Sú adolescenti viac náchylní na drogovú závislosť než dospelí? Dôkazy zo zvieracích modelov (2009)

Psychopharmacology (Berl). 2009 Sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 jún 23.
 

zdroj

Duke University, Durham, NC, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

POZADIE A ODÔVODNENIE:

Epidemiologické dôkazy naznačujú, že ľudia, ktorí začínajú experimentovať s drogami zneužívania počas skorej adolescencie, majú väčšiu pravdepodobnosť vzniku porúch užívania látok (SUD), ale táto korelácia nezaručuje príčinnú súvislosť. Živočíšne modely, v ktorých je možné prísne kontrolovať vek nástupu, ponúkajú platformu na testovanie kauzality. Mnohé zvieracie modely sa zaoberajú účinkami liekov, ktoré môžu podporovať alebo odrádzať od užívania drog a neuroplasticity vyvolanej liečivom.

metodika:

Preskúmali sme predklinickú literatúru, aby sme zistili, či dospievajúci hlodavce sú rozdielne citlivé na odmeňovanie, posilňovanie, averzívne, lokomotorické a abstinenčné účinky návykových látok.

VÝSLEDKY A ZÁVERY:

Literatúra v hlodavcovom modeli dôsledne poukazuje na to, že rovnováha odmeňovania a averzívnych účinkov návykových látok je v dospievaní sklonená k odmene. Zvýšená odmena však nevedie vždy k zvýšeniu dobrovoľného príjmu: vekové účinky na dobrovoľný príjem sú špecifické pre drogy a metódy. Na druhej strane adolescenti sú stále menej citliví na abstinenčné účinky, ktoré by mohli chrániť pred nutkavým vyhľadávaním liekov. Štúdie skúmajúce neuronálnu funkciu odhalili niekoľko účinkov súvisiacich s vekom, ale tieto účinky ešte neboli spojené zraniteľnosť SUD. Zhrnuté, zistenia naznačujú faktory, ktoré môžu podporovať rekreačné užívanie drog u adolescentov, ale dôkazy týkajúce sa patologického hľadania liekov. správanie chýba. Vyžaduje sa, aby sa budúce štúdie zaoberali touto medzerou pomocou behaviorálnych modelov patologického hľadania liečiv a neurobiologických štúdií, aby sa priamejšie spojili účinky veku na SUD zraniteľnosť.

Kľúčové slová: Závislosť, alkohol, kokaín, amfetamín, nikotín, kanabinoidy

úvod

Lieky, ako sú kokaín, amfetamín, nikotín, alkohol a marihuana, sa bežne používajú pre ich vlastnosti na zmenu nálady a mysle. Tieto látky majú tiež potenciál byť návykové. U niektorých ľudí vedie pravidelné užívanie k „závislosti“ alebo „závislosti“, tj nutkavému a opakujúcemu sa správaniu o hľadaní drog napriek negatívnym zdravotným a sociálnym dôsledkom. Tento typ správania sa však nevyskytuje u všetkých používateľov Obr. 1). Mnohí ľudia, ktorí experimentujú s drogami, nenájdu v budúcnosti odmeňovanie a vyhýbajú sa im. Niektorí ľudia užívajú drogy a užívajú ich rekreačne bez toho, aby sa stali závislými. Pre iných však drogy získavajú silnú kontrolu nad svojimi životmi a môžu nahradiť všetky ostatné zdravé aktivity (pozri Obr. 1). Väčšina ľudí, ktorí si sami podávajú drogy zneužívania, sa začína v období dospievania. Epidemiologické štúdie ukázali, že skorší nástup užívania drog je spojený s väčšou pravdepodobnosťou vývoja problémov s užívaním látok. Existuje však diskusia o tom, či skorý nástup jedinečne ovplyvňuje vývoj mozgu takým spôsobom, ktorý podporuje patologické správanie, alebo či rovnaké genetické a environmentálne faktory, ktoré spôsobujú, že sa u jedinca pravdepodobne vyvinú problémy s drogami, tiež spôsobia, že začnú včas. Tento prehľad sumarizuje výsledky zo zvieracích modelov, v ktorých sa skúmal vplyv veku nástupu.

Obr. 1

Percentuálny podiel americkej populácie vo veku od 12 rokov, ktorý niekedy vyskúšal uvedený liek (horné číslo, svetlo šedý kruh); užívali uvedený liek v poslednom mesiaci (stredné číslo, tmavší sivý kruh); ktorí spĺňajú kritériá pre závislosť na. \ t ...

Pojmy „závislosť“, „zneužívanie drog“ a „drogová závislosť“ sa v ľudovom jazyku používajú zameniteľné a majú rôzne definície v psychologickej, sociologickej a neurovedeckej literatúre. Kvôli prehľadnosti sa budeme odvolávať na dve poruchy užívania látok (SUD), drogovú závislosť a zneužívanie drog, pretože sú definované Diagnostickým a štatistickým manuálom duševných porúch verzie IV (DSM-IV 1994).

Pre diagnózu zneužívania drog musí pacient predložiť aspoň jednu z týchto štyroch charakteristík:

  1. Opakované užívanie látok, ktoré má za následok nesplnenie hlavných povinností v práci, škole alebo doma
  2. Opakované užívanie látky v situáciách, keď je fyzicky nebezpečný
  3. Opakované právne problémy súvisiace s látkou
  4. Pokračujúce užívanie látky napriek pretrvávajúcim alebo opakujúcim sa sociálnym alebo interpersonálnym problémom spôsobeným alebo zhoršeným účinkami látky \ t

Pre diagnózu drogovej závislosti musí pacient predložiť tri z týchto siedmich charakteristík:

  1. Tolerancia
  2. Odňatie
  3. Látka sa užíva vo väčších množstvách alebo počas dlhšieho časového obdobia, než bolo určené
  4. Existuje neustála túžba alebo neúspešné úsilie znížiť alebo kontrolovať užívanie látok
  5. Veľa času sa venuje činnostiam potrebným na získanie látky, použitie látky alebo zotavenie sa z jej účinkov
  6. Významné sociálne, pracovné alebo rekreačné aktivity sa z dôvodu užívania látok vzdávajú alebo znižujú
  7. Užívanie látky pokračuje aj napriek vedomiu o pretrvávajúcom alebo opakujúcom sa fyzickom alebo psychologickom probléme, ktorý bol pravdepodobne spôsobený alebo zhoršený látkou.

Dve z kritérií drogovej závislosti, abstinencie a tolerancie sa týkajú fyziologických javov, ktoré vyplývajú z opakovaného užívania liekov a sú relatívne ľahko merateľné na zvieracích modeloch. Nové metódy správania sa približujú k úspechu pri modelovaní zvýšeného príjmu, príjmu napriek negatívnym dôsledkom a výberu medzi príjmom lieku a inými aktivitami, ako je opísané nižšie.

Kritériá DSM-IV poskytujú „snímku“, ktorú môžu lekári použiť, keď pacient potrebuje diagnostiku alebo liečbu. Závislosť od drog je však v skutočnosti progresívnym ochorením, pričom niekoľko definovaných štádií sa často prekrýva s adolescenciou (Kreek a kol. 2005; vidieť Obr. 1 a and2).2). Závislosť od drog nevyhnutne začína ako experimentálne užívanie drog; žiadna osoba sa nemôže stať závislou bez toho, aby si najprv vzala drogu. Väčšina ľudí skúsi drogy (aspoň alkohol alebo tabak) v určitom okamihu svojho života, zvyčajne experimentuje počas neskorého mladistvého veku a skorých 20ov (Chen a Kandel 1995). Niektorí užívatelia opakujú užívanie drog za rekreačných okolností. Rekreačné užívanie drog sa môže veľmi líšiť, ale je definované skutočnosťou, že užívateľ má nad ním kontrolu. Užívatelia rekreačných služieb vyhľadávajú drogy kvôli ich odmeňovaným vlastnostiam a nie z donútenia (Kalivas a Volkow 2005). Zneužívanie drog a závislosť sa začínajú objavovať, keď sa používanie stáva nutkavým. Pravdepodobnosť progresie od experimentovania k rekreačnému užívaniu až po závislosť sa líši podľa drog. Obrázok 1 poskytuje vizuálnu interpretáciu tohto bodu zobrazením percentuálneho podielu populácie USA nad vekom 12, ktorý niekedy užíval konkrétny liek, používa ho pravidelne alebo je závislý. Hoci percento, ktoré vyvíja závislosť, sa líši v závislosti od drog a je pravdepodobne ovplyvnené kultúrnymi a právnymi faktormi, závislá populácia predstavuje malú podskupinu tých, ktorí experimentovali s liečivom. Kľúčovou výskumnou otázkou preto je, prečo niektorí užívatelia drog vyvíjajú SUD, zatiaľ čo iní môžu zostať čisto rekreačnými?

Obr. 2

Fázy postupovania k drogovej závislosti (obdĺžniky) a zvieracích modelov súvisiacich s každou fázou (\ továly; sám-admin, samospráva)

Epidemiologické štúdie poskytli pohľad na niektoré faktory, ktoré vysvetľujú rozdiel medzi rekreačnými užívateľmi a užívateľmi SUD. Jednou z často pozorovaných korelácií je, že u ľudí, ktorí začnú užívať v mladom veku, je pravdepodobnejšie, že sa vyvinú SUD (Robins a Przybeck 1985; Meyer a Neale 1992; Lewinsohn a kol. 1999; Prescott a Kendler 1999; DeWit a kol. 2000; Lynskey a kol. 2003; Brown et al. 2004; Patton a kol. 2004) a majú tendenciu postupovať rýchlejšie z experimentovania na problémové použitie (Chen a Kandel 1995; Chen a kol. 1997). Táto korelácia je predmetom tohto preskúmania. K ďalším faktorom, ktoré prispievajú, patrí rodinná anamnéza SUD (Hoffmann a Su 1998; Hill a kol. 2000) a psychopatológie, ako je depresia, úzkosť, porucha pozornosti, schizofrénia a porucha správania (Deykin a kol. 1987; Russell a kol. 1994; Burke a kol. 1994; Abraham a Fava 1999; Compton a kol. 2000; Shaffer a Eber 2002; Costello a kol. 2003). Všetky tieto faktory sú spojená so zvýšeným rizikom vzniku SUD, ale kauzalita je v ľudskej populácii ťažko riešiteľná. V tomto prehľade budeme skúmať pokusy na zvieracích modeloch riešiť otázku, či je užívanie drog v mladom veku kauzálny alebo len náhodné vo vývoji SUD.

V tomto bode je veľmi dôležité definovať, čo máme na mysli pod pojmom „mladí“. Experimentovanie s alkoholom, tabakom a marihuanou sa zvyčajne začína v období dospievania (SAMHSA 2008). Použitie vrcholov alkoholu vo veku 18 – 20 a pokles do dospelosti (Chen a Kandel 1995). Marihuana a užívanie tabaku dosahuje vrcholy o niečo neskôr, vo veku 19 a 22 (Chen a Kandel 1995). Vrcholy kokaínu sa využívajú v ranom až strednom období 20 a tiež klesá do dospelosti (Chen a Kandel 1995). Typický spôsob užívania drog súvisiaci s vekom zahŕňa experimentovanie v neskorom veku a na začiatku 20u, takže tí, ktorí experimentujú pred týmito typickými časmi (alkohol a cigarety v neskorom detstve alebo skoré dospievajúce deti alebo nelegálne drogy v mladistvom veku), sú najviac ohrození , Kým mnohé štúdie používajú vek nástupu pred 15 rokmi ako hranicu pre „skorý nástup“, vo všeobecnosti existuje inverzná korelácia: mladší užívatelia s väčšou pravdepodobnosťou vyvíjajú SUD.

Kým inverzná korelácia medzi vekom nástupu a zodpovednosťou SUD je u ľudí dobre zavedená, nehovorí nám, či je skoré užívanie kauzálne. Epidemiologické štúdie na testovanie kauzality vyžadujú dvojité alebo dlhodobé štúdie, ktoré sú ťažké a zriedkavé. Dve dvojité štúdie viedli k protichodným výsledkom, hoci s rôznymi látkami. Jedna veľká štúdia skúmajúca riziko nadmerného požívania alkoholu a závislosti uvádza, že vek nástupu bol v korelácii s, ale nie kauzálnym vývojom porúch súvisiacich s užívaním alkoholu (Prescott a Kendler 1999). Naproti tomu menšia štúdia dvojčiat, ktorá nesúhlasila s užívaním marihuany v skorom štádiu, uviedla, že vek nástupu bol kauzálny vo vývoji neskorších problémov s užívaním drog a ich zneužívaním (Lynskey a kol. 2003). V epidemiologickej literatúre sa teda vyskytujú zriedkavé dôkazy a pretrvávajúca diskusia týkajúca sa kauzality užívania liekov v ranom štádiu, čo sa týka neskorších problémov s drogami. Štúdie u ľudí ukazujú, že rodinná anamnéza a psychopatológia zvyšujú pravdepodobnosť skorého začatia (Tarter a kol. 1999; Franken a Hendriks 2000; McGue a kol. 2001, b). Fungujú teda tieto biologické a environmentálne vplyvy prostredníctvom včasného začatia s cieľom zvýšiť zraniteľnosť voči SUD? Alebo by užívatelia s rodinnou anamnézou a / alebo psychopatológiou vyvíjali SUD bez ohľadu na to, kedy začínajú? Tieto otázky je ťažké riešiť v ľudských štúdiách. Na úplné riešenie kauzality skorého vystavenia lieku neskoršiemu SUD sú potrebné zvieracie modely.

Zvieracie modely majú výraznú výhodu experimentálnej kontroly. Experti môžu náhodne priradiť vek počiatočnej expozície, ako aj liek, dávku, trvanie a načasovanie expozície, zatiaľ čo v štúdiách na ľuďoch sú tieto podmienky určené užívateľom. Z tohto dôvodu zvieracie modely poskytli veľmi cenné informácie. Jednou z nevýhod použitia u zvierat je však to, že žiadny model úplne rekapituluje štádiá vývoja SUD. Z tohto dôvodu musíme na dosiahnutie úplného porozumenia integrovať výsledky z viacerých modelov správania a neurobiologických modelov.

Modely správania hlodavcov

Úlohy správania hlodavcov modelujú základné procesy, ktoré sú súčasťou patológie SUD, ale nemôžu úplne napodobniť ochorenie. Použili sa viaceré modely, ktoré sa líšia v platnosti a význame pre ľudský stav a sú zhrnuté nižšie a ďalej Obr. 2.

Preferenčné miesto preferencie

Preferenčné miesto preferencie (CPP) je určený na posúdenie, či je liek odmeňovaný. Zviera je vyškolené na to, aby spájalo miesto s odmeňujúcimi účinkami experimentov vyvolaných experimentom. Ak sa zviera neskôr voľne približuje k miestu súvisiacemu s liekom, potom sa liek považuje za odmeňujúce (Carr a kol. 1989; Bardo a Bevins 2000). Predpokladá sa, že liečivá na odmeňovanie sú pravdepodobne vyhľadávanejšie ako lieky, ktoré sa neodvádzajú. Tento test je užitočný pri meraní hladiny a perzistencie odmeny vyvolanej liečivom. Nie je to užitočný model patologického hľadania alebo užívania drog. Tento test je tiež vysoko citlivý na dávku: lieky na zneužívanie sú zvyčajne odmeňované pri nízkych až stredných dávkach a averzívne pri vysokých dávkach.

Upravené miesto a chuťová averzia

Tieto testy sú určené na vyhodnotenie averzívnych účinkov návykových látok. Predpokladá sa, že nepriaznivé účinky odrádzajú od príjmu. Pri týchto úlohách sa zvieratá trénujú na spojenie miesta alebo inak chutnej chuti s pocitmi, ktoré vyplývajú z liečiva aplikovaného experimentátorom (Welzl a kol. 2001). Následné vyhnutie sa miestu alebo chuti indikuje averzívne účinky. Tieto testy merajú obmedzujúce účinky liekov, ktoré obmedzujú užívanie drog, ale nemajú modelovať patologické hľadanie alebo užívanie drog.

Odňatie

Odstúpenie je konštelácia afektívnych a fyziologických zmien, ku ktorým dochádza po ukončení užívania niektorých liekov zneužívania. Symptómy sa líšia v závislosti od spotrebovaného liečiva, trvania a rozsahu expozície a vo všeobecnosti odrážajú zmenu počiatočných účinkov lieku. Mnohé z týchto správ sa ľahko kvantifikujú na zvieracích modeloch. Napríklad odobratie etanolu je poznačené príznakmi autonómneho vzrušenia a aktivácie správania, ako je piloerekcia, lokomotorická aktivácia, tras a záchvaty (Majchrowicz 1975). Odstúpenie od opiátov vyvoláva tak behaviorálnu, ako aj autonómnu aktiváciu, ako je indikované ptózou, chvěním zubov, slzením, mokrými chveniami psov a skákaním (Rasmussen a kol. 1990). Odstúpenie od nikotínu zahŕňa príznaky autonómie a správania, ako sú telesné chvenie, tras, zvíjanie, pokusy o útek, žuvanie, lapanie po dychu, ptóza, chvění zubov a zívanie (O'Dell a kol. 2007b). Všetky tieto príznaky sú analogické s účinkami u ľudí (DSM-IV 1994). Pre psychostimulanciá, ako sú kokaín a amfetamín, sú zriedkavo pozorované fyziologické príznaky z vysadenia (DSM-IV 1994). Odstúpenie od psychostimulancií a väčšiny iných návykových látok vyvoláva generalizovaný „negatívny motivačný stav“ charakterizovaný zvýšeným prahom odmeňovania, ktorý možno hodnotiť pomocou intrakraniálnej samostimulácie (O'Dell a kol. 2007b). Odstúpenie tiež vyvoláva stav úzkosti, ktorý môže byť hodnotený pomocou viacerých modelov, ako je napríklad test sociálnej interakcie, zvýšený plus bludisko, úloha svetlo-tma a ďalšie (pozri nižšie).

Lokomotorické správanie

Väčšina zneužívaných liekov stimuluje pohybové správanie prostredníctvom aktivácie dopaminergných obvodov, ktoré prispievajú k ich zosilňujúcim účinkom (Wise 1987; Di Chiara 1995). Kokaín a amfetamín typicky zvyšujú motorickú aktivitu dvoma spôsobmi. Pri nižších dávkach sa zvýši ambulantná aktivita, ktorá sa najčastejšie meria ako zvýšenie kríženia matrice alebo prejdenej vzdialenosti. Pri vyšších dávkach sa môžu objaviť lokomočné pády a stereotypné správanie, ktoré sa prejavuje zvýšením čuchania, groomingu, šmýkania hlavy alebo iného opakovaného správania a následným poklesom prejdenej vzdialenosti. Etanol, u ľudí, má tendenciu aktivovať sa pri nízkych dávkach (čo môže byť dôsledkom znížených inhibícií) a sedatív pri vysokých dávkach (DSM-IV 1994). U potkanov sa uvádza, že etanol buď zvyšuje alebo znižuje lokomóciu, ale účinky dávky nie sú konzistentne paralelné s ľudským vzorom (pozri nižšie). Podobne, nikotín môže buď zvýšiť alebo znížiť lokomóciu u hlodavcov (pozri nižšie). Opiáty môžu tiež spôsobiť pohybovú aktiváciu (Buxbaum a kol. 1973; Pert a Sivit 1977; Kalivas a kol. 1983). Mu opioidní agonisti spôsobujú lokomotorickú stimuláciu u myší aj potkanov a opakovaná liečba spôsobuje senzibilizáciu (Rethy a kol. 1971; Babbini a Davis 1972; Stinus a kol. 1980; Kalivas a Stewart 1991; Gaiardi a kol. 1991). Stručne povedané, akútne motorické reakcie sú jedným z indikátorov citlivosti na liečivo, ale sú vysoko variabilné.

Opakovaná expozícia niektorému z týchto liekov môže viesť k javu, ktorý sa nazýva senzibilizácia, pri ktorom sa ambulantná alebo stereotypná odpoveď na opakovanú nízku dávku zosilňuje (Shuster a kol. 1975, b, 1977, 1982; Aizenstein a kol. 1990; Segal a Kuczenski 1992a, b). Senzibilizácia je prejavom neuroplastických zmien v reakcii na opakovanú expozíciu a niektorí výskumníci predpokladali, že ide o behaviorálny korelát zvýšenej túžby po drogách a rozvoja závislosti (Robinson a Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), hoci iní o tomto tvrdení diskutujú (Di Chiara 1995). Je zrejmé, že senzibilizácia predstavuje trvalú neuroplastickú zmenu, ktorá sa ľahko meria. Jeho význam pre drogovú závislosť sa stále diskutuje.

samospráva

Keďže ľudia, ktorí sa stávajú závislými od drog, dobrovoľne konzumujú drogy, je dôležité skúmať zvieracie modely, v ktorých sú zvieratá dobrovoľne podávané (alebo „podávané samy“) zvieraťom. Pri liekoch, ako je kokaín a nikotín, sa samo podávanie (SA) u hlodavcov dosahuje intravenóznym podávaním cez zavedené jugulárne katétre (pretože hlodavce tieto zlúčeniny spoľahlivo neškriabajú alebo nefajčia). Je pravda, že zatiaľ čo väčšina dospievajúcich ľudí nepoužíva intravenóznu cestu na podávanie kokaínu a nikotínu, využívajú cesty, ktoré vedú k rýchlej absorpcii liekov do krvi (insuflácia kokaínu, fajčenie cracku a nikotínu). Etanol predstavuje omnoho jednoduchší model, pretože orálne požitie sa ľahko vykonáva u hlodavcov, pokiaľ je riadená kontrola chuti, kalorického príjmu a rovnováhy tekutín. Na hodnotenie vekovej závislosti dobrovoľného príjmu na zvieracích modeloch sa použili orálne aj intravenózne prístupy.

Predpokladá sa, že zvieratá, ktoré získavajú správanie pri hľadaní drog rýchlejšie alebo ich vykonávajú častejšie, sa podobajú ľudským drogovo závislým. Užívanie drog, aj keď sa rýchlo získa, však nie je rovnocenné s drogovou závislosťou. Experimentálne zvieratá budú tiež pracovať na získaní potravy a iných environmentálnych podmienok v prípade absencie akejkoľvek zodpovednosti za zneužitie. Správanie závislé od typu vyžaduje zložitejšie testovanie a v súčasnosti sa používa niekoľko sofistikovanejších operačných metód, ktoré poskytujú lepšie modely SUD. Jedným takýmto príkladom je progresívny pomer odpovedí, pri ktorom každá nasledujúca infúzia vyžaduje viac pákových lisov ako ten predchádzajúci. Tento plán je určený na posúdenie motivácie hľadať liek (Hodos 1961; Roberts a kol. 1989; Depoortere a kol. 1993). Na modelovanie relapsu sa používajú paradigmy vyhynutia a obnovy (de Wit a Stewart 1981; Shaham a kol. 2003). Timeout a potrestané odpovede sa používajú na modelovanie nutkavého používania (Vanderschuren a Everitt 2004; Deroche-Gamonet a kol. 2004). Rozvrh hodín rozšíreného prístupu alebo dlhého prístupu (LgA) sa používa na modelovanie použitia na vysokej úrovni alebo na falošné použitie (Knackstedt a Kalivas 2007; O'Dell a kol. 2007; George a kol. 2008; Mantsch a kol. 2008). V komplexnom modeli samosprávy Deroche-Gamonet a kol. (2004) kombinovali niekoľko z týchto opatrení a zistili, že malé percento samo-podávaných potkanov vykazovalo podobné správanie, ktoré je podobné závislosti na výsledkoch v ľudskej populácii ukázanej na obrázku. Obr. 1, Tieto modely sa práve začínajú objavovať v štúdiách porovnávajúcich adolescentov a dospelých.

Poradie modelov správania

Relevantnosť každého z týchto modelov hlodavcov k ľudskému SUD sa môže diskutovať. V analýze, ktorá nasleduje, priraďujeme väčšiu váhu metódam, ktoré sa najviac približujú modelovaniu ľudského SUD a nižšej váhe k modelom, ktoré nie sú jasne spojené s patologickým príjmom liečiva. Preto štúdie, ktoré využívajú zložitejšie metódy samopodania (progresívny pomer, zánik, opätovný nástup, trest, LgA atď.), Budú pravdepodobne najinformatívnejšie, pokiaľ ide o zraniteľnosť voči SUD. Toto sú však najnovšie techniky, ktoré sa najťažšie používajú vo vývojových štúdiách, a preto sú najmenej skúmané u dospievajúcich vs. dospelých hlodavcov. Ďalej priraďujeme približne rovnakú váhu štúdiám, ktoré skúmajú zosilňujúce, odmeňujúce, averzívne a abstinenčné účinky týchto liekov (jednoduchá samospráva, preferencia podmieneného miesta, averzia podmienená chuťou / miestom a opatrenia na stiahnutie z trhu). Všetky tieto opatrenia súvisia s javmi, ktoré podporujú alebo odrádzajú od užívania drog, a preto sú užitočnými nepriamymi mierami sklonu k užívaniu drog. Lokomotorické účinky drog zneužívania považujeme za menej presvedčivé v ich platnosti. Akútne lokomotorické účinky sú užitočnými indikátormi citlivosti na liek a senzibilizácia sa široko používa ako náhrada za posilnenie. Lokalizácia a posilňovanie však zahŕňa prekrývajúce sa, ale neidentické procesy (Di Chiara 1995; Robinson a Berridge 2008; Vezina a Leyton 2009).

Okrem rôznej relevancie k ľudskému SUD sa tieto modely líšia vo fáze vývoja SUD, ktoré modelujú. Samoregulačné modely včasnej aj neskorej fázy ochorenia. CPP, averzia podmieneného miesta (CPA), podmienená chuťová averzia (CTA) a model akútneho lokomotorického efektu skorý príjem liekov, modely senzibilizácie opakovaný príjem a dlhodobý model abstinenčného modelu a pokus o abstinenciu. vidieť Obr. 2.

V tomto prehľade sumarizujeme výsledky zo zvieracích modelov, v ktorých boli účinky veku nástupu expozície liečivom skúmané u adolescentných vs. dospelých hlodavcov. Toto porovnanie je kľúčové: mnohé štúdie skúmali účinky len u adolescentov alebo u dospelých, ktorí boli predexponovaní ako adolescenti, ale takéto štúdie neskúmali vekovú špecifickosť zistení. Prehľad sa zameriava na nikotín, etanol, marihuanu a psychostimulanciá, pretože existuje významná literatúra porovnávajúca účinky týchto liekov u adolescentov a dospelých. Bohužiaľ, existuje len niekoľko štúdií, ktoré skúmajú narkotiká u adolescentov (napríklad pozri Zhang a kol. 2008). Náčrt prehľadu bude nasledovať cestu od prvého použitia cez závislosť. Začneme skúmaním účinkov jedného alebo niekoľkých podaní liekov, v ktorých sa skúmali odmeňovanie, averzívne a lokomotorické účinky. Potom budeme diskutovať o účinkoch dlhodobého dobrovoľného príjmu prostredníctvom perorálnej a intravenóznej samosprávy. Nakoniec sa budeme zaoberať dôkazmi zo štúdií o stiahnutí, ktoré modelujú pravdepodobné dôsledky pokusov o ukončenie.

Výsledky získané z modelov hlodavcov vo všeobecnosti naznačujú, že:

  1. Adolescenti zistia, že niektoré návykové lieky sú omnoho výhodnejšie ako dospelí
  2. U mladistvých hlodavcov je stále menej pravdepodobné, že prejavia averzívne účinky návykových látok
  3. Dospievajúci hlodavci si môžu za určitých podmienok sami podávať vyššie dávky niektorých liekov
  4. Dospievajúci hlodavci majú stále menej závažné abstinenčné účinky

Tieto závery, pre ktoré poskytneme nižšie uvedené dôkazy, naznačujú, že samotná vývojová fáza dospievania by mohla zvýšiť včasné užívanie drog, pretože návykové lieky sú v rovnováhe viac odmeňované a menej averzívne. Tieto štúdie však neposkytujú žiadnu podporu pre možnosť, že progresia do kompulzívneho používania je pravdepodobnejšia, keď sa užívanie drog začína v období dospievania: kritické štúdie sa neuskutočnili.

Prehľad začne opisom vývoja adolescentov u hlodavcov v porovnaní s ľuďmi. Potom budeme skúmať výsledky zo štúdií, v ktorých bol každý model použitý na porovnanie expozície u adolescentov a dospelých.

Dospievajúci hlodavci ako modely adolescentných ľudí

Zamerali sme sa na hlodavce modelov správania závislých od závislosti, a to z dôvodu rozsiahlych údajov publikovaných s použitím týchto modelov a relatívnej jednoduchosti porovnávania adolescentných a dospelých hlodavcov. Zatiaľ čo modely primátov by boli veľmi informatívne, zistili sme iba jednu štúdiu, ktorá priamo porovnávala účinky liekov u adolescentných verzus dospelých primátov (Schwandt a kol. 2007). Na základe údajov, ktoré sú predmetom rozsiahlej kontroly inde (Spear 2000), vezmeme do úvahy vekové rozpätie 28 – 42 dní ako „adolescencie“ u hlodavcov. Pri kritériách hormonálneho, fyzického a sociálneho dozrievania táto fáza vývoja zodpovedá veku 12 – 18 u ľudí (Spear 2000). Je dôležité spomenúť, že zvieratá nie sú počas tohto časového obdobia jednotné. V skutočnosti sa niektoré nižšie uvedené behaviorálne opatrenia značne líšia medzi hlodavcami 28 a 42-dňami, keďže zraniteľnosť závislá na závislosti sa výrazne líši medzi ľuďmi vo veku 12 a 18.

Rastúce dôkazy naznačujú, že dospievajúci ľudia a hlodavce zažívajú mnohé podobné štrukturálne a funkčné zmeny v mozgu, keď prechádzajú do dospelosti. Inkubácia dopamínu predného mozgu napríklad ešte dozrieva u ľudí (Seeman a kol. 1987) a hlodavcov. Hladiny dopamínu D1 a D2 dosahujú vrchol a potom klesajú v období adolescencie (Gelbard a kol. 1989; Teicher a kol. 1995; Andersen a Teicher 2000). Okrem toho, spojenia medzi amygdala a prefrontálnym kortexom dozrievajú počas tejto fázy, ako bolo preukázané mikroskopickými štúdiami na hlodavcoch (Cunningham a kol. 2002, 2008) a funkčné zobrazovacie štúdie magnetickej rezonancie u ľudí (\ tErnst a kol. 2005; Eshel a kol. 2007). Takže vývoj mozgu počas dospievania je pravdepodobne podobný v mnohých smeroch medzi ľuďmi a hlodavcami.

Včasná expozícia lieku

Ako je zobrazené v Obr. 2nevyhnutným prvým krokom k rozvoju drogovej závislosti je príjem liekov. Kvalita prvej skúsenosti s drogami má zásadný význam pri určovaní budúceho príjmu: u väčšiny liekov majú ľudia, ktorí majú svoje počiatočné skúsenosti, väčšiu pravdepodobnosť opakovaného užívania drog (Haertzen a kol. 1983). Drogy zneužívania vynakladajú odmeňujúce a averzívne účinky (Wise a kol. 1976) a celková rovnováha medzi týmito skúsenosťami počas skorého užívania drog určuje, či jedinec bude v budúcnosti opakovať užívanie drog. U hlodavcov, ako je opísané vyššie, sa CPP, CPA a CTA používajú na posúdenie počiatočnej odmeny a averzie a poskytli cenný prehľad o vekovej závislosti takýchto účinkov.

Účinky odmeňovania

Niektorí špekulovali, že zvýšené užívanie drog v adolescencii sa vyskytuje, pretože mladší užívatelia považujú lieky za odmeňujúce (Vastola a kol. 2002; Belluzzi a kol. 2004; Badanich a kol. 2006; O'Dell 2009). Existujú dôkazy, že mladší ľudia a hlodavce získavajú väčšiu odmenu z prírodných látok (Vaidya a kol. 2004), ktoré by sa mohli zovšeobecniť na návykové látky. Ak áno, potom by mladší užívatelia pravdepodobne užívali drogu častejšie alebo vo vyšších dávkach, čo by mohlo vysvetliť rýchlejší priebeh závislosti na adolescentoch. Dôkazy na riešenie tejto kľúčovej otázky sú zmiešané, ale naznačujú, že adolescenti sú citlivejší na odmeňujúce účinky aspoň niektorých liekov.

Nikotín je stále viac odmeňovaný u adolescentov (Vastola a kol. 2002; Belluzzi a kol. 2004; Torrella a kol. 2004; Shram a kol. 2006; Kota a kol. 2007; Brielmaier a kol. 2007; Torres a kol. 2008). Jedna štúdia to dokázala etanol je viac odmeňovaný u adolescentov (Philpot a kol. 2003). Štúdie psychostimulačnej odmeny (kokaín, amfetamín, metamfetamín) sú viac zmiešané, ale majú tendenciu naznačovať väčšiu citlivosť odmeňovania u adolescentov, najmä pri nižších dávkach (Badanich a kol. 2006; Brenhouse a Andersen 2008; Brenhouse a kol. 2008; Zakharova a kol. 2008, b; ale vidíte Aberg a kol. 2007; Adriani a Laviola 2003; Balda a kol. 2006; Campbell a kol. 2000; Schramm-Sapyta a kol. 2004; Torres a kol. 2008). Tetrahydrokanabinol (THC) nevyvoláva u hlodavcov silné preferencie pre dané miesto. vidieť Tabuľka 1, Štúdie podmienených preferencií miesta celkovo naznačujú, že dospievajúci pravdepodobne nájdu mnoho liekov, ktoré sú viac zneužívané, najmä pri prahových dávkach. V literatúre sú potrebné systematickejšie porovnania dávka-účinok.

Tabuľka 1

Veková závislosť odmeny, averzie, samosprávy a odchodu

Aversive efekty

V literatúre je jasný konsenzus, že dospievajúci hlodavci sú menej náchylní na averzívne účinky každého testovaného zneužívaného lieku. To platí aj pre nikotín (Wilmouth a Spear 2004; Shram a kol. 2006), etanol (Philpot a kol. 2003; a Schramm-Sapyta a kol., nepublikované pozorovania), THC (Schramm-Sapyta a kol. 2007; Quinn a kol. 2008), amfetamín (Infurna a Spear 1979), A kokaín (Schramm-Sapyta a kol. 2006); vidieť Tabuľka 1, V skutočnosti, podmienená chuťová averzia voči nonddictive substancii, chlorid lítny, je tiež znížený u dospievajúcich potkanov (Schramm-Sapyta a kol. 2006), čo naznačuje, že necitlivosť na averzívne účinky môže byť všeobecným znakom adolescencie. Okrem týchto priamych testov averzívnych účinkov sa u adolescentov v porovnaní s dospelými znížili aj iné potenciálne obmedzujúce účinky mnohých liekov na zneužívanie. Napríklad, nikotín je anxiolytický u dospievajúcich samcov potkanov, ale anxiogénny u dospelých (\ tElliott a kol. 2004). Dospievajúce potkany sú menej citlivé na etanol je sociálne inhibičné účinky (Varlinskaya a Spear 2004b), úzkosť vyvolaná kocovinou (Doremus a kol. 2003; Varlinskaya a Spear 2004a) a sedatívne účinky (Little a kol. 1996; Swartzwelder a kol. 1998). Anxiogénne a sedatívne účinky THC sú tiež redukované v období dospievania (Schramm-Sapyta a kol. 2007). Celkovo možno povedať, že buď závažnosť averzívnych účinkov, alebo schopnosť učiť sa z averzívnej skúsenosti sa globálne znižuje v adolescencii, čo môže uľahčiť vyššie alebo častejšie užívanie drog u adolescentov v porovnaní s dospelými.

Lokomotorické účinky

Ako je opísané vyššie, lokomotorické účinky návykových látok môžu byť použité na skúmanie účinkov súvisiacich s vekom na citlivosť na liek a neuroplasticitu vyvolanú liečivom. Veľké množstvo publikovaných štúdií skúmalo tieto javy, ktoré teraz zhrnieme.

Akútna lokomócia

Akútne lokomotorické účinky návykových látok sú vysoko variabilné a vekovo, liečivo a laboratórne špecifické. Nikotín môže zvýšiť alebo znížiť lokomóciu. V literatúre sa diskutuje o tom, čo určuje smer lokomotorických účinkov nikotínu (Jerome a Sanberg 1987), tak nie je prekvapujúce, že sa diskutuje aj o úlohe veku. Dve štúdie pozorovali zvýšenú lokomóciu u adolescentov, ale znížili lokomóciu u dospelých (\ tVastola a kol. 2002; Cao a kol. 2007). V inej štúdii sa pozorovala znížená lokomócia u dospelých a stredne pokročilých (45 dní), ale žiadny účinok u mladých adolescentov (starý 28 dní; Belluzzi a kol. 2004). V dvoch štúdiách sa pozorovalo zníženie lokomócie v oboch vekových skupinách, s väčšími účinkami u mladistvých (Lopez a kol. 2003; Rezvani a Levin 2004). Štyri ďalšie štúdie pozorovali zvýšený pohyb v oboch vekových kategóriách v rovnakom rozsahu (\ tFaraday a kol. 2003; Schochet a kol. 2004; Collins a kol. 2004; Cruz a kol. 2005). Jedna štúdia zaznamenala väčšiu akútnu lokomóciu u adolescentov (Collins a Izenwasser 2004). Tieto protichodné výsledky boli získané napriek podobnému rozsahu dávok nikotínu v rámci štúdií. Správy pre etanol sú podobné, napriek podobným dávkam skúmaným v rámci štúdií. Jedna štúdia zaznamenala väčšiu motorickú redukciu u dospelých myší (\ tLopez a kol. 2003), zatiaľ čo iná štúdia uvádzala rovnaké lokomotorické zníženie v dvoch \ tRezvani a Levin 2004). Ďalšia štúdia hlásila lokomotorickú aktiváciu v oboch vekových skupinách s väčším účinkom na adolescentov (Stevenson a kol. 2008). U primátov sa ataxické účinky etanolu znižujú s vekom, zatiaľ čo zhoršenie schopnosti skákania a motorickej stimulácie sa zvyšuje s vekom v období dospievania (Schwandt a kol. 2007). amfetamíny a kokaín obidva zvyšujú pohyb. Adolescenti sú konzistentne hyporeaktívni (pokiaľ ide o ambulantnú aj stereotypovú aktivitu) amfetamín a metamfetamín v porovnaní s dospelými (Lanier a Isaacson 1977; Bolanos a kol. 1998; Laviola a kol. 1999; Zombeck a kol. 2009). V reakcii na to kokaínštúdie porovnávajúce potkany v treťom alebo štvrtom týždni života (preadolescencia do skorej adolescencie) s potkanmi v piatom alebo šiestom týždni života (stredná až neskorá adolescencia) vo všeobecnosti uvádzajú vyššiu ambulanciu a stereotypy u skorých adolescentov (Oštep a tehla 1979; Snyder a kol. 1998; Caster a kol. 2005; Parylak a kol. 2008). Väčšina výskumníkov potom pozoruje žiadnu zmenu od neskorej adolescencie do dospelosti (Laviola a kol. 1995; Maldonado a Kirstein 2005; Caster a kol. 2005; Parylak a kol. 2008), zatiaľ čo iní pozorovali mierny trend smerom k zníženej ambulancii a stereotypii u dospievajúcich v porovnaní s dospelými (\ tLaviola a kol. 1995; Frantz a kol. 2007), najmä u žien (\ tLaviola a kol. 1995). Morphine stimuluje väčšiu pohybovú aktiváciu u adolescentov ako u dospelých (\ tSpear a kol. 1982). Vo všeobecnosti neexistuje v literatúre žiadny konsenzus týkajúci sa vzťahu veku k akútnym lokomotorickým účinkom návykových látok.

senzibilizácie

Mnohé správy skúmali vplyv veku na pohybovú senzibilizáciu na psychostimulanciá. Senzibilizácia sa jasne mení vývojovo. V ranom novorodeneckom období je neprítomný a objavuje sa ako zrelé zvieratá (Kolta a kol. 1990; McDougall a kol. 1994; Ujike a kol. 1995). U kokaínu, amfetamínu, metamfetamínu a fencyklidínu sa zistiteľné hladiny senzibilizácie prejavia počas neskorého novorodeneckého vývoja a skorej adolescencie, medzi tretím a štvrtým postnatálnym týždňom (Tirelli a kol. 2003). Akonáhle je senzibilizácia detegovateľná, diskutuje sa o tom, či sa mení v adolescencii.

pre nikotínniektorí experimentátori pozorovali zníženú senzibilizáciu u adolescentov (Schochet a kol. 2004; Collins a kol. 2004; Collins a Izenwasser 2004; Cruz a kol. 2005); niektorí pozorovali väčšiu senzibilizáciu u adolescentov (Belluzzi a kol. 2004; Adriani a kol. 2006); a iní nepozorovali žiadny vekový efekt (Faraday a kol. 2003), najmä u žien (\ tCollins a kol. 2004; Collins a Izenwasser 2004). V literatúre sa preto uvádza, že nikotín nie je globálne senzibilnejší u dospievajúcich ako dospelí. Jedna štúdia skúmala senzibilizáciu ako reakciu na etanol zistili, že dospievajúce myši sú menej citlivé (Stevenson a kol. 2008).

pre amfetamíndve správy dospeli k záveru, že dospievajúci senzibilizujú viac ako dospelí (Adriani a kol. 1998; Laviola a kol. 2001). pre kokaíntri štúdie zaznamenali zníženú senzibilizáciu u dospievajúcich potkanov (\ tLaviola a kol. 1995; Collins a Izenwasser 2002; Frantz a kol. 2007). Iné štúdie zaznamenali väčšiu senzibilizáciu u dospievajúcich potkanov (\ tCaster a kol. 2005, 2007) a myší (Schramm-Sapyta a kol. 2004). Dve zo štúdií, ktoré hlásili zvýšenú senzibilizáciu kokaínu u adolescentov (\ tCaster a kol. 2005, 2007) využili rýchle zhodnotenie senzibilizácie (v rámci opakovanej dávky a 24 h po jednej vysokej dávke). Adolescenti sa tak môžu rýchlejšie vyvíjať.

Behaviorálna plasticita týchto liekov je jasne možná u adolescentných aj dospelých hlodavcov, ale relatívna veľkosť v týchto dvoch vekových kategóriách môže závisieť od liečiva, dávky a trvania expozície. Hmotnosť dôkazov celkovo ukazuje, že adolescenti nie sú zraniteľnejší ako dospelí k neuroplastickým zmenám v lokomotorickom správaní v reakcii na prerušované opakované expozície týmto liekom.

Predĺžená expozícia lieku

samospráva

SA psychostimulancií, nikotínu a etanolu má potenciál byť vynikajúcim modelom užívania humánnych liekov a progresie do závislosti (THC nie je spoľahlivo samo podávaný hlodavcami). Väčšina doteraz publikovaných výskumov sa zamerala na počiatočné nadobudnutie SA, čo svedčí o posilňujúcich účinkoch skúmaných liekov. Niekoľko štúdií skúmalo dlhodobé SA a permutácie, ako je progresívny pomer, LgA, zánik a opätovné zavedenie, ktoré sú najviac informatívne o postupe do závislosti.

Frekvencia nikotín Samospráva môže byť v adolescencii väčšia, hoci výsledky sa líšia. Levin a kol. (2003, 2007) preukázali, že dospievajúci potkany užívajú viac nikotínu (viac infúzií za hodinu) v režime nepretržitého posilňovania (jedna infúzia na stlačenie páky) ako dospelí potkania. Tento efekt je veľmi závislý od veku počiatočného tréningu v období dospievania. Priemerný počet infúzií na sedenie klesá so stúpajúcim vekom nástupu v adolescentnom veku a do skorej dospelosti. S niekoľkými týždňami samosprávy, keď zvieratá dozrievajú, vznikajú rozdiely medzi pohlaviami. Samce potkanov s nástupom mladistvých pacientov vykazujú vyššie počty samopodania nikotínu na začiatku, ale znižujú ich príjem na úroveň nástupu dospelých v čase, keď starnú (Levin a kol. 2007). Na rozdiel od toho dospievajúce samice potkanov vykazujú vyššie hladiny samopodania nikotínu, ktoré sa zachovávajú, keď sa stanú dospelými (Levin a kol. 2003). Ďalšia skupina tiež ukázala, že dospievajúce samice potkanov získavajú samopodávanie nikotínu rýchlejšie ako dospelé ženy (Chen a kol. 2007). Naproti tomu Shram a kol. preukázali, že pri vysokom pomere odozvy (päť pákových lisov na infúziu) dospievajúci samci potkanov si sami podali menej nikotínu ako dospelí (Shram a kol. 2007b). Dospievajúce potkany v tejto štúdii tiež vykazovali menšiu motiváciu hľadať liek v progresívnom pomere a boli menej rezistentné na zánik, keď bol fyziologický roztok nahradený nikotínom. Celkovo vzaté, tieto štúdie naznačujú, že adolescenti by mohli byť s väčšou pravdepodobnosťou zapojení do vysokých hladín počiatočného príjmu, ale je menej pravdepodobné, že budú vykazovať správanie podobné závislosti od nikotínu. vidieť Tabuľka 1.

pre etanolexistuje množstvo štúdií porovnávajúcich dobrovoľné pitie u adolescentných a dospelých hlodavcov. Existujú dôkazy o tom, že dospievajúci potkany konzumujú viac etanolu (Doremus a kol. 2005; Brunell a Spear 2005; Vetter a kol. 2007), ale to nie je zrejmé vo ​​všetkých štúdiách (\ tSiegmund a kol. 2005; Bell a kol. 2006; Truxell a kol. 2007) alebo u myší (Tambour a kol. 2008). Dve štúdie skúmali vplyv veku na recidívu a zistili, že pijani dospievajúcich pacientov sú náchylnejší na obnovenie pitia vyvolané stresom pri vyšetrení v dospelosti po dlhodobom pití (Siegmund a kol. 2005; Fullgrabe a kol. 2007), v závislosti od použitého stresora (\ tSiegmund a kol. 2005). Na rozdiel od nikotínu môže etanol vyvolať u adolescentných potkanov viac závislé správanie bez ohľadu na úroveň príjmu. vidieť Tabuľka 1.

Vo väčšine štúdií neboli pozorované žiadne rozdiely medzi adolescentmi a dospelými v hladinách kokaín samospráva (Leslie a kol. 2004; Belluzzi a kol. 2005; Kantak a kol. 2007; Kerstetter a Kantak 2007; Frantz a kol. 2007). Jedna štúdia však ukázala, že vekové rozdiely môžu závisieť od genetiky. Perry a kol. (2007) zistili, že dospievajúci potkany sa chovali na nízky príjem sacharínu, čo sa prejavilo rýchlejšie ako dospelí, ktorí sa chovali na nízky príjem sacharínu. Naproti tomu dospievajúci a dospelí chovali na vysoký príjem sacharínu s vysokým podielom sacharínu v rovnakých dávkach. V tomto bode dôkazy svedčia o tom, že kokaín nie je podávaný adolescentmi na vyšších úrovniach ako dospelí, ale že genetické rozdiely môžu interagovať s vekom, aby sa určila úroveň samokontroly kokaínu. vidieť Tabuľka 1, Predbežné štúdie z nášho laboratória naznačujú, že progresívny pomer, zánik a opätovné začatie hľadania kokaínu sa nelíši medzi dospievajúcimi a dospelými potkanmi.

Tieto protichodné správy o samopodávaní kokaínu, nikotínu a etanolu naznačujú, že úroveň dobrovoľného príjmu týchto liekov nie je dôsledne závislá od veku. V závislosti od vyšetreného lieku môžu byť adolescenti (etanol) alebo menej (nikotín, kokaín) náchylní na správanie podobné závislosti. Detailné štúdie správania závislého od závislosti sú kľúčom k pochopeniu toho, či dospievajúci postupujú rýchlejšie k kompulzívnemu spôsobu užívania drog. Budúca práca by mala klásť väčší dôraz na progresívny pomer, LgA, odolnosť voči zániku a potrestané alebo nutkavé hľadanie liekov. Takéto techniky majú potenciál odhaliť, či adolescenti sú náchylnejší na správanie podobné závislosti, odlišné od ich sklonu k užívaniu drog.

Odňatie

Odstúpenie je súhvezťou behaviorálnych a fyziologických zmien, ku ktorým dochádza po ukončení užívania mnohých zneužívaných drog. Ako je opísané vyššie, je charakterizovaná fyziologickými (hnačka, záchvaty, atď.) A psychologickými reakciami (úzkosť, dysforia, túžba atď.), Ktoré môžu zahŕňať reakcie špecifické pre liek a správanie, ktoré môžu odrážať „jadrovú“ averzívnu odozvu (Koob 2009). Účinok abstinencie na následné užívanie lieku a progresia na SUD sa líši v závislosti od trvania užívania lieku a skúseností používateľa. Po jedinej epizóde užívania drog môže vysadenie buď znížiť alebo zvýšiť budúce použitie. Zlá kocovina spôsobuje, že sa niektorí ľudia dočasne vyhýbajú alkoholu (Prat a kol. 2008), ale ľudia, ktorí dôsledne trpia závažnejšími opicami a nápojmi na zmiernenie príznakov kocoviny, majú väčšiu pravdepodobnosť, že sa dostanú do závislosti od alkoholu (Earleywine 1993a, b). Po opakovanom užívaní mnohých rôznych návykových látok, príznaky, ako je negatívny vplyv, zvýšená prahová hodnota odmeňovania a túžba zachovať pokračujúce užívanie drog (Koob 1996; Koob a Le Moal 1997). Niektoré štúdie naznačujú, že dospievajúci hlodavci majú znížené abstinenčné príznaky pre nikotín a etanol v porovnaní s dospelými, ako je zhrnuté nižšie. Odstúpenie od kokaínu, amfetamínu a THC nebolo porovnávané u adolescentných vs. dospelých hlodavcov.

Mnoho príznakov nikotín abstinenčné príznaky u adolescentných potkanov znížili, ako napr.O'Dell a kol. 2007b), správanie podobné úzkosti (Wilmouth a Spear 2006; ale vidíte Kota a kol. 2007) a odmeny (O'Dell a kol. 2006). Dospievajúci tiež vykazujú menej somatických príznakov vysadenia nikotínu (O'Dell a kol. 2006; Kota a kol. 2007). vidieť Tabuľka 1, väčšina etanol abstinenčné príznaky sa tiež znižujú u adolescentov v porovnaní s dospelými hlodavcami. Patrí medzi ne sociálna inhibícia vyvolaná vysadením (Varlinskaya a Spear 2004a, b), správanie podobné úzkosti (Doremus a kol. 2003) a záchvaty (Acheson a kol. 1999). Naproti tomu aspoň dve merania abstinenčného účinku, aktivity kortikálneho elektroencefalogramu (Slawecki a kol. 2006) a hypotermia (Ristuccia a Spear 2005) sú výraznejšie u adolescentov, ak sa etanol dodáva inhaláciou pár. vidieť Tabuľka 1.

Z týchto údajov je ťažké odvodiť, ako by sa účinky zovšeobecnili na užívanie liekov u ľudí. Očakáva sa, že relatívna neprítomnosť abstinenčných príznakov po dlhšej expozícii spomalí postup do nutkavého používania. Naopak, absencia abstinenčných príznakov po počiatočnom experimentovaní by mohla motivovať k zvýšenému užívaniu kvôli vnímaniu, že liek nie je škodlivý.

Kognitívne účinky

Existuje mnoho účinkov liekov, ktoré by mohli mať silný vzťah k ich potenciálnemu zneužívaniu, ktoré ešte neboli úplne preskúmané. Napríklad je známe, že narkomani majú kognitívne poruchy, ktoré ovplyvňujú ich úspešnosť pri liečbe drogami (Volkow a Fowler 2000; Kalivas a Volkow 2005; Moghaddam a Homayoun 2008). V súčasnosti nie je jasné, či kognitívne poruchy predchádzajú užívaniu drog alebo sú výsledkom užívania drog. Okrem toho klinické údaje naznačujú, že výkonnosť funkcie môže byť znížená u adolescentov aj narkomanov, čo uľahčuje vzhľad spojenia medzi nimi (Chambers a kol. 2003; Volkow a kol. 2007; Beveridge a kol. 2008; Pattij a kol. 2008). Niektoré z týchto účinkov sa skúmali u adolescentných vs. dospelých hlodavcov, ktoré teraz zhrnieme.

Učenie a pamäť

Lieky, ktoré sa zneužívajú, môžu akútne ovplyvniť učenie a pamäť a môžu tiež spôsobiť pretrvávajúce účinky, ktoré sú zjavné v stave bez liekov. Toto poškodenie je dôležité z niekoľkých dôvodov, ktoré môžu diferencovane ovplyvniť adolescentov a dospelých. Po prvé, zatiaľ čo ľudia sú pod vplyvom depresív, ako je alkohol a THC, ich reakčný čas a úsudok môže byť narušený (DSM-IV 1994), ktorý by mohol ohroziť jednotlivca a ostatných v ich blízkosti. Naproti tomu stimulanty, ako je nikotín a amfetamín, môžu výrazne zvýšiť pamäť (Martinez a kol. 1980; Provost a Woodward 1991; Levin 1992; Soetens a kol. 1993, 1995; Le Houezec a kol. 1994; Lee a Ma 1995; Levin a Simon 1998). Po dlhodobom užívaní môžu návykové lieky znižovať kognitívne schopnosti, sťažovať zotavenie a liečebné úsilie (hoci je tiež možné, že ľudia s preexistujúcou zníženou kognitívnou schopnosťou môžu byť najťažšie liečení; Aharonovich a kol. 2006; Teichner a kol. 2001). Niekoľko štúdií na hlodavcoch porovnalo adolescentov a dospelých v kognitívnych úlohách, akútne aj po dlhodobej expozícii a abstinencii. Doteraz sa zdá, že depresívne drogy zhoršujú adolescentov viac ako dospelí. Po dlhodobej expozícii je účinok veku nástupu špecifický pre liek a úlohu.

Akútna intoxikácia etanol or THC zhoršuje priestorové vzdelávanie vo vodnom bludisku Morris vo väčšom rozsahu u adolescentov (Acheson a kol. 1998, 2001; Cha a kol. 2006, 2007; Markwiese a kol. 1998; Obernier a kol. 2002; Sircar a Sircar 2005; White a kol. 2000; White a Swartzwelder 2005; ale vidíte Rajendran a Spear 2004). Adolescenti sú tiež v porovnaní s dospelými viac postihnutí etanolom v chutne motivovanej diskriminácii zápachom (Pozemky a kopije 2004). Zdá sa, že dlhodobé poškodenie je tiež vyššie po predexpozícii dospievajúceho ako predexpozícia dospelých. Jedna štúdia ukázala, že poškodenie vyvolané etanol pretrváva u adolescentov, ale nie dospelých až do 25 dní po ukončení expozície etanolom (\ tSircar a Sircar 2005). Podobne, výkonnosť pri rozpoznávaní predmetov je viac zhoršená po adolescentnej predexpozícii THC (Quinn a kol. 2008) a syntetických kanabinoidov (\ tSchneider a Koch 2003; O'Shea a kol. 2004) ako predexpozícia dospelých. Existuje jedna kontrastná štúdia, ktorá ukazuje, že poškodenia spôsobené THC v oblasti priestorového učenia sa rozptýli po 4 týždňoch abstinencie u oboch vekových skupín (Cha a kol. 2007).

Dlhodobé účinky expozície u adolescentov sa skúmali v reakcii na niektoré psychostimulanty. Po predĺžení kokaín samoliečba a abstinencia, učenie závislé od amygdaly je v menšom rozsahu zhoršené u adolescentných nástupcov ako u dospelých potkanov (Kerstetter a Kantak 2007), čo naznačuje, že dospievajúci môžu byť chránení pred niektorými dlhodobými kognitívnymi účinkami. V samostatnej štúdii sa podáva kokaín v ranom dospievaní spôsobili deficity vo vzdelávaní Morris Water Maze, ktoré boli zvrátené po dlhodobej abstinencii kokaínu (Santucci a kol. 2004). Táto štúdia však neporovnávala účinky expozície u dospelých. Oproti tomu neurotoxické dávky metamfetamín produkujú malé, ale dlhotrvajúce deficity v oblasti priestorového vzdelávania v Morrisovom vodnom bludisku a vodnom bludisku Cincinnati, ak sa podávajú medzi 41 a 50 dňami veku (neskorá adolescencia). Administrácia v 51 – 60 dňoch nemala žiadny účinok (Vorhees a kol. 2005).

Stručne povedané, depresívne lieky etanol a THC akútne viac ako dospelí. To môže ovplyvniť rozhodovanie, kým sú užívatelia pod vplyvom liekov. Štúdie akútnych účinkov stimulantov na kognitívne schopnosti by boli informatívne. Dlho-trvalý účinky sa zdajú byť špecifické pre liek: boli popísané pretrvávajúce účinky alkoholu, THC a neurotoxických dávok metamfetamínu, hoci existujú protichodné správy. Tieto štúdie poukazujú na to, že dlhodobé poškodenie kognitívnych funkcií u adolescentnej expozície drog, najmä depresív, by mohlo zvýšiť zraniteľnosť voči budúcemu užívaniu drog.

Impulzívna a výkonná funkcia

SUD sú často konceptualizované ako zlyhanie kontroly impulzov alebo výkonných funkcií: narkomani nedokážu kontrolovať impulz na užívanie drog napriek nepriaznivým následkom. Taktiež nedokážu plánovať dopredu a prijímať rozhodnutia v ich najlepšom záujme (Kalivas a Volkow 2005). Predpokladá sa, že strata výkonnej kontroly v závislosti je dôsledkom zníženej glutamátergickej jazdy z prefrontálneho kortexu na nucleus accumbens v reakcii na prirodzené odmeny a prebytok pohonu v reakcii na stimuly súvisiace s liekom (Kalivas a Volkow 2005). Je známe, že dospievajúci majú zníženú aktivitu „kontrolného systému“, prefrontálneho kortexu (Ernst a kol. 2006), a dospievajúci ľudia majú nezrelý kortikálny obvod (Lenroot a Giedd 2006). V tomto zmysle môžu mať adolescenti nedostatočnú výkonnú funkciu, dokonca aj bez vystavenia účinkom liekov. THC preukázalo, že zhoršuje výkonné funkcie (\ tEgerton a kol. 2005, 2006) pri úlohách závislých od prefrontálneho kortexu (McAlonan a Brown 2003), ale žiadne doteraz publikované experimenty neskúmali, či je tento účinok vekovo špecifický.

Impulzivita je komplexná koncepcia a väčšina výskumníkov ju rozdeľuje do viacerých domén (Evenden 1999). U hlodavcov je impulzívnosť najčastejšie modelovaná pomocou troch typov úloh. Po prvé, oneskorené diskontné postupy vyžadujú, aby si zviera vybralo medzi malým okamžitým zosilňovačom a väčším oneskoreným zosilňovačom. V takýchto modeloch kokaín a amfetamín zvýšiť impulzívny výber (Paine a kol. 2003; Helms a kol. 2006; Roesch a kol. 2007) a potkany chované na vysoké hodnoty alkohol spotreba má tendenciu vykazovať väčšiu impulzívnosť (Wilhelm a Mitchell 2008). Dospievajúci sú pri týchto úlohách impulzívnejší na začiatku (Adriani a Laviola 2003). Nikotín expozícia počas dospievania nemá nepriaznivý vplyv na výkon v tejto úlohe pri testovaní v dospelosti (\ tCounotte a kol. 2009). Ďalší aspekt impulzívnosti je modelovaný úlohou s pevným poradovým číslom (FCN) a úlohou Go / No-go. Tieto úlohy hodnotia schopnosť inhibovať nevhodnú reakciu pri vykonávaní vhodnej reakcie. etanol a amfetamín zvýšiť impulzivitu v úlohe FCN (Evenden a Ko 2005; Bardo a kol. 2006). kokaín neovplyvňuje správanie v úlohe Go / No-go (Paine a kol. 2003). Myši vyšľachtené vysoko alkohol spotreba má väčšiu impulzivitu v úlohe Go / No-go (Wilhelm a kol. 2007). Tretí typ impulzivity je modelovaný v diferenciálnom posilnení úlohy s nízkou mierou odpovede (DRL). Modeluje schopnosť čakať pred hľadaním posilnenia. kokaín (Wenger a Wright 1990; Cheng a kol. 2006), amfetamín (Wenger a Wright 1990), A etanol (Popke a kol. 2000; Arizzi a kol. 2003) zvýšiť impulzivitu v úlohe DRL. Vplyv adolescencie na odpoveď na drogy vo všetkých týchto úlohách je kritickou oblasťou pre budúce štúdie, keďže samotná vývojová fáza môže byť významnou zraniteľnosťou v tejto oblasti.

Úloha farmakokinetiky pri behaviorálnych opatreniach

K rozvoju závislosti by mohlo prispieť niekoľko farmakokinetických vlastností návykových látok. Miera výskytu a klírens lieku v mozgu (a jeho molekulárnych cieľoch), maximálna koncentrácia a trvanie expozície môžu ovplyvniť návykové účinky liekov (Sellers a kol. 1989; de Wit a kol. 1992; Gossop a kol. 1992). Euphorigénne účinky liekov sú posilnené rýchlou akumuláciou v mozgu (de Wit a kol. 1992; Abreu a kol. 2001; Nelson a kol. 2006). Aj keď menej pozorované, averzívne, posilňujúce a kognitívne účinky liekov na zneužívanie môžu byť podobne ovplyvnené týmito farmakokinetickými premennými. Rýchlosť podávania liečiva je určená samotným liečivom, formuláciou a zvoleným spôsobom podávania. Štúdie porovnávajúce farmakokinetiku dospelých a adolescentov s bežnými drogami zneužívania sú zriedkavé a ešte nie sú vyčerpávajúce, pokiaľ ide o dávku, spôsob podávania a načasovanie. Najviac informatívne štúdie paralelne skúmali behaviorálne účinky a farmakokinetiku a vo všeobecnosti preukázali, že vekové rozdiely v správaní nesúvisia s rôznymi úrovňami liekov.

Nikotín a jeho metabolit, \ t kotinín, ktoré môžu byť tiež biologicky aktívne (Terry a kol. 2005sa metabolizujú rýchlejšie u dospievajúcich ako u dospelých potkanov (\ tSlotkin 2002). V dvoch štúdiách, v ktorých bolo dávkovanie nikotínu upravené tak, aby sa dosiahli porovnateľné plazmatické hladiny, však dospievajúci stále vykazovali znížené príznaky vysadenia (O'Dell a kol. 2006, b). etanol Zdá sa, že vstupuje do mozgu a krvi podobným tempom a rozsahom u adolescentov a dospelých (v rozsahu 5 – 30 min; Varlinskaya a Spear 2006), ale rýchlejšie sa vylučuje u adolescentov ako u dospelých hlodavcov v rozsahu 2 – 18 h (Doremus a kol. 2003). Rozdiely v sedácii však nemožno pripísať rozdielu v klírensu. Little a kol. (1996) ukázali, že dospievajúci potkany strácajú svoj vzpriamovací reflex na kratšie trvanie ako dospelí, ale po prebudení majú vyššiu hladinu alkoholu v krvi. Podobne vekové rozdiely v lokomotorickej senzibilizácii na etanol sú nezávislé od hladín alkoholu v krvi (Stevenson a kol. 2008). metamfetamín stimuluje lokomotorickú aktivitu v menšom rozsahu u dospievajúcich ako dospelých myší napriek dosiahnutiu porovnateľnej koncentrácie v mozgu (\ tZombeck a kol. 2009). pre kokaínjedna skupina pozorovala, že dospievajúce myši majú nižšiu hladinu v krvi a mozgu pri podaní 15 min po injekcii ako dospelí (McCarthy a kol. 2004). Naopak, iná skupina vykazovala vyššie hladiny pri 5 min (Zombeck a kol. 2009) napriek pozorovanej zníženej pohybovej stimulácii. Naša skupina merala ekvivalentné hladiny v mozgovom tkanive a nižšie hladiny v krvi u adolescentov v porovnaní s dospelými napriek skutočnosti, že sme pozorovali zvýšené lokomotorické odpovede u dospievajúcich potkanov (Caster a kol. 2005). Súhrnne možno povedať, že existujú správy o odlišných farmakokinetických profiloch u adolescentných vs. dospelých hlodavcov, ale nezohľadňujú rozdiely v správaní súvisiace s vekom.

Neurobiologické úvahy

Vyššie uvedené behaviorálne štúdie poukazujú na záver, že dospievajúci môžu tolerovať vyššie a častejšie vystavenie drogám, ale zatiaľ nie je k dispozícii dostatok údajov na to, aby preukázali, či je pravdepodobnejšie, že sa u nich vyvinú kompulzívne vzorce užívania drog a správania podobného závislosti. Na potvrdenie alebo vyvrátenie týchto špekulácií sú potrebné ďalšie štúdie s komplexnejšími modelmi drogovej závislosti. Okrem toho je pochopenie molekulárnej a neurofyziologickej podstaty drogovej závislosti kľúčom k určovaniu, či sa proces deje u mladistvých rýchlejšie alebo rozsiahlejšie. Veľký počet výskumov je zameraný na pochopenie fyziologického základu drogovej závislosti. Tieto zistenia boli rozsiahle preskúmané inde (Robinson a Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald a Nestler 1995; Nestler a kol. 1996; Volkow a Fowler 2000; Koob a Le Moal 2001; Hyman a Malenka 2001; Shalev a kol. 2002; Winder a kol. 2002; Goldstein a Volkow 2002; Kalivas a Volkow 2005; Yuferov a kol. 2005; Grueter a kol. 2007; Kalivas a O'Brien 2008). Poskytujú rámec pre hodnotenie molekulárnych a neurofyziologických mechanizmov, ktoré môžu sprostredkovať zraniteľnosť zneužívania návykových látok u adolescentov.

Niekoľko štúdií testovalo, či existujú molekulárne a fyziologické rozdiely medzi adolescentmi a dospelými, ktoré by mohli byť základom rozdielnej zraniteľnosti voči drogovej závislosti (pozri (Schepis a kol. 2008) na preskúmanie). Vo všeobecnosti molekulárne a fyziologické štúdie odhalili mechanizmy, ktoré by mohli súvisieť s vekovými rozdielmi v citlivosti na odmenu za drogy, ale zatiaľ neexistujú dôkazy o neuroplastických udalostiach súvisiacich s prechodom na nutkavé užívanie drog. Počiatočné účinky odmeňovania drog závislých od závislostí závisia od dopaminergnej signalizácie. Dospievajúci majú rýchlo dozrievajúce dopaminergné neurocircuitry v oblastiach súvisiacich s odmenou lieku, pokiaľ ide o presynaptickú a postsynaptickú funkciu, ako je napríklad transportér dopamínu a expresia receptora (Seeman a kol. 1987; Palacios a kol. 1988; Teicher a kol. 1995; Tarazi a kol. 1998, b, 1999; Meng a kol. 1999; Montague a kol. 1999; Andersen a kol. 2002; Andersen 2003, 2005) a obsahu dopamínu v mozgovom tkanive (Andersen 2003, 2005). Tieto štúdie ukázali, že inervácia predného mozgu pokračuje adolescencia, pričom hladiny terminálnych markerov, ako je obsah dopamínu, transportéry a syntetické enzýmy dosahujú vrchol v neskorej adolescencii. Vrcholy počtu postsynaptických receptorov a potom klesajú na úroveň pre dospelých, keď sa inervácia stáva úplnou. Väčšina štúdií ukazuje, že bazálne hladiny synaptického dopamínu sú počas tejto fázy vývoja nižšie (Andersen a Gazzara 1993; Badanich a kol. 2006; Laviola a kol. 2001; ale vidíte Camarini a kol. 2008; Cao a kol. 2007b; Frantz a kol. 2007), čo je v súlade s neúplnou inerváciou. Adolescenti sa tiež líšia od dospelých v množstve dopamínu uvoľneného v reakcii na amfetamín a kokaín: percentuálna zmena hladiny extracelulárneho dopamínu je vyššia u dospievajúcich ako u dospelých (Laviola a kol. 2001; Walker a Kuhn 2008; ale vidíte Badanich a kol. 2006; Frantz a kol. 2007) a miera nárastu môže byť rýchlejšia u adolescentov (Badanich a kol. 2006; Camarini a kol. 2008). V týchto štúdiách je jedným z rozhodujúcich determinantov experimentálnych výsledkov vek, v ktorom bol experiment vykonaný: dopamínové systémy v skorej adolescencii (deň 28) sú veľmi odlišné od systémov v neskorej adolescencii (deň 42) a na začiatku dospelosti (deň 60).

Tieto neurobiologické rozdiely medzi adolescentmi a dospelými často nie sú v súlade s behaviorálnymi opatreniami. Napríklad psychostimulačná senzibilizácia je u adolescentov znížená napriek väčšiemu nárastu dopamínu (Laviola a kol. 2001; Frantz a kol. 2007), zatiaľ čo uprednostňované miesto je väčšie u dospievajúcich napriek porovnateľnému nárastu dopamínu (Badanich a kol. 2006). Jedna štúdia, ktorá pozorovala zhodu medzi uvoľňovaním dopamínu a intravenóznou samosprávou, nezaznamenala v žiadnom z týchto opatrení žiadny vekový rozdielFrantz a kol. 2007).

Podobne boli hlásené aj nepresvedčivé zistenia týkajúce sa molekulárnych a fyziologických reakcií na dlhodobé užívanie liekov. Dlhodobá expozícia vedie k zníženiu indukcie okamžitých skorých génov (ako je c-fos), upregulácii iných génov a akumulácii dlhotrvajúcich proteínov, ako je delta Fos B, ktoré pretrvávajú niekoľko dní alebo týždňov (Kalivas a O'Brien 2008). Tieto zmeny sprevádzajú a môžu sprostredkovať synaptické preusporiadanie v kortikálnych obvodoch a dysregulovanú glutamátergickú signalizáciu, o ktorých sa predpokladá, že sú základom patologického hľadania liečiv. Niekoľko štúdií skúmalo indukciu c-fos ako reakciu na drogy zneužívania u adolescentov verzus dospelí, a výsledky sú vysoko variabilné a závisia od skúmanej oblasti mozgu, použitého stimulantu a dávky. Shram a kol. zistili, že po nízkej dávke (0.4 mg / kg), ale nie vysokej dávke (0.8 mg / kg) sa \ t nikotínadolescenti vyjadrili väčší c-fos v strednom jadre nucleus accumbens shell (Shram a kol. 2007). Podobná dávková špecifickosť vekových účinkov bola hlásená pre kokaín. Tri štúdie ukázali, že dospelí generujú viac expresie c-fos ako dospievajúci v niekoľkých striatálnych subregiónoch po vysokých dávkach (30 – 40 mg / kg). kokaín (Kosofsky a kol. 1995; Cao a kol. 2007b; Caster a Kuhn 2009). Naproti tomu adolescenti majú v reakcii na nižšiu dávku kokaínu (10 mg / kg) väčšiu odozvu v celom chrbtovom striate a strednom puzdre jadra accumbens; Caster a Kuhn 2009). V mnohých oblastiach mozgu je však indukcia fos podobná medzi dvomi vekmi (pre nikotín amygdala, locus coeruleus, laterálna prepážka, nadradený kolikulus (Cao a kol. 2007; Shram a kol. 2007) a pre kokaín jadro stria terminálu stria (Cao a kol. 2007b), kortex a mozoček (Kosofsky a kol. 1995)). Stabilný proteínový produkt fos génu, delta Fos B, je tiež regulovaný spôsobom špecifickým pre liečivo a oblasť. Po liečbe nikotínjedna skupina neuviedla žiadny vekový efekt (Soderstrom a kol. 2007). po kokaín or amfetamín, dospievajúci vyjadrujú viac delta Fos B v nucleus accumbens a caudate putamen (Ehrlich a kol. 2002). Vo všeobecnosti sú súčasné štúdie nejednoznačné, či molekulárne zmeny, ktoré sú považované za dôležité pre prechod na nutkavé užívanie drog, sú u adolescentov prehnané.

Dlhodobé behaviorálne účinky opakovaného užívania liekov sú pravdepodobne sprostredkované zmenenou synaptickou účinnosťou spôsobenou štrukturálnymi a biochemickými mechanizmami. Dendritické tŕne v nucleus accumbens a prefrontálny kortex sa menia po dlhodobom horizonte kokaín a amfetamín expozície (\ tRobinson a Kolb 2004), ale tieto zmeny ešte neboli porovnávané u adolescentov vs. dospelých. Po expozícii nikotíndendritická dĺžka je diferencovane ovplyvnená u dospievajúcich vs. dospelých potkanov v prelimbickom kortexe (Bergstrom a kol. 2008) a nucleus accumbens (McDonald a kol. 2007). Funkčný význam týchto rozdielov je ešte potrebné objasniť.

Elektrofyziologické odpovede môžu byť tiež zmenené návykmi. Štúdie na dospelých hlodavcoch napríklad ukázali, že opakované podávanie pacientom alebo experimentátori kokaín redukuje glutamátergickú synaptickú silu v nucleus accumbens (Thomas a kol. 2001; Schramm-Sapyta a kol. 2005) a znižuje dlhodobú depresiu v jadre lôžka stria terminalis (Grueter a kol. 2006). Tieto zmeny paralelne zmenili úrovne expresie α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazol-propionát a Nreceptory -metyl-D-asparágovej kyseliny (Lu et al. 1997, 1999; Lu a Wolf 1999). Dospievajúce potkany sú vo všeobecnosti náchylnejšie na plasticitu v nucleus accumbens (Schramm a kol. 2002) av mnohých iných oblastiach mozgu (\ tKirkwood a kol. 1995; Izumi a Zorumski 1995; Crair a Malenka 1995; Liao a Malinow 1996; Partridge a kol. 2000) v reakcii na elektrickú stimuláciu, a preto by mohol byť náchylnejší na účinky kokaínu. Elektrofyziologická odozva tohto okruhu na návykové látky predstavuje potenciálny mechanizmus na zvýšenie citlivosti adolescentov na SUD, ale nebol priamo porovnávaný u adolescentných vs. dospelých zvierat. Veľa iných potenciálnych mechanizmov zostáva v tejto dobe nepreskúmaných u adolescentov vs. dospelých, ako napríklad expresia glutamátového receptora (Lu et al. 1999; Lu a Wolf 1999) a remodeláciu chromatínu (Kumar a kol. 2005). Ak sa pri štúdiách správania presvedčivo zistí, že nástup adolescentov je kauzálny v progresii k kompulzívnemu vyhľadávaniu liekov, mali by sa tieto mechanizmy preskúmať.

Budúce štúdie by sa mali zamerať na prepojenie molekulárnych a fyziologických štúdií s relevantnými modelmi správania s cieľom zistiť, ktoré molekulárne zmeny sú najrelevantnejšie pre závislosť od drog a či sa v súčasnosti zistené rozdiely medzi adolescentmi a dospelými môžu prejaviť rozdielmi v správaní v súvislosti s SUD.

zhrnutie

V tomto prehľade sme sa zaoberali otázkou, či adolescenti sú zraniteľnejší voči drogovej závislosti ako dospelí sumarizovaním výsledkov štúdií na zvieratách. Tieto štúdie naznačujú štyri závery: \ t

  1. Rovnováha odmeňovania verzus averzívne účinky návykových látok je sklon k odmene u adolescentov, ako je ukázané na mieste preferencie, averzie miesta, a chuť averzie štúdie. To by mohlo zvýšiť spotrebu drog zneužívaných mladistvými.
  2. Adolescenti sú stále menej citliví na abstinenčné účinky. To by mohlo podporiť užívanie drog v skorých štádiách a chrániť pred rozvojom kompulzívneho hľadania liekov po dlhodobom užívaní.
  3. Adolescenti nie sú dôsledne citlivejší na posilňujúce alebo lokomotorické účinky liekov na zneužívanie, ako sa uvádza v štúdiách o samopodávaní a senzibilizácii.
  4. Adolescenti sa podrobujú zmenám v neurónovej štruktúre a funkcii v oblastiach mozgu súvisiacich s tvorbou odmien a zvykov, ktoré by mohli ovplyvniť citlivosť na drogovú závislosť, hoci v súčasnosti chýbajú štúdie preukazujúce kauzalitu.

Tieto štúdie naznačujú, že adolescenti pociťujú odlišnú „rovnováhu“ odmeňovania a averzívnych účinkov návykových látok. Táto rovnováha by mohla predstavovať potenciálnu zraniteľnosť pre zvýšené experimentovanie. Chýba nám však jeden kritický prvok, ktorý je schopný vyhodnotiť riziko zraniteľnosti adolescentov voči SUD. Existuje len málo údajov o postupe k kompulzívnemu vyhľadávaniu drog, čo je znakom drogovej závislosti. Je nevyhnutné dôkladnejšie preskúmať zvieracie modely progresie k drogovej závislosti, aby sa zistilo, či dospievajúci vyvíjajú kompulzívne užívanie častejšie alebo rýchlejšie ako dospelí a či adolescenti sú viac či menej rezistentní voči zániku a opätovnému nástupu užívania drog. Po druhé, je potrebné viac štúdií o účinkoch adolescentnej expozície na kognitívne funkcie, najmä v súvislosti s výkonnou kontrolou. Po tretie, štúdie molekulárnych zmien v reakcii na drogy zneužívania u adolescentov vs. dospelých sú neúplné a nepresvedčivé. Keďže zvieracie modely progresie k závislosti sa lepšie pochopia a rozvinú, molekulárne zmeny, ktoré sú základom tohto prechodu, možno hlbšie preskúmať a určiť funkčné dôsledky týchto účinkov.

Nakoniec, kľúčovým smerom pre budúci výskum je prienik medzi vekovými a individuálnymi rozdielmi. Štúdie ľudí (Dawes a kol. 2000) a niektoré štúdie na zvieratách (\ tBarr a kol. 2004; Perry a kol. 2007) naznačujú, že genetika, životné prostredie a psychopatológia prispievajú k skorému užívaniu drog a rozvoju závislosti. Lepšie pochopenie tohto vzťahu výrazne prospeje preventívnemu a liečebnému úsiliu: keď môžeme určiť, kto je s najväčšou pravdepodobnosťou závislý a prečo, potom môžeme najúčinnejšie predchádzať a liečiť problémy s drogami u týchto jednotlivcov bez ohľadu na to, kedy začnú užívať drogy.

Informácie o prispievateľovi

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, USA.

Referencie

  • Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Vplyv MDMA (extázy) na aktivitu a preferenciu miesta s kokaínom v prípade dospelých a dospievajúcich potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 37-46. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Abraham HD, Fava M. Poradie nástupu zneužívania látok a depresie vo vzorke depresívnych ambulantných pacientov. Compr Psychiatry. 1999;40: 44-50. [PubMed]
  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Vplyv rýchlosti intravenóznej injekcie na reakcie na kokaín a hydro-morfón u ľudí. Psychofarmakológia (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Narušenie sémantickej a figurálnej pamäte akútnym etanolom: účinky závislé od veku. Alcohol Clin Exp. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
  • Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. Vývojové zmeny v citlivosti záchvatov počas vysadenia etanolu. Alkohol. 1999;18: 23-26. [PubMed]
  • Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Vplyvy etanolu na priestorovú pamäť u potkanov nezávislé od veku a odozvy na dávku. Alkohol. 2001;23: 167-175. [PubMed]
  • Adriani W, Laviola G. Zvýšená úroveň impulzivity a znížená kondicionácia miesta d-amfetamín: dva behaviorálne znaky adolescencie u myší. Behav Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
  • Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Zvýšená novinka hľadajúca a zvláštna d-amfetamínovej senzitizácie u periadolescentných myší v porovnaní s dospelými myší. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
  • Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. Preexpozícia počas alebo po adolescencii má odlišný vplyv na vlastnosti odmeňovania nikotínu u dospelých potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
  • Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitívne deficity predpovedajú nízku retenciu liečby u pacientov závislých od kokaínu. Drogový alkohol závisí. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Opakovaný amfetamín a fencamfamín: senzibilizácia a vzájomná krížová senzibilizácia. Neuropsychopharmacology. 1990;3: 283-290. [PubMed]
  • Americká psychiatrická asociácia. Diagnostický a štatistický manuál pre mentálne poruchy (DSM-IV) Americká psychiatrická asociácia; Philadelphia: 1994.
  • Andersen SL. Trajektórie vývoja mozgu: bod zraniteľnosti alebo okne príležitosti? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL. Stimulanty a vyvíjajúci sa mozog. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
  • Andersen SL, Gazzara RA. Ontogenéza apomorfínom indukovaných zmien uvolňovania neostriatálneho dopamínu: účinky na spontánne uvoľňovanie. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Pohlavné rozdiely v receptoroch dopamínu a ich význam pre ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
  • Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertalové zmeny v gonadálnych hormónoch nepodliehajú nadprodukcii adolescentného dopamínového receptora. Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 683-691. [PubMed]
  • Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Účinky správania intraventrikulárnych injekcií nízkych dávok etanolu, acetaldehydu a acetátu u potkanov: štúdie s nízkymi a vysokými rýchlosťami operačných schém. Behav Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
  • Babbini M, Davis WM. Vzťah medzi časom a dávkou pre účinky morfínu na pohybovú aktivitu po akútnej alebo opakovanej liečbe. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti sa líšia od dospelých v preferenčnom mieste kokaínu a dopamínu indukovaného kokaínom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Dospievajúci a citlivosť dospelých na motivačnú hodnotu odmeny kokaínu u myší: úloha génu neuronálnej syntázy oxidu dusnatého (nNOS). Neuropharmacology. 2006;51: 341-349. [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Predpripravená preferencia miesta: čo pridáva k nášmu predklinickému chápaniu drogovej odmeny? Psychofarmakológia (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
  • Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Účinok amfetamínu na inhibíciu odpovede u potkanov vykazujúci vysokú alebo nízku odozvu na novosť. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
  • Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. Použitie adolescentných primátov na modelovanie príjmu alkoholu u ľudí: neurobiologické, genetické a psychologické premenné. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
  • Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Denné vzorce pitia etanolu u per-adolescentných a dospelých potkanov preferujúcich alkohol (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Vekovo závislý účinok nikotínu na pohybovú aktivitu a podmienené preferencie miesta u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Acetaldehyd zlepšuje získavanie samopodania nikotínu u dospievajúcich potkanov. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 705-712. [PubMed]
  • Bergstrom HC, McDonald CG, francúzsky HT, Smith RF. Kontinuálne podávanie nikotínu produkuje selektívnu, vekom závislú štrukturálnu zmenu pyramidálnych neurónov z prelimbického kortexu. Synapsie. 2008;62: 31-39. [PubMed]
  • Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Preskúmanie. Paralelné štúdie neurálneho a kognitívneho poškodenia súvisiaceho s kokaínom u ľudí a opíc. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Subsenzitivita na dopamínergné liečivá u periadolescentných potkanov: behaviorálna a neurochemická analýza. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
  • Brenhouse HC, Andersen SL. Oneskorené vyhynutie a silnejšie opätovné zavedenie preferovaného miesta pre kokaín u dospievajúcich potkanov v porovnaní s dospelými. Behav Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Prechodná expresia D1 dopamínového receptora na neurónových projektoch prefrontálneho kortexu: vzťah k zvýšenej motivačnej závažnosti podnetov liekov v dospievaní. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Okamžité a dlhodobé účinky jedinej injekcie nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
  • Brown TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Porovnanie vývojových trajektórií užívania marihuany u afroamerických a kaukazských adolescentov: vzory, predky a následky. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
  • Brunell SC, Spear LP. Vplyv stresu na dobrovoľný príjem sladeného etanolového roztoku u dospievajúcich a dospelých potkanov umiestnených v dvojici. Alcohol Clin Exp. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
  • Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. Zvýšené miery zneužívania drog a závislosti po nástupe nálady alebo úzkostných porúch v adolescencii. Hosp Spoločenstva Psychiatria. 1994;45: 451-455. [PubMed]
  • Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Biogénne amíny a narkotické účinky. I. Modifikácia morfínom indukovanej analgézie a motorickej aktivity po zmene hladín cerebrálneho amínu. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185: 317-327. [PubMed]
  • Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. Účinky adolescentnej expozície kokaínu na lokomotorickú aktivitu a extracelulárne hladiny dopamínu a glutamátu v jadre accumbens myší DBA / 2J. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokaín a morfínom indukovaná úprava miesta u dospievajúcich a dospelých potkanov. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
  • Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Acetaldehyd, hlavná zložka tabakového dymu, zlepšuje behaviorálne, endokrinné a neuronálne reakcie na nikotín u dospievajúcich a dospelých potkanov. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2025-2035. [PubMed]
  • Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. Dospievanie dozrievania nervových mechanizmov citlivých na kokaín. Neuropsychopharmacology. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
  • Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. Podmienené miesto preferencie ako miera drogovej odmeny. In: Liebman JM, Cooper SJ, redaktori. Neurofarmakologický základ odmeny. Clarendon; Oxford: 1989. s. 264 – 319.
  • Caster JM, Kuhn CM. Zrenie koordinovanej okamžitej skorej génovej expresie kokaínom počas dospievania. Neuroscience. 2009;160: 13-31. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Zlepšená reakcia správania na opakovanú dávku kokaínu u dospievajúcich potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005;183: 218-225.
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Jedna vysoká dávka kokaínu indukuje diferenciálnu senzibilizáciu na špecifické správanie v adolescencii. Psychofarmakológia (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
  • Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Diferenciálne účinky delta9-THC na učenie u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
  • Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Pohlavné rozdiely v účinkoch delta9-tetrahydrokanabinolu na priestorové učenie u dospievajúcich a dospelých potkanov. Behav Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Vývojová neurocirkuitúra motivácie v adolescencii: kritické obdobie zraniteľnosti závislosti. Am J psychiatrie. 2003;160: 1041-1052. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB. Prirodzená história užívania drog od adolescencie do polovice tridsiatych rokov vo vzorke všeobecnej populácie. Am J Verejné zdravie. 1995;85: 41-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB, Davies M. Vzťahy medzi frekvenciou a množstvom užívania marihuany a závislosťou v minulom roku od zástupcov adolescentov a dospelých v Spojených štátoch. Drogový alkohol závisí. 1997;46: 53-67. [PubMed]
  • Chen H, Matta SG, Sharp BM. Akvizícia nikotínového samopodania u dospievajúcich potkanov poskytovala dlhodobý prístup k lieku. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 700-709. [PubMed]
  • Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. Diferenciálne účinky kokaínu a ketamínu na odhad času: implikácie pre neurobiologické modely časovania intervalov. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. Kokaín odlišne mení správanie a neurochémiu u periadolescentných versus dospelých potkanov. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
  • Collins SL, Izenwasser S. Chronický nikotín odlišne mení kokaínom indukovanú lokomotorickú aktivitu u adolescentných a dospelých samcov a samíc potkanov. Neuropharmacology. 2004;46: 349-362. [PubMed]
  • Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Liečba nikotínom vedie k trvalému zvýšeniu lokomotorickej aktivity stimulovanej amfetamínom u periadolescentných samcov, ale nie u samíc alebo dospelých samcov potkanov. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
  • Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Psychické poruchy medzi subjektmi závislými od drog: sú primárne alebo sekundárne? Am J Addict. 2000;9: 126-134. [PubMed]
  • Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Prevalencia a vývoj psychiatrických porúch v detstve a dospievaní. Arch. Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
  • Counotte DS, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Dlhotrvajúce kognitívne deficity vyplývajúce z vystavenia dospievajúceho nikotínu u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 299-306. [PubMed]
  • Crair MC, Malenka RC. Kritické obdobie pre dlhodobú potenciáciu na thalamocortical synapses. Príroda. 1995;375: 325-328. [PubMed]
  • Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Diferenciálne behaviorálne a neuroendokrinné účinky opakovaného nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Amygdalokortikálne klíčenie pokračuje do skorej dospelosti: dôsledky pre vývoj normálnej a abnormálnej funkcie počas dospievania. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Zvýšenie interakcie amygdalar afferents s GABAergic interneurons medzi narodenia a dospelosti. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
  • Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Vývojové zdroje variácií v zodpovednosti za poruchy užívania adolescentných látok. Drogový alkohol závisí. 2000;61: 3-14. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Obnovenie reakcie kokaínu posilnenej u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
  • de Wit H, Bodker B, Ambre J. Rýchlosť zvýšenia hladiny liečiva v plazme ovplyvňuje subjektívnu odozvu u ľudí. Psychofarmakológia (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
  • Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Parametre samopodania kokaínu u potkanov v postupe progresívneho pomeru. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o správaní podobné správaniu u potkanov. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. Vplyv skorého a častého užívania marihuany na riziko odvykania a progresie k poškodeniu spôsobenému marihuanou. Prev Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
  • Deykin EY, Levy JC, Wells V. Depresia adolescentov, zneužívanie alkoholu a drog. Am J Verejné zdravie. 1987;77: 178-182. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Di Chiara G. Úloha dopamínu pri užívaní drog z pohľadu jeho úlohy v motivácii. Drogový alkohol závisí. 1995;38: 95-137. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Anxiogénne účinky počas vysadenia akútneho etanolu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Faktory ovplyvňujúce zvýšenú spotrebu etanolu u dospievajúcich v porovnaní s dospelými potkanmi. Alcohol Clin Exp. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
  • Earleywine M. Hangover zmierňuje vzťah medzi osobnosťou a problémami s pitím. Addict Behav. 1993;18: 291-297. [PubMed]
  • Earleywine M. Riziko osobnosti pre alkoholizmus alkoholizmu s kocovinou príznaky. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
  • Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Akútne deficity spôsobené delta9-tetrahydrokanabinolom v reverznom učení: nervové korelácie afektívnej neflexibility. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
  • Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Kanabinoidy a prefrontálna kortikálna funkcia: postrehy z predklinických štúdií. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
  • Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Periadolescentné myši vykazujú zvýšenú reguláciu DeltaFosB v reakcii na kokaín a amfetamín. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
  • Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. Účinky nikotínu na zvýšenú plus bludisko a lokomotorickú aktivitu u samcov a samíc dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala a nucleus accumbens v odpovediach na príjem a opomenutie zisku u dospelých a dospievajúcich. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
  • Ernst M, Borovica DS, Hardin M. Triadický model neurobiológie motivovaného správania v adolescencii. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, borovica DS, Ernst M. Neurálne substráty výberu u dospelých a adolescentov: vývoj ventrolaterálnych predchodových a predných cingulárnych kortikúl. Neuropsychológie. 2007;45: 1270-1279. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Evenden JL. Druhy impulzívnosti. Psychofarmakológia (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
  • Evenden J, Ko T. Psychofarmakológia impulzívneho správania u potkanov VIII: účinky amfetamínu, metylfenidátu a iných liečiv na reakciu udržiavané pevným po sebe idúcim harmonogramom vyhýbania sa číslam. Psychofarmakológia (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
  • Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. Dospievajúci a dospelí samci potkanov sa líšia citlivosťou na účinky aktivity nikotínu. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Nestler EJ. Molekulárne a bunkové adaptácie v signálnych transdukčných dráhach po expozícii etanolu. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
  • Franken IH, Hendriks VM. Včasný nástup užívania nelegálnych látok je spojený s väčšou komorbiditou osí II, nie s komorbiditou osí I. Drogový alkohol závisí. 2000;59: 305-308. [PubMed]
  • Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Behaviorálne a neurochemické reakcie na kokaín u periadolescentných a dospelých potkanov. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 625-637. [PubMed]
  • Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Vplyv veku na nástup pitia na účinok deprivácie alkoholu a stresom vyvolané pitie u samíc potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
  • Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Úloha opakovaného vystavenia morfínu pri určovaní jeho afektívnych vlastností: miesto a štúdie kondicionovania chuti u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
  • Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj miest dopamínového receptora D1 a D2 v striatume potkana. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Dlhodobý prístup k samoobsluhe kokaínu spôsobuje dlhodobé poškodenia pracovnej pamäte závislé od prefrontálneho kortexu. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislosť a jej základná neurobiologická báza: neuroimaging dôkaz pre zapojenie frontálnej kôry. Am J psychiatrie. 2002;159: 1642-1652. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. Závažnosť závislosti a spôsob podávania heroínu, kokaínu a amfetamínov. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
  • Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Extracelulárny signál regulovaná kináza 1-dependentný metabotropný glutamátový receptor 5-indukovaná dlhodobá depresia v jadre lôžka stria terminalis je narušená podávaním kokaínu. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
  • Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. Skupina I mGluR a dlhodobá depresia: potenciálne úlohy v závislosti? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
  • Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Posilnenie z prvej skúsenosti s drogami môže predpovedať neskoršie návyky na drogy a / alebo závislosť: výsledky s kávou, cigaretami, alkoholom, barbiturátmi, menšími a hlavnými trankvilizérmi, stimulantmi, marihuanou, halucinogénmi, heroínom, opiátmi a kokaín. Drogový alkohol závisí. 1983;11: 147-165. [PubMed]
  • Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Vplyv kmeňa a D-amfetamínu na impulzivitu (diskontovanie oneskorenia) u inbredných myší. Psychofarmakológia (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Faktory predpovedajúce nástup adolescentného pitia v rodinách s vysokým rizikom rozvoja alkoholizmu. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-275. [PubMed]
  • Hodos W. Progresívny pomer ako meradlo sily odmeny. Science. 1961;134: 943-944. [PubMed]
  • Hoffmann JP, Su SS. Porucha rodičovskej substancie, sprostredkujúce premenné a adolescentné užívanie drog: nerekurzívny model. Addiction. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC. Závislosť a mozog: neurobiológia nutkania a jeho vytrvalosť. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
  • Infurna RN, Spear LP. Vývojové zmeny amfetamínom indukovaných averzií chuti. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
  • Izumi Y, Zorumski CF. Vývojové zmeny v dlhodobej potenciácii v CA1 krysích hipokampálnych potkanov. Synapsie. 1995;20: 19-23. [PubMed]
  • Jerome A, Sanberg PR. Účinky nikotínu na pohybové správanie u netolerantných potkanov: multivariačné hodnotenie. Psychofarmakológia (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Závislosť od drog ako patológia fázovej neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamínový prenos v iniciácii a expresii senzibilizácie motorickej aktivity indukovanej drogou a stresom. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neurálny základ závislosti: patológia motivácie a voľby. Am J psychiatrie. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Enkepalínový účinok na mezolimbický systém: zvýšenie lokomotorickej aktivity závislé od dopamínu a dopamínu. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227: 229-237. [PubMed]
  • Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Vplyv pohlavia, estrálneho cyklu a veku nástupu lieku na kokaínové podávanie u potkanov (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
  • Kerstetter KA, Kantak KM. Diferenciálne účinky samo-podávaného kokaínu u dospievajúcich a dospelých potkanov na stimuláciu a odmeňovanie. Psychofarmakológia (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
  • Kirkwood A, Lee HK, Bear MF. Koregulácia dlhodobej potenciácie a synaptickej plasticity závislej od skúseností v zrakovej kôre podľa veku a skúseností. Príroda. 1995;375: 328-331. [PubMed]
  • Knackstedt LA, Kalivas PW. Rozšírený prístup k samoobsluhe kokaínu zvyšuje opätovné nastolenie drog, ale nie behaviorálnu senzibilizáciu. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
  • Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenéza zvýšenej behaviorálnej odpovede na amfetamín u potkanov predošetrených amfetamínom. Psychofarmakológia (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
  • Koob GF. Drogová závislosť: jin a jang hedonickej homeostázy. Neurón. 1996;16: 893-896. [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiologické substráty pre tmavú stránku kompulzívnosti pri závislosti. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Závislosť od drog, dysregulácia odmien a alostáza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. Postnatálny vek definuje špecifickosť okamžitej včasnej génovej indukcie kokaínom vo vyvíjajúcom sa mozgu potkanov. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
  • Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Závislosť a odmena nikotínu sa u adolescentných a dospelých samcov myší líši. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 399-407. [PubMed]
  • Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Genetické vplyvy na impulzivitu, riskovanie, stresovú citlivosť a zraniteľnosť voči zneužívaniu drog a závislosti. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatínová remodelácia je kľúčovým mechanizmom, ktorý je základom plasticity indukovanej kokaínom v striate. Neurón. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Pozemok C, Spear NE. Etanol poškodzuje pamäť jednoduchej diskriminácie u dospievajúcich potkanov v dávkach, ktoré ponechávajú pamäť pre dospelých nedotknutú. Neurobiol Naučte sa mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
  • Lanier LP, Isaacson RL. Skoré vývojové zmeny v lokomotorickej odpovedi na amfetamín a ich vzťah k funkcii hippokampu. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
  • Laviola G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Senzibilizácia kokaínu u periadolescentných a dospelých potkanov. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]
  • Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologické rizikové faktory pre citlivosť na psychostimulanty u ľudských adolescentov a zvieracích modelov. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
  • Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatálna senzibilizácia dopamínu na D-amfetamín u periadolescentných, ale nie u dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
  • Le Houezec J, Halliday R, Benowitz NL, Callaway E, Naylor H, Herzig K. Nízka dávka subkutánneho nikotínu zlepšuje spracovanie informácií u nefajčiarov. Psychofarmakológia (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
  • Lee EH, Ma YL. Amfetamín zvyšuje retenciu pamäte a uľahčuje uvoľňovanie norepinefrínu z hipokampu u potkanov. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
  • Lenroot RK, Giedd JN. Vývoj mozgu u detí a dospievajúcich: poznatky z anatomickej magnetickej rezonancie. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Adolescentný vývoj reakcie na stimulant predného mozgu: postrehy zo štúdií na zvieratách. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
  • Levin ED. Nikotínové systémy a kognitívne funkcie. Psychofarmakológia (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
  • Levin ED, Simon BB. Zapojenie nikotínových acetylcholínov do kognitívnych funkcií u zvierat. Psychofarmakológia (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
  • Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Samopodávanie nikotínu u novorodencov modelované u samíc potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
  • Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Samotné podávanie adolescentov verzus nikotín u dospelých u samcov potkanov: trvanie účinku a diferenciálny nikotínový receptor koreluje. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 458-465. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. Úroveň súčasného a minulého fajčenia dospievajúcich cigariet ako prediktorov budúcich porúch užívania látok v mladej dospelosti. Addiction. 1999;94: 913-921. [PubMed]
  • Liao D, Malinow R. Deficit v indukcii, ale nie v expresii LTP v hipokampálnych rezoch mladých potkanov. Zoznámte sa s poznámkami 1996;3: 138-149. [PubMed]
  • Little PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Diferenciálne účinky etanolu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Alcohol Clin Exp. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
  • Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Rozdiely v alkohole a nikotíne súvisiace s vekom a pohlavím u myší C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
  • Lu W, Wolf ME. Opakované podávanie amfetamínu mení expresiu podjednotky AMPA receptora v krysom jadre accumbens a mediálnom prefrontálnom kortexe. Synapsie. 1999;32: 119-131. [PubMed]
  • Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Opakované podávanie amfetamínu mení expresiu mRNA pre podjednotky AMPA receptora v krysom jadre accumbens a prefrontálnom kortexe. Synapsie. 1997;26: 269-280. [PubMed]
  • Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Odstúpenie od opakovaného podávania amfetamínu znižuje expresiu NMDAR1 v potkani substantia nigra, nucleus accumbens a mediálnom prefrontálnom kortexe. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
  • Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. Eskalácia užívania drog u užívateľov užívajúcich kanabis v počiatočnom štádiu vs kontroly s ko-twin. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
  • Majchrowicz E. Indukcia fyzickej závislosti na etanole a súvisiace zmeny správania u potkanov. Psychopharmacologia. 1975;43: 245-254. [PubMed]
  • Maldonado AM, Kirstein CL. Lokomotorická aktivita vyvolaná kokaínom je zvýšená predchádzajúcou manipuláciou u dospelých, ale nie dospelých samíc potkanov. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
  • Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. Opätovné navodenie faktora vyvolaného stresom a kortikotropínom a reakcie na správanie spojené so stresom súvisiace so stresom sú rozšírené po samopodávaní kokaínu dlhodobým prístupom potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
  • Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Diferenciálne účinky etanolu na pamäť u dospievajúcich a dospelých potkanov. Alcohol Clin Exp. 1998;22: 416-421. [PubMed]
  • Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Centrálne a periférne pôsobenie amfetamínu na pamäť. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
  • McAlonan K, Brown VJ. Orbitálny prefrontálny kortex sprostredkováva reverzné učenie a nie potláčanie pozornosti u potkanov. Behav Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
  • McCarthy LE, Mannelli P., Niculescu M., Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. Distribúcia kokaínu u myší sa líši podľa veku a kmeňa. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
  • McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Dôkazy o zvýšenej štruktúrnej plasticite vyvolanej nikotínom v nucleus accumbens dospievajúcich potkanov. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
  • McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenéza senzibilizácie správania u potkanov: účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu. Psychofarmakológia (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Pôvod a dôsledky veku pri prvom nápoji. II. Rodinné riziko a dedičnosť. Alcohol Clin Exp. 2001;25: 1166-1173. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Pôvod a dôsledky veku pri prvom nápoji. I. Asociácie s poruchami užívania látok, disinhibičným správaním a psychopatológiou a amplitúdou P3. Alcohol Clin Exp. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
  • Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Vývojové a vekové zmeny dopamínového transportéra a dopamínových D1 a D2 receptorov v ľudských bazálnych gangliách. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
  • Meyer JM, Neale MC. Vzťah medzi vekom pri prvom užívaní drog a zodpovednosťou za užívanie drog u dospievajúcich. Genetika správania. 1992;22: 197-213. [PubMed]
  • Moghaddam B, Homayoun H. Divergentná plasticita prefrontálnych kôrových sietí. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 42-55. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Vývojová regulácia dopamínového D1 receptora v ľudskom kaudáte a putamene. Neuropsychopharmacology. 1999;21: 641-649. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Vplyv rýchlosti podávania na subjektívne a fyziologické účinky intravenózneho kokaínu u ľudí. Drogový alkohol závisí. 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulárna neurobiológia drogovej závislosti. Neuropsychopharmacology. 1994;11: 77-87. [PubMed]
  • Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Molekulárne mechanizmy drogovej závislosti: adaptácie v signálnych transdukčných dráhach. Mol Psychiatry. 1996;1: 190-199. [PubMed]
  • Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Posádky FT. Kognitívne deficity a poškodenie CNS po expozícii 4-dennému záchvatovému etanolu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
  • O'Dell LE. Psychobiologický rámec substrátov, ktoré sprostredkúvajú užívanie nikotínu počas dospievania. Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Zníženie abstinencie nikotínu u dospievajúcich potkanov: dôsledky pre zraniteľnosť voči závislosti. Psychofarmakológia (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
  • O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. Rozšírený prístup k nikotínovej samospráve vedie k závislosti: cirkadiánne opatrenia, abstinenčné opatrenia a správanie sa extinkcie u potkanov. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320: 180-193.
  • O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Expozícia mladistvého nikotínu spôsobuje menej afektívnych meraní abstinencie v porovnaní s expozíciou dospelého nikotínu u samcov potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2007b;29: 17-22.
  • O'Shea M, Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. Chronická expozícia kanabinoidu spôsobuje trvalé poškodenie pamäte a zvýšenú úzkosť u dospelých, ale nie u dospelých potkanov. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
  • Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. Účinky chronického kokaínu na impulzívnosť: vzťah k mechanizmom kortikálneho serotonínu. Behav Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
  • Palacios JM, tábory M, Cortes R, Probst A. Mapovanie dopamínových receptorov v ľudskom mozgu. J Neural Transm Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
  • Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. Regionálna a postnatálna heterogenita dlhodobých zmien synaptickej účinnosti závislých od aktivity v dorzálnom striate. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
  • Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadálne steroidy sprostredkovávajú opačné zmeny v lokomócii vyvolanej kokaínom v adolescencii u samcov a samíc potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Pattij T, Wiskerke J, Schoffelmeer AN. Modulovanie výkonných funkcií kanabinoidmi. Eur J Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
  • Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Puberta a nástup užívania a zneužívania návykových látok. Pediatrics. 2004;114: E300-e306. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Získanie intravenózneho podávania kokaínu u adolescentných a dospelých samcov potkanov selektívne chovaných na vysoký a nízky príjem sacharínu. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
  • Pert A, Sivit C. Neuroanatomické zameranie na morfín a enkefalínom indukovanú hypermotilitu. Príroda. 1977;265: 645-647. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Miesto kondicionovanie: zmeny v odmeňovaní a averzívne účinky alkoholu súvisiace s vekom. Alcohol Clin Exp. 2003;27: 593-599. [PubMed]
  • Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Účinky akútneho etanolu na indexy výkonnosti kognitívno-behaviorálneho správania u potkanov. Alkohol. 2000;20: 187-192. [PubMed]
  • Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Neuro-kognitívne účinky kocoviny alkoholu. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
  • Prescott CA, Kendler KS. Vek pri prvom pití a riziko alkoholizmu: nekalé združenie. Alcohol Clin Exp. 1999;23: 101-107. [PubMed]
  • Provost SC, Woodward R. Účinky nikotínovej gumy na opakované podávanie Stroopovho testu. Psychofarmakológia (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
  • Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. Dospievajúce potkany zistili opakovanú delta (9) -THC menej averzívnu ako dospelé potkany, ale vykazovali vyššie reziduálne kognitívne deficity a zmeny v expresii hipokampálneho proteínu po expozícii. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
  • Rajendran P, Spear LP. Účinky etanolu na priestorové a nonspatial pamäte u adolescentných a dospelých potkanov študovali s použitím apetitívnej paradigmy. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
  • Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Odstránenie opiátov a locus coeruleus potkanov: behaviorálne, elektrofyziologické a biochemické koreláty. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
  • Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. Účinky narkotických analgetík na pohybovú aktivitu a obsah katecholamínov v mozgu u myší. J Pharmacol Exp Ther. 1971;176: 472-479. [PubMed]
  • Rezvani AH, Levin ED. Dospievajúci a dospelí potkany reagujú odlišne na nikotín a alkohol: motorická aktivita a telesná teplota. Int J Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
  • Ristuccia RC, Spear LP. Citlivosť a tolerancia na autonómne účinky etanolu u mladistvých a dospelých potkanov počas opakovaných inhalácií. Alcohol Clin Exp. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
  • Roberts DC, Loh EA, Vickers G. Samopodávanie kokaínu na progresívny pomer u potkanov: vzťah dávka-odozva a účinok predliečenia haloperidolom. Psychofarmakológia (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
  • Robins LN, Przybeck TR. Vek nástupu užívania drog ako faktora pri liečení a iných poruchách. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ túžby po drogách: teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Psychológia a neurobiológia závislosti: pohľad na motiváciu a senzibilizáciu. Addiction. 2000;95(Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Stimulácia-senzitizácia a závislosť. Addiction. 2001;96: 103-114. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Preskúmanie. Teória motivačnej senzibilizácie závislosti: niektoré aktuálne problémy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Štruktúrna plasticita spojená s expozíciou drog. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Predchádzajúca expozícia kokaínu spôsobuje, že potkany sú precitlivené na oneskorenie aj na odmeňovanie. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Russell JM, Newman SC, Bland RC. Epidemiológia psychiatrických porúch v Edmontone. Zneužívanie drog a závislosť. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
  • SAMHSA. Národný prieskum o užívaní drog a zdraví. SAMHSA; Rockville: 2008.
  • Santucci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. Kokaín u dospievajúcich potkanov spôsobuje poškodenia zvyškovej pamäte, ktoré sú časom reverzibilné. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
  • Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Neurobiologické procesy u adolescentných návykových ochorení. Am J Addict. 2008;17: 6-23. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Schneider M, Koch M. Chronická pubertálna, ale nie chronická liečba kanabinoidmi u dospelých narúša senzorimotorickú bránu, rozpoznávaciu pamäť a výkonnosť v progresívnej úlohe u dospelých potkanov. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
  • Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. Diferenciálne behaviorálne účinky expozície nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
  • Schramm NL, Egli RE, Winder DG. LTP v myšacom jadre accumbens je vývojovo regulovaná. Synapsie. 2002;45: 213-219. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Účinky periadolescentnej a dospelej kokaínovej expozície na kokaínom podmienené miesto a motorická senzibilizácia u myší. Psychofarmakológia (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. Samopodanie kokaínu znižuje excitačnú reakciu v myšacom jadre accumbens shell. Neuropsychopharmacology. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. Dospievajúce potkany sú chránené pred podmienenými averzívnymi vlastnosťami kokaínu a chloridu lítneho. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Diferenciálne anxiogénne, averzívne a lokomotorické účinky THC u dospievajúcich a dospelých potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
  • Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Vekovo závislá zmena správania po akútnom podaní etanolu u mužských a ženských adolescentných makakov rhesus (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp. 2007;31: 228-237. [PubMed]
  • Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, et al. Dopamínové receptory ľudského mozgu u detí a dospelých. Synapsie. 1987;1: 399-404. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Mikrodialýza in vivo odhalila zníženú DA reakciu vyvolanú amfetamínom zodpovedajúcu senzibilizácii správania vyvolanej opakovaným predošetrením amfetamínom. Brain Res. 1992;571: 330-337. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Opakované podávanie kokaínu indukuje behaviorálnu senzibilizáciu a zodpovedajúce znížené extracelulárne odpovede dopamínu v caudate a accumbens. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
  • Predajcovia EM, Busto U, Kaplan HL. Farmakokinetické a farmakodynamické liekové interakcie: dôsledky na testovanie zodpovednosti za zneužívanie. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
  • Shaffer HJ, Eber GB. Časová progresia symptómov závislosti od kokaínu v americkom Národnom prieskume komorbidity. Addiction. 2002;97: 543-554. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model obnovenia relapsu drog: história, metodológia a hlavné zistenia. Psychofarmakológia (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiológia relapsu po hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Periadolescentné a dospelé potkany reagujú odlišne v testoch merajúcich odmeňovanie a averzívne účinky nikotínu. Psychofarmakológia (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Akútny nikotín zvyšuje expresiu c-fos mRNA diferencovane v substrátoch súvisiacich s odmenou adolescentných a dospelých potkaních mozgov. Neurosci Lett. 2007;418: 286-291. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Samopodávanie nikotínu, reakcia na zánik a opätovné zavedenie u dospievajúcich a dospelých samcov potkanov: dôkaz proti biologickej zraniteľnosti voči závislosti od nikotínu počas dospievania. Neuropsychopharmacology. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Zvýšená priebežná reakcia na morfín u myší predošetrených morfínom. J Pharmacol Exp Ther. 1975;192: 64-67. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Perinatálna narkotická závislosť u myší: senzibilizácia na morfínovú stimuláciu. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
  • Shuster L, Yu G, Bates A. Senzibilizácia na stimuláciu kokaínu u myší. Psychofarmakológia (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
  • Shuster L, Hudson J., Anton M, Righi D. Senzibilizácia myší na metylfenidát. Psychofarmakológia (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
  • Siegmund S, Vengeliene V, spevák MV, Spanagel R. Vplyv veku na nástup pitia na dlhodobú etanolovú samosprávu s depriváciou a stresovou fázou. Alcohol Clin Exp. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
  • Sircar R, Sircar D. Dospievajúci potkany vystavení opakovanej liečbe etanolom vykazujú pretrvávajúce poruchy správania. Alcohol Clin Exp. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Neurobehaviorálne profily počas akútnej fázy vysadenia etanolu u dospievajúcich a dospelých potkanov Sprague-Dawley. Behav Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
  • Slotkin TA. Nikotín a dospievajúci mozog: postrehy zo zvieracieho modelu. Neurotoxicol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
  • Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. Dlhodobosť vyjadrenia behaviorálnej senzibilizácie na kokaín u potkanov predškolského veku. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
  • Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. Nikotín zvyšuje expresiu FosB v rámci podskupiny mozgových oblastí súvisiacich s odmenou a pamäťou počas peri-a post-adolescencie. Psychofarmakológia (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
  • Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Amfetamín zvyšuje konsolidáciu ľudskej pamäte. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
  • Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Vplyv amfetamínu na dlhodobé zadržiavanie verbálneho materiálu. Psychofarmakológia (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
  • Spear LP. Adolescentný mozog a prejav správania súvisiace s vekom. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
  • Spear LP, Brick J. Správanie spôsobené kokaínom u rozvíjajúcich sa potkanov. Behav Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
  • Spear LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Zmenená behaviorálna citlivosť na morfium počas periadolescentného obdobia u potkanov. Behav Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
  • Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Porovnanie citlivosti na lokomotorikum etanolu u adolescentných a dospelých myší DBA / 2J. Psychofarmakológia (Berl) 2008;197: 361-370. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Lokomotorická aktivácia indukovaná infúziou endorfínov do ventrálnej tegmentálnej oblasti: dôkaz interakcie opiát-dopamín. Proc Natl Acad Sci US A. 1980;77: 2323-2327. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Vývojové rozdiely pri získavaní tolerancie na etanol. Alkohol. 1998;15: 311-314. [PubMed]
  • Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. Pohlavie a vek pri nástupe pitia ovplyvňujú dobrovoľnú konzumáciu alkoholu, ale ani účinok deprivácie alkoholu ani odpoveď na stres u myší. Alcohol Clin Exp. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj transportérov dopamínu a serotonínu v potkanoch caudate-putamen a nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254: 21-24. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj dopamínových receptorov podobných D4 v oblastiach predného mozgu potkanov: porovnanie s receptormi podobnými D2. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj receptorov podobných dopamínu D1 v kortikálnych a striatolimbických oblastiach mozgu potkanov: autorádiografická štúdia. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
  • Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. Etiológia poruchy užívania látok v ranom veku: perspektíva dozrievania. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Evidencia prerezávania dopamínového receptora medzi dospievaním a dospelosťou v striate, ale nie v nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
  • Teichner G, MD Horner, Harvey RT. Neuropsychologické prediktory dosiahnutia cieľov liečby u pacientov so zneužívaním látok. Int J Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
  • Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Cotinine, neuroaktívny metabolit nikotínu: potenciál na liečbu porúch zhoršenej kognície. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
  • Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Dlhodobá depresia v nucleus accumbens: neurálny korelácia senzibilizácie správania sa na kokaín. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
  • Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenéza behaviorálnej senzibilizácie a preferencie podmieneného miesta vyvolaného psychostimulanciami v laboratórnych hlodavcoch. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
  • Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. Vývojové rozdiely v kondicionovaní na mieste nikotínu. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
  • Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Zvýšená zraniteľnosť voči odmeňujúcim účinkom nikotínu počas obdobia dospievania. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Truxell EM, Molina JC, Spear NE. Príjem etanolu u mladistvých, dospievajúcich a dospelých potkanov: účinky veku a predchádzajúca expozícia etanolu. Alcohol Clin Exp. 2007;31: 755-765. [PubMed]
  • Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenéza senzibilizácie správania na kokaín. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
  • Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. Komparatívna vývojová štúdia impulsivity u potkanov a ľudí: úloha citlivosti na odmenu. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hľadanie drog sa stáva kompulzívnym po dlhodobej samo-podávaní kokaínu. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Akútne odobratie etanolu (kocovina) a sociálne správanie u dospievajúcich a dospelých samcov a samíc potkanov Sprague-Dawley. Alcohol Clin Exp. 2004;28: 40-50. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Zmeny v citlivosti na sociálnu facilitáciu vyvolanú etanolom a sociálnu inhibíciu od skorého do neskorého dospievania. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Ontogenéza akútnej tolerancie na etanolom indukovanú sociálnu inhibíciu u potkanov Sprague-Dawley. Alcohol Clin Exp. 2006;30: 1833-1844. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Uprednostňovaná podmienená poloha nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
  • Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Časový priebeh zvýšeného príjmu etanolu u dospievajúcich v porovnaní s dospelými potkanmi za podmienok nepretržitého dobrovoľného prístupu. Alcohol Clin Exp. 2007;31: 1159-1168. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Kondicionované podnety a vyjadrenie senzibilizácie stimulantov u zvierat a ľudí. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Závislosť, ochorenie nutkania a pohnutia: zapojenie orbitofronálnej kôry. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamín pri zneužívaní drog a závislosti: výsledky zobrazovacích štúdií a dôsledky liečby. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
  • CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. Periadolescentné potkany (P41 – 50) vykazujú zvýšenú citlivosť na D-metamfetamínom indukované dlhodobé priestorové a sekvenčné poruchy učenia v porovnaní s mladistvými (P21 – 30 alebo P31 – 40) alebo dospelými potkanmi (P51 – 60) Neurotoxicol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
  • Walker QD, Kuhn CM. Kokaín zvyšuje stimulované uvoľňovanie dopamínu viac u periadolescentov ako u dospelých potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2008;30: 412-418. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Kondicionovaná chuťová averzia ako paradigma učenia a pamäti. Behav Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
  • Wenger GR, Wright DW. Behaviorálne účinky kokaínu a jeho interakcia s d-amfetamín a morfín u potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
  • White AM, Swartzwelder HS. Vplyv alkoholu na pamäť a pamäťové funkcie mozgu u adolescentov a dospelých. Nedávny Dev Alkohol. 2005;17: 161-176. [PubMed]
  • White AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. Expozícia etanolového vzoru pri Binge modeli u dospievajúcich a dospelých potkanov: rozdielny vplyv na následnú reakciu na etanol. Alcohol Clin Exp. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Mitchell SH. Potkany chované na vysoké pitie alkoholu sú citlivejšie na oneskorené a pravdepodobnostné výsledky. Gény Brain Behav. 2008;7: 705-713. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Myši vybrané na konzumáciu alkoholu sa líšia v určitých mierach impulzivity. Alcohol Clin Exp. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. Averzia dospievajúcich a dospelých potkanov k príchutám, ktoré boli predtým spárované s nikotínom. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. Odstúpenie od chronického nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Winder DG, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Synaptická plasticita v systéme odmeňovania liekov. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
  • Wise RA. Úloha odmeňovacích ciest vo vývoji drogovej závislosti. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
  • Wise RA, Yokel RA, DeWit H. Pozitívne zosilnenie a podmienená averzia amfetamínu a apomorfínu u potkanov. Science. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
  • Yuferov V, Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. Mikroarray štúdie psychostimulantom indukovaných zmien v génovej expresii. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
  • Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Diferenciálne účinky metamfetamínu a kokaínu na podmienené miesto a lokomotorická aktivita u dospelých a dospievajúcich samcov potkanov. Behav Brain Res. 2008;198: 45-50. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Citlivosť na podmienenú odmenu z kokaínu závisí od pohlavia a veku. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behaviorálne a neurochemické zmeny vyvolané oxy-kodónom sa líšia medzi dospievajúcimi a dospelými myšami. Neuropsychopharmacology. 2008;34: 912-922. [PubMed]
  • Zombeck JA, Gupta T, Rhodes JS. Vyhodnotenie farmakokinetickej hypotézy na zníženie lokomotorickej stimulácie z metamfetamínu a kokaínu u adolescentných versus dospelých samcov myší C57BL / 6J. Psychofarmakológia (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]