Zmenené zmeny šedej látky s predĺženou závislosťou a predĺženou absenciou u užívateľov kokaínu (2013)

citácie: Connolly CG, Bell RP, Foxe JJ, Garavan H (2013) disociovali zmeny šedej hmoty s predĺženou závislosťou a rozšírenou abstinenciou u užívateľov kokaínu. PLoS ONE 8 (3): e59645. doi: 10.1371 / journal.pone.0059645

Editor: Fei Wang, Yale University School of Medicine, Spojené štáty americké

obdržal: Október 28, 2012; Prijatý: Február 16, 2013; Publikované: March 18, 2013

Copyright: © 2013 Connolly a kol. Ide o otvorený článok, ktorý je distribuovaný podľa podmienok licencie Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu v akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané na účet.

financovania: Táto práca bola podporená NIMH grantovým číslom R01-DA014100 udeleným HG. Poskytovatelia nemali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdií, zbere údajov a analýze, rozhodnutí o publikovaní alebo príprave rukopisu.

Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú konkurenčné záujmy.

úvod

Kokaín je závažným celosvetovým problémom verejného zdravia, pre ktorý je súčasná liečba neuspokojivá [1], [2], Pochopenie rozdielov medzi mozgami užívateľov kokaínu a neuživatelmi je kritickým krokom pri identifikácii neurobiologických charakteristík závislosti, ktoré môžu viesť k rozvoju terapeutických intervencií. Významný, ale oveľa menej preskúmaný, je tiež pochopenie toho, čo odlišuje užívateľov, ktorí sa zdržia a úspešne sa vyhýbajú relapsu u tých, ktorí nedokážu udržať abstinenciu a opakovane recidívu. Keďže liečebné programy majú zvyčajne veľmi vysoké miery predčasného ukončenia liečby [3], [4] Vzhľadom na recidivujúcu povahu ochorenia môže pochopenie neurobiológie úspešnej abstinencie identifikovať kľúčové ciele terapeutických intervencií. Jedným z dôsledkov vysokej miery predčasného ukončenia liečby je však to, že o neurobiológii úspešnej dlhodobej abstinencie sa vie len veľmi málo, pretože vysoké hladiny relapsov a odchodu z liečby sťažujú prospektívne štúdie dlhodobých abstinenčných účinkov.

Voxelová morfometria [5] je technika, ktorá môže skúmať lokálne rozdiely v objeme tkaniva. Pomocou tejto metódy, v porovnaní so zdravými kontrolami, ktoré neboli doteraz liečené liekmi, boli pozorované zmeny šedej hmoty vo viacerých oblastiach mozgu závislých od kokaínu. Rozšírená znížená GM koncentrácia bola hlásená v laterálnych a mediálnych aspektoch orbitofrontálneho kortexu (OFC), predného cingulátu (ACC), anteroventrálnych insulóznych kortikúl, laterálneho prefrontálneho kortexu (LPFC), časových kortikálov [6]-[11], cerebellum [12] a subkortikálnych regiónoch [13]-[15], Užívanie kokaínu je spojené so zrýchleným poklesom šedej hmoty v temporálnych lalokoch [16], Fein a kol. [17] použitím príbuznej metódy sa pozorovalo významné zníženie objemu prefrontálnej šedej hmoty pre kokaín závislých (CD) a kombinovaných jedincov závislých od kokaínu a alkoholu. Bolo navrhnuté, že tieto fokálne zníženia GM môžu byť základom funkčnej hypoaktivity a kognitívnych deficitov pozorovaných u užívateľov kokaínu. [8], Tieto regióny sa rôznym spôsobom podieľajú na výkonných funkciách monitorovania konfliktov [18], monitorovanie výkonnosti [19], interoception [20]rozhodovanie [21] a odmeňovania [22]všetky sa ukázali byť ohrozené u závislých na kokaíne. Literatúra však nie je konzistentná, pretože iní nedokázali pozorovať rozdiely v GM medzi účastníkmi CD a účastníkmi kontroly [23].

Naša predchádzajúca správa charakterizujúca dlhodobú abstinenciu testovala funkčnú neuroanatómiu kognitívnej kontroly pomocou úlohy GO / NOGO [24], Krátkodobé a dlhodobé abstinentné skupiny CD v tejto štúdii vykazovali vyššie úrovne aktivácie pre správne inhibície a chyby v porovnaní s kontrolami, ktoré neboli doteraz liečené liekmi. Výsledky konkrétne naznačujú, že skorá abstinencia (1 – 5 týždne) môže byť charakterizovaná zvýšenou aktivitou v oblastiach, ktoré podstupujú inhibičnú kontrolu so zvýšenou aktivitou, ktorá je základom procesov monitorovania správania, ktoré zohrávajú významnejšiu úlohu neskôr v abstinencii (40 – 102 týždňov). Naše predchádzajúce skúmanie bielej hmoty pomocou zobrazovania difúznym tenzorom odhalilo jeden súbor štrukturálnych zmien, ktoré diferencovali dlhodobé abstinencie (44 – 102 týždne) od nedávno užívaných abstinentov (1 – 5 týždňov) a ďalšieho súboru, ktorý diferencoval všetkých abstinentných jedincov od zdravých kontrol. [25], Jedným z výkladov je, že prvý súbor zmien bielej hmoty môže vzniknúť počas abstinencie alebo môže predchádzať a uľahčiť abstinenciu, zatiaľ čo druhý súbor môže odrážať zmeny, ktoré vznikli alebo predchádzali užívaniu kokaínu. Z tohto výkladu vyplýva, že abstinencia a zotavenie môžu mať neurobiologické základy, ktoré sú odlišné od tých, ktoré sú spojené s ochorením.

Nedávna štúdia porovnávala hustoty šedej a bielej hmoty v abstinentných (1-16 týždne) a súčasných jedincoch CD a zdravých kontrolných účastníkoch a zistila, že súčasní užívatelia v porovnaní s kontrolami a abstinentmi mali nižšiu hustotu tkaniva v prednej, temporálnej, cerebelárnej a subkortikálnej oblasti. regióny. Abstinentná skupina mala omnoho menej výrazné deficity s nižšou hustotou šedej hmoty v kaudate / putamen a bilaterálnym cerebelom v porovnaní s kontrolami. [13], Zdá sa, že deficity GM sa u abstinentných užívateľov znižujú, ale stále nie je jasné, či by tieto rozdiely pretrvávali s dlhodobou abstinenciou, čo je čiastočne spôsobené vysokými mierami relapsov, ktoré sťažujú takéto prospektívne štúdie.

Cieľom tejto štúdie s použitím prierezového dizajnu bolo preskúmať objemové rozdiely v kortikálnej šedej hmote vo vzorke bývalých závislých od kokaínu, ktorí sa líšili dĺžkou abstinencie a dĺžkou trvania užívania. Predpokladali sme, že trvanie abstinencie by sa spájalo so súborom zmien objemu GM v oblastiach, ktoré sú rozhodujúce pre výkonnú funkciu, konkrétne predný cingulate a laterálny prefrontálny kortex. Ďalej sme predpokladali, že akékoľvek zmeny objemu GM, ktoré možno pripísať dĺžke používania, budú odlišné od zmien súvisiacich s trvaním abstinencie. Porovnanie s kontrolnou skupinou, ktorá nepoužívala drogy, nám umožnilo posúdiť, ako sa zmeny GM s trvaním abstinencie vzťahujú na objemy typické pre doteraz neliečené kontroly. Prierezová konštrukcia, ktorá sa tu používa, trpí tým, že nie je schopná vyriešiť, či účinky súvisiace s trvaním abstinencie vyplývajú z abstinencie alebo predchádzali abstinencii. Je však cenné v tom, že môže charakterizovať jednotlivcov s preukázanou schopnosťou zostať abstinenčnými počas rôznych období. Táto charakterizácia môže mať terapeutický význam v tom, že pozorované neurobiologické rozdiely môžu slúžiť ako ciele pre terapiu. Okrem toho môžu byť užitočnými biomarkermi na možné vyšetrenie v budúcich dlhodobých štúdiách abstinencie.

Materiály a metódy

Vyhlásenie o etike

Túto štúdiu schválila Inštitucionálna revízna rada Nathan S. Klein Institute for Psychiatric Research (NKI).

účastníci

Osemdesiatšesť dobrovoľníkov (žena 9; priemerný vek 38.1, rozsah 20 – 55) (pozri Tabuľka 1) sa zúčastnil na tejto štúdii. Písomný informovaný súhlas bol získaný v súlade s Helsinskou deklaráciou a účastníci boli kompenzovaní za svoj čas. Účastníci boli rozdelení do dvoch skupín: jedna skupina abstinentných užívateľov kokaínu 43 (samica 2) a druhá kontrolná skupina 43 v súlade s vekom (žena 7). Kontrolní účastníci boli prijatí z fondu náboru dobrovoľníkov v NKI. Účastníci CD boli prijímaní z ústavných a ambulantných liečebných centier v štáte New York. Všetci účastníci CD dostali počiatočnú diagnózu závislosti od kokaínu, ako bolo vyhodnotené pomocou štrukturálneho klinického rozhovoru pre DSM-IV (SCID). [26], Účastníci na začiatku liečby boli v ústavnom zariadení, ktoré bolo monitorované na báze 24 hodín. Boli podrobené pravidelným dychovým testom na alkoholické a náhodné toxikologické vyšetrenia moču pre viaceré látky. Okrem toho subjekty nemali povolenie opustiť zariadenie bez sprievodu. Tí, ktorí boli neskôr liečení, mali možnosť opustiť zariadenie na základe vlastného uznania, ale klinický personál ich vyhodnotil (vrátane toxikológie moču a testov dýchania) po ich návrate. Pokračujúci zápis do programov hospitalizácie a ambulantnej liečby bol založený na negatívnych toxikologických skríningoch. Účastníci CD sa stretli aspoň raz týždenne s osobným poradcom certifikovaným štátom New York v liečbe alkoholizmu a zneužívania drog. Dĺžka abstinencie bola overená s poradcom v centrách liečby závislosti. Vylučovacie kritériá pre CD aj pre kontrolných účastníkov boli: (1) Akákoľvek DSM IV, Axis 1 diagnóza okrem závislosti alebo predchádzajúcej diagnózy depresie spôsobenej CD na základe SCID; (2) Úraz hlavy vedúci k strate vedomia dlhšie ako 30 minút; (3) Prítomnosť akejkoľvek minulej alebo súčasnej patológie mozgu; (4) Diagnóza HIV; (5) Kontraindikácie pre MRI; (6) Pod 19 alebo nad rokom 55; (7) Prítomnosť hyperintenzity bielej hmoty (WM) (iba jeden pacient bol vylúčený kvôli klinicky významnej hyperintenzite WM). Vzhľadom na vysokú mieru zneužívania alkoholu a drog v cieľovej populácii pacientov [27]účastníci neboli vylúčení zo zneužívania iných drog alebo alkoholu pred nástupom CD (účastníci 3 mali ko-morbidnú závislosť na alkohole a 7 mal ko-morbidnú závislosť od heroínu). závislosť od kokaínu. Žiadny v súčasnosti nepoužíval žiadne množstvo alkoholu alebo drog. Počas počiatočného rozhovoru SCID sa získali roky užívania drog pred abstinenciou.

Na stiahnutie:  

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (38KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (97KB)

Tabuľka 1. Demografické charakteristiky pre kontrolné a abstinentné skupiny kokaínu.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t001

Zber údajov MR

Všetky skenovania sa uskutočnili na skeneri 1.5T Siemens VISION (Erlangen, Nemecko) na NKI, ktorý bol vybavený trojosou lokálnou gradientovou cievkou 30.5-cm id a koncovou vysokokapacitnou vysokofrekvenčnou vysokofrekvenčnou hlavovou cievkou. Anatomické obrazy s vysokým rozlíšením T1 vážené MPRAGE boli získané s nasledujúcimi parametrami: TE = 4.9 ms, TR = 11.6 ms, flipový uhol 8 °, FOV 300 mm, izotropné voxely 1.2 mm, matice 256 × 256 a sagitálne rezy 172.

Analýza dát MR

Vážené obrazy s vysokým rozlíšením T1 boli podrobené analýze morfometrie (VBM) na báze voxelu [5], [28] s nástrojmi FSL [29], Údaje boli mediánovo filtrované (voxely 3 × 3), extrahované pomocou mozgu pomocou AFNI 3dSkullStrip [30]a potom segmentuje do šedej a bielej hmoty a mozgovomiechového moku [31], Obrázky sivej hmoty boli potom presne zarovnané so štandardným priestorom MNI152 [32], [33] nasleduje nelineárna registrácia [34], [35] ďalšie spresnenie. Výsledné údaje boli spriemerované na vytvorenie templátu špecifického pre štúdiu, na ktorý boli potom natívne obrazy sivej hmoty nelineárne znovu registrované. Zaznamenané čiastkové objemové obrazy sa potom modulovali vynásobením Jacobianom warp poľa [28], Tento krok kompenzuje kontrakciu / zväčšenie kvôli nelineárnej zložke transformácie (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/segment​ation/modulation/), čím sa korekcia celkového intra-lebečného objemu jedinca nepotrebuje [36], Odstránenie efektov globálneho objemu mozgu týmto spôsobom umožnilo odvodenie na lokálne rozdiely v objeme GM. Modulované segmentované obrazy boli potom vyhladené izotropným Gaussovým jadrom (a = 2 mm ~ 4.7 mm FWHM).

Výsledné obrazy šedej hmoty abstinentnej CD skupiny sa potom podrobili voxelwise Huberovej robustnej regresii [37], [38] v balíku štatistickej analýzy R [39], Dve sledované premenné, týždne abstinencie a roky používania pred abstinenciou boli zahrnuté do jediného regresného modelu voxelwise v celom mozgu. Keďže roky používania by mohli byť náhradou za vek a vzhľadom na dobre zavedený vzťah medzi vekom a objemom GM [28], [40], vek bol tiež zahrnutý ako obťažujúca kovariácia v regresnom modeli. Voxelwise regresné koeficienty a súvisiace T štatistiky pre každý regresný termín boli potom rozdelené na mapy pozitívnych a negatívnych koeficientov. Signifikantné voxely prešli voxelwise štatistickým prahom (t (39) = 2.97, p = 0.005, nekorigované) a na kontrolu pre viacnásobné porovnania sa vyžadovalo, aby boli súčasťou klastra nie menej ako 360 ul. Prahová hodnota objemu bola určená pomocou Monte-Carlo simulácie, ktorá spolu s prahom voxelwise viedla k 5% pravdepodobnosti prežitia klastra v dôsledku náhody. Oblasti záujmu (ROI) boli identifikované týmto spôsobom a objem šedej hmoty pre každú oblasť bol extrahovaný pre každé CD a pre porovnanie, kontrolné subjekty. Aby sa určilo, v akom momente GM objem v každej záujmovej oblasti prekračuje objem kontrol, kontrolná línia proti trvaniu abstinencie a roky používania pre jednotlivcov CD bola vhodná pre tieto hodnoty pre každú oblasť záujmu a priesečník tejto oblasti. v porovnaní s priemerom vypočítaných kontrol. Tento prístup má však tendenciu nafúknuť korelačné hodnoty [41] tak je zaručená starostlivosť pri interpretácii výsledkov.

výsledky

Demografia

Účastníci CD sa nelíšili od kontrol vo veku (Welch t (77.5) = −0.6, p> 0.05 alebo pohlavie (χ² = 1.98, p = 0.15), ale líšili sa podľa rokov vzdelávania (Welch t (82.6) = −5.1, p <0.001; pozri Tabuľka 1 pre demografické informácie). Roky vzdelávania negatívne korelovali s trvaním abstinencie (Pearsonovo ρ = −0.43, t (41) = −3.1, p <0.005), ale nie s rokmi používania (Pearsonovo ρ = −0.02, t (41) = −0.12, p> 0.1) pre skupinu CD. Roky užívania nekorelovali s dĺžkou abstinencie (Pearsonovo ρ = −0.17, t (41) = −1.2, p> 0.05).

Výsledky regresie VBM

Roky používania.

Štyri regióny (Tabuľka 2) vykazovali pozitívne korelácie s rokmi používania, to znamená, že objem šedej hmoty sa v týchto regiónoch zvýšil s dlhšími podmienkami používania. Tieto oblasti sa nachádzali bilaterálne v precentrálnom gyruse a v jednej oblasti v ľavom strednom prednom gyruse a v pravom uzle mozočka. Niekoľko regiónov (Tabuľka 2) vykazovali negatívne korelácie s rokmi používania. Tieto sa nachádzali v pravej cerebelárnej tonzile, bilaterálne v hornej temporálnej a inferiornej frontálnej gyrii, v pravej prednej izole a v jednom z pravého subkollasálneho gyrusu a pravého predného cingulárneho gyrusu. Obrázok 1 (Vľavo).

Na stiahnutie:  

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (387KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (532KB)

Obrázok 1. Regióny v ľavom a pravom prednom cinguláte, ktoré vykazujú zvýšenie GM s týždňami abstinencie a poklesmi GM s rokmi užívania.

Pevná línia je robustná regresná línia pre jednotlivcov CD. Prerušovaná čiara je priemerný GM v rovnakej ROI pre účastníkov kontroly.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g001

Na stiahnutie:  

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (126KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (536KB)

Tabuľka 2. Regióny identifikované v regresnej analýze.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.t002

Týždne abstinencie.

Počet regiónov (Tabuľka 2) boli pozorované pozitívne korelácie s týždňami abstinencie, to znamená, že objem šedej hmoty v týchto oblastiach sa zvýšil s abstinenciou. Tieto zahŕňali ľavú a pravú cingulárnu gyriu, ľavú manžetu, ľavú a pravú prednú gyriu, ľavú klenbu mozočka a pravý stredný temporálny gyrus. Ako je možné vidieť v Obrázky 1 a 2, v každom z týchto regiónov, tí užívatelia CD s kratšími obdobiami abstinencie vykazujú menej GM ako kontroly. Tí, ktorí boli abstinentní dlhšie, vykazujú väčšie objemy GM ako kontroly. Bod kríženia z relatívne menších do relatívne väčších objemov bol pomerne konzistentný vo všetkých regiónoch, pričom priemerné týždne abstinencie boli v priemere 35.6 (rozsah 26.4 – 44.9, sd 6.2). Tri regióny (pozri Tabuľka 2) boli pozorované negatívne korelácie s dĺžkou abstinencie. Patrili medzi ne regióny v bilaterálnom kunei a jeden v ľavom prekuneus. V týchto regiónoch v priemere 24.2 týždne abstinencie (rozsah 18.5 – 27.6, sd 5.0) prešli skôr, ako úroveň GM zodpovedala kontrolám a potom ďalej klesala so zvýšenými obdobiami abstinencie.

Na stiahnutie:  

• PPT

  Slideshow PowerPoint

• PNG

  zväčšiť obrázok (824KB)

• TIFF

  pôvodný obrázok (1.1MB)

Obrázok 2. Regióny v pravom zadnom cinguláte, ľavom a ľavom a pravom ľavom prednom gyrii vykazujú zvýšené GM s týždňami abstinencie.

Pevná línia je robustná regresná línia pre jednotlivcov CD. Prerušovaná čiara je priemerný GM v rovnakej ROI pre účastníkov kontroly.

doi: 10.1371 / journal.pone.0059645.g002

Keďže trvanie abstinencie korešpondovalo s rokmi vzdelávania, uskutočnili sme korelácie na úrovni klastrov medzi objemami GM a týždňami abstinencie s vekom a rokmi vzdelávania zahrnuté ako obťažujúce regresory. Vyššie uvedené účinky zostali významné pre všetky regióny.

Vykonali sme sériu Welchových T-testov, aby sme zistili, či objemy GM používateľov, ktorí abstinovali dlhšie ako bod kríženia, boli významne väčšie ako objemy kontrol. Tieto testy sa uskutočňovali osobitne pre každú ROI s krížovými bodmi každej ROI identifikovanými z lineárnych regresií. Všetky tieto testy boli významne odlišné (všetky p <0.05).

Nezávislosť medzi používaním a účinkami abstinencie.

Testovali sme, či oblasti, u ktorých sa preukázalo, že majú zmenené objemy spojené s rokmi užívania, sa tiež pozorovali na zmenu s abstinenciou. Vykonali sme korelácie pre účinky abstinencie v tých oblastiach, ktoré vykazovali roky používania (a naopak). U všetkých zhlukov iba dve, pravá zhluková skupina precuneus a ľavá cuneus, ktoré boli pôvodne identifikované ako vykazujúce pozitívne korelácie s abstinenciou (p <0.05), tiež vykazovali významné negatívne korelácie s rokmi používania (p <0.05).

Diskusia

Súčasné výsledky sú niektoré z prvých, ktoré skúmali objemy šedej hmoty v závislosti od dĺžky užívania kokaínu a abstinencie v populácii bývalých závislých od kokaínu. Pozorovali sme niekoľko regiónov, ktoré zobrazovali zníženie GM s rastúcimi rokmi používania. Hoci tieto výsledky sú nevyhnutne korelačné, naznačujú kumulatívny účinok užívania kokaínu, pričom čím dlhšie je obdobie užívania látky, tým nižší je objem šedej hmoty. [22], To, že tieto účinky boli pozorované u abstinentných užívateľov, je v súlade s predchádzajúcimi správami o deficitoch GM v alkoholizme, ktoré trvajú od 6-9 mesiacov po viac ako jeden rok, alebo v niektorých správach až po najmenej 6 rokov po abstinencii. [42]-[44], Podobne znížila GM ako funkciu rokov užívania heroínu [6], [45], [46] a kokaínu [15] predtým hlásené. Naopak, zvýšená GM ako funkcia rokov používania bola tiež pozorovaná v cerebellum, bilaterálnom precentrálnom gyruse (oba účinky diskutované nižšie) a tiež v periférnej oblasti cingulárneho gyrusu spojeného s afektívnym spracovaním [47], Môže to byť dôsledok opakovaných kokaínových reakcií na otupenie v regiónoch dôležitých pre emocionálnu reguláciu [48], Alternatívne, vzhľadom na to, že emocionálna reaktivita bola implikovaná ako faktor modulujúci zraniteľnosť voči zneužívaniu drog [49]toto mohlo byť už existujúcim faktorom, ktorý slúžil na zvýšenie pravdepodobnosti vývoja a predĺženia užívania drog.

Ak závislosť môže byť charakterizovaná ako strata samočinnej regulácie [22]abstinencia a jej udržiavanie sa môžu vyznačovať opätovným potvrdením týchto aspektov výkonnej funkcie [24], Súčasní užívatelia kokaínu demonštrujú redukciu GM v oblastiach mozgu, ktoré sú rozhodujúce pre výkonnú funkciu, ako napr. Predný cingulate, laterálny prefrontálny, orbitofrontálny a ostrovný kortikál [6]-[11], Naproti tomu skupina abstinentných užívateľov CD vykazovala zvýšenia GM ako funkciu trvania abstinencie, ktorá v priemere prevyšuje úrovne kontroly po týždňoch 36 abstinencie. Jedným z možných vysvetlení je, že abstinencia môže vyžadovať opätovné potvrdenie kognitívnej kontroly a monitorovania správania, ktoré sa znižuje počas súčasnej závislosti od kokaínu. [11], [50], [51], My a iní sme už predtým predpokladali, že užívatelia drog môžu vyvinúť zvýšenú aktivitu mozočku, aby kompenzovali zníženú prefrontálnu aktivitu v úlohách vyžadujúcich zvýšené úrovne kognitívnej kontroly. [52], [53] a že to môže hrať úlohu pri udržiavaní abstinencie [24], Opätovné zavedenie kontroly správania môže viesť k rozšíreniu praxe [54] v GM oblastiach, ako je predná insuflázia, predný cingulát, cerebellum a dorzolaterálny prefrontálny kortex a je v súlade s našimi predchádzajúcimi správami o zvýšených hladinách aktivity v porovnaní s kontrolami u dlhodobých užívateľov abstinentných látok [24], [55], Životaschopnou alternatívou, vzhľadom na prierezový charakter údajov, je to, že rozdiely v objemoch GM predchádzali abstinencii a vzťah s trvaním abstinencie naznačuje, že tí, ktorí majú väčšie objemy v týchto oblastiach, sú s väčšou pravdepodobnosťou na dlhšie trvanie abstinencie. Malý, ale rastúci súbor literatúry začal skúmať túto možnosť u užívateľov viacerých látok, pretože hodnotenie východiskových prediktorov, ako je objem šedej hmoty, môže poskytnúť indikáciu toho, čo sa môže líšiť od nástupu abstinencie u tých, ktorí si udržujú abstinenciu , V prípade alkoholu, objem šedej hmoty v parietálnom-okcipitálnom sulku, mediálnom a pravostrannom prefrontálnom kortexe [56] a oblasti mozgu, ktoré sú rozhodujúce pre kontrolu správania a spracovanie odmien [57], [58] preukázali pravdepodobnosť relapsu a úspešnú abstinenciu. Obdobne sa ukázalo, že objem šedej hmoty v kortikálnych a subkortikálnych oblastiach meraný pred ukončením liečby predpovedá výsledok liečby u fajčiarov. [59], Podľa našich vedomostí sa neuskutočnili žiadne podobné morfometrické analýzy šedej hmoty u užívateľov stimulantov, ako je kokaín. Rôzne funkčné aktivačné štúdie však ukázali, že úrovne aktivácie v oblastiach mozgu, ktoré sú spojené s kontrolou správania, hodnotením interoception a odmeňovaním, sú sľubné ako prediktory výsledkov liečby v metamfetamíne. [60] a užívateľov kokaínu [61]-[64], V minulosti sme skúmali integritu bielej hmoty v tej istej skupine užívateľov CD, ako je tu uvedené [25], Táto štúdia identifikovala disociáciu účinkov ochorenia a abstinencie, ktoré sú v súlade s výsledkami uvedenými v tomto dokumente. Napríklad tu uvádzané prefrontálne zmeny môžu dopĺňať zmeny bielej hmoty, ktoré sme predtým pozorovali v pozdĺžnom fascikule [25], Treba však poznamenať, že naša predchádzajúca štúdia DTI nezahŕňala tractografické analýzy, takže si nemôžeme byť istí, že zmeny v sivej hmote, ktoré sú tu uvedené, súvisia so zmenami bielej hmoty, o ktorých sme predtým informovali. Na vyriešenie tejto nejednoznačnosti sú potrebné budúce štúdie, v ktorých sa skúmajú rozdiely v sivej hmote a tractografické rozdiely, ktoré môžu súvisieť s trvaním abstinencie a dĺžky používania. Nakoniec, rozhodovanie medzi týmito alternatívami, a to, že uvedené rozdiely v objeme vznikli ako dôsledok abstinencie alebo predpovedanej a uľahčenej abstinencie, vyžaduje rozsiahle dlhodobé štúdie. Obidve interpretácie súčasných údajov však identifikujú zvýšené hladiny objemu v regiónoch, ktoré sú základom kognitívnej kontroly ako charakteristiky úspešnej abstinencie.

Impulzívnosť bola identifikovaná ako rizikový faktor pre rozvoj porúch užívania látok, kde jednotlivci, ktorí vykazujú vyššiu úroveň impulzivity, sú náchylní k experimentovaniu a zneužívaniu nezákonných drog [65], [66], Okrem toho užívanie látok môže ovplyvniť maladaptívne správanie buď akútnymi účinkami (napr. Pôsobením na dopamínový systém stredného mozgu) [67], [68]), alebo ako dôsledok dlhodobého užívania drog. Napríklad akútne lieky môžu viesť k zhoršenej inhibícii [50] a zmenené správanie riskantnej voľby [51], [69]-[71], Pokračujúce používanie môže viesť k eskalácii používania a následnej závislosti, prípadne zmenou nervového substrátu monitorovania výkonu [72] a stimulačné a odmeňovacie systémy spracovania mozgov [73], medzi ostatnými. Spoločným pozorovaním pri charakteristickej impulzivite je zvýšená motorická aktivita [74], Pozorovanie zvýšeného GM hláseného v bilaterálnom precentrálnom gyruse s rokmi používania môže byť významné, pokiaľ môže odrážať zvýšené skúmanie životného prostredia zo strany narkomana pri získavaní zneužívanej látky. [75], Takáto hypotéza je totiž v súlade so správami o zvýšenom GM v motorickej kôre pri získavaní komplexných motorických zručností [76].

Ľavý a pravý spodný frontálny gyrus a pravý predný cingulát boli identifikované ako kľúčová inhibícia, ktorá je základom inhibície odpovede. [77]-[81] a sú spojené so zhoršenou kognitívnou kontrolou u súčasných závislých [82] a ťažšie, dlhodobé zneužívanie látok [83], Ako je uvedené vyššie, zhoršená behaviorálna inhibícia je jednou z charakteristických vlastností drogovej závislosti. Pozorovanie zníženého GM s rokmi používania v týchto regiónoch môže odrážať kumulatívny účinok škôd spôsobených dlhodobým používaním. Predchádzajúce VBM štúdie závislých od kokaínu pozorovali zníženie GM v mozočku [12] a navrhli, že to môže odrážať kumulatívny účinok oxidačného stresu vyvolaného kokaínom a vazokonstrikcie [12], Okrem toho sa oblasť redukovaného GM nachádza v lobule mozočka s mnohými vzájomnými väzbami na prefrontálny kortex [84], [85], To môže prispieť k neschopnosti zmierniť správanie bez ohľadu na možné negatívne dôsledky, ktoré môže mať [22], [86], [87]a tým prispieva k pokračujúcemu zneužívaniu drog. Alternatívne tieto účinky môžu existovať a existovali ako endofenotyp pre narušenú kontrolu správania, čo mohlo prispieť k rozvoju užívania drog. [11], Treba poznamenať, že sme pozorovali aj regióny so zvýšeným GM s abstinenciou v bilaterálnych cingulárnych gyriách, ktoré sa neprekrývali s tými, ktoré vykazovali pokles GM s rokmi používania. To naznačuje, že mozog je schopný kompenzovať v reakcii na zmeny v požiadavkách, ako je udržiavanie abstinencie [54], [76].

Súčasné výsledky sú zmiernené určitými obmedzeniami. Plnejšia charakterizácia subjektov by bola hodnotná, aby sa vyhodnotili psychologické dôsledky pozorovaných štrukturálnych zmien. Okrem toho tu uvedená CD skupina zahŕňala osoby, ktoré boli závislé od alkoholu a heroínu. Kým užívanie viacerých drog tohto druhu je reprezentatívne pre populáciu CD, vyvoláva možnosť, že tu uvedené účinky by mohli byť ovplyvnené týmito inými drogovými závislosťami. Budúce štúdie by sa mohli zamerať na vyriešenie tejto nejednoznačnosti náborom kohorty závislej od čisto kokaínu alebo väčšej vzorky užívateľov drog z viacerých drog, čo by uľahčilo analýzy s cieľom preskúmať nezávislé a interaktívne účinky užívania drog. Okrem toho by sa budúce štúdie mali zamerať na zistenie, či počet pokusov o abstinenciu má vplyv na zmenu GM. Nakoniec, v súlade s väčšinou klinických štúdií u ľudí, nie je možné zaoberať sa etiológiou zmien uvedených v tomto dokumente. To znamená, že nemôžeme s istotou povedať, že vznikli ako dôsledok konzumácie kokaínu alebo ho predstihli. Napriek tejto nejednoznačnosti, súčasné výsledky demonštrujú disociáciu medzi účinkami predĺženej závislosti a rozšírenou abstinenciou. Disociácia medzi oblasťami vykazujúcimi zmeny v šedej hmote so zvýšenými rokmi používania a zmenami so zvýšenou abstinenciou naznačuje, že regenerácia nie je len zvratom procesu ochorenia. Namiesto toho navrhuje asymetriu medzi týmito dvoma prípadmi, kde kortikálne oblasti kritické pre kontrolu správania môžu slúžiť ako biomarker úspešnej abstinencie. Okrem toho, tieto systémy môžu byť vhodné na zacielenie počas liečby, ako sú prístupy založené na pozornosti [88] ktoré ukázali, že modulujú tak funkciu, ako aj štruktúru niektorých hlásených regiónov [89]-[91], To môže v konečnom dôsledku viesť k zníženiu relapsu a zvýšeniu pravdepodobnosti dlhodobej úspešnej abstinencie.

Poďakovanie

Analýza dát bola podporená prístupom k vysokovýkonnému počítačovému klastru IITAC, ktorý je financovaný Úradom vyššieho vzdelávania, Národným rozvojovým plánom a Centrom pre trojicu pre vysoko výkonné počítačové systémy.

Príspevky od autorov

Koncipované a navrhnuté experimenty: HG JJF. Vykonali sa experimenty: RPB. Analyzovali údaje: CGC. Prispievané reagencie / materiály / nástroje analýzy: CGC RPB. Napísal príspevok: CGC RPB JJF HG.