Mozgová plasticita a správanie sa vo vývojovom mozgu (2011)

Etapy vývoja mozgu

Tabuľka 1 načrtáva všeobecné štádiá charakteristické pre vývoj mozgu u všetkých cicavcov. Bunky, ktoré sú určené na produkciu nervového systému, sa začínajú tvoriť asi tri týždne po oplodnení u ľudí. Tieto bunky tvoria nervovú trubicu, ktorá je škôlkou mozgu a neskôr sa nazýva subventrikulárna zóna. Bunky, ktoré sú určené na vytvorenie mozgu, sa začínajú deliť asi vo veku šiestich týždňov a asi po 14 týždňoch vyzerá mozog zreteľne ľudsky, aj keď nezačne tvoriť sulci a gyri až asi sedem mesiacov. Väčšina neurogenézy je ukončená o päť mesiacov, s jednou dôležitou výnimkou sú bunky v hipokampu, ktoré počas života naďalej tvoria neuróny. Na vytvorenie každej ľudskej mozgovej kôry v každej hemisfére je potrebných asi desať miliárd buniek. Tieto bunky sa tvoria rýchlo a odhaduje sa, že na svojom vrchole sa za minútu tvorí asi 250,000 neurónov. Je zrejmé, že akékoľvek narušenie mozgu by v tomto čase mohlo mať významné následky.

 

Tabuľka 1.

Etapy vývoja mozgu

Po vytvorení neurónov začnú migrovať pozdĺž vláknitých dráh tvorených radiálnymi gliálnymi bunkami, ktoré siahajú od subventrikulárnej zóny k povrchu mozgovej kôry (Obrázok 1). Zdá sa, že subventrikulárna zóna obsahuje primitívnu mapu kôry, ktorá predisponuje bunky vytvorené v konkrétnej subventrikulárnej oblasti k migrácii na určité kortikálne miesto. Ako bunky migrujú, majú neobmedzený potenciál osudu buniek, ale keď sa dostanú na miesto určenia, interakcie génov, dozrievania a vplyvov prostredia ich stále viac usmerňujú k diferenciácii na konkrétny typ bunky. Keď bunky dosiahnu svoje konečné miesto určenia, začnú dozrievať pomocou: (1) rastúcich dendritov, čím sa poskytne povrchová plocha pre synapsie s inými bunkami; a (2) rozširujúce axóny na vhodné ciele na iniciáciu tvorby synapsie.

 

Obrázok 1.

Bunky migrujú z subventrikulárnej zóny pozdĺž radiálnej glie na svoje miesto pre dospelých (Kolb & Whishaw, 2009).

Tvorba dendritov sa u ľudí začína prenatálne, ale pokračuje dlho po narodení. Dendrity u novorodencov začínajú s tým, ako jednotlivé procesy vyčnievajú z tela bunky a v priebehu nasledujúcich dvoch rokov sa tieto procesy spracúvajú a tvoria sa chrbtice, ktoré sú miestom najviac excitačných synapsií. Dendritický rast je pomalý, rádovo mikrometrov za deň. Axóny rastú asi 1000-krát rýchlejšie, menovite asi jeden mm za deň. Táto diferenciálna rýchlosť rastu je dôležitá, pretože rýchlejšie rastúce axóny sa môžu dostať do kontaktu s cieľovými bunkami skôr, ako sa úplne vytvoria dendrity tejto bunky. Výsledkom je, že axóny môžu ovplyvniť dendritickú diferenciáciu a tvorbu mozgových obvodov.

Tvorba synapsie v ľudskej mozgovej kôre predstavuje obrovskú výzvu s celkovým počtom viac ako 100,000 biliónov (10)¹⁴). Toto obrovské množstvo nebolo možné určiť genetickým programom, ale geneticky budú vopred určené iba všeobecné obrysy nervových spojení v mozgu. Rozsiahle spektrum synapsií je teda vedené na miesto rôznymi environmentálnymi narážkami a signálmi. Ako uvidíme, manipulácia s rôznymi typmi podnetov a signálov môže spôsobiť dramatické rozdiely v mozgových obvodoch.

V dôsledku neistoty v počte neurónov, ktoré dosiahnu svoje vhodné miesto určenia, a primeranosti spojení, ktoré tvoria, mozog počas vývoja nadprodukuje neuróny aj spojenia, pričom vrchol tvorby synapsie je jeden až dva roky, v závislosti od oblasť kôry. Rovnako ako sochár, ktorý vytvára sochu s kamenným blokom a sekáčom na odstránenie nežiaducich kúskov, má mozog paralelný systém, v ktorom sa pomocou bunkovej smrti a synaptického prerezávania odstraňujú nepotrebné bunky a spojenia. Metaforické sekáče v mozgu môžu mať mnoho podôb, vrátane určitého typu epigenetického signálu, širokého spektra zážitkov, gonadálnych hormónov a dokonca stresu.

Účinok tejto straty buniek a synaptického prerezávania je možné vidieť v zmenách hrúbky kôry v priebehu času. To znamená, že kôra sa vlastne stáva merateľne tenšou v kaudálne-rostrálnom gradiente začínajúcom okolo dvoch rokov a pokračujúcimi najmenej do veku 20. Je možné korelovať kortikálne riedenie s vývojom správania. Napríklad výsledky MRI štúdií zmien kortikálnej hrúbky ukázali, že zvýšená motorická obratnosť je spojená s poklesom kortikálnej hrúbky v oblasti rúk ľavého motorického kortexu u pravákov (O'Hare & Sowell, 2008). Výnimkou z riedidla je lepšie pravidlo pri vývoji niektorých, ale nie všetkých jazykových procesov. Štúdie MRI teda ukázali, že zosilnenie ľavého dolného predného kortexu (zhruba Broca oblasť) je spojené so zlepšeným fonologickým spracovaním (tj porozumenie zvukov reči). Táto jedinečná súvislosť medzi hrúbkou kôry a správaním však nie je charakteristická pre jazykové funkcie vo všeobecnosti. Napríklad vývoj slovnej zásoby koreluje so zníženou hrúbkou kôry v difúznych kortikálnych oblastiach (O'Hare & Sowell, 2008).

Vzťah medzi hrúbkou kôry a vývojom správania je pravdepodobne vysvetlením odchýlky vo vývoji behaviorálnych zručností u detí. Napríklad oneskorený vývoj jazyka u detí s normálnou inteligenciou a motorickou obratnosťou (približne 1% detí) by mohol byť výsledkom pomalších zmien v hrúbke kortikálu ako normálnych. Prečo to tak môže byť, nie je známe.

Poslednou fázou vývoja mozgu je vývoj glií za vzniku myelínu. Zrod astrocytov a oligodendrocytov sa začína po ukončení väčšiny neurogenéz a pokračuje po celý život. Aj keď axóny CNS môžu fungovať pred myelinizáciou, normálna funkcia pre dospelých sa dosiahne až po dokončení myelinizácie, ktorá je po 18 rokoch v oblastiach, ako je prefrontálna, zadná parietálna oblasť a predná časná kôra.

Vývoj mozgu sa preto skladá z kaskády udalostí začínajúcich mitózou a končiacej tvorbou myelínu. Účinok porúch mozgu a skúseností sa preto bude líšiť v závislosti na presnom štádiu vývoja mozgu. Nemalo by nás napríklad prekvapiť, že skúsenosti a / alebo poruchy počas mitózy by mali úplne odlišné účinky ako podobné udalosti počas synaptogenézy alebo neskôr počas prerezávania. Skúsenosti v podstate pôsobia na veľmi odlišných mozgoch v rôznych fázach vývoja.

Zvláštnosti vývoja mozgu

Pre pochopenie toho, ako môžu skúsenosti modifikovať kortikálnu organizáciu, sú obzvlášť dôležité dve črty vývoja mozgu. Po prvé, bunky lemujúce subventrikulárnu zónu sú kmeňové bunky, ktoré zostávajú aktívne po celý život. Tieto kmeňové bunky môžu produkovať nervové alebo gliové progenitorové bunky, ktoré môžu migrovať do bielej alebo šedej hmoty v mozgu, a to aj v dospelosti. Tieto bunky môžu v týchto lokalitách zostať v pokoji po dlhšiu dobu, ale môžu sa aktivovať tak, aby produkovali buď neuróny a / alebo gliá. Úloha týchto buniek je v súčasnosti málo pochopená, pravdepodobne však tvoria základ najmenej jednej formy postnatálnej neurogenézy, najmä po poranení (napr. Gregg, Shingo a Weiss, 2001; Kolb a kol., 2007). Mozog cicavcov, vrátane mozgu primátov, môže v dospelosti generovať neuróny, ktoré sú určené pre čuchovú žiarovku, hipokampálnu tvorbu a prípadne ďalšie oblasti (napr. Eriksson a kol., 1998; Gould, Tanapat, Hastings a Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Funkčná úloha týchto buniek je stále kontroverzná, ale ich vznik môže ovplyvniť mnoho faktorov vrátane skúseností, liekov, hormónov a poškodenia.

Druhou zvláštnosťou je, že dendrity a ostny vykazujú v reakcii na skúsenosti pozoruhodnú plasticitu a po niekoľkých skúsenostiach môžu vytvárať synapsie v hodinách a prípadne aj minútach (napr. Greenough & Chang, 1989). Zdá sa, že to je v rozpore s procesom nadprodukcie synapsií, po ktorom nasleduje synaptické prerezávanie opísané vyššie. Kľúčovým bodom je, že hoci je synaptické prerezávanie dôležitým znakom vývoja mozgu, mozog pokračuje vo vytváraní synapsií počas celého života a tieto synapsie sú v skutočnosti nevyhnutné na učenie a pamäťové procesy. Greenough, Black and Wallace (1987) tvrdili, že existuje zásadný rozdiel medzi procesmi, ktoré upravujú tvorbu synapsií v počiatočnom vývoji mozgu, a procesmi počas neskoršieho vývoja mozgu a dospelosti. Konkrétne tvrdia, že skoré formujúce sa synapsie sú „očakávanými“ skúsenosťami, ktoré pôsobia tak, že ich obmedzujú. Nazývajú tieto synapsie „očakávanými skúsenosťami“ a poznamenávajú, že sa vyskytujú difúzne v celom mozgu. Naopak, neskoršia tvorba synapsie je zameranejšia a lokalizovaná do regiónov zapojených do spracovania špecifických skúseností. Tieto synapsie označujú ako „závislé od skúsenosti.“ Jedným zvláštnym aspektom účinkov závislých od skúsenosti na synapsách je to, že špecifické skúsenosti vedú nielen k selektívnej tvorbe synapsií, ale aj k selektívnej synaptickej strate. Skúsenosti teda menia neurónové siete pridávaním a prerezávaním synapsií. To nás vedie k otázke plasticity mozgu.

1. Senzorické a motorické zážitky

Najjednoduchší spôsob, ako manipulovať so skúsenosťami vo všetkých vekových skupinách, je porovnať štruktúru mozgu u zvierat žijúcich v štandardných laboratórnych klietkach so zvieratami umiestnenými buď v ťažko ochudobnených prostrediach alebo v tzv. Obohatených prostrediach. Chov zvierat v zanedbaných prostrediach, ako sú tma, ticho alebo sociálna izolácia, zreteľne brzdí vývoj mozgu. Napríklad, psie šteňatá chované samostatne vykazujú širokú škálu abnormalít v správaní vrátane virtuálnej necitlivosti na bolestivé zážitky (Hebb, 1949). Podobne chov zvierat tak rôznorodých ako opice, mačky a hlodavce v tme vážne narúša vývoj zrakového systému. Asi najznámejšie štúdie deprivácie sú štúdie Weisel a Hubel (1963) ktorý zašíval jedno očné viečko mačiatok zatvorených a neskôr ukázal, že pri otvorení oka došlo k trvalej strate priestorového videnia (amblyopia) (napr. Giffin a Mitchell, 1978). Až nedávno sa však vyšetrovatelia zaoberali opačným fenoménom, konkrétne poskytovaním zvierat obohateným o vizuálne zážitky, aby určili, či by sa mohlo zlepšiť videnie. V jednej elegantnej štúdii Prusky a kol. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam a Douglas, 2008) použili novú formu vizuálnej stimulácie, pri ktorej boli potkany umiestnené do virtuálneho optokinetického systému, v ktorom sa okolo zvieraťa pohybovali zvislé čiary s rôznou priestorovou frekvenciou. Ak sú oči otvorené a orientované na pohyblivú mriežku, nie je možné, aby zvieratá, vrátane ľudí, sledovali pohyblivé čiary, ak je priestorová frekvencia v percepčnom rozsahu. Autori umiestnili zvieratá do prístroja asi dva týždne po dni otvorenia oka (postnatálny deň 15). Pri testovaní na zrakovú ostrosť v dospelosti vykazovali zvieratá približne o 25% zlepšenie zrakovej ostrosti v porovnaní so zvieratami bez skorého ošetrenia. Krása štúdie Prusky spočíva v tom, že vylepšená vizuálna funkcia sa nezakladala na špecifickom výcviku, napríklad pri učení problému, ale vyskytla sa prirodzene ako reakcia na vylepšený vizuálny vstup.

Pokúsili sme sa vylepšiť taktilnú skúsenosť pomocou postupu, ktorý prvýkrát vymyslel Schanberg a pole (1987), V týchto štúdiách sa dojčatým potkanom podávala taktilná stimulácia malým štetcom počas 15 minút trikrát denne počas 10 – 15 dní začínajúcich pri narodení. Keď boli deti študované v dospelosti, preukázali zvýšenú kvalifikovanú motoriku a priestorové učenie, ako aj zmeny v organizácii synaptických orgánov v mozgovej kôre (napr. Kolb a Gibb, 2010). Aj keď presný mechanizmus účinku taktilnej stimulácie nie je známy, ukázali sme, že taktilná stimulácia vedie k zvýšeniu produkcie neurotrofického faktora, fibroblastového rastového faktora-2 (FGF-2) v koži aj mozgu (Gibb, 2004). Je známe, že FGF-2 hrá úlohu v normálnom vývoji mozgu a môže stimulovať zotavenie z perinatálneho poranenia mozgu (napr. Comeau, Hastings a Kolb, 2007). Expresia FGF-2 je tiež zvýšená v reakcii na rôzne liečby vrátane obohateného ubytovania a psychoaktívnych liekov, ktoré stimulujú plastové zmeny v mozgu (pozri nižšie).

Ďalším spôsobom, ako vylepšiť zmyslové a motorické funkcie, je umiestňovať zvieratá do zložitých prostredí, v ktorých majú zvieratá možnosť interagovať s meniacim sa zmyslovým a sociálnym prostredím a zapojiť sa do oveľa motorickejšej činnosti ako pravidelné umiestňovanie do klietok. Takéto štúdie identifikovali veľké množstvo nervových zmien spojených s touto formou „obohatenia“. Patria sem zvýšenie veľkosti mozgu, hrúbky kortikálu, veľkosti neurónov, dendritického vetvenia, hustoty chrbtice, synapsií na neurón, gliových čísel a komplexnosti a vaskulárnej arborizácie. (napr Greenough & Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). Rozsah týchto zmien by sa nemal podceňovať. Napríklad v našich vlastných štúdiách účinkov umiestnenia mladých potkanov na dni 60 v obohatených prostrediach spoľahlivo sledujeme zmeny celkovej hmotnosti mozgu rádovo 7 – 10% (napr. Kolb, 1995). Toto zvýšenie hmotnosti mozgu odráža zvýšenie počtu glií a krvných ciev, veľkosti neurónov soma, dendritických prvkov a synapsií. Bolo by ťažké odhadnúť celkový počet zvýšených synapsií, ale pravdepodobne je to okolo 20% v kôre, čo je mimoriadna zmena. Je dôležité, že hoci takéto štúdie ukazujú zmeny závislé od skúsenosti v každom veku, existujú dve neočakávané vrásky. Po prvé, dospelé potkany v akomkoľvek veku vykazujú veľké zvýšenie dendritickej dĺžky a hustoty chrbtice na väčšine mozgovej kôry, zatiaľ čo juvenilné potkany vykazujú podobné zvýšiť v dendritickej dĺžke, ale a zníženie v hustote chrbtice. To znamená, že mladé zvieratá vykazujú kvalitatívne odlišnú zmenu v distribúcii synapsií na pyramidálnych neurónoch v porovnaní so staršími zvieratami (Kolb a kol., 2003a). Po druhé, keď boli gravidné matky umiestnené v zložitých prostrediach na osem hodín denne pred ich tehotenstvom a potom počas trojtýždňového tehotenstva, analýza mozgu dospelých z ich dojčiat ukázala zníženie v dendritickej dĺžke a zvýšiť v hustote chrbtice. Nielenže to má účinok prenatálnej skúsenosť, ale účinok bol kvalitatívne odlišný od skúsenosti buď v období mladosti alebo v dospelosti. Je zaujímavé, že všetky zmeny v reakcii na komplexné bývanie vedú k zlepšeným kognitívnym a motorickým funkciám.

Z týchto štúdií vyplývajú tri jasné správy. Po prvé, široká škála senzorických a motorických skúseností môže spôsobiť dlhotrvajúce plastové zmeny v mozgu. Po druhé, rovnaká skúsenosť môže zmeniť mozog rôzne v rôznom veku. Po tretie, neexistuje žiadny jednoduchý vzťah medzi detailami synaptickej plasticity a správania sa počas vývoja. Je však isté, že tieto prvotné skúsenosti majú silný vplyv na organizáciu mozgu tak počas vývoja, ako aj v dospelosti.

2. Psychoaktívne drogy

Už dlho je známe, že včasné vystavenie alkoholu je škodlivé pre vývoj mozgu, ale len nedávno sa ukázalo, že iné psychoaktívne lieky, vrátane liekov na predpis, môžu dramaticky zmeniť vývoj mozgu. Robinson a Kolb (2004) zistili, že expozícia psychomotorickým stimulantom v dospelosti vyvolala veľké zmeny v štruktúre buniek v PFC a nucleus accumbens (NAcc). Konkrétne, zatiaľ čo tieto lieky (amfetamín, kokaín, nikotín) spôsobili zvýšenie dendritickej dĺžky a hustoty chrbtice v strednom prefrontálnom kortexe (mPFC) a NAcc, došlo buď k poklesu týchto mier v orbitálnej frontálnej kôre (OFC), alebo v niektorých prípadoch , žiadna zmena. Následne ukázali, že prakticky všetky skupiny psychoaktívnych liekov tiež spôsobujú zmeny v PFC a že účinky sa v oboch prefrontálnych regiónoch neustále líšia. Vzhľadom na to, že vyvíjajúci sa mozog je často vystavený psychoaktívnym liekom, buď in utero alebo počas postnatálneho vývoja, opýtali sme sa, aký vplyv by tieto lieky mali na kortikálny vývoj.

Naše prvé štúdie sa zamerali na účinky amfetamínu alebo metylfenidátu podávané počas mladistvého obdobia (napr. Diaz, Heijtz, Kolb a Forssberg, 2003). Obe lieky zmenili organizáciu PFC. Dendritické zmeny boli spojené s abnormálnym správaním sa u potkanov liečených liečivom, pretože vykazovali zníženú iniciáciu hry v porovnaní so spoluhráčmi liečenými soľným roztokom, ako aj zhoršenú výkonnosť pri teste pracovnej pamäte. Zdá sa teda, že psychomotorické stimulanty menia vývoj PFC, čo sa prejavuje abnormalitami správania pri prefrontálnom správaní v neskoršom veku.

Deti môžu byť tiež vystavené predpisom v maternici alebo postnatálne. Tri bežne predpisované triedy liekov sú antipsychotiká, antidepresíva a anxiolytiká. Všetky tri majú dramatický vplyv na kortikálny vývoj. Frost, Cerceo, Carroll a Kolb (2009) analyzovala dendritickú architektúru u dospelých myší liečených paradigmatickými typickými (haloperidolom) alebo atypickými (olanzapínovými) antipsychotikami vo vývojových štádiách, ktoré zodpovedajú fetálnym (postnatálnym dňom 3 – 10) alebo fetálnym a skorým detským štádiám (postnatálne dni 3 – 20) u ľudí. Obidve lieky spôsobili zníženie dendritickej dĺžky, komplexnosti dendritického vetvenia a hustoty chrbtice v mediálnej prefrontálnej aj orbitálnej kôre. V následnej štúdii na potkanoch autori preukázali poruchy neuropsychologických úloh súvisiacich s PFC, ako je pracovná pamäť.

V paralelnom súbore štúdií sme sa zaoberali účinkom prenatálnej expozície diazepamu alebo fluoxetínu u potkanov (Kolb, Gibb, Pearce a Tanguay, 2008). Oba lieky ovplyvnili vývoj mozgu a správania, ale opačným spôsobom. Prenatálny diazepam zvyšoval dendritickú dĺžku a hustotu chrbtice v pyramidálnych bunkách v mozgovej kôre a to súviselo so zlepšenými skúsenými motorickými funkciami. Naopak, fluoxetín znižoval dendritické miery, čo korelovalo s poruchami priestorového učenia sa v dospelosti.

Jednou z ďalších otázok je, či včasné vystavenie psychoaktívnym liekom môže neskôr v živote zmeniť plasticitu mozgu. Už predtým sme dokázali, že ak sa dospelým potkanom podá amfetamín, kokaín alebo nikotín a potom sa umiestnia do zložitých prostredí, neuronálna plasticita sa zablokuje (Hamilton & Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha a Robinson, 2003b). V následnej štúdii sme dali mláďatám potkanov metylfenidát a potom sme v dospelosti umiestnili tieto zvieratá do zložitých prostredí a opäť sme zistili, že včasná expozícia lieku blokovala očakávané zmeny v kôre závislé od skúsenosti (Comeau & Kolb, 2011). Okrem toho v paralelnej štúdii sme preukázali, že expozícia mladistvým metylfenidátom zhoršila výkon neuropsychologických úloh citlivých na prefrontálne fungovanie.

Stručne povedané, vystavenie drogám viazaným na lekársky predpis a zneužívaniu drog má zásadný vplyv na prefrontálny vývoj a na správanie súvisiace s prefrontálom. Zdá sa, že tieto účinky sú dlhotrvajúce alebo trvalé a môžu v dospelosti ovplyvniť plasticitu mozgu. Neočakávané vážne účinky liekov na predpis na vývoj mozgu a správania sú nepochybne dôležité pri vývoji mozgu u dojčiat. Jednoznačne nejde o jednoduché upozornenie, či by sa tehotným matkám so závažnou depresiou, psychózou alebo úzkostnými poruchami nemali predpísať lieky, pretože tieto stavy správania pravdepodobne ovplyvňujú vývoj mozgu u dojčaťa, a to najmä do tej miery, že existujú patologické matky. interakcie dojčiat. Výskum však naznačuje, že takéto lieky by sa mali používať v čo najmenšej účinnej dávke, a nie iba na ich „upokojujúce“ účinky na matky s miernou úzkosťou.

3. Gonadálne hormóny

Najviditeľnejším účinkom expozície gonadálnym hormónom počas vývoja je diferenciácia pohlavných orgánov, ktorá začína prenatálne. V tomto prípade produkcia samcov testosterónu vedie k vývoju mužských genitálií. Neskôr v živote ovplyvňujú receptory estrogén aj testosterón v mnohých oblastiach tela vrátane mozgu. Štúdie MRI o vývoji ľudského mozgu preukázali veľké rozdiely v miere rozvoja mozgu u oboch pohlaví (O'Hare & Sowell, 2008). Konkrétne celkový objem mozgu dosahuje asymptotu u žien vo veku okolo 11 a 15 u mužov a žien. V mozgu je však viac sexuálneho dimorfizmu než miera dozrievania. Napríklad, Kolb a Stewart (1991) ukázali na potkanoch, že neuróny v mPFC mali u mužov väčšie dendritické polia a že neuróny v OFC mali väčšie bunky u žien. Tieto rozdiely zmizli, keď boli zvieratá pri narodení gonadektomizované. podobne Goldstein a kol. (2001) vykonali komplexné vyhodnotenie objemu rôznych mozgových oblastí 45 z vyšetrení MRI zdravých dospelých jedincov. Existovali rozdiely v objeme pohlavia v porovnaní s celkovým objemom mozgu, a to najmä v prípade PFC: ženy mali relatívne väčší objem dorsolaterálneho PFC, zatiaľ čo muži mali relatívne väčší objem OFC. Tento sexuálny dimorfizmus je v korelácii s relatívne vysokými regionálnymi hladinami receptorov sexuálnych steroidov počas skorého života u laboratórnych zvierat. U ľudí i laboratórnych zvierat sa teda zdá, že hormóny pohlavných žliaz menia kortikálny vývoj. Toto je obzvlášť dôležité, keď uvážime, že účinky iných skúseností, ako sú vystavenie komplexnému bývaniu alebo psychomotorické stimulanty, sú tiež sexuálne dimorfné. Zdá sa pravdepodobné, že mnoho ďalších vývojových skúseností môže odlišne zmeniť mozgy žien a mužov, hoci toto porovnanie skutočne urobilo len málo štúdií.

4. Vzťahy medzi rodičmi a deťmi

Cicavčatá, ktoré sa narodili v nezrelom stave, čelia v ranom veku významnej výzve. Sú závislí od svojich rodičov a musia sa naučiť identifikovať, pamätať si a uprednostňovať svojich opatrovateľov. Aj keď teraz vieme, že mladé zvieratá (a dokonca aj prenatálne zvieratá) sa môžu učiť viac, ako sa predtým uznalo (pozri prehľad autora Hofer & Sullivan, 2008), niet pochýb o tom, že vzťahy medzi rodičmi a deťmi sú kritické a že zohrávajú kľúčovú úlohu pri vývoji mozgu. Rozdiely vo vzorci včasných interakcií medzi matkou a dieťaťom môžu vyvolať dlhodobé vývojové účinky, ktoré pretrvávajú do dospelosti (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker a Hofer, 1989). Štúdie na hlodavcoch napríklad ukázali, že čas strávený v kontakte, množstvo olizovania a starostlivosti o matku a čas, ktorý matky trávia vo vysoko stimulujúcej pokojovej pokojovej polohe, korelujú s rôznymi somatickými a behaviorálnymi rozdielmi. Za posledných desať rokov Meaney a jeho kolegovia (napr Cameron a kol., 2005) dokázali tieto interakcie hlodavcov s matkami systematicky modifikovať vývoj reakcie na stres hypotalamus-nadobličky a rôzne emocionálne a kognitívne správanie v dospelosti. Tieto zmeny sú v korelácii so zmenami kortikosterónových receptorov membrán hipokampálnych buniek, ktoré sú zase riadené zmenami v génovej expresii (Weaver a kol., 2006).

Účinky zmien v starostlivosti o matku sa však neobmedzujú iba na hippocampus a môžu byť dosť rozšírené. Napríklad, Fenoglio, Chen a Barum (2006) preukázali, že zvýšená starostlivosť o matku počas prvého týždňa života spôsobila trvalé zmeny v bunkových signálnych dráhach v hypotalame a amgydale (pozri tiež prehľad Fenoglio, Bruson a Barum, 2006).

Nevieme o podobných štúdiách, ktoré by skúmali neokortikálnu a najmä prefrontálnu plasticitu v reakcii na rozdiely v interakciách medzi matkami a dojčatami, tieto zmeny sa však zdajú pravdepodobné. Ukázali sme napríklad, že denné oddelenie matiek, čo je postup, ktorý sa používal na zvýšenie vzájomného pôsobenia matiek a dojčiat v Fenoglio a kol. (2006) štúdie, zvyšuje u dospelých potkanov dendritickú dĺžku a hustotu chrbtice v mPFC aj v OFC (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Vzťahy rovesníkov

Od partnerských štúdií je známe, že ovplyvňujú správanie dospelých od štúdií v Harlow (napr. Harlow a Harlow, 1965). Jedným z najmocnejších partnerských vzťahov je hra, ktorá sa ukázala ako dôležitá pre rozvoj sociálnej kompetencie dospelých (napr. Pellis & Pellis, 2010). Čelný lalok hrá v správaní hry zásadnú úlohu. Poškodenie detí mPFC a OFC ohrozuje správanie pri hraní, hoci rôznymi spôsobmi (napr. Pellis a kol., 2006). Vzhľadom na tieto výsledky sme predpokladali, že vývoj a následné fungovanie dvoch prefrontálnych oblastí by sa zmenilo inak, ak by sa vývojové správanie zmanipulovalo. Juvenilné potkany tak dostali príležitosť hrať sa s dospelými potkanmi 1 alebo 3 alebo s inými mláďatami 1 alebo 3. S dospelými zvieratami sa prakticky neuskutočňovala žiadna hra, ale tým viac sa zvýšilo správanie pri hre, čím viac mladých jedincov bolo prítomných. Analýza buniek v PFC ukázala, že neuróny OFC reagovali na počet prítomných rovesníkov, a nie na to, či došlo alebo nedošlo k hre, zatiaľ čo neuróny mPFC reagovali na množstvo hry, ale nie na počet konšpecifík (Bell, Pellis a Kolb, 2010). Následne sme v sérii štúdií preukázali, že rôzne počiatočné skúsenosti menia správanie pri potkanoch, vrátane prenatálneho stresu, postnatálnej hmatovej stimulácie a vystavenia metylfenidátu mladistvým (napr. Muhammad, Hossain, Pellis a Kolb, 2011) a v každom prípade sú abnormality v prefrontálnom vývoji. Môže dôjsť k dôležitej lekcii, keď vezmeme do úvahy podmienky, za ktorých nie je normálne hrať ľudské detské hry, napríklad pri autizme alebo hyperaktivite s deficitom pozornosti (ADHD). Abnormality v správaní hry môžu ovplyvniť prefrontálny vývoj a neskôr aj správanie dospelých.

6. Skorý stres

V posledných 60 rokoch sa zhromažďuje obrovská literatúra, ktorá ukazuje účinky stresu na mozog a správanie dospelých, ale iba nedávno sa oceňuje úloha perinatálneho stresu u dojčiat. Teraz je známe, že gestačný a detský stres predisponuje jednotlivcov k rôznym maladaptívnym správaním a psychopatológiám. Napríklad prenatálny stres je rizikovým faktorom pri vývoji schizofrénie, ADHD, depresie a drogovej závislosti (Anda a kol., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Experimentálne štúdie na laboratórnych zvieratách potvrdili tieto zistenia, pričom celkovými výsledkami bolo, že perinatálny stres u hlodavcov aj u primátov (okrem človeka) vyvolal abnormality v správaní, ako je zvýšená a dlhotrvajúca stresová reakcia, zhoršené učenie a pamäť, nedostatky v pozornosti, zmenené prieskumné štúdie. správanie, zmenené spoločenské a hracie správanie a zvýšená preferencia pre alkohol (napr Weinstock, 2008).

Plastové zmeny v synaptickej organizácii mozgov perinatálne stresovaných zvierat sú však študované menej a zdá sa, že účinky súvisia s podrobnosťami stresujúceho zážitku. Napríklad, Murmu a kol. (2006) uviedli, že mierny prenatálny stres počas tretieho týždňa tehotenstva mal za následok zníženú hustotu chrbtice a dendritickú dĺžku v mPFC aj v OFC dospelých degus. Naopak, Muhammad & Kolb (2011) zistili, že mierny prenatálny stres počas druhého týždňa tehotenstva znížil hustotu chrbtice v mPFC, ale nemal žiadny účinok na OFC a zvýšenú hustotu chrbtice u NAcc dospelých potkanov. Analýza dendritickej dĺžky ukázala trochu odlišný vzorec, pretože došlo k nárastu dendritickej dĺžky v mPFC a NAcc, ale k zníženiu OFC. zvedavo Mychasiuk, Gibb a Kolb (2011) zistili, že mierny stres počas druhého gestačného týždňa zvýšil hustotu chrbtice v mPFC aj v OFC, keď sa mozgy skúmali skôr u mladých potkanov než u dospelých potkanov. Celkovo tieto štúdie ukazujú, že rozdiely v načasovaní prenatálneho stresu a veku, v ktorom je mozog vyšetrený, vedú k rôznym plastickým zmenám v nervových obvodoch. Jedno je však jasné, že účinky prenatálneho stresu sa zdajú odlišné od účinkov stresu u dospelých. Napríklad, Liston a kol. (2006) Najprv sa ukázalo, že stres dospelých viedol k poklesu dendritického vetvenia a hustoty chrbtice v mPFC, ale k zvýšeniu OFC.

Sme si vedomí iba jednej štúdie zameranej na účinky skorého postnatálneho stresu (oddelenie matky) na organizáciu synaptických mozgov dospelých. To znamená, Muhammad & Kolb (2011) zistili, že separácia matiek zvýšila hustotu chrbtice v mPFC, OFC a NAcc u dospelých potkanov. Po prenatálnom alebo kojeneckom strese je ešte potrebné určiť, ako tieto rozdiely v synaptických zmenách súvisia s neskorším správaním alebo ako plastické budú neuróny v reakcii na ďalšie skúsenosti, ako je komplexné bývanie, hry alebo vzťahy medzi deťmi a rodičmi. Takéto štúdie sú určite základom budúcich štúdií.

7. Črevná flóra

Ihneď po narodení sú cicavce rýchlo obývané rôznymi pôvodnými mikroorganizmami. Tieto mikróby ovplyvňujú vývoj mnohých telesných funkcií. Napríklad črevná mikrobiota má systémové účinky na funkciu pečene (napr. Björkholm a kol., 2009). Pretože existuje známy vzťah medzi poruchami neurologického vývoja, ako sú autizmus a schizofrénia, a infekciami mikrobioálnymi patogénmi počas perinatálneho obdobia (napr. Finegold a kol., 2002; Mittal, Ellman a Cannon, 2008), Diaz Heijtz a kol. (v tlači) Zaujímalo by ma, či by takéto infekcie mohli zmeniť vývoj mozgu a správania. Oni robia. Autori porovnávali mieru motorického správania a mozgu u myší, ktoré sa vyvinuli s normálnou črevnou mircrobiotou alebo bez nej. Autori zistili, že črevné baktérie ovplyvňujú signálne dráhy, obrat neurotransmiterov a produkciu synaptických proteínov v kôre a striatu u vyvíjajúcich sa myší a tieto zmeny boli spojené so zmenami v motorických funkciách. Toto je vzrušujúce zistenie, pretože poskytuje pohľad na spôsob, akým infekcie počas vývoja môžu zmeniť vývoj mozgu a následné správanie dospelých.

8. diéta

Existuje rozsiahla literatúra o účinkoch diéty s obmedzeným obsahom bielkovín a / alebo kalórií na vývoj mozgu a správania (napr. Lewis, 1990), ale oveľa menej sa vie o účinkoch zvýšenej stravy na vývoj mozgu. Všeobecne sa predpokladá, že telo sa uzdravuje lepšie, keď má dobrú výživu, takže je rozumné predpovedať, že vývoj mozgu môže byť podporovaný vitamínovými a / alebo minerálnymi doplnkami. Doplnok cholínu v potrave počas perinatálneho obdobia spôsobuje rôzne zmeny správania a mozgu (Meck & Williams, 2003). Napríklad suplementácia perinatálnym cholínom vedie k zlepšeniu priestorovej pamäte pri rôznych testoch priestorovej navigácie (napr. Meck & Williams, 2003; Tees, & Mohammadi, 1999) a zvyšuje hladiny nervového rastového faktora (NGF) v hippocampe a neokortexe (napr. Sandstrom, Loy a Williams, 2002). Halliwell, Tees a Kolb (2011) uskutočnili podobné štúdie a zistili, že suplementácia cholínu zvýšila dendritickú dĺžku v mozgovej kôre a v hippocampálnych pyramidálnych neurónoch CA1.

Halliwell (2011) študoval aj účinky pridania vitamínového / minerálneho doplnku do potravy laktujúcich potkanov. Rozhodla sa použiť doplnok výživy, o ktorom sa uvádza, že zlepšuje náladu a agresivitu u dospelých a dospievajúcich s rôznymi poruchami (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) a znížený hnev, úroveň aktivity a sociálne stiahnutie v autizme so zvýšením spontánnosti (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul a Kaplan, 2010). Analýza dospelých potomkov laktujúcich potkanov kŕmených rovnakým doplnkom zistila zvýšenie dendritickej dĺžky v neurónoch v mPFC a mozgovej kôre, ale nie v OFC. Okrem toho bola strava účinná pri zvrátení účinkov mierneho prenatálneho stresu na zníženie dendritickej dĺžky u OFC.

Zostáva veľa poznatkov o účinkoch diétneho obmedzenia a suplementácie na rozvoj neurónových sietí a správania. Oba postupy menia vývoj mozgu, ale ako v mnohých ďalších faktoroch diskutovaných v tomto dokumente, nemáme jasný obraz o tom, ako budú rané skúsenosti interagovať s neskoršími skúsenosťami, napríklad s psychoaktívnymi drogami, ktoré menia mozog a správanie.

Chceme poďakovať NSERC aj CIHR za ich dlhodobú podporu štúdiám súvisiacim s našou prácou diskutovanou v tomto prehľade. Ďakujeme tiež Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad a Kehe Xie za ich mnoho príspevkov do štúdií.

• Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. Pretrvávajúce účinky zneužívania a súvisiace nepriaznivé skúsenosti v detstve. Konvergencia dôkazov z neurobiológie a epidemiológie. Európsky archív psychiatrie a klinickej neurovedy. 2006, 256: 174-186. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Baranauskas G. Bolesť vyvolaná bolesťou v mieche. In: Shaw CA, McEachern J, redaktori. Smerom k teórii neuroplasticity. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 373 – 386.
• Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Skúsenosti s hrou mladistvých a rozvoj orbitofrontálnej a mediálnej prefrontálnej kôry. Behaviorálny výskum mozgu. 2010, 207: 7-13. [PubMed]
• Čierna JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Patológia pyramidálnych neurónov vrstvy V v prefrontálnej kôre pacientov so schizofréniou. American Journal of Psychiatry. 2004, 161: 742-744. [PubMed]
• Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. Nová hranica pre vývojové behaviorálne neurovedy. In: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, redaktori. Oxfordská príručka vývojovej behaviorálnej neurovedy. New York, NY: Oxford University Press; 2010. str. 1 – 6.
• Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Intestinálna mikrobiota reguluje xenobiotický metabolizmus v pečeni. PLOS ONE. 2009, 4: e6958. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Programovanie individuálnych rozdielov v obranných reakciách a reprodukčných stratégiách u potkanov prostredníctvom zmien v starostlivosti o matku. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 2005, 29: 843-865. [PubMed]
• Comeau W, Hastings E, Kolb B. Diferenciálny účinok pred a postnatálneho FGF-2 po strednom prefrontálnom kortikálnom poškodení. Behaviorálny výskum mozgu. 2007, 180: 18-27. [PubMed]
• Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Zmeny v prefrontálnych kortikálnych obvodoch vyvolané učením. Behaviorálny výskum mozgu. 2010, 214: 91-101. [PubMed]
• Comeau W, Kolb B. Expozícia mladistvých metylfenidátom blokuje neskôr plasticitu závislú od skúsenosti v dospelosti. 2011. Rukopis v podaní.
• Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Môže terapeutická dávka amfetamínu počas pred adolescencie modifikovať štruktúru synaptickej organizácie v mozgu? Európsky časopis pre neurovedy. 2003, 18: 3394-3399. [PubMed]
• Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normálna črevná mikrobiotta moduluje vývoj a správanie mozgu. Zborník Národnej akadémie vied (USA) (v tlači). [Článok bez PMC] [PubMed]
• Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenéza u dospelých ľudských hipokampov. Nature Medicine. 1998, 4: 1313-1317. [PubMed]
• Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Hippokampálna neuroplasticita vyvolaná stresom v ranom veku: funkčné a molekulárne aspekty. Hranice v neuroendokrinológii. 2006, 27: 180-192. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplasticita hypotalamo-hypofýzy a nadobličiek na začiatku života vyžaduje opakovaný nábor mozgových oblastí regulujúcich stres. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 2434-2442. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Štúdie gastrointestinálnej mikroflóry u autizmu s oneskoreným nástupom. Klinické infekčné choroby. 2002; 35 (Suppl 1): S6 – S16. [PubMed]
• Mráz DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Včasné vystavenie haloperidolu alebo olanzapínu indukuje dlhodobé zmeny dendritickej formy. Synapsie. 2009, 64: 191-199. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Gibb R. Perinatálne skúsenosti a zotavenie sa z poškodenia mozgu. 2004. Nepublikovaná dizertačná práca, University of Lethbridge, Kanada.
• Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Hmatová stimulácia uľahčuje zotavenie po kortikálnom poranení u dospelých potkanov. Behaviorálny výskum mozgu. 2010, 214: 102-107. [PubMed]
• Giffin F, Mitchell DE. Miera zotavenia zraku po skorej monokulárnej deprivácii u mačiatok. Journal of Physiology. 1978, 274: 511-537. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normálny sexuálny dimorfizmus dospelého ľudského mozgu stanovený pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou in vivo. Mozgová kôra. 2001, 11: 490-497. [PubMed]
• Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogenéza v dospelosti: Možná úloha pri učení. Trendy v kognitívnej vede. 1999, 3: 186-192. [PubMed]
• Greenough WT, čierna JE, Wallace CS. Skúsenosti a vývoj mozgu. Vývojová psychobiológia. 1987, 22: 727-252. [PubMed]
• Greenough WT, Chang FF. Plasticita štruktúry a modelu synapsie v mozgovej kôre. In: Peters A, Jones EG, redaktori. Cerebral Cortex, zv. 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. str. 391 – 440.
• Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Neurálne kmeňové bunky predného mozgu cicavcov. Sympózium Spoločnosti experimentálnej biológie. 2001, 53: 1-19. [PubMed]
• Halliwell CI. Liečebné zásahy po prenatálnom strese a novorodeneckej poranení kortikálu. 2011. Nepublikovaná dizertačná práca, University of Lethbridge, Kanada.
• Liečba Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatálna cholín zvyšuje zotavenie sa z perinatálneho čelného poškodenia u potkanov. 2011. Rukopis v podaní.
• Hamilton D, Kolb B. Nikotín, skúsenosti a plasticita mozgu. Behaviorálna neuroveda. 2005, 119: 355-365. [PubMed]
• Harlow HF, Harlow MK. Affekčné systémy. In: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, redaktori. Správanie primátov. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
• Hebb DO. Organizácia správania. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
• Hofer MA, Sullivan RM. Smerom k neurobiológii pripútanosti. In: Nelson CA, Luciana M., redaktori. Príručka vývojovej kognitívnej neurovedy. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 787 – 806.
• Jacobs B, Scheibel AB. Kvantitatívna dendritická analýza Wernickeho oblasti u ľudí. I. Zmeny životnosti. Journal of Comparative Neurology. 1993, 327: 383-396. [PubMed]
• Kempermann G, Gage FH. Nové nervové bunky pre mozog dospelých. Scientific American. 1999, 280 (5): 48-53. [PubMed]
• Kolb B. plasticita a správanie mozgu. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
• Kolb B, Cioe J, Comeau W. Kontrastné účinky motorických a vizuálnych vzdelávacích úloh na dendritickú arborizáciu a hustotu chrbtice u potkanov. Neurobiológia učenia a pamäti. 2008, 90: 295-300. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R. Hmatová stimulácia uľahčuje funkčné zotavenie a dendritickú zmenu po novorodeneckej mediálnej frontálnej alebo zadnej parietálnej lézii u potkanov. Behaviorálny výskum mozgu. 2010, 214: 115-120. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Gorny G. Zmeny v hustote dendritického tŕňa a chrbtice v neokortexe závislé od skúseností sa líšia vekom a pohlavím. Neurobiológia učenia a pamäti. 2003; 79: 1-10. [PubMed]
• Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamín alebo kokaín obmedzuje schopnosť neskorších skúseností podporovať štrukturálnu plasticitu v neokortexe a nucleus accumbens. Zborník Národnej akadémie vied (USA) 2003b; 100: 10523 – 10528. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatálna expozícia liekom na predpis mení zotavenie po skorom poranení mozgu u potkanov. Spoločnosť pre neurovedy abstrakty. 2008, 349: 5.
• Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Tvorba nového kortikálneho tkaniva stimulovaná rastovým faktorom a funkčné zotavenie po poškodení mozgovej kôry potkanov mŕtvicou. Žurnál mozgového prietoku krvi a metabolizmu. 2007, 27: 983-997. [PubMed]
• Kolb B, Stewart J. Rozdiely dendritického vetvenia buniek súvisiace s pohlavím v prefrontálnej kôre potkanov. Journal of Neuroendocrinology. 1991, 3: 95-99. [PubMed]
• Kolb B, Whishaw IQ. Základy ľudskej neuropsychológie. 6. vydanie. New York, NY: Worth; 2009.
• Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Zlepšuje prenatálne doplnenie mikroživín mentálny vývin detí? Systematické preskúmanie. BCM Tehotenstvo Pôrod. 2011, 11: 1-12. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Lewis PD. Výživa a anatomický vývoj mozgu. In: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, redaktori. (Mal) výživa a detský mozog. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. str. 89 – 109.
• Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Stresom vyvolané zmeny v prefrontálnej kortikálnej dendritickej morfológii predpovedajú selektívne zhoršenie vnímania pozornosti. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 7870-7874. [PubMed]
• Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: Na ceste k teórii neuroplasticity. Shaw CA, McEachern J, redaktori. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. str. 402 – 426.
• Meck WH, Williams CL. Metabolické potlačenie cholínu jeho dostupnosťou počas tehotenstva: implikácie pre spracovanie pamäte a pozornosti počas celého života. Neurovedy a biobehaviorálne Recenzie. 2003, 27: 385-399. [PubMed]
• Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikronutrienty verzus štandardný manažment liekov v autizme: Prírodná štúdia na kontrolu prípadov. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010, 20: 95-103. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Interakcia génu a prostredia v schizofrénii: Úloha pôrodných komplikácií. Schizofrénsky bulletin. 2008, 34: 1083-1094. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Hmatová stimulácia počas vývoja zoslabuje senzibilizáciu amfetamínu a mení morfológiu neurónov. Behaviorálna neuroveda. 2011, 125: 161-174. [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Mierny prenatálny stres moduluje správanie a hustotu neurónovej chrbtice bez ovplyvnenia senzibilizácie amfetamínu. Vývojová neuroveda (v tlači). [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Oddelenie matiek zmenilo správanie a hustotu neurónovej chrbtice bez ovplyvnenia senzibilizácie amfetamínu. Behaviorálny výskum mozgu. 2011, 223: 7-16. [PubMed]
• Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Zmeny hustoty chrbtice a dendritickej zložitosti v prefrontálnej kôre u potomkov matiek vystavených stresu počas tehotenstva. Európsky časopis pre neurovedy. 2006, 24: 1477-1487. [PubMed]
• Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatálny stres u divákov vyvoláva neuroanatomické zmeny v prefrontálnej kôre a hippocampu vyvíjajúcich sa potkanov. Výskum mozgu. 2011, 1412: 55-62. [PubMed]
• Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Materské správanie potkanov SHR vo vzťahu k potomkom krvného tlaku. Vývojová psychobiológia. 1989, 22: 29-53. [PubMed]
• Nemati F, Kolb B. Poškodenie motorickej kôry má rozdielne behaviorálne a anatomické účinky u juvenilných a dospievajúcich potkanov. Behaviorálna neuroveda. 2010, 24: 612-622. [PubMed]
• O'Hare ED, Sowell ER. Zobrazovanie vývojových zmien šedej a bielej hmoty v ľudskom mozgu. In: Nelson CA, Luciana M., redaktori. Príručka vývojovej kognitívnej neurovedy. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. str. 23 – 38.
• Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Účinky orbitálneho poškodenia čelnej kôry na moduláciu defenzívnych reakcií potkanov v hravých a nehrečných sociálnych kontextoch. Behaviorálna neuroveda. 2006, 120: 72-84. [PubMed]
• Pellis S, Pellis V. Hravý mozog. New York, NY: Oneworld Publications; 2010.
• Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Plastičnosť od otvorenia oka závislá od skúsenosti umožňuje trvalé vizuálne kortexové zlepšenie videnia pohybu. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 9817-9827. [PubMed]
• Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokíny spievajú blues: Zápal a patogenéza depresie. Trendy v imunológii. 2006, 27: 24-31. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Účinky obohatenia prostredia na génovú expresiu v mozgu. Zborník Národnej akadémie vied (USA) 2000; 97: 12880 – 12884. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Robinson TE, Kolb B. Štrukturálna plasticita spojená s drogami zneužívania. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
• Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Prenatálna suplementácia cholínu zvyšuje hladiny NGF v hippocampe a frontálnom kortexe mladých a dospelých potkanov. Výskum mozgu. 2002, 947: 9-16. [PubMed]
• Schanberg SM, Field TM. Zmyslový deprivačný stres a doplnková stimulácia u šteňaťa potkana a predčasne predčasne narodeného novorodenca. Detský rozvoj. 1987, 58: 1431-1447. [PubMed]
• Sirevaag AM, Greenough WT. Viacrozmerné štatistické zhrnutie opatrení synaptickej plasticity u potkanov vystavených komplexnému, sociálnemu a individuálnemu prostrediu. Výskum mozgu. 1987, 441: 386-392. [PubMed]
• Tees RC, Mohammadi E. Účinky doplnkovej výživy novorodenca na cholín na priestorové a konfigurálne učenie dospelých a pamäť u potkanov. Vývojová psychobiológia. 1999, 35: 226-240. [PubMed]
• Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Neokortikálne podpaľovanie je spojené s protichodnými zmenami dendritickej morfológie v neokortikálnej vrstve V a striatom z neokortikálnej vrstvy III. Synapsie. 2006, 59: 1-9. [PubMed]
• Teskey GC. Využíva sa na modelovanie neuroplastických zmien spojených s učením a pamäťou, neuropsychiatrickými poruchami a epilepsiou. In: Redaktor Shaw CA, McEachern JC. Smerom k teórii neuroplasticity. Philadelphia, PA: Taylor a Francis; 2001. str. 347 – 358.
• van den Bergh BR, Marcoen A. Vysoko prenatálna materská úzkosť súvisí s príznakmi ADHD, externalizujúcimi sa problémami a úzkosťou u detí vo veku 8 a 9. Detský rozvoj. 2004, 75: 1085-1097. [PubMed]
• Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetické programovanie podľa správania matky. Nature Neuroscience. 2004, 7: 847-854. [PubMed]
• Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Účinky starostlivosti o matku na materský transkriptóm a správanie sprostredkované úzkosťou u potomstva, ktoré sú reverzibilné v dospelosti. Zborník Národnej akadémie vied (USA) 2006; 103: 3480 – 3486. [Článok bez PMC] [PubMed]
• Weinstock M. Dlhodobé dôsledky prenatálneho stresu na správanie. Neurovedy a biobehaviorálne Recenzie. 2008, 32: 1073-1086. [PubMed]
• Wiesel TN, Hubel DH. Jednobunkové reakcie v pruhovanej kôre mačiatok zbavených zraku na jednom oku. Neurofyziológia. 1963, 26: 1003-1017. [PubMed]