Stimulačné stimulačné liečivo, ktoré sa vyhľadáva v stave s nízkym dopamínovým tónom (2014)

Biol Psychiatry. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

abstraktné

pozadia

Stresory negatívne ovplyvňujú emocionálny stav a poháňajú drogy hľadaním, čiastočne modulovaním aktivity mezolimbického dopamínového systému. Nanešťastie, rýchla regulácia dopamínovej signalizácie averzívnymi stimulmi, ktoré spôsobujú hľadanie liekov, nie je dobre charakterizovaná. V sérii experimentov sme skúmali subsekundovú reguláciu signalizácie dopamínu pomocou averzívneho stimulu, chinínu a testovali sme jeho schopnosť spôsobiť kokaín. Okrem toho sme skúmali reguláciu stredného mozgu ako dopamínovej signalizácie, tak aj kokaínového vyhľadávania pomocou peptidu citlivého na stres, faktoru uvoľňujúceho kortikotropín (CRF).

Metódy

Kombináciou rýchlej cyklickej voltametrie s behaviorálnou farmakológiou sme skúmali vplyv intraorálneho chinínového podávania na nukleus accumbens dopamínovú signalizáciu a hedonickú expresiu u samcov potkanov Sprague-Dawley 21. Testovali sme úlohu CRF pri modulácii averziou indukovaných zmien v koncentrácii dopamínu a pri hľadaní kokaínu bilaterálnym infúziou antagonistu CRF, CP-376395, do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA).

výsledky

Zistili sme, že chinín rýchlo redukuje dopamínovú signalizáciu na dvoch odlišných časových škálach. Zistili sme, že CRF pôsobil vo VTA, aby sprostredkoval toto zníženie len v jednom z týchto časových mier. Ďalej sme zistili, že redukcia dopamínového tónu a chinínu indukovaného vyhľadávania kokaínu sa eliminovala blokovaním pôsobenia CRF vo VTA počas skúseností s averzívnym stimulom.

Závery

Tieto údaje ukazujú, že stresové navodenie liečiva môže nastať v terminálnom prostredí nízkeho dopamínového tonusu, ktorý je závislý od CRF-indukovaného poklesu aktivity dopamínu v strednom mozgu.

Kľúčové slová:

Stresové životné udalosti sú silnými modulátormi nálady a môžu vyvolať rôzne deštruktívne správanie, vrátane zneužívania drog (1). Kým závislosť je mnohostrannou poruchou, navrhlo sa, že averzívne životné udalosti môžu podporiť recidívu závislých vyvolaním negatívneho vplyvu a túžby (2, 3, 4, 5). Podobne, stimuly spojené s drogami vyvolávajú negatívny afektívny stav u abstinentných užívateľov kokaínu, ktorí predpovedajú relaps (2, 4, 6). Predpokladá sa, že tieto podnety podporia špirálu maladaptívneho správania, pri ktorom sa užívatelia látok, ktorí sa pokúšajú zdržať sa abstinencie, vyzývajú na nápravu negatívneho afektívneho stavu vyvolaného životným prostredím prostredníctvom obnovenia užívania drog (7, 8, 9, 10, 11).

Averzívne udalosti a ich sprievodné emocionálne stavy najpravdepodobnejšie vedú k vyhľadávaniu liekov tým, že zasahujú do mezolimbického dopamínového systému, ale spôsob, akým to robia, je zle pochopený. V skutočnosti, zatiaľ čo dôkazy svedčia o tom, že negatívny vplyv je rozhodujúcim faktorom pre obnovenie užívania drog v nasledujúcich obdobiach abstinencie, literatúra je v rozpore so základnou otázkou smerovania dopamínovej odpovede na averzívne podnety (12, 13). Elektrofyziologické a elektrochemické štúdie, ktoré merajú aktivitu dopamínových neurónov a terminálne uvoľňovanie dopamínu úmerne bezprostrednému pocitu a vnímaniu averzívnych podnetov. rutinne charakterizovať rýchle zníženie dopamínovej signalizácie v reakcii na averzívne podnety a ich prediktory (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tjeho zníženie dopaminergnej aktivity je údajne indukované čiastočne stresom citlivými neuromodulátormi, ako je faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF). (20, 21). Nanešťastie, elektrofyziologické záznamy dopamínových neurónov naznačujú, že ani averziou indukovaný pokles aktivity dopamínových neurónov, ani regulácia CRF tejto odpovede nie je jednotná. (22, 23, 24, 25), čo si vyžaduje prístup, ktorý skúma rýchlu terminálnu signalizáciu v projekčných projektoch dopamínových neurónov.

O povahe rýchlych averziou indukovaných vzorov uvoľňovania dopamínu v relevantných terminálnych oblastiach je málo známe. Nie je jasné, ako by takéto stimuly mohli spôsobiť redukciu dopamínovej signalizácie a ako znížiť dopamín môže podporiť stresom sprostredkované maladaptívne správanie, ako je hľadanie liekov. V jadre accumbens (NAc), kritickom mieste odmeňovacieho okruhu, zvýšenie a zníženie koncentrácie dopamínu selektívne aktivuje D1- a D2-receptor-exprimujúce stredné spinálne neuróny (MSN), ktoré majú protichodné účinky na motivované správanie. (26, 27). Aktivácia týchto odlišných okruhov je už dlho známe, že diferencovane reguluje rôznorodú škálu motivovaných správaní, vrátane reakcií na drogy zneužívania. (28, 29, 30, 31, 32, 33). Preto charakterizácia, či averzívne stimuly zvyšujú alebo znižujú koncentráciu dopamínu NAc, je pravdepodobne nevyhnutná na určenie toho, ako stresové životné udalosti aktivujú špecifické striatálne obvody, aby spôsobili recidívu užívania drog. Predtým sme pozorovali, že stimuly predpovedajúce kokaín môžu indukovať negatívny afektívny stav, pričom súčasne znižujú signalizáciu dopamínu v NAc (19). Ovplyvnenie správania jedného z týchto pozorovaní sa však ešte musí otestovať. Treba sa zaoberať kritickými otázkami, ako averzívne podnety negatívne ovplyvňujú signalizáciu dopamínu a či je tento mechanizmus taký, ktorý môže viesť k správaniu u hlodavcov, ktoré hľadá drogy. V týchto štúdiách sme skúmali presnú časovú dynamiku averziou indukovanej redukcie dopamínovej signalizácie, reguláciu uvoľňovaním CRF vyvolaným stresom do ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a vplyv na správanie pri hedonickom spracovaní a hľadaní liekov. Naše zistenia celkovo ukazujú časovú komplexnosť dopamínovej signalizácie a schopnosť CRF regulovať dopamínový tón a podporovať hľadanie liekov.

Metódy a materiály

Predmety

Dvadsaťjeden samcov potkanov Sprague-Dawley (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) bolo individuálne umiestnených v Asociácii pre posudzovanie a akreditáciu laboratórií pre akreditáciu laboratórií pre starostlivosť o zvieratá v laboratóriách s kontrolovanou teplotou a vlhkosťou. Potkany sa udržiavali na reverznom cykle 12 / 12-hodina (svetlá zhasli pri 7 am) a mali prístup ad libitum (pokiaľ nie je uvedené inak) k vode a potravinám (Teklad; Harlan Laboratories). Všetky experimentálne protokoly boli schválené Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť o zvieratá a používanie na Marquette University v súlade s National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals.

 chirurgia

Všetky chirurgické zákroky sa uskutočnili v anestézii ketamín / xylazín (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneálna). Implantácie intraorálneho a intraugulárneho katétra boli uskutočnené tak, ako bolo opísané vyššie (11). Navádzacie kanyly pre mikroinjekcie (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) boli implantované bilaterálne bezprostredne nad VTA (anterior-posterior: −5.6; mediálne laterálne: ± 2.2 pri uhle 11º; dorzálne ventrálne: -7.0). Na prípravu voltametrických záznamov boli kanyly navádzajúce elektródy implantované nad NAc škrupinou jednostranne (anterior-posterior: + 1.3; mediálne laterálne: ± 1.3) a referenčná elektróda striebro / chlorid strieborná bola umiestnená proti smeru vodiacej kanyly. Okrem toho bola bezprostredne nad ipsilaterálnu VTA umiestnená kombinovaná bipolárna stimulačná elektróda / mikroinjekčná vodiaca kanyla (Plastics One) a nad kontralaterálnu VTA bola umiestnená vodiaca kanyla. Pri všetkých chirurgických zákrokoch boli potkany liečené protizápalovým med-cam (1% perorálna suspenzia) v deň a 2 dní po operácii, aby sa znížil zápal a pooperačná bolesť. Na zachovanie priechodnosti boli intraorálne a intrajugulárne katétre denne prepláchnuté destilovanou vodou (intraorálne) alebo heparinizovaným fyziologickým roztokom a antibiotickým kefazolínom (intravenózne [IV]).

Microinjections

Mikroinjektory sa predĺžili .5 mm od konca vodiacej kanyly. Umelá cerebrospinálna tekutina (aCSF) (3 ul / min) alebo selektívny antagonista CRF receptora CP-376395 (.3 ug / 3 ul / min) sa bilaterálne vstrekli do VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 je selektívny antagonista CRF-R1, ale pri tejto dávke sú pravdepodobné interakcie s R2om. Mikroinjektory boli ponechané na mieste 2 minút po injekcii, aby sa umožnila difúzia. V obidvoch postupoch sa podávanie chinínu začalo ihneď po injekcii.

Voltametrické nahrávky

Po zotavení z chirurgického zákroku boli potkany zvyknuté na 2 hodín vo voltametrickom záznamovom prostredí, pozostávajúcom z čírej Plexiglasovej komory (Med Associates, St. Albans, Vermont) umiestnenej vo vlastnej Faradayovej klietke. VTA stimulačná elektróda bola pripojená k rotačnému komutátoru (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland) a jedna intraorálna kanyla bola uchytená na otočnom otočnom zariadení (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania), ktoré mohlo prijímať tekutinu z injekčnej pumpy (Razel Albans, Vermont). Nasledujúci deň sa uskutočnili voltametrické záznamy, ako bolo opísané vyššie (16). Podrobnosti o záznamovom postupe a analýze sú opísané v Doplnok 1, Stručne povedané, elektróda z uhlíkových vlákien bola spustená do NAc škrupiny, tekutinové vedenie bolo pripojené k intraorálnej kanyle a bola zahájená behaviorálna relácia. Experiment pozostával z 30-minútovej základnej fázy monitorovania dopamínu (fáza 1); 30-minútové dodávacie obdobie chinínu (fáza 2); bilaterálne VTA mikroinjekcie; a 50-minútové postinjektážne dodávacie obdobie chinínu (fáza 3). V priebehu fáz dodávania chinínu bola približne každú minútu podaná 6-druhá infúzia 2 ml chinínu (001 mmol / 1).

Analýza dát voltametrie

Identifikačné detaily analýzy sú opísané v Doplnok 1, Údaje z každého pokusu (−20 sec pred a 30 sec po nástupe infúzie) boli odčítané na pozadí pomocou bloku 1-druhý blok pri lokálnych minimách v 20 sekundách pred začiatkom infúzie. Pre každého potkana boli údaje spriemerované v rámci štúdií s infúziou chinínu v 10 sekundách po začatí infúznej periódy chinínu (chinín) v porovnaní s predchádzajúcim 10-druhým obdobím (prequinínom) a nasledujúcou 10-druhou periódou (postchinínom). Výsledné súčasné zmeny v čase boli analyzované na zmeny dopamínu s použitím regresie základnej zložky. Pre všetky potkany (n = 12), kvantifikácia prirodzene sa vyskytujúceho (non-time-locked) dopamínového tonusu sa analyzovala a analyzovala porovnaním prvých štúdií 5 (skorých) so štúdiami 11 a 15 (stredná) a posledných štúdií 5 (neskorých) v období prequinínu. , 10 sekúnd pred infúziou chinínu s použitím analýzy rozptylu opakovaných meraní (ANOVA). Signifikantné zmeny v koncentrácii dopamínu v čase, časovo viazané na infúziu chinínu, boli hodnotené s použitím dvoch opakujúcich sa meraní ANOVAs fáz v rámci jedincov (východisková hodnota, chinín a chinín + liek [aCSF alebo CP-376395]) x perióda (prequinín, chinín, postchinín). Keď sa zistili významné hlavné alebo interaktívne efekty, všetky párové porovnania sa uskutočnili s Tukeyho post hoc testami pre viacnásobné porovnania s alfa nastaveným na .05.

Udalosti uvoľňovania dopamínu sa vyskytli nezávisle od akéhokoľvek aplikovaného stimulu alebo experimentálne kontrolovaného správania v základnom období. Aby sa určilo, ako averzívne stimuly ovplyvnili pravdepodobnosť vysokých koncentrácií uvoľňovania dopamínu, každá vzorka 100-ms v každom skúšaní pre každého potkana bola časovo označená, ak jeho koncentrácia bola 40 nmol / L alebo vyššia. Tento prah je v rozsahu afinít pre vysokoafinitné receptory D1 a je približnou priemernou hodnotou spontánnych príhod uvoľňovania dopamínu (34, 35). Z tejto charakterizácie sa kvantifikovala a analyzovala prechodná frekvencia a amplitúda. Dvojcestná ANOVA sa použila na identifikáciu hlavných účinkov periódy (chinín versus postchinín) a liečiva (aCSF vs. CP-376395). Tukeyho post hoc testy na viacnásobné porovnania sa použili na identifikáciu významných rozdielov v období a lieku. Vo všetkých prípadoch bola pre hladinu významnosti alfa. Štatistické porovnanie sa uskutočnilo s použitím komerčne dostupného softvéru (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Analýza údajov o reaktivite chuti

Reaktivita chuti sa analyzovala v rámci analýzy po jednotlivých snímkach s použitím digitálneho videa zaznamenaného v deň testu v potkanoch aCSF a CP-376395 (injekcia).n = 5 v každej skupine). Apetitívna a averzívna reaktivita chuti sa počítala v prequinínových a chinínových periódach použitím techniky Grill a Norgren (36). Pohyby v ústach, ktoré zodpovedali tvaru trojuholníka počas trvania presahujúceho 90 ms boli počítané ako averzívne. Tieto kritériá vylučovali všetky neutrálne a ingestívne pohyby v ústach, ktoré boli počítané oddelene. Inštancie, v ktorých jazyk vyčnieval a prechádzal stredovú líniu, boli počítané ako apetitívne. Zostávajúce lízanie bolo počítané ako neutrálne lízanie. Štatistické analýzy všetkých behaviorálnych údajov sa uskutočnili s použitím komerčne dostupného softvéru (Statistica).

Samospráva a obnova

Potkany s miernym prísunom potravy (15 - 18 g / deň) boli trénované tak, aby lisovali páčku na získanie sacharózových peliet. Po získaní stlačenia páky (~ 3–5 dní) sa implantovali intraorálne a intravenózne katétre, ako je opísané vyššie. Po zotavení boli potkany znovu obmedzené na stravu a boli trénované na samopodávanie kokaínu (3 mg / 2 ml / infúzia, i.v.) v rozvrhu s fixným pomerom 1 v počítačovo prepojených komorách kondicionéra uzavretých v kabinách tlmiacich zvuk (Med. Spolupracovníci). Keď sa začalo kokaínové sedenie, komoru osvetľovalo domáce svetlo a kontrolné svetlo umiestnené nad aktívnou pákou signalizovalo dostupnosť kokaínu. Každá infúzia kokaínu bola sprevádzaná vypnutím domáceho a cue svetla a časovým limitom trvajúcim 20 sekúnd, počas ktorého zostala páka vysunutá a boli zaznamenané reakcie, ale nepriniesli nijaké zosilnenie. Zaznamenaná bola aj reakcia na druhú neaktívnu páčku. Po uplynutí časového limitu sa rozsvietilo domáce a cue svetlo a signalizovalo dostupnosť kokaínu. Samosprávy sa uskutočňovali v sérii štyroch experimentálnych 6-dňových cyklov pozostávajúcich z 3 dní samopodania kokaínu a 3 dní bez kokaínu v domácej klietke. Po treťom cykle dostali všetky potkany operáciu kanylácie VTA a začali svoj štvrtý cyklus po 2 týždňoch zotavenia. Každá denná relácia kokaínu sa skončila, keď potkany dosiahli stanovený maximálny počet infúzií kokaínu (25 infúzií počas prvých 9 dní prístupu pred kanyláciou VTA a 30 infúzií pre posledné tri relácie kokaínu po kanylácii VTA). Vyhynutie pozostávalo z denných 2-hodinových sedení, počas ktorých každé stlačenie páky viedlo k infúzii soľného roztoku, ale bez signalizácie svetelného indikátora alebo podania kokaínu. Len čo bolo splnené kritérium zániku (<15 aktívnych reakcií páky pre terminálny 2-denný priemer; Tabuľka S1 in Doplnok 1), každý potkan bol testovaný na opätovné zavedenie chinínu. Aby sa zabránilo možnému zmätku spontánneho zotavenia, uskutočnilo sa opätovné testovanie pre každé zviera deň po splnení kritérií extinkcie. Pred každým opätovným zasadením dostávali potkany intra-VTA mikroinjekcie aCSF (n = 4) alebo CP-376395 (n = 5). Opätovné začatie sa začalo s intraorálnymi infúziami 15 chinínu podávaného v komore na podanie kokaínu rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom experimente po dobu 15 minút. Päť minút po podaní chinínu boli páčky predĺžené a reakcie boli zaznamenané pre 1 hodinu.

Analýza údajov o obnovení

Zmeny v správaní pri stlačení páky v prvej hodine každej relácie sa analyzovali pomocou obojsmernej ANOVA, ktorá menila faktor medzi liečivami medzi subjektmi (aCSF, CP-376395) × faktorom v rámci subjektu v priebehu dňa (zánik, opätovné zavedenie, posttest). , Reakcia na extinkciu bola definovaná ako posledný deň extinkčného tréningu a posttestná reakcia bola posledná relácia testovaná v podmienkach extinácie bez podávania chinínu. Významné rozdiely v správaní zameranom na drogy boli identifikované v prípade potreby pomocou Tukeyho post hoc testov pre viacnásobné porovnania s alfa nastaveným na .05.

histológia

Po ukončení experimentálnych postupov boli všetky subjekty usmrtené oxidom uhličitým. Na overenie umiestnenia záznamových elektród boli vytvorené malé elektrolytické lézie pomocou prúdu (250 uA) cez elektródu z nehrdzavejúcej ocele umiestnenú v hĺbke, v ktorej sa záznam uskutočnil. Mozgy sa potom odstránili a ponorili do 10% formaldehydu počas 14 dní. Potom sa narezali na rezy 40-um, upevnili, zafarbili s25% tionínom a zakryli. Zobrazenia kanyly a umiestnenia elektród z experimentov voltametrie a opätovného umiestnenia sú uvedené v Obrázky S1 a S2 in Doplnok 1(37).

výsledky

Na sondovanie časovej dynamiky redukcie dopamínu vyvolanej averzívnymi udalosťami sme použili cyklickú voltametriu s rýchlym skenovaním u voľne sa pohybujúcich potkanov vystavených krátkym intraorálnym infúziám nepríjemnej, horkej chuti chinínu. Tento návrh umožňuje súčasné monitorovanie afektívnej odozvy zvieraťa, ktorá sa zhoduje s hodnotením terminálneho uvoľňovania dopamínu v NAc na subsekundovom časovom rámci (16, 19). Ako sa očakávalo, v priebehu testovacej periódy 30-minút (infúzia 1 / min) vyvolala expozícia chinínu expresiu averzívnej reaktívnej chutovej reaktivity časovo viazanej na zníženie konečných príhod uvoľňovania dopamínu (Obrázok 1B; fáza 2, prequinín v porovnaní s chinínovým / postchinínovým obdobím, vľavo a vpravo; Obrázok S3 in Doplnok 1). Je zaujímavé, že redukcia dopamínu vykazovala dva samostatné časové znaky: okamžite zjavný prechodný pokles počas každej expozície chinínu, ako aj dlhšie trvajúce zníženie prirodzene sa vyskytujúceho dopamínového tonusu, ktoré sa objavilo až po opakovanej expozícii chinínu. Tento posledný účinok bol kvantifikovaný ako významné zníženie v strednej (štúdie 11 – 15) av neskorých štúdiách (štúdie 26 – 30) v porovnaní so skorými (prvé štúdie 5) v období prequinínu 10 sekúnd pred infúziou chinínu (Obrázok 1B, správny). Tieto údaje potvrdzujú schopnosť averzívnych stimulov znižovať terminálnu koncentráciu dopamínu a odhaliť časovú zložitosť tejto reakcie.

Miniatúrny obrázok obrázka 1. Otvorí veľký obrázok    

Obrázok 1

Regulácia dopamínového faktora uvoľňujúceho faktor kortikotropínu počas skúsenosti s nevyhnutným averzívnym stimulom. (A) Reprezentatívne fluktuácie v prirodzene sa vyskytujúcej koncentrácii dopamínu v škrupine jadra sa akumulujú v chovaných kontrolných (ľavých) a experimentálnych (pravých) potkanoch v základnej fáze (fáza 1). (B) Zmenená signalizácia dopamínu ako odpoveď na intraorálne podanie chinínu (fáza 2). Redukcia môže byť pozorovaná akútne ako reakcia na chinín (os x) a tiež široko naprieč pokusmi (os y, prequinín [Pre Q] perióda). (B) (úplne vpravo) Intraorálna aplikácia chinínu znížila koncentráciu tonického dopamínu meranú naprieč štúdiami v období prechinínu fázy 2 (analýza hlavného efektu variácie: štúdie F2,22 = 11.73, p <01; Tukeyho post hoc, *p <05, významné zníženie v stredných a neskorých štúdiách v porovnaní s rannými štúdiami). (C) Zníženie dopamínovej indukcie indukované chinínom boli zoslabené intraventrálnymi injekciami tegmentálnej oblasti antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín CP-376395 (fáza 3). aCSF, umelá cerebrospinálna tekutina; DA, dopamín; Post Q, postchinín.

Ďalej sme sa opýtali, či tento pokles terminálneho dopamínu indukovaný averziou je ovplyvnený signalizáciou CRF v VTA (21). Vo fáze 3 dostali zvieratá intra-VTA mikroinjekcie CRF antagonistu CP-376395 (3 ug / 3 ul / min) alebo aCSF (3 ul / min), zatiaľ čo intraorálne podávanie chinínu a cyklické voltametrické záznamy s rýchlym skenovaním pokračovali (Obrázok 1C, správny; Obrázok S1 in Doplnok 1). Antagonizmus CRF vo VTA nemal žiadny vplyv na schopnosť chinínu spôsobiť rýchly prechodný pokles koncentrácie dopamínu počas chinínového intraorálneho infúzneho obdobia (\ tObrázok 1C). Naopak, antagonizmus CRF vo VTA zrušil inhibičný účinok chinínu na časovo neuzamknutý dopamínový tón počas prequinínových a postchinínových období (Obrázok 1C). Pri priemerovaní v rámci štúdií možno vizualizovať časovo priemernú koncentráciu dopamínu (Obrázok 2A, B), spolu s akútnou redukciou, ktorá je výsledkom infúzie chinínu. Zoslabenie tejto odozvy môže byť vizualizované po CRF antagonizme (Obrázok 2D) a kvantifikované po chemometrickej analýze (\ tObrázok 3A, B).

Miniatúrny obrázok obrázka 2. Otvorí veľký obrázok    

Obrázok 2

Časovo priemerná zmena koncentrácie dopamínu počas infúzie chinínu a po blokáde receptora faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Dvojrozmerné farebné znázornenia cyklických voltametrických údajov zozbieraných pre 50 sekúnd okolo infúzií chinínu, spriemerované medzi pokusmi pre každú fázu experimentu. Ordináta je použité napätie (Eapp) a os x je čas (sekundy [s]). Zmeny prúdu na elektróde s uhlíkovými vláknami sú označené farbou. Vo fáze 2 infúzia chinínu znížila časovo spriemerovanú koncentráciu dopamínu pri kontrole (A) a experimentálne (B) zvieratá. (C) Táto redukcia pretrvávala u potkanov, ktoré dostávali umelé infúzie mozgovomiechového moku (aCSF) bilaterálne do ventrálnej tegmentálnej oblasti. (D) Dvojstranné infúzie antagonistu faktora uvoľňujúceho kortikotropín CP-376395 zmiernili túto redukciu. Vertikálne prerušované čiary označujú časové body, v ktorých sú cyklické voltamogramy vynesené do grafu na ilustráciu prítomnosti dopamínu (vľavo), jeho redukcie chinínom (v strede) a zmeny pH po intraorálnej infúzii (vpravo).

Miniatúrny obrázok obrázka 3. Otvorí veľký obrázok    

Obrázok 3

Intraorálne podanie averzívnej chuti, chinínu, znížilo koncentráciu dopamínu v závislosti od faktora uvoľňujúceho kortikotropín. Zmeny v koncentrácii dopamínu (DA), stanovené analýzou hlavných zložiek, sú vynesené do grafu (A) a (B). (A) Chinín významne znížil koncentráciu dopamínu oproti východiskovej hodnote (fáza 1) u potkanov, ktoré boli podané injekciou umelej cerebrospinálnej tekutiny (aCSF) (analýza periódy variácie × interakcia s liekom; F4,20 = 10.683, p <001; Tukeyho post hoc, *p <05). (B) Redukcia dopamínu indukovaná chinínom bola oslabená u potkanov, ktorým bol injikovaný CP-376395 (analýza periódy variácie × interakcia s liekom; F4,20 = 6.77, p <01; Tukeyho post hoc, *p <05, významné zníženie u zvierat liečených CP-376395 iba v období chinínu). Redukcia dopamínu sa zvrátila intraventrálnymi injekciami tegmentálnej oblasti CP-376395, ale iba v prechinínových (Pre-Q) a postchinínových (Post-Q) obdobiach, v ktorých chinín nebol. Údaje sú uvedené ako priemer + SEM.

Zmeny v konečnej koncentrácii dopamínu pri chovaní zvierat by mohli byť riadené zmenami buď vo frekvencii alebo v amplitúde udalostí uvoľňovania dopamínu (38). Tu sme pozorovali, že chinín redukuje dopamínový tón selektívnym znižovaním frekvencie uvoľňovania a tento účinok sa zvrátil blokovaním receptorov CRF vo VTA (Obrázok 4A). Tieto údaje v kombinácii ukazujú, že po averzívnej stimulácii CRF signalizácia vo VTA potláča dopamínový tón v NAc modulovaním frekvencie udalostí uvoľňovania dopamínu.

Miniatúrny obrázok obrázka 4. Otvorí veľký obrázok    

Obrázok 4

Chinín znížil frekvenciu udalostí uvoľňovania dopamínu. (A) Averzívny chinínový stimul znížil prechodnú frekvenciu dopamínu v období nasledujúcom po intraorálnej infúzii a tento účinok bol zvrátený antagonistom faktora uvoľňujúceho kortikotropín [základná línia umelej cerebrospinálnej tekutiny (aCSF) v porovnaní s aCSF postchinínom (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <05]. (B) Infúzia chinínu nemala počas tohto obdobia žiadny účinok na amplitúdu uvoľňovania (F1,10 = .75, p > 05). Údaje sú uvedené ako priemer + SEM.

Aversívny stimul silne reguluje nielen afektívny stav, ale aj maladaptívne motivované správanie pri hľadaní drog (3, 9, 39, 40), ktorá je úzko spätá so signalizáciou dopamínu stredného mozgu (41, 42) a regulované CRF (\ t43, 44, 45, 46). Preto sme testovali, či vystavenie chinínu a jeho sprievodný pokles NAc dopamínu sú dostatočné na to, aby sa podarilo dosiahnuť hľadanie lieku v paradigme reinštitúcie. Potkany boli vyškolené, aby stlačili páku pre IV infúziu kokaínu. Po období stabilného samopodania sa správanie pri stlačení páky zastavilo prerušením dostupnosti kokaínu. Po extinkcii sa potkanom podávali nevyhnutné intraorálne chinínové infúzie (1 infúzia / min po dobu 15 minút), po ktorých nasledovala možnosť stlačiť páku, ktorá predtým poskytla kokaín. Podávanie chinínu zvýšilo páku stlačením iba na aktívnej páke (Obrázok 5A; Obrázok S4 in Doplnok 1), čo dokazuje, že averzívny stimul, ktorý potláča dopamínový tón, môže tiež obnoviť správanie, pri ktorom sa vyhľadáva liek. Okrem toho sa obnoveniu správania úplne zabránilo blokovaním receptorov CRF vo VTA (Obrázok 5A; Obrázok S2 in Doplnok 1). Je prekvapujúce, že hoci CRF antagonizmus blokuje správanie pri opätovnom uvedení do chodu, ušetril vnímané averzívne vlastnosti chinínu, čo naznačuje pretrvávajúca expresia averzívnej reaktívnej chuti (Obrázok 5B). Súhrnne povedané, tieto údaje ukazujú, že averzívny stimul, ktorý potláča dopamínový tón, môže tiež obnoviť správanie hľadajúce liek a obom týmto reakciám sa dá predísť blokovaním receptorov CRF vo VTA.

Miniatúrny obrázok obrázka 5. Otvorí veľký obrázok    

Obrázok 5

Motivačné procesy, ale nie hedonická expresia, boli regulované faktorom uvoľňujúcim kortikotropín. (A) Po extinkcii (Ext) spôsobili intraorálne infúzie chinínu snahu o kokaín v teste opätovného zavedenia (Rein) u potkanov liečených umelou cerebrospinálnou tekutinou (aCSF), čo je účinok, ktorý bol zvrátený intraventrálnymi injekciami tečkovej oblasti CP-376395 (analýza liekovej formy variance). × denná interakcia; F2,16 = 5.83, p <05; Tukeyov post hoc, *p <05). (B) Intraorálne podanie averzívnej chuti, chinínu, spôsobilo expresiu averzívnej reaktivity chuti u potkanov ošetrených aCSF. Tento účinok sa nezmenil intraventrálnymi injekciami tegmentálnej oblasti CP-376395 (t1,9 = .98, p > 05). Údaje sú uvedené ako priemer + SEM. Príspevok, postchinín.

Diskusia

Táto správa poukazuje na mechanizmus, ktorým môžu averzívne podnety poháňať motivačný okruh na vyvolanie správania pri hľadaní drog. Intraorálne infúzie averzívnej chute, chinínu, spôsobili tak fázovú, ako aj tonickú redukciu terminálnej dopamínovej signalizácie (tj redukcie naprieč sekundami a cez minúty)., Predchádzajúce správy popisovali rýchle, fázové, averziou vyvolané poklesy uvoľňovania dopamínu (16). Avšak v neprítomnosti priamej averzívnej stimulácie môžu byť udalosti prechodného uvoľňovania, ktoré obsahujú tonický signál, tiež priemerované v priebehu niekoľkých minút (47). Pomocou tohto prístupu sme zistili, že stimuly predpovedajúce kokaín môžu indukovať negatívny vplyv a súčasne znižovať fázovú aj tonickú dopamínovú signalizáciu v NAc. (19). Zaujímavé je, že sme pozorovali, že tonická, ale nie fázová redukcia bola zvrátená blokovaním receptorov CRF vo VTA.. Aj keď táto manipulácia neovplyvnila vnímané averzívne vlastnosti chinínu, reverzne hľadala koinín indukovaný chinínom, čo dokazuje, že averzívne podnety môžu viesť k vyhľadávaniu liekov v stave nízkeho dopamínového tonusu. Ďalšie štúdie budú potrebné na charakterizovanie mechanizmu aj potenciálneho behaviorálneho významu fázového poklesu dopamínu v reakcii na averzívne stimuly.

Tieto zistenia podčiarkujú potrebu skúmať zdanlivo zložitý spôsob, akým averzívne podnety pôsobia na systém odmeňovania, aby motivovali správanie, zvyšovali signalizáciu dopamínu v niektorých situáciách a znižovali signalizáciu dopamínu v iných. Napríklad sa zistilo, že averzívna elektrická šlapka zvyšuje aktivitu CRF vo VTA (45, 46), ktoré zase môžu zvýšiť aktivitu dopamínových neurónov (25, 44, 45, 48) naobnoviť hľadanie liekov (43, 45, 46). Aj keď sa tieto zistenia zdajú byť v rozpore so súčasnou správou, sú v súlade s terminálnymi meraniami dopamínovej signalizácie pomocou mikrodialýzy, ktorá spravidla hlási zvýšenie koncentrácie dopamínu počas niekoľkých minút počas a po averzívnej stimulácii, ktorá podporuje vyhrabávanie. (49, 50, 51, 52). Tsúčasné údaje sú provokatívne, pretože dokazujú, že averzívne podnety, ktoré znižujú signalizáciu dopamínu, môžu tiež viesť k vyhľadávaniu liekov a že oba javy sú pod kontrolou CRF.

Jedným z možných vysvetlení, ako by zvýšenie a zníženie signalizácie dopamínu mohlo viesť k vyhľadávaniu liekov, je možné nájsť v bunkovej organizácii cieľových oblastí dopamínu.

Fenotypicky odlišné populácie striatálnych neurónov sú vyladené tak, aby boli diferencovane citlivé buď na zvýšenie alebo zníženie koncentrácie dopamínu.

  • V dorzálnom striate, MSN s expresiou D1 receptorov s nízkou afinitou, ktoré obsahujú priamu motorickú výstupnú dráhu, sú aktivované zvýšením dopamínu, ktorý podporuje dobrovoľný pohyb.
  • Zodpovedajúco, vysokoafinitné D2-receptor-exprimujúce MSN, obsahujúce nepriamu motorickú výstupnú dráhu, sú inhibované vysokým dopamínovým tónom, ale sú citlivé na a aktivované fázovými pauzami v dopamíne, ktoré suprimujú správanie [na preskúmanie, pozri (26)].

Ttu je rastúci dôkaz, že táto organizácia je vo významnej miere paralelne spojená s ventrálnym striatom. V NAc fázové zvyšovanie dopamínovej signalizácie aktivuje MSN s expresiou dopamínových receptorov s nízkou afinitou, ktoré podporujú učenie sa odmeňovania.

Naopak, pokles dopamínovej signalizácie aktivuje MSN s expresiou dopamínových receptorov s vysokou afinitou a podporuje averziu (27, 30, 53).

V súčasných štúdiách chinín pravdepodobne zapojil posledný okruh, ktorý slúžil ako averzívny environmentálny stresor, ktorý znížil dopamínovú signalizáciu spôsobom závislým od CRF a podporoval hľadanie liekov.. Iné etologicky relevantné environmentálne stimuly môžu zvýšiť signalizáciu dopamínu v NAc a mohli by viesť k rovnakému výsledku správania zapojením rôznych obvodov.

NAc dopamínová signalizácia bola silne zapojená do mechanizmov, ktoré podporujú závislosť. NAc dopamín je nevyhnutný pre učenie súvisiace s odmenou (54) a náležité reakcie na stimulačné podnety (\ t55), podporujúc myšlienku, že dopamínová signalizácia stimuluje motivačnú hodnotu posilňujúcich stimulov (42) a významne prispieva k kompulzívnemu vyhľadávaniu liekov (41, 56).

Ak to prijmeme, môže byť intuitívne si predstaviť stimuly zvyšujúce dopamín, ktoré spôsobujú hľadanie liekov, ale menej, aby sme si predstavili, ako to dosahujú averzívne podnety, ktoré znižujú signalizáciu dopamínu.

Niektoré z najstarších teórií zneužívania návykových látok však naznačujú, že abstinenčné lieky pôsobia prostredníctvom mechanizmov negatívneho posilňovania na podporu relapsu u užívateľov drog, ktorí sa pokúšajú zdržať sa abstinencie (57, 58, 59). Hoci následné testy týchto teórií spochybňovali, či akútne abstinenčné príznaky môžu prispieť k poruche charakterizovanej chronickým relapsom po dlhšom období abstinencie (60, 61, 62, 63), negatívne mechanizmy posilňovania majú jednoznačne úlohu.

Rad neuroadaptácií, ktoré sprevádzajú chronické užívanie drog a podporujú necitlivosť a toleranciu odmeňovania (7, 56, 64, 65, 66) by mohla zvýšiť citlivosť na environmentálne stresory ešte dôležitejším faktorom pri podpore relapsu v populáciách užívajúcich drogy.

IV skutočnosti sa zdá, že aj okamžitá kokaínová samospráva v sebe zahŕňa záporné posilňovanie učenia sprostredkované signalizáciou striatálneho dopamínu. Ako klesá koncentrácia dopamínu, samospráva sa spoľahlivo obnoví a zvieratá titrujú príjem kokaínu na udržanie požadovanej koncentrácie dopamínu v mozgu. (67, 68). Počas samopodania sa zvieratá môžu naučiť reagovať, aby sa vyhli stavu zníženého dopamínu, a produkt tohto negatívneho posilňovacieho učenia by mohol byť následne zapojený do averzívnych podnetov, ktoré znižujú dopamínový tón. Súčasná správa identifikuje potenciálny dopaminergný mechanizmus tejto averzívnej motivácie, ktorá zahŕňa CRF, stresom aktivovaný neuromodulátor.

Aversívne podnety znižujú dopamínovú signalizáciu, zapájajú tento mechanizmus a jeho sprievodné emocionálne stavy (napr. Negatívny vplyv alebo túžba) v neprítomnosti dostupnosti liekov. Súčasné zistenia naznačujú, že užívatelia látok sa naučia korigovať stresom indukované poklesy dopamínovej signalizácie najúčinnejším spôsobom samo-podávaním kokaínu.

Poďakovanie a zverejnenie

Táto práca bola financovaná americkými národnými inštitútmi zdravia (R01-DA015758, JRM a R00-DA025679, RAW).

Za príspevky do rukopisu ďakujeme M. Gilmartinovi, M. Blackmoreovi, P. Gasserovi, J. Evansovi a E. Hebronovi.

Autori nevyhlasujú žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov.

Dodatok A. Doplnkové materiály

Referencie

  1. Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch. 5. vyd. Americká psychiatrická asociácia, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, a Sinha, R. Craving predpovedá čas do relapsu kokaínu: Ďalšia validácia teraz a stručných verzií dotazníka o túžbe po kokaíne. Drog Alkohol Depend. 2008; 93: 252 – 259
  3. Zobraziť v článku
  4. | abstraktné
  5. | Plný text
  6. | Plný text PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Zobraziť v článku
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Zobraziť v článku
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Zobraziť v článku
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Zobraziť v článku
  22. | abstraktné
  23. | Plný text
  24. | Plný text PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Zobraziť v článku
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Zobraziť v článku
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Zobraziť v článku
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Zobraziť v článku
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Zobraziť v článku
  44. | abstraktné
  45. | Plný text
  46. | Plný text PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Zobraziť v článku
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Zobraziť v článku
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Zobraziť v článku
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Zobraziť v článku
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Zobraziť v článku
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Zobraziť v článku
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Zobraziť v článku
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Zobraziť v článku
  78. | abstraktné
  79. | Plný text
  80. | Plný text PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Zobraziť v článku
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Zobraziť v článku
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Zobraziť v článku
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Zobraziť v článku
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Zobraziť v článku
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Zobraziť v článku
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Zobraziť v článku
  108. | abstraktné
  109. | Plný text
  110. | Plný text PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Zobraziť v článku
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Zobraziť v článku
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Zobraziť v článku
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Zobraziť v článku
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Zobraziť v článku
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Zobraziť v článku
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Zobraziť v článku
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Zobraziť v článku
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Zobraziť v článku
  145. | abstraktné
  146. | Plný text
  147. | Plný text PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Zobraziť v článku
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Zobraziť v článku
  155. Zobraziť v článku
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Zobraziť v článku
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Zobraziť v článku
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Zobraziť v článku
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Zobraziť v článku
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Zobraziť v článku
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Zobraziť v článku
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Zobraziť v článku
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Zobraziť v článku
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Zobraziť v článku
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Zobraziť v článku
  195. | abstraktné
  196. | Plný text
  197. | Plný text PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Zobraziť v článku
  201. | PubMed
  202. Zobraziť v článku
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Zobraziť v článku
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Zobraziť v článku
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Zobraziť v článku
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Zobraziť v článku
  217. | PubMed
  218. Zobraziť v článku
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Zobraziť v článku
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Zobraziť v článku
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Zobraziť v článku
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Zobraziť v článku
  234. | PubMed
  235. Zobraziť v článku
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Zobraziť v článku
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Zobraziť v článku
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Zobraziť v článku
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Zobraziť v článku
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Zobraziť v článku
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Zobraziť v článku
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Zobraziť v článku
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Zobraziť v článku
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D. a O'Malley, S. Stresom vyvolaná túžba a stresová reakcia u jednotlivcov závislých od kokaínu. Psychofarmakológia (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR a O'Malley, SS Psychologický stres, návyky súvisiace s drogami a túžba po kokaíne. Psychofarmakológia (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM a Kreek, MJ Hypotalamicko-hypofyzárno-nadobličková os a sympatofreno-medulárne reakcie počas stavov kokaínu vyvolaných stresom a drogami vyvolaným kokaínom. Psychofarmakológia (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW a O'Brien, CP Stav nálady a nedávne užívanie kokaínu nie sú spojené s úrovňou reaktivity kokaínovej cue. Drog Alkohol Depend. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF a Le Moal, M. Závislosť a protivzdušný systém mozgu. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovič, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR a Blacktop, JM Neurobiologické mechanizmy, ktoré prispievajú k užívaniu kokaínu súvisiaceho so stresom. Neuropharmacology. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR a Fiore, MC Závislosť motivácia preformulované: Afektívny model spracovania negatívneho posilnenia. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K. a Sinha, R. Zvýšená citlivosť na stres a túžba po drogách / alkohole u abstinentných osôb závislých od kokaínu v porovnaní so sociálnymi konzumentmi. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, a Carelli, RM Behaviorálne a elektrofyziologické indexy negatívneho vplyvu predpovedajú autokomunikáciu kokaínu. Neurón. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. a Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dopamín pri zvládaní stresu. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL a Roitman, MF Kódovanie averzie dopamínom a nucleus accumbens. Predné Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. a Schultz, W. Preferenčná aktivácia dopamínových neurónov stredného mozgu skôr apetitívnymi ako averzívnymi stimulmi. Nature. 1996; 379: 449 – 451
  283. Bezmocní, MA, Magill, PJ a Bolam, JP Jednotná inhibícia dopamínových neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti averzívnymi stimulmi. Science. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, a Carelli, RM Chemické reakcie v reálnom čase v nucleus accumbens rozlišujú odmeňovanie a averzívne podnety. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC a Cheer, JF Subsekundové uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens predpovedá podmienený trest a jeho úspešné vyhnutie sa. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S. a Aragona, BJ Aversívne stimuly diferencovane modulujú dynamiku dopamínového prenosu v reálnom čase v jadre a shell jadra accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokaínové podnety poháňajú protichodné kontextovo závislé zmeny v spracovaní odmien a emocionálnom stave. Biol Psychiatria. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP a Williams, JT Zvýšenie GFK kanálom sprostredkovaného prenosu v dopamínových neurónoch. Neuropsychofarmakologie. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. a Phillips, PE CRF pôsobí v strednom mozgu na zmiernenie úbytku dopamínu dopamínu na odmeny, ale nie na ich predpovede. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, a Ungless, MA Fázová excitácia dopamínových neurónov vo ventrálnej VTA škodlivými stimulmi. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. a Hikosaka, O. Dva typy dopamínového neurónu zreteľne prenášajú pozitívne a negatívne motivačné signály. Nature. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA a Budygin, EA Zvýšená fázová dopamínová signalizácia v mezolimbickej dráhe počas sociálnej porážky u potkanov. Neuroscience. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE a Bonci, A. Faktor uvoľňujúci kortikotropín zvyšuje produkciu dopamínového neurónu myšou ventrálnou tegmentálnou oblasťou prostredníctvom zvýšenia Ih závislého od proteínkinázy C. J Physiol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. a Hikosaka, O. Dopamín v motivačnej kontrole: Odmeňovanie, averzívnosť a varovanie. Neurón. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. a Nakanishi, S. Aversívne správanie indukované optogenetickou inaktiváciou ventrálnej tegmentálnej oblasti dopamínových neurónov je sprostredkované dopamínovými D2 receptormi v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR a Wang, Z. Nucleus accumbens dopamín odlišne sprostredkováva tvorbu a udržiavanie monogamných párových väzieb. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Prechodná neuronálna inhibícia odhaľuje protichodné úlohy nepriamych a priamych ciest pri senzibilizácii. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. a kol. Strata BDNF špecifickej pre bunkový typ napodobňuje optogenetickú kontrolu odmeňovania kokaínu. Science. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK a Nestler, EJ Striatálne vyvažovacie pôsobenie pri drogovej závislosti: Výrazné úlohy priamych a nepriamych dráh stredne ostnatých neurónov. Predné Neuroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW a Stein, L. Receptorové podtypy v opioidnej a stimulačnej odmene. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ a Aragona, BJ Vývoj behaviorálnych preferencií pre optimálnu voľbu po nečakanom opomenutí odmeny je sprostredkovaný redukciou D2-like receptorového tónu v nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB a Young, AB Porovnanie anatomického a afinitného stavu medzi receptormi dopamínu D1 a D2 v centrálnom nervovom systéme potkana. Neuroscience. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, a Carelli, RM Zánik kokaínového vlastného podávania odhalí funkčne a časovo odlišné dopaminergné signály v nucleus accumbens. Neurón. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ a Norgren, R. Test reaktivity chuti. I. Mimetické reakcie na chuťové podnety u neurologicky normálnych potkanov. Brain Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Mozgové mapy. 3. vyd. Elsevier Academic Press, Oxford, UK; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM a Wightman, RM Preferenčné zvýšenie prenosu dopamínu v jadre nucleus accumbens kokaínom je možné pripísať priamemu zvýšeniu fázových príhod uvoľňovania dopamínu. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF a Le Moal, M. Zneužívanie drog: Hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., a Stewart, J. Opätovný model relapsu drog: História, metodológia a hlavné zistenia. Psychofarmakológia (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM a Carelli, RM Subsekundové uvoľňovanie dopamínu podporuje hľadanie kokaínu. Nature. 2003; 422: 614 – 618
  310. Wise, RA Dopamín, učenie a motivácia. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, a Mantsch, JR [0005] Rozšírený vyhľadávač kokaínu v reakcii na stres alebo CRF podávaný do ventrálnej tegmentálnej oblasti po dlhodobom samopodávaní je sprostredkovaný CRF receptorom typu 1 ale nie CRF receptorom typu 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, a Bonci, A. Chronický kokaín zvyšuje potenciaciu excitačného prenosu závislej od faktora uvoľňujúceho kortikotropín vo ventrálnej tegalomálnej oblasti dopamínových neurónov. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA a vy, ZB Skúsenosti s kokaínom zavádzajú kontrolu glutamátu stredného mozgu a dopamínu faktorom uvoľňujúcim kortikotropín: Úloha pri relapsu vyvolanom stresom pri hľadaní liekov. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Vy, ZB, Rice, KC a Wise, RA Stresom indukovaný relaps k vyhľadávaniu kokaínu: Úlohy CRF (2) receptora a CRF-viažuceho proteínu vo ventrálnej tegmentálnej oblasti potkana. Psychofarmakológia (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Zdroje prispievajúce k priemernej extracelulárnej koncentrácii dopamínu v nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Bezmocní, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D. a Bonci, A. Faktor uvoľňujúci kortikotropín vyžaduje proteín viažuci CRF na potencovanie receptorov NMDA prostredníctvom receptora CRF 2 v neurónoch dopamínu. Neurón. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW a Duffy, P. Časový priebeh extracelulárneho dopamínu a behaviorálnej senzibilizácie na kokaín. I. Terminály dopamínových axónov. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. a Glowinski, J. Selektívna aktivácia mezokortikálneho DA systému stresom. Nature. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS a Zigmond, MJ Diferenciálny účinok stresu na in vivo uvoľňovanie dopamínu v striate, nucleus accumbens a mediálnom frontálnom kortexe. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC a Kalivas, PW Limbické a motorické obvody, ktoré sú základom opätovného zavedenia správania hľadajúceho kokaín. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., a Nakanishi, S. Modulácia nukleus accumbens špecifická pre dráhu je odmeňovaná a averzívnym správaním prostredníctvom selektívnych receptorov vysielača. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL a Kelley, AE Súčasná aktivácia NMDA a dopamínových D1 receptorov v jadre nucleus accumbens je potrebná pre chuťovo inštrumentálne inštrumentálne učenie. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC a Robinson, TE Aká je úloha dopamínu v odmene: Hedonický vplyv, odmeňovanie učenia alebo motivácia? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Wise, RA a Koob, GF Vývoj a udržiavanie drogovej závislosti. Neuropsychofarmakologie. 2014; 39: 254 – 262
  325. Solomon, RL a Corbit, JD Protivládna teória motivácie. II. Závislosť od cigariet. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Solomon, RL a Corbit, JD Protivládna teória motivácie. I. Časová dynamika vplyvu. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Nedávny pokrok vo výskume neurofyziologického základu závislosti na morfíne. Am J Psychiatry. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE a Berridge, KC Nervový základ túžby po drogách: Teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Kondicionované a bezpodmienečné účinky liečiva pri recidíve na samopodávanie opiátov a stimulantov. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H. a Eikelboom, R. Úloha nepodmienených a podmienených účinkov liekov pri samopodávaní opiátov a stimulancií. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. a Wise, RA Obnovenie návykov samoliečby heroínu: Morfínové výzvy a naltrexon odrádzajú od obnovenej reakcie po zániku. Psychofarmakológia (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. a Koob, GF Kondicionovaný odber vedie k spotrebe heroínu a znižuje citlivosť na odmenu. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA a Phillips, PE Nadmerné užívanie kokaínu vyplýva zo zníženej fázovej dopamínovej signalizácie v striate. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Negatívne posilnenie drogovej závislosti: tma vnútri. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL a Norman, AB Prah sýtosti: Kvantitatívny model udržiavania kokaínovej samosprávy. Brain Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D. a Justice, JB Jr. Fluktuácie v nucleus accumbens pri koncentrácii dopamínu počas intravenózneho podávania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl). 1995; 120: 10 – 20