurosci. 2011, 34: 411-420. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Stevenson CW, Gratton A. Basolaterálna amygdala modulácia jadra pripisuje dopamínovú reakciu na stres: úloha stredného prefrontálneho kortexu. Eur J Neurosci. 2003, 17: 1287-1295. [PubMed]
43. Xi ZX, Li X, Li J, Peng XQ, Song R, Gaal J, Gardner EL. Blokáda dopamínových D (3) receptorov v nucleus accumbens a centrálnom amygdale inhibuje inkubáciu kokaínovej túžby u potkanov. Addict Biol. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed] •• Dopamínové receptory typu 2 a 3 sú už dlho predmetom cieleného výskumu zneužívania a závislosti na drogách. Ako však tento článok ukazuje, narastá uvedomenie si, že dopamínové receptory typu 3 tiež hrajú dôležitú úlohu, prinajmenšom v inkubačnom procese, ktorý je základom chuti k lieku. D3R sa tak ukázal ako sľubný cieľ pre vývoj nových farmakoterapeutických závislostí.
44. Langevin JP. Amygdala ako cieľ pre chirurgiu správania. Int. Neurol Int. 2012, 3: S40-S46. [PubMed] • Tento prehľad poskytuje aktualizovaný pohľad na potenciálnu terapeutickú úlohu pri hlbokej mozgovej stimulácii amygdaly (meziotemporálna štruktúra, ktorá sa už dlho považuje za primárne miesto strachu a hnevu) pri liečbe úzkostných porúch, závislostí a porúch nálady.
45. Paulus MP, Tapert SF, Schulteis G. Úloha interocepcie a alliestézie v závislosti. Pharmacol Biochem Behav. 2009, 94: 1-7. [Článok bez PMC] [PubMed]
46. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Odkazy JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Nervové systémy a chuť vyvolaná kokaínom. Neuropsychofarmakologie. 2002, 26: 376-386. [PubMed]
47. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Obrazy túžby: aktivácia potravy počas fMRI. Neuroimage. 2004, 23: 1486-1493. [PubMed]
48. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, Detre JA, Lerman C. Neurálne substráty abstinenčne vyvolaných chutí cigariet u chronických fajčiarov. J Neurosci. 2007, 27: 14035-14040. [Článok bez PMC] [PubMed]
49. Verdejo-Garcia A, Clark L, Dunn BD. Úloha interocepcie v závislosti: kritický prehľad. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 1857 – 1869. [PubMed]
50. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodenie ostrovčeka narušuje závislosť od fajčenia cigariet. Science. 2007, 315: 531-534. [PubMed] •• Semenná štúdia, ktorá prvýkrát ukázala, že poškodenie ostrovčekovej kôry (u pacientov s mozgovou príhodou) môže viesť k náhlemu prerušeniu túžby fajčiť, čo naznačuje, ako telesné signály prispievajú k závislosti.
51. Kang OS, Chang DS, Jahng GH, Kim SY, Kim H, Kim JW, Chung SY, Yang SI, Park HJ, Lee H, a kol. Individuálne rozdiely v reakcii na fajčenie súvisiace s fajčením: štúdia sledovania očí a štúdie fMRI. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012, 38: 285-293. [PubMed]
52. Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Profily aktivácie mozgu spojené s narážkou na reaktivitu a túžbou po hráčoch s abstinentnými problémami, ťažkých fajčiaroch a zdravých kontrolách: štúdia fMRI. Addict Biol. 2010, 15: 491-503. [Článok bez PMC] [PubMed]
53. Padula CB, Simmons AN, Matthews SC, Robinson SK, Tapert SF, Schuckit MA, Paulus MP. Alkohol zoslabuje aktiváciu v bilaterálnej prednej ostrovčeku počas úlohy emočného spracovania: pilotná štúdia. Alkohol Alkohol. 2011, 46: 547-552. [Článok bez PMC] [PubMed]
54. Gardini S, Venneri A. Znížená sivá hmota v zadnej izolácii ako štrukturálna zraniteľnosť alebo diatéza závislosti. Brain Res Bull. 2012, 87: 205-211. [PubMed]
55. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. Neurocrcuitry zhoršeného pohľadu na drogovú závislosť. Trends Cogn Sci. 2009, 13: 372-380. [Článok bez PMC] [PubMed]
56. Naqvi NH, Bechara A. Skrytý ostrov závislosti: ostrov. Trends Neurosci. 2009, 32: 56-67. [Článok bez PMC] [PubMed]
57. Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, de BFB, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, a kol. Reaktivita mozgu na fajčiarske narážky pred ukončením fajčenia predpovedá schopnosť udržať abstinenciu tabaku. Biol Psychiatry. 2010, 67: 722-729. [PubMed] •• Táto štúdia ukázala, že zložité vzorce aktivácie mozgu v reakcii na narážky súvisiace s fajčením sa môžu spoľahlivo použiť na identifikáciu fajčiarov náchylných na relaps pred pokusmi o prestanie. Táto štúdia má obrovský translačný potenciál, pretože by mohla umožniť personalizovanú liečbu a zlepšiť výsledky liečby závislosti od tabaku
58. Tomasi D, Volkow ND. Asociácia medzi funkčnými pripojovacími uzlami a mozgovými sieťami. Cereb Cortex. 2011, 21: 2003-2013. [Článok bez PMC] [PubMed]
59. Tomasi D, Volkow ND, WangR, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, Goldstein RZ. Narušená funkčná konektivita s dopamínergickým midbraínom u užívateľov kokaínu. PLoS One. 2010, 5: e10815. [Článok bez PMC] [PubMed]
60. Volkow ND, Kim S, Wang GJ, Alexoff D, Logan J, Muench L, Shea C, Telang F, Fowler JS, Wong C, a kol. Akútna intoxikácia alkoholom znižuje metabolizmus glukózy, ale zvyšuje absorpciu acetátu v ľudskom mozgu. Neuroimage. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed] • Podľa tejto zobrazovacej štúdie spôsobuje akútny alkohol mozog posunúť spotrebu paliva od glukózy a v prospech acetátu. Diferenčný posun pozorovaný v rôznych oblastiach mozgu; najmä v mozočku poskytujú nový dôležitý pohľad súvisiaci s nepriaznivými účinkami alkoholizmu.
61. Moeller SJ, Tomasi D, Woicik PA, Maloney T, Alia-Klein N, Honorio J, Telang F, Wang GJ, Wang R, Sinha R, a kol. Zvýšená odpoveď stredného mozgu pri 6-mesačnom sledovaní závislosti od kokaínu, spojenie so zníženou voľbou súvisiacou s drogami. Addict Biol. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed] •• Jedna z najdôležitejších výskumných otázok týkajúcich sa závislosti sa týka toho, koľko mozgových funkcií možno obnoviť abstinenciou a kde dochádza k funkčnému zotaveniu. Testovaním reakcie na hladinu kyslíka v krvi (BOLD) v dopaminergných poliach u osôb závislých od kokaínu 6 mesiacov po liečbe táto štúdia preukázala, že fMRI (v kombinácii s behaviorálnym testovaním) by mohol poskytnúť citlivé biomarkery výsledkov abstinencie v závislosti na drogách.
62. Temel Y, Blokland A, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V. Funkčná úloha subtalamového jadra v kognitívnych a limbických obvodoch. Prog Neurobiol. 2005, 76: 393-413. [PubMed]
63. Zaghloul KA, Weidemann CT, Lega BC, Jaggi JL, Baltuch GH, Kahana MJ. Neurónová aktivita v ľudskom subtalamskom jadre kóduje konflikt pri rozhodovaní počas selekcie akcie. J Neurosci. 2012, 32: 2453-2460. [Článok bez PMC] [PubMed]
64. Whitmer D, White C. Dôkazy o zapojení ľudského subthalamického jadra do rozhodovania. J Neurosci. 2012, 32: 8753-8755. [PubMed]
65. Weiland BJ, Nigg JT, waleský RC, Yau WY, Zubieta JK, Zucker RA, Heitzeg MM. Odolnosť u adolescentov s vysokým rizikom zneužívania návykových látok: flexibilná adaptácia prostredníctvom subtalmického jadra a súvislosť s pitím a užívaním drog v ranom veku dospelosti. Alcohol Clin Exp Res. 2012, 36: 1355-1364. [Článok bez PMC] [PubMed]
66. van Wouwe NC, Ridderinkhof KR, van den Wildenberg WP, Band GP, Abisogun A, Elias WJ, Frysinger R, Wylie SA. Hlboká mozgová stimulácia subtalamického jadra zlepšuje rozhodovanie založené na odmene pri Parkinsonovej chorobe. Predný Hum Neurosci. 2011; 5:30. [Článok bez PMC] [PubMed]
67. Chabardes S, Polosan M, Krack P, Bastin J, Krainik A, David O, Bougerol T, Benabid AL. Hlboká stimulácia mozgu pre obsedantno-kompulzívnu poruchu: Subthalamic Nucleus Target. World Neurosurg. 2012 [PubMed]
68. Rouaud T, Lardeux S, Panayotis N, Paleressompoulle D, Cador M, Baunez C. Zníženie túžby po kokaíne s hlbokou stimuláciou mozgu subthalamickým jadrom. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 1196-1200. [PubMed] • Hlboká mozgová stimulácia (DBS) predstavuje reverzibilný spôsob, ako inaktivovať konkrétnu štruktúru v mozgu. Táto predklinická štúdia ukázala, že zacielenie na subtalamské jadro pomocou DBS neovplyvnilo konzumné procesy pre jedlo ani kokaín, keď sú behaviorálne náklady na získanie odmeny nízke. STN DBS však znížila ochotu pracovať (motivácia) na infúziu kokaínu bez ovplyvnenia motivácie k jedlu.
69. Matsumoto M, Hikosaka O. Bočná habenula ako zdroj negatívnych signálov odmeňovania v dopamínových neurónoch. Nature. 2007, 447: 1111-1115. [PubMed]
70. Matsumoto M, Hikosaka O. Reprezentácia negatívnej motivačnej hodnoty v postrannej habenule primátov. Nat Neurosci. 2009, 12: 77-84. [Článok bez PMC] [PubMed]
71. Zhang F, Zhou W, Liu H, Zhu H, Tang S, Lai M, Yang G. Zvýšená expresia c-Fos v mediálnej časti laterálneho habenula počas hľadania heroínu vyvolaného cue u potkanov. Neurosci Lett. 2005, 386: 133-137. [PubMed]
72. Brown RM, Short JL, Lawrence AJ. Identifikácia jadier mozgu zapojených do obnovenia podmieneného miesta preferovaného miestom kokaínom: správanie oddeliteľné od senzibilizácie. PLoS One. 2011, 5: e15889. [Článok bez PMC] [PubMed]
73. Baldwin PR, Alanis R, Salas R. Úloha Habenula v závislosti na nikotíne. J Addict Res Ther. 2011: S1. [Článok bez PMC] [PubMed]
74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, a kol. Očakávanie zvyšuje regionálny metabolizmus mozgu a posilňujúce účinky stimulancií na osoby, ktoré zneužívajú kokaín. J Neurosci. 2003, 23: 11461-11468. [PubMed] •• Štúdia zobrazovania mozgu, ktorá poskytuje jasnú ilustráciu sily očakávania tým, že vyzdvihuje dramaticky odlišné vzorce metabolickej aktivity mozgu - a vlastné správy o vysokej a drogovej obľube -, vyvolané pri každom príchode stimulantu (metylfenidátu). očakávané (v porovnaní s tým, kedy tomu tak nebolo).
75. Anderson CM, Maas LC, Frederick B, Bendor JT, Spencer TJ, Livni E, Lukas SE, Fischman AJ, Madras BK, Renshaw PF, a kol. Zapojenie mozgovej vermis do správania súvisiaceho s kokaínom. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 1318-1326. [PubMed] • Mozoček sa zvyčajne nepovažuje za neoddeliteľnú súčasť systému odmeňovania, ale existuje stále viac dôkazov o tom, že tento názor bude potrebné prehodnotiť.
76. Janu L, Račková S, Horáček J. Regionálny cerebelárny metabolizmus (18FDG PET) predpovedá klinický výsledok krátkodobej ústavnej liečby závislosti od alkoholu. Neuro Endocrinol Lett. 2012; 33 [PubMed]
77. Kalivas PW, McFarland K. Obvody mozgu a obnovenie správania pri vyhľadávaní kokaínu. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 168: 44 – 56. [PubMed]
78. Ikai Y, Takada M, Mizuno N. Jednotlivé neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, ktoré vyčnievajú do mozgových aj mozgových kortikálnych oblastí prostredníctvom axónových kolaterálov. Neuroscience. 1994, 61: 925-934. [PubMed]
79. Zeki S, Romaya J. Mozgová reakcia na pozorovacie tváre romantických partnerov opačného a rovnakého pohlavia. PLoS One. 2010, 5: e15802. [Článok bez PMC] [PubMed]
80. Di Chiara G. Závislosť od drog ako asociatívna porucha učenia závislá od dopamínu. Eur J Pharmacol. 1999, 375: 13-30. [PubMed]
81. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Znížená striatálna dopaminergná citlivosť u detoxikovaných závislých osôb od kokaínu. Nature. 1997, 386: 830-833. [PubMed] • Pri použití PET na porovnanie reakcií závislých od kokaínu a normálnych kontrol na intravenózny metylfenidát, táto štúdia ukázala, že narkomani majú znížené uvoľňovanie dopamínu v striatu a znížené „vysoké“ v porovnaní s kontrolami. Tieto nálezy spochybňujú predstavu, že závislosť zahŕňa zvýšenú striatálnu dopamínovú reakciu na kokaín a / alebo zvýšenú indukciu eufórie.
82. Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základný neurobiologický základ: dôkaz neuroimagingu pre zapojenie frontálneho kortexu. Am J Psychiatry. 2002, 159: 1642-1652. [Článok bez PMC] [PubMed]
83. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Obezita a závislosť: neurobiologické prekrývanie. Obes Rev. 2012 [PubMed]
84. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Znížená dostupnosť dopamínového D2 receptora je spojená so zníženým frontálnym metabolizmom u užívateľov kokaínu. Synapsie. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
85. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, a kol. Nízka hladina mozgových dopamínových receptorov D2 u zneužívateľov metamfetamínu: súvislosť s metabolizmom v orbitálnej časti tela. Am J Psychiatry. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
86. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Výrazné zníženie uvoľňovania dopamínu v striate v detoxikovaných alkoholikoch: možné orbitofrontálne postihnutie. J Neurosci. 2007, 27: 12700-12706. [PubMed]
87. Chang L, Chronicle EP. Funkčné zobrazovacie štúdie u užívateľov kanabisu. Neurológ. 2007, 13: 422-432. [PubMed]
88. Volkow N, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler J, Wolf A, Dewey S, Handlesman L. Dlhodobé frontálne metabolické zmeny mozgu v zneužívateľoch kokaínu. Synapsie. 1992, 11: 184-190. [PubMed]
89. Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, Honorio J, Samaras D, Wang R, Telang F, a kol. Perorálny metylfenidát normalizuje aktivitu cingulátu v závislosti od kokaínu počas hlavnej kognitívnej úlohy. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 16667 – 16672. [Článok bez PMC] [PubMed]
90. Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, choroba nutkania a pohonu: zapojenie orbitofrontálnej kôry. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed] •• Uvádza sa veľmi vplyvný model založený na zobrazovacích údajoch, ktorý predpokladá, že potešenie samo osebe nestačí na udržanie kompulzívneho podávania liečiva u drogovo závislých jedincov a že prerušovaná dopaminergná aktivácia odmeňovacích okruhov, sekundárna po chronickom zneužívaní drog, môže pridať kritický prvok narušením orbitofrontálnej kôry, ktorý sa stáva hypoaktívnym v pomere k hladinám dopamínových D2 receptorov v striatu.
91. Yuan K, Qin W, Wang G, Zeng F, Zhao L, Yang X, Liu P, Liu J, Sun J, von Deneen KM, a kol. Abnormality mikroštruktúry u adolescentov s poruchou závislosti na internete. PLoS One. 2012, 6: e20708. [Článok bez PMC] [PubMed]
92. St Onge JR, Abhari H, Floresco SB. Oddeliteľné príspevky prefrontálnych receptorov D1 a D2 k rozhodovaniu na základe rizika. J Neurosci. 2011, 31: 8625-8633. [PubMed]
93. Volkow N, Fowler J. Závislosť, choroba nátlaku a pohonu: zapojenie orbitofrontálnej kôry. Cereb Cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
94. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, Porjesz B, Fowler JS, Telang F, Wong C, Ma Y, Logan J, Goldstein R, a kol. Vysoké hladiny dopamínových D2 receptorov u neovplyvnených členov alkoholových rodín: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatry. 2006, 63: 999-1008. [PubMed] • Ukázalo sa, že nízke hladiny D2R zvyšujú zraniteľnosť voči stimulanciám moduláciou kvality skúseností u naivných jedincov. Táto štúdia predstavuje druhú stranu tej istej mince tým, že ukazuje, že vyššia ako normálna dostupnosť receptorov D (2) u nealkoholických členov alkoholických rodín podporuje hypotézu, že vysoké hladiny receptorov D (2) môžu chrániť pred alkoholizmom.
95. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET. Abnormálna mozgová štruktúra zapojená do stimulačnej závislosti na drogách. Science. 2012, 335: 601-604. [PubMed] •• Táto štúdia identifikovala abnormality v prepojení medzi hnacími a riadiacimi obvodmi v mozgu, ktoré sú spojené s horšou správou správania pri predčasných reakciách nielen u závislých, ale aj u ich nevydaných súrodencov v porovnaní s kontrolnou skupinou nepríbuzných zdravých jedincov.
96. Parvaz MA, Maloney T, Moeller SJ, Woicik PA, Alia-Klein N, Telang F, Wang GJ, Squires NK, Volkow ND, Goldstein RZ. Citlivosť na peňažnú odmenu je najzávažnejšie ohrozená u osôb, ktoré sa nedávno zdržali závislosti od kokaínu: Prierezová štúdia ERP. Psychiatry Res. 2012 [Článok bez PMC] [PubMed]
97. Goldstein RZ, Volkow ND. Perorálny metylfenidát normalizuje aktivitu cingulátu a znižuje impulzivitu v závislosti od kokaínu počas emocionálne významnej kognitívnej úlohy. Neuropsychofarmakologie. 2011, 36: 366-367. [PubMed] • Táto štúdia fMRI bola prvou, ktorá ukázala, že perorálny metylfenidát (MPH) zlepšil reakciu kortexu predného cingulátu a súvisiacej úlohy pri jedincoch závislých od kokaínu, čo je v súlade s kognitívnymi výhodami MPH pri iných psychopatológiách.
98. Luigjes J, van den Brink W, Feenstra M, van den Munckhof P, Schuurman PR, Schippers R, Mazaheri A, De Vries TJ, Denys D. Hlboká stimulácia mozgu v závislosti: prehľad potenciálnych mozgových cieľov. Mol Psychiatry. 2011, 17: 572-583. [PubMed] • Aktualizovaný prehľad predklinických a klinických štúdií zdôrazňujúci možné ciele a prínosy používania DBS na liečbu porúch spojených s užívaním návykových látok.
99. Marsch LA, Dallery J. Pokroky v psychosociálnej liečbe závislosti: úloha technológie pri poskytovaní psychosociálnej liečby založenej na dôkazoch. Psychiatr Clin North Am. 2012, 35: 481-493. [Článok bez PMC] [PubMed]
100. Eisenberger NI, Cole SW. Sociálna neuroveda a zdravie: neurofyziologické mechanizmy spájajúce spoločenské väzby s fyzickým zdravím. Nat Neurosci. 2012, 15: 669-674. [PubMed]
101. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamín v motivačnej kontrole: odmeňovanie, averzia a varovanie. Neurón. 2010, 68: 815-834. [Článok bez PMC] [PubMed]