Späť do budúcnosti: Organizačně-aktivačná hypotéza prispôsobená pubertu a dospievaniu (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall a Young najprv navrhli v 1959 organizačno-aktivačnú hypotézu pohlavných rozdielov riadených hormónmi v mozgu a správaní. Pôvodná hypotéza predpokladala, že vystavenie steroidným hormónom v ranom štádiu vývoja masculinizes a defeminizuje nervové obvody, programovanie behaviorálnych reakcií na hormóny v dospelosti. Táto hypotéza inšpirovala množstvo experimentov, ktoré ukázali, že perinatálne obdobie je časom maximálnej citlivosti na gonádové steroidné hormóny. Nedávne práce z nášho laboratória a iných ukazujú, že k organizácii správania závislej od steroidov dochádza aj počas dospievania, čo vedie k prehodnoteniu vývojového časového rámca, v rámci ktorého sú možné organizačné účinky. Okrem toho predkladáme dôkazy, že adolescencia je súčasťou jediného dlhého postnatálneho citlivého obdobia pre steroidne závislú organizáciu mužského párenia, ktorá začína perinatálne a končí v neskorej adolescencii. Tieto zistenia sú v súlade s pôvodnou formuláciou organizačnej / aktivačnej hypotézy, ale značne rozširujú naše predstavy o tom, čo predstavuje „skorý“ vývoj. Nakoniec uvádzame dôkazy, že ženské správanie sa počas dospievania tiež podieľa na organizácii závislej od steroidov a že sociálna skúsenosť moduluje adolescentný mozog závislý od steroidov a vývoj správania. Diskutujú sa aj dôsledky pre vývoj adolescentov u ľudí, najmä s ohľadom na to, ako môžu zvieracie modely pomôcť objasniť faktory, ktoré sú základom vzťahu medzi pubertálnym časovaním a psychopatológiou dospelých u ľudí.

Pamätný dokument spoločnosti 1959 od spoločnosti Phoenix, Goy, Gerall a Young sa prvýkrát vyjadril, čo sa stalo organizačno-aktivačnou hypotézou o pohlavných rozdieloch riadených hormónom v mozgu a správaní (Phoenix a kol., 1959). V tomto hypotetickom rámci prechodný nárast testosterónu počas prenatálneho alebo skorého postnatálneho vývoja masculinizes a defeminizuje nervové obvody u mužov, zatiaľ čo neprítomnosť testosterónu u žien vedie k vývoju ženského nervového fenotypu. Po gonádovom dozrievaní počas puberty, testikulárne a ovariálne hormóny pôsobia na predtým sexuálne diferencované okruhy, aby sa uľahčilo vyjadrenie správania typického pre sex v konkrétnych sociálnych kontextoch. Výskum v štúdii 1960 – 70 identifikoval maximálne citlivé obdobie pre sexuálnu diferenciáciu závislú od hormónov, ktorá sa vyskytuje počas neskorého prenatálneho a včasného novorodeneckého vývoja (prehľad Baum, 1979; Wallen a Baum, 2002). Pôvodná koncepcia bola taká, že steroidné hormóny organizujú štruktúru mozgu v ranom vývojovom období a aktivujú správanie počas puberty a do dospelosti.

Konceptualizácia dichotómie medzi organizačnými a aktivačnými účinkami hormónov sa vyvinula v priebehu posledných rokov 50. V spoločnosti 1970 poskytli Scott a jeho kolegovia teoretický základ pre existenciu viacerých citlivých období pre progresívnu organizáciu nervového systému, čo je rámec odvodený z ich vývojových štúdií o citlivých obdobiach a sociálnej väzbe u psov (Scott a kol., 1974). Arnold a Breedlove argumentovali v 1980, že rozdiel medzi organizačnými a aktivačnými účinkami nie je vždy jednoznačný a že potenciál organizačných účinkov nie je obmedzený na včasný neurálny vývoj (Arnold a Breedlove, 1985). Scott (1974) poznamenal, že citlivé obdobia pre vývoj správania sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytnú počas období rýchlych zmien vývoja a pokračovali v špekulácii, že „ďalším zrejmým kritickým obdobím pre ľudský rozvoj je obdobie dospievania, v ktorom je sexuálne správanie organizované buď úspešne, alebo neúspešne“. , aj keď v tom čase existoval malý empirický základ pre toto tvrdenie. V tomto príspevku sa budeme zaoberať prácou z nášho laboratória a ďalšími, ktoré vyžadujú ďalšie vylepšenie organizačno-aktivačnej hypotézy, konkrétne v súvislosti s prestavbou mozgu, ku ktorej dochádza v období dospievania. Po prvé, zhrnieme údaje o správaní, ktoré naznačujú, že dospievajúci mozog, ktorý prechádza prestavbou, je organizovaný druhýkrát gonádovými steroidnými hormónmi vylučovanými počas puberty. Táto druhá vlna mozgovej organizácie stavia na okruhoch, ktoré boli sexuálne diferencované počas ranného neurálneho vývoja. Po druhé, budeme sa zaoberať otázkou, či je adolescencia diskrétnym citlivým obdobím vývoja pre organizáciu mozgu steroidnými hormónmi, oddelenými od perinatálneho obdobia sexuálnej diferenciácie. Po tretie, skúmame dôkazy, že ovariálne hormóny hrajú aktívnu úlohu v organizácii ženského adolescentného mozgu. Aj keď sa väčšina tohto prehľadu zameriava na adolescentné vplyvy testikulárneho hormónu na správanie dospelých mužov, je to predovšetkým odraz výskumnej disparity medzi mužmi a ženami v oblasti behaviorálnej organizácie závislej od steroidov. Nakoniec diskutujeme niektoré zo štrukturálnych mechanizmov, ktorými pubertálne hormóny organizujú nervové obvody počas dospievania a porovnávajú mechanizmy hormonálne závislej a skúsenosti závislej organizácie nervových obvodov.

Organizácia správania závislá od hormónov počas puberty a dospievania

Dvojstupňový model dozrievania sociálneho správania závislého od steroidov

Prevažnosť dôkazov, že pubertálne testikulárne hormóny organizujú široké spektrum mužsko-typického správania, nás viedlo k navrhnutiu dvojstupňového modelu vývoja správania, v ktorom perinatálne obdobie sexuálnej diferenciácie závislej od steroidov nasleduje po druhej vlne závislosti od steroidov. neurónová organizácia počas puberty a dospievania (Schulz a Sisk, 2006; Sisk a kol., 2003; Sisk a Zehr, 2005, Obrázok 1). Počas druhej vlny, pubertálne hormóny najprv organizujú nervové obvody v rozvíjajúcom sa adolescentnom mozgu a potom uľahčujú expresiu správania typického pre dospelých v špecifických sociálnych kontextoch aktiváciou týchto okruhov. Vidíme hormonálne riadenú adolescentnú organizáciu ako upresnenie sexuálnej diferenciácie, ku ktorej došlo počas perinatálneho nervového vývoja. To znamená, že to, čo sa vyskytuje počas perinatálnej organizácie mozgu, určuje substrát, na ktorom pôsobia pubertálne hormóny počas adolescentnej organizácie. V priebehu dospievajúcej fázy organizácie vedie rafinácia nervových obvodov závislá od steroidov k dlhotrvajúcim štrukturálnym zmenám, ktoré určujú reakcie správania dospelých na hormóny a sociálne relevantné zmyslové podnety, výsledky sú opäť podobné výsledkom perinatálnej fázy organizácie.

 

obr 1

Dvojstupňový model pre organizáciu správania závislú od steroidov. Sekrécie testosterónu počas perinatálnych a adolescentných období organizujú dospelé párenie. Prerušovaná čiara aproximuje sekréciu testosterónu v priebehu vývoja a tieňovanie ...

Zahŕňajú tieto dve obdobia organizácie závislej od hormónov dve oddelené obdobia so zvýšenou citlivosťou na hormóny? Vieme, že pri neskorom embryonálnom vývoji sa u hlodavcov otvára okno citlivosti, ktoré umožňuje počiatočnú sexuálnu diferenciáciu mozgu organizovaného testikulárnymi hormónmi (Wallen a Baum, 2002). Okrem toho z našej práce vyplýva, že okno vývojovej citlivosti na organizáciu závislú od hormónov sa uzavrie (alebo takmer tak) do konca dospievania, pretože predĺžené trvanie nahradenia testosterónu nenarušuje alebo neznižuje nepriaznivé následky neprítomnosti. testosterónu počas puberty na sociálne správanie dospelých (Schulz a kol., 2004a). Nie je jasné, do akej miery sa perinatálne a peripubertálne okná prekrývajú (Obrázok 1). Zatvorí sa perinatálne okno pred otvorením peripubertálneho okna? Alternatívne sa perinatálne a peripubertálne okná prekrývajú dostatočne na to, aby sa považovali za jediné obdobie citlivosti na organizáciu nervového systému závislú od hormónov? Aký je vzťah medzi načasovaním pubertálneho zvýšenia sekrécie testosterónu a otvorením predpokladaného adolescentného okna? Nasledujúca časť bude hodnotiť našu prácu, ktorá sa zaoberá týmito otázkami a ktorá poskytuje prehľad o tom, ako načasovanie pubertálneho vzostupu sekrécie gonádového hormónu v porovnaní s vývojom adolescentného mozgu prispieva k rozvoju individuálnych rozdielov v sociálnom správaní dospelých.

Okná citlivosti na testikulárne hormóny

Načasovanie zvýšenia sekrécie postnatálneho testosterónu je determinované endogénnou aktivitou osi hypotalamus-hypofýza-gonáda (HPG) a sekrécia testosterónu počas neonatálnych a adolescentných období poháňa maskulinizáciu a defeminizáciu správania dospelých mužov, ako je uvedené vyššie. Menej jasné je však to, čo sa stane, ak je načasovanie aktivity HPG osí narušené a testikulárne sekréty sú iniciované mimo vekového rozpätia, počas ktorého sa dospievanie zvyčajne vyskytuje. V takýchto prípadoch by mali testikulárne sekréty podobný organizačný účinok alebo akýkoľvek účinok? Ak existujú špecifické postnatálne okná citlivosti na organizačné akcie testosterónu, koľko okien existuje? Predchádzajúce výskumy dokazujú, že potenciál testosterónu organizovať správanie sa v priebehu skorého postnatálneho obdobia klesá, čo naznačuje, že okienko citlivosti sa môže priblížiť okolo postnatálneho dňa 10 (Wallen a Baum, 2002). Avšak vhodný test, či adolescencia znamená otvorenie druhého okna citlivosti odlišného od novorodeneckého obdobia sexuálnej diferenciácie, sa uskutočnil len nedávno. Včasné, oneskorené a neskoré pubertálne zvýšenie sekrécie testosterónu bolo simulované kastrovaním mužských škrečkov v postnatálnom dni 10 a implantáciou testosterónových alebo prázdnych silastických kapsúl pre 19 dní pred (P10 – 29) počas (P29 – 48). alebo po (P63 – 82) normálny čas puberty a dospievania. V dospelosti, dvadsaťosem dní po odstránení testosterónu alebo prázdnych peliet, boli všetci muži implantovaní peletami testosterónu, aby stimulovali správanie párenia počas testov so sexuálne receptívnymi ženami 7 dní neskôr.

Ak adolescencia znamená otvorenie jedinečného citlivého obdobia pre organizáciu správania závislú od testosterónu, potom iba tí muži, ktorí dostávajú testosterónové implantáty počas normálneho obdobia puberty a dospievania, by mali vykazovať dospelé správanie typické pre párenie. Na rozdiel od tejto predpovede sme však zistili, že včasná a včasná liečba testosterónom, ale nie neskorá liečba, uľahčila párenie v dospelosti (Schulz et al. Obrázok 2). Okrem toho, skorá liečba testosterónom najúčinnejšie uľahčila spárovanie dospelých, zistenie podporené predchádzajúcimi štúdiami organizácie závislej od steroidov pred pubertou (Coniglio a Clemens, 1976; Eaton, 1970). Tieto zistenia rozširujú naše vedomosti o neurobehaviorálnom vývoji tým, že demonštrujú: 1) adolescencia nie je citlivé obdobie pre organizáciu správania závislú od testosterónu odlišnú od neonatálneho obdobia, ale skôr dospievanie je súčasťou dlhého citlivého obdobia, ktoré pravdepodobne začína perinatálne a končí v neskorej fáze. dospievania; a 2) načasovanie sekrécie testosterónu v tomto postnatálnom okne programov expresie dospelého párenia. Skoršie vystavenie testosterónu má väčší vplyv na správanie ako neskoršie vystavenie. Tieto údaje nás teda viedli k revízii modelu 2-štádia tak, aby zahŕňal veľké postnatálne okno so znižujúcou sa citlivosťou na organizačné účinky testosterónu (Obrázok 3). Dôležité je, že pôvodný dvojstupňový model organizácie závislej od hormónov je stále relevantný, ale štádiá nie sú definované odlišnými oknami citlivosti na steroidné hormóny, ale namiesto toho dvoma obdobiami zvýšenej sekrécie hormónov v predĺženom postnatálnom okne s klesajúcou citlivosťou na steroidné hormóny.

 

obr 2

Účinky včasnej, včasnej a neskorej adolescentnej liečby (prázdne kapsuly alebo kapsuly naplnené testosterónom) na dospelé párenie. Všetky zvieratá boli pred testovaním správania liečené testosterónom v dospelosti. Včasné a včasné liečby testosterónom u dospievajúcich, ...

 

obr 3

Ilustrácia znázorňujúca celkové zistenia našej štúdie skúmajúce účinky skorého, včasného a neskorého adolescentného liečenia testosterónom na dospelé párenie. Vzhľadom na to, že skorá adolescentná liečba testosterónom bola zahájená bezprostredne po liečbe ...

Behaviorálne dôsledky variácií v načasovaní pubertálneho vzostupu sekrécie hormónov

Ľudia vykazujú podstatnú variabilitu v načasovaní pubertálneho dozrievania (Dubas, 1991; Tanner, 1962), a odchýlky v normálnom načasovaní pubertálu sú spojené s rôznymi problémami duševného zdravia (preskúmané Graber, 2003). Príklady sa pohybujú od negatívneho vlastného obrazu tela (McCabe a Ricciardelli, 2004) na zvýšený výskyt depresie (\ tGe a kol., 2003; Graber a kol., 2004; Michaud a kol., 2006), úzkosť (Kaltiala-Heino a kol., 2003; Zehr a kol., 2007b), príznaky poruchy príjmu potravy (Striegel-Moore a kol., 2001; Zehr a kol., 2007a), porucha správania (Burt a kol., 2006; Celio a kol., 2006) a zvýšeného užívania alkoholu a tabaku (\ tBiehl a kol., 2007; Bratberg a kol., 2007). Preukázalo sa, že mnohé z psychologických výsledkov pubertálneho načasovania pretrvávajú v mladej dospelosti (Graber a kol., 2004; Zehr a kol., 2007a).

Mechanizmus, ktorým odchýlky v pubertálnom načasovaní ovplyvňujú výsledky duševného zdravia u ľudí, je pravdepodobne komplexná súhra medzi psychosociálnym dopadom fyzicky dozrievajúcich skôr alebo neskôr ako rovesníkov, priamym hormonálnym pôsobením na mozog a jedinečným prostredím jednotlivca. Napríklad sociálne a environmentálne faktory, ako napr.Cavanagh, 2004; Ge a kol., 2002), štýly rodičovstva (Ge a kol., 2002), romantickí partneri (Halpern a kol., 2007) a stresových životných udalostí (\ tGe a kol., 2001) sa zistilo, že všetky zmiernili účinky pubertálneho načasovania na duševné zdravie.

Obrázok 4 je teoretickou ilustráciou založenou na našich zisteniach u škrečkov zobrazujúcich, ako môže byť vyvíjajúci sa adolescentný mozog zachytený sekréciou pubertálneho hormónu v rôznych časových bodoch, čo vedie k rozdielom v rozvoji mozgu a správania. V prípade spárovania škrečkov, gonádové hormóny zachytávajúce vyvíjajúci sa mozog čoskoro vedie k vyšším úrovniam správania v dospelosti. Vzhľadom na to, že gonádové hormóny organizujú sociálne a kognitívne správanie počas dospievania, naše zistenie, že načasovanie vystavenia hormónom v adolescencii určuje sexuálne správanie dospelých, pravdepodobne zovšeobecňuje iné správanie organizované adolescentnými gonádovými hormónmi. Avšak pre mnohé z týchto prejavov organizovaných gonádovými hormónmi v období dospievania vieme len behaviorálne účinky úplnej absencie gonádových hormónov. Ešte nepoznáme trvanie alebo povahu citlivého obdobia pre každý typ správania (napr. Zvyšovanie, znižovanie alebo rovnakú citlivosť v priebehu citlivého obdobia), takže nie je možné posúdiť špecifické účinky skorého alebo neskorého pubertálneho načasovania. tieto správanie. Napríklad, ak citlivé obdobie pre dané správanie má veľmi krátke trvanie počas dospievania, neskorý pubertálny nástup je vystavený riziku, že úplne zmizne citlivé obdobie. Povaha citlivého obdobia by tiež mohla určiť účinky pubertálneho načasovania na výsledky správania. Ak je citlivosť na gonádové hormóny konštantná počas citlivého obdobia, potom neskorý pubertálny nástup nemusí byť taký škodlivý, pokiaľ sa pubertálne sekréty v skutočnosti prekrývajú s oknom citlivosti. Akonáhle sa stanoví trvanie a povaha citlivého obdobia, zvieracie modely majú obrovský potenciál na skúmanie faktorov sprostredkujúcich účinky pubertálneho načasovania na organizáciu správania. Takéto štúdie vyplnia základnú medzeru v našom chápaní toho, ako interakcie medzi gonádovými hormónmi, dospievaním dospievajúcich mozgov a prostredím ovplyvňujú individuálne rozdiely v správaní adolescentov a dospelých.

 

obr 4

Teoretická ilustrácia znázorňujúca, ako skorý alebo neskorý pubertálny nástup pretína vyvíjajúci sa mozog v rôznych časových bodoch. Pretože citlivosť na organizačné účinky T sa s časom znižuje, môže dôjsť k rozdielom v načasovaní pubertálneho nástupu ...

Čo uzatvára okno citlivosti na organizáciu gonádovými steroidnými hormónmi?

Ešte nepoznáme mechanizmus, ktorým sa uzatvára citlivé obdobie pre steroidne závislú organizáciu párenia, ale ak toto citlivé obdobie zdieľa funkcie iných známych citlivých období, môže skončiť ako dôsledok reorganizácie okruhu alebo konsolidácie počas dospievania (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Konkrétne, konkrétne skúsenosti vyskytujúce sa počas dospievania (napr. Prítomnosť alebo neprítomnosť testosterónu) môžu organizovať okruhy a spôsobiť ich odolnosť voči ďalšej modifikácii alebo zmene. Napríklad vzory synaptickej konektivity sa menia v adolescencii v mediálnej amygdale škrečkov, ktoré sú sprievodné s pubertálnym vzostupom gonádových hormónov (Zehr a kol., 2006). Tieto poklesy dendritov, hustoty chrbtice a spinofilínového proteínu môžu odrážať organizačné zmeny vyvolané testosterónom počas adolescentného citlivého obdobia, čo nakoniec obmedzuje schopnosť ďalšej organizácie závislej od steroidov. Zmeny v dendritickej morfológii sú spojené so zavretím citlivého obdobia sexuálneho imprintingu a učenia sa piesní v zebra finches (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof a kol., 2002). Či časovo závislé zníženie dendritických vetiev a hustoty chrbtice MePD odráža ako organizačný vplyv testosterónu, tak aj uzavretie citlivého obdobia, ešte nie je stanovené.

Expozícia vaječníkových hormónov počas dospievania organizuje ženské správanie

Hoci naše vedomosti o organizácii správania vyvolanej ženskými vaječníkovými hormónmi počas dospievania zaostávajú za naším chápaním behaviorálnej organizácie závislej od mužského testosterónu, objavuje sa zaujímavý obraz. V závislosti od správania sa vaječníkové hormóny počas dospievania feminizujú (zvyšujú atribúty typické pre ženy), maskulinizujú (zlepšujú mužské charakteristické vlastnosti) alebo defeminizujú (potláčajú atribúty typické pre ženy) správanie dospelých. Napríklad stráženie potravín je sexuálne dimorfné správanie sa u potkanov, pričom muži a ženy vykazujú rôzne posturálne stratégie na ochranu svojho zdroja potravy (Field et al., 2004). Novorodenecká alebo pubertálna ovariektómia významne mení obrannú stratégiu tak, aby bola viac „mužská“, zatiaľ čo ovariektómia dospelých nemá žiadny účinok. Tieto údaje teda naznačujú, že ovariálne hormóny počas neonatálneho a / alebo adolescentného obdobia aktívne feminizujú posturálne stratégie na ochranu potravín. Ďalšia nedávna správa ukazuje, že pubertálny estradiol feminizuje ingestívne reakcie na metabolické signály u potkanov (Swithers a kol., 2008). Liečba merkaptoacetátom, liečivom, ktoré interferuje s oxidáciou mastných kyselín, spôsobuje zvýšenie príjmu potravy u samcov, ale nie u samíc potkanov. Ovariektómia v dospelosti neovplyvňuje tento rozdiel medzi pohlaviami. Avšak samice, ktoré sú pred pubertou ovariektomizované, vykazujú mužskú reakciu na merkaptoacetát (tj zvýšenie príjmu potravy) a tomuto účinku prepubertálnej ovariektómie možno predísť liečbou estradiolom počas puberty. Tieto správy poukazujú na aktívnu úlohu ovariálnych hormónov pri organizácii dospievajúceho mozgu.

Na rozdiel od feminizujúcich účinkov vaječníkových hormónov počas dospievania na stráženie potravín a na stravovacie správanie sa zdá, že ovariálne hormóny riadia druhovo špecifickú defeminizáciu a maskulinizáciu párenia. U ženských sýrskych škrečkov, prepubertálnych, ale nie postpubertálnych, ovariektómia znižuje latencie lordózy a zvyšuje celkovú dobu trvania lordózy v reakcii na liečbu estradiolom a progesterónom u dospelých, čo naznačuje, že expozícia ovariálneho hormónu počas dospievania defeminizuje správanie lordózy u dospelých (Schulz a kol., 2004b). Okrem toho, defeminizácia správania sa dosahuje aj adolescentnou liečbou estradiolom po prepubertálnej ovariektómii, čo naznačuje, že estradiol je vaječníkový hormón zodpovedný za defeminizáciu správania počas dospievania (Schulz a kol., 2006b). Dôležité je, že redukcia správania lordózy u dospelých po liečbe estradiolom u adolescentov nie je dôsledkom všeobecného zvýšenia lokomotorickej aktivity. Namiesto toho, keď ženy nie sú zapojené do pozície lordózy, aktívne vyšetrujú svojho mužského partnera, bez ohľadu na adolescentnú hormonálnu liečbu (Schulz a kol., 2006b). Zatiaľ čo ovariálne hormóny počas dospievania znižujú čas strávený v lordóznej polohe, tento čas je nahradený skôr cieleným ako nešpecifickým lokomotorickým správaním.

Hoci sa môže zdať kontraintitívne, že vaječníkové hormóny defeminizujú správanie ženskej lordózy počas adolescencie, defeminizácia správania sprostredkovaná estrogénovými receptormi sa vyskytuje aj počas perinatálneho obdobia citlivého na perkutánne obdobie (Clemens a Gladue, 1978; Coniglio a kol., 1973; Paup a kol., 1972; pre kontrolu pozri Wallen a Baum, 2002). Nie je známe, či defeminizácia vyvolaná estradiolom pri správaní lordózy počas vývoja negatívne ovplyvňuje reprodukčný úspech žien. Jednou z možností je, že defeminizácia správania lordózy je kompromisom pre organizáciu iných správania závislých od estradiolu, ktoré uľahčujú reprodukčný úspech. Napríklad expozícia adolescentného hormónu vaječníkov môže zvýšiť sociálnu dominanciu / agresiu u škrečkov u žien, ako sa preukázalo u dospievajúcich testikulárnych hormónov u samcov škrečkov (Schulz a kol., 2006a; Schulz a Sisk, 2006). Samice škrečkov sú dobre známe pre svoje agresívne správanie (napr Payne a Swanson, 1970), a predchádzajúca práca naznačuje, že sociálne dominantné ženy rodia väčšie vrhy ako sociálne podriadené ženy (Huck a kol., 1988). Hoci defeminizácia správania lordózy estradiolom počas dospievania môže skrátiť trvanie párenia interakcií s mužmi, organizácia iných systémov správania môže zabezpečiť celkový reprodukčný úspech.

U potkanov sa zistili aj organizačné účinky gonádových steroidných hormónov počas dospievania. Podávanie exogénneho testosterónu v skorej adolescencii defeminizuje správanie pri navádzaní (Bloch a kol., 1995). Okrem toho, samice potkanov ovariektomizované pred dospievaním vykazujú nižšiu hladinu testosterónmi indukovanej montáže a trávia významne menej času so ženami ako muži počas testov preferencií partnerov než ženy ovariektomizované po dospievaní, čo naznačuje, že adolescentné ovariálne hormóny maskulinizujú párenie.de Jonge a kol., 1988). Okrem toho sa zdá, že neonatálne hormonálne prostredie určuje, do akej miery adolescentné vaječníkové hormóny maskulinizujú správanie: adolescentná expozícia ovariálneho hormónu má malý vplyv na reprodukčné správanie neonatálne androgenizovaných samíc potkanov (de Jonge a kol., 1988). Takže vývojové procesy, ktoré sa vyskytujú neonatálne, menia neurálny substrát, na ktorom gonádové hormóny pôsobia počas adolescentného obdobia, pričom zdôrazňujú komplexný a interaktívny charakter období organizovania správania závislého od steroidov v celom vývoji.

Vaječníkové hormóny jasne organizujú niektoré ženské správanie počas obdobia dospievania. Menej jasné je, či relatívna citlivosť na organizačné účinky vaječníkových hormónov je v priebehu postnatálneho vývoja odlišná, pretože experimenty porovnávajúce účinky ovariálnych hormónov v rôznych časových bodoch vývoja neboli doteraz uskutočnené. Včasná (neonatálna) ovariektómia nevyhnutne odstraňuje akýkoľvek vplyv vaječníkových hormónov počas dospievania a pokiaľ nie je načasovanie náhrady hormónov systematicky rôznorodé, nie je možné určiť jedinečný prínos neonatálnych a pubertálnych vaječníkových hormónov k organizácii správania dospelých. Kým sa takéto experimenty neuskutočnia, nebudeme vedieť, či je adolescencia obzvlášť citlivým obdobím pre organizovanie účinku ovariálnych hormónov na správanie dospelých.

Neurobiologické mechanizmy hormonálne závislej organizácie adolescentného mozgu

Doteraz sme sa primárne zamerali na presvedčivé dôkazy o správaní neurónových obvodov závislých od steroidných hormónov počas dospievania. Na bunkovej úrovni, aké vývojové udalosti a procesy modulujú pubertálne hormóny na štruktúru nervového obvodu? Možno nie je prekvapujúce, že adolescentná organizácia mozgu zahŕňa mnoho rovnakých procesov, ktoré sú základom štrukturálnej sexuálnej diferenciácie počas perinatálnej organizácie, a že pubertálne hormóny ovplyvňujú tieto procesy, vrátane počtu buniek a objemu bunkovej skupinky, smrti buniek a objemu bielej hmoty.

Hormóny a skúsenosti

Z vyššie uvedených príkladov je zrejmé, že pubertálne steroidné hormóny môžu ovplyvniť vývoj adolescentného mozgu priamym pôsobením v nervovom systéme. Hormóny môžu tiež nepriamo ovplyvňovať adolescentný mozog tým, že menia sociálne interakcie a skúsenosti. Skúsenosti sú silným vývojom mozgu a správania a fungujú prostredníctvom mnohých rovnakých mechanizmov, ktoré sú základom hormonálnych vplyvov na vývoj mozgu. V tejto časti porovnávame mechanizmy hormonálne závislej a skúsenosti závislej organizácie nervových obvodov.

Niektoré skúsenosti sú spoločné všetkým členom druhu a poskytujú zmyslové informácie o prostredí, v ktorom sa tento druh vyvinul. Pri „mozgovom“ rozvoji mozgu je nevyhnutná skúsenosť a musí sa s ním stretnúť v určitom čase vývoja vhodného a adaptívneho rozvoja nervového systému (Greenough a kol., 1987). Medzi príklady vývoja očakávaného vývoja patrí požiadavka vystavenia svetlu a vizuálnym vzorcom pre správny vývoj zrakovej kôry (Borges a Berry, 1978; Timney a kol., 1978) a požiadavka vystavenia sa jazyku, najmä vývojový čas pre normálny vývoj jazyka (\ tFromkin a kol., 1974; Kenneally a kol., 1998). Počas kritických období vývoja dochádza k mnohým formám neurónového modelovania, ktoré vznikajú počas praxe a vznikajú prostredníctvom aktívnej eliminácie alebo prerezávania nadprodukovaných synapsií a posilňovania relevantných nervových obvodov (Čierna a zelená, 1997; Greenough a kol., 1987). Na rozdiel od skúseností, ktoré sú univerzálne, niektoré typy skúseností sú špecifické pre jednotlivca a sprostredkujú rozvoj mozgu závislý od skúseností (Greenough a kol., 1987). Vývoj založený na skúsenostiach sa nemusí nevyhnutne uskutočňovať počas kritického obdobia a vyskytuje sa ako nové synapsie vznikajúce v reakcii na významné udalosti v živote jednotlivca. Synaptické spojenia, ktoré sú aktivované a posilnené skúsenosťami, sú selektívne integrované do nervového okruhu.

Účinky pubertálneho hormónu na adolescentný mozog, či už sú priame alebo nepriame prostredníctvom zmeny sociálnej skúsenosti, sú s najväčšou pravdepodobnosťou typom vývoja závislého na skúsenostiach, pretože načasovanie a množstvo vystavenia hormónom sa môže medzi jednotlivcami veľmi líšiť. Naša práca s mužským sýrskym škrečkom ukazuje, že načasovanie pubertálneho zvýšenia sekrécie gonádového hormónu je premenná, ktorá ovplyvňuje prejav sociálneho správania v dospelosti. Okrem toho, tento vplyv hormónov musí byť prostredníctvom priameho hormónového pôsobenia v mozgu, pretože v týchto experimentoch nebola manipulovaná sociálna skúsenosť. Počas vývoja adolescentov u ľudí sú však zmeny v sekrécii hormónov a zmeny v sociálnych skúsenostiach sprievodné a nie je možné rozoberať priame a nepriame vplyvy hormónov na vývoj správania. Ak chcete začať túto otázku experimentálne, opýtali sme sa, či by sociálna skúsenosť počas dospievania mohla zmierniť nepriaznivé následky absencie pubertálneho testosterónu na sexuálnom správaní mužských škrečkov.

Škrečky boli gonadectomizované pred pubertou vo veku troch týždňov. Medzi vekmi vo veku 4 a 8, počas normálneho obdobia puberty a dospievania, boli jedincom podávané buď opakované (3x / týždeň) 15-min nonkontaktné vystavenie samiciam s estradiolom a progesterónom, ktoré boli uzavreté v sieťovej skrinke (NoT + samica), opakovaná expozícia prázdnemu sieťovému boxu (NoT + mesh box) alebo žiadne skúsenosti (NoT + Ø). Manipulácie so skúsenosťami boli prerušené vo veku 8 týždňov a potom vo veku 11 týždňov (7 týždne po gonadektoktómii), všetci pacienti dostávali subkutánne testosterónové implantáty jeden týždeň pred testami správania s receptívnou samicou. Sexuálne správanie týchto skupín pacientov s 3om bolo porovnané so sexuálnym správaním štvrtej skupiny mužov, ktorí mali počas puberty endogénny testosterón (T). Muži v tejto skupine boli gonadectomizovaní ako dospelí, dostávali náhradu testosterónu sedem týždňov po gonádektómii a boli testovaní s receptívnou samicou o týždeň neskôr. Bezkontaktné vystavenie samcov NOT estrálnym ženám počas puberty čiastočne obnovilo niekoľko reprodukčných správ, vrátane genitálnej starostlivosti a ejakulácie. Číslo ejakulácie (Obrázok 5) a latencia ejakulácie sa nelišila medzi samcami NoT + a T. Naopak, skupina T mala viac ejakulácií ako skupiny NoT + Ø a NoT + mesh box (Obrázok 5). V tomto experimente boli hladiny testosterónu v plazme produkované implantátmi neočakávane nízke u zvierat samice NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) v porovnaní so sieťou NoT + (3.86 ± 0.17 ng / ml) a skupinami T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Keby boli hladiny T u samíc zvierat NoT + podobné ako v skupine T, mohlo sa ich správanie podobať ešte viac v skupine T a líšiť sa od skupín ôk NoT + Ø a NoT +. Výsledky tohto experimentu naznačujú, že vystavenie ženským senzorickým stimulom počas dospievania môže aspoň čiastočne kompenzovať absenciu pubertálneho testosterónu a naznačuje, že priame a nepriame účinky hormónov na vývoj správania môžu pôsobiť na rovnaké nervové podklady a rovnakými mechanizmami. Pubertálne hormóny a skúsenosti sa môžu synergizovať, aby spevnili nervové prepojenie, ku ktorému dochádza v dospievaní.

 

obr 5

Dospievajúci sociálna skúsenosť obnovuje ejakulačné správanie dospelých u samčích škrečkov, ktorým chýba pubertálny testosterón. Pri absencii sociálnych skúseností muži gonodectomizovaní (GDX) pred pubertou vykazovali významne menej ejakulácií ako pozitívnych. ...

Súhrn a budúce smery

Tu sme preskúmali dôkazy o tom, že dospievajúci mozog je organizovaný druhýkrát gonádovými steroidnými hormónmi vylučovanými počas puberty a opísal náš nedávny experiment, ktorý sa zaoberal tým, či adolescentná organizácia párenia v pubertálnych hormónoch je regulovaná diskrétnym citlivým obdobím, ktoré sa otvára a zatvára v čase. nástup a dospievanie. Zistili sme, že citlivé obdobie pre organizáciu mužského párenia závislého od testosterónu nie je možné oddeliť od novorodeneckého obdobia, keďže naše „skoré puberty“ liečby testosterónom boli iniciované bezprostredne po všeobecne akceptovanom koncovom bode perinatálneho obdobia v postnatálnom dni 10. a účinne organizované správanie dospelých. Tieto údaje naznačujú, že klasický pohľad na organizačné a aktivačné mechanizmy pôsobenia steroidov by sa mal revidovať tak, aby zahŕňal rozšírené okno znižovania postnatálnej citlivosti na organizáciu mužského párenia v dôsledku steroidných hormónov, ktoré končí po puberte a adolescencii.

Revízia klasického pohľadu na organizačné a aktivačné účinky steroidných hormónov nevyhnutne vedie k novým otázkam. V klasickom pohľade hrajú ovariálne hormóny len malú alebo žiadnu úlohu v mozgovej a behaviorálnej sexuálnej diferenciácii, ale dôkazy sa hromadia, že vystavenie ovariálneho hormónu počas dospievania trvalo mení správanie žien v dospelosti. Ešte nie je známe, či sú dospelé ženské správanie regulované diskrétnymi adolescentnými citlivými obdobiami, alebo či je organizácia správania možná v skorších alebo neskorších časových bodoch. Pochopenie regulácie citlivej periódy organizácie závislej od steroidov výrazne zvýši naše chápanie dôsledkov skorého alebo neskorého nástupu puberty u dievčat, čo je aktuálna otázka vzhľadom na to, že pubertálny nástup u dievčat v posledných rokoch podstatne pokročil (Parent et al., 2003).

Ďalšou dôležitou oblasťou skúmania je určenie mechanizmov, pomocou ktorých sociálne a environmentálne faktory sprostredkúvajú účinky gonádových steroidných hormónov na správanie. Preukázali sme, že spoločenské skúsenosti zlepšujú behaviorálne deficity vyvolané neprítomnosťou gonádových hormónov počas dospievania, čo naznačuje, že sociálne skúsenosti môžu modulovať tie isté nervové okruhy, ktoré sú prepojené a doladené počas dospievania, aby sa umožnilo správne zobrazenie správania dospelých. Budúce štúdie sa zamerajú na nervové mechanizmy, pomocou ktorých sociálne skúsenosti a pubertálne hormóny interagujú a organizujú mozog počas dospievania. Bude tiež užitočné určiť, ako skúsenosti a pubertálne hormóny ovplyvňujú iné typy spoločenského správania, ako je agresivita a správanie rodičov.

Na záver je potrebné sa veľa dozvedieť o podobnostiach, rozdieloch a vzťahu medzi perinatálnymi a peripubertálnymi obdobiami organizácie. Zdá sa jasné, že dvojfázová organizácia u mužov je funkciou dvojnásobného života, ktorý sa zvyšuje sekréciou testosterónu. Okrem toho sa zdá, že testosterón počas oboch časov maskulinizuje a defeminizuje nervové obvody. V týchto ohľadoch sú perinatálne a peripubertálne obdobia podobné. V tomto čase však nie je jasné, či sú androgénne a estrogénne účinky testosterónu v hre počas peripubertálnej organizácie, pretože sú perinatálne, a ako už bolo uvedené, ovariálne hormóny sa zdajú byť väčším hráčom počas ženskej peripubertálnej organizácie ako počas perinatálnej organizácie , Potenciálna úloha zvýšených hladín adrenálnych steroidov počas adrenárie, ktorá predchádza puberte u ľudí, je tiež vo veľkej miere nepreskúmaná. Ďalší významný rozdiel medzi perinatálnymi a peripubertálnymi obdobiami, aspoň pre organizáciu mužského párenia, je stupeň organizácie, ktorý sa uskutočňuje. Citlivosť na organizáciu závislú od steroidov je nižšia v období dospievania ako počas skorého postnatálneho života, čo je pravdepodobne preto, že perinatálne obdobie organizácie znižuje budúcu tvárnosť a plasticitu organizovaných okruhov. Okrem tohto kvantitatívneho rozdielu, či existuje kvalitatívny rozdiel v mechanizmoch, ktorými perinatálne a pubertálne hormóny vytvárajú štruktúrne sexuálne dimorfizmy, napr. Modulácia bunkovej proliferácie, prežitie buniek, fenotyp buniek, konektivita, nie je jasné. Hoci experimentálne štúdium vzťahu medzi perinatálnymi a peripubertálnymi periódami organizácie závislej od hormónov sa rodí, zdá sa byť bezpečné povedať, že perinatálne obdobie organizácie, určením počiatočnej vývojovej trajektórie sexuálnej diferenciácie, určuje parametre, v ktorých peripubertálne hormóny pôsobia. a predpovedá, čo má prísť počas dospievania.

Poďakovanie

poznámky pod čiarou

Referencie