Rehabil, 2019; 10: 33 – 46.
Publikované online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehindeová,1 Opeoluwa Oduyeye,2 a Raihan Mohammed1
abstraktné
Existuje široký konsenzus, že vývoj drogovej závislosti v dospelosti je úzko spojený s nástupom užívania drog v období dospievania. Vzťah medzi expozíciou drogám počas dospievania a následnou zraniteľnosťou voči závislosti však ešte nie je úplne objasnený. Tento prehľad najskôr využije dôkazy zo štúdií dospelých o odmeňovaní a závislosti, aby poskytol aktuálny referenčný bod normálnych obvodov odmeňovania a maladaptívnych zmien, ktoré sa neskôr objavia v závislosti. Toto sa potom porovná so súčasnými dôkazmi z adolescentných štúdií o systémoch odmeňovania. Podobnosti medzi procesmi odmeňovania, ktorými sa riadia charakteristické behaviorálne vlastnosti v dospievaní, a profilom odmeňovania v závislosti na dospelosti by mohli pomôcť vysvetliť, prečo sa zvyšuje riziko neskoršieho rozvoja závislosti, keď sa začne s užívaním návykových látok v dospievaní. Tvrdíme, že vek nástupu je hlavným rizikovým faktorom pri vývoji poruchy užívania návykových látok v dôsledku rozmazania hraníc medzi motivačnými a hedonickými procesmi, ktoré sa vyskytujú počas dospievania. Hlbšie pochopenie procesov, ktoré sprostredkujú toto rozmazanie, by mohlo otvoriť nové možnosti prevencie a liečby drogových závislostí dospelých.
úvod
V USA 75% študentov stredných škôl údajne užívalo nelegálne drogy, pilo alkohol alebo fajčilo tabak.1 Vzhľadom na to, že mozgové štruktúry počas dospievania sú vysoko plastické,2 toto číslo je alarmujúco vysoké. Adolescencia je vývojové obdobie, s ktorým sa (väčšinou) súhlasí, že sa začne pubertou vo veku 10 rokov a končí, keď je sexuálne a fyzické dospievanie ukončené okolo 20 rokov.3,4 Behaviorálne je dospievanie charakterizované rýchlymi zmenami v sociálnom fungovaní spôsobenými zvýšenou impulzívnosťou, citlivosťou na odmenenie a vyhľadávaním pocitov.5,6 Vystavenie drogám počas tohto citlivého vývojového obdobia by mohlo viesť k maladaptívnym zmenám v mozgových štruktúrach, ktoré pretrvávajú do dospelosti, a zvýšiť riziko vzniku porúch duševného zdravia, ako je závislosť.
Závislosť je definovaná ako maladaptívny model užívania drog, ktorý pretrváva aj napriek negatívnym dôsledkom.7 Vyznačuje sa silnou túžbou brať drogy, ťažkosťami pri kontrole užívania drog a fyziologickou alebo psychologickou závislosťou.8 Vzhľadom na to, že v priemere iba jeden zo šiestich užívateľov kokaínu rozvíja závislosť,9 je zrejmé, že niektorí jednotlivci sú na rozvoj drogovej závislosti náchylnejšie ako iní. Zistilo sa, že táto individuálna zraniteľnosť je spojená s prítomnosťou alebo neprítomnosťou behaviorálnych znakov, ako je napríklad hľadanie senzácií, ktoré predpovedajú začatie užívania kokaínu,10 impulzivita, ktorá predpovedá nutkavé hľadanie kokaínu10 a úzkosť, ktorá predpovedá eskaláciu užívania kokaínu.11
Porucha užívania návykových látok v dospievaní je tiež hlavným rizikovým faktorom rozvoja závislosti v dospelosti.1 Hlbšie porozumenie základnej neurocircuitrii, ktorá riadi motiváciu brať drogy v dospievaní, by mohlo objasniť, čo predstavuje riziko pre niektorých a odolnosť voči iným. Toto porozumenie môže tiež zdôrazniť ochranné mechanizmy, ktoré by sa mohli extrapolovať a použiť na prevenciu a účinné liečenie závislosti v dospelosti.
Cieľom tohto prehľadu je analyzovať základnú neurocirkuitúru odmeňovania v dospievaní, aby sa lepšie porozumelo etiológii závislosti od dospelých, keď sa v tomto veku začne s užívaním návykových látok. Mozgové mechanizmy odmeňovania možno kategorizovať buď ako prípravné, alebo konzumné; predpokladá sa, že tieto aspekty odmeňovania závisia od disociovateľných motivačných a hedonických procesov.12 Zaoberáme sa otázkou „mohlo by súvislosť medzi drogovou závislosťou v dospelosti a užívaním návykových látok v dospievaní vyústiť do rozmazania hraníc medzi motivačnými a hedonickými procesmi?“ Zhrnutie kľúčových zistení prehľadu sa nachádza v Tabuľka 1.
Tabuľka 1
Hlavné zistenia preskúmania
|
|
|
|
|
|
Keďže čerpáme z dôkazov zo štúdií na zvieratách aj na ľuďoch (pozri doplnkové materiály), musíme uznať, že existujú faktory, ktoré obmedzujú užitočnosť a spoľahlivosť údajov z oboch. Medzi tieto faktory patria: právne rozdiely, pokiaľ ide o okamih dosiahnutia dospelosti,13 čo vedie k tomu, že k tomuto vývojovému obdobiu sú spojené rôzne povolené sociálne činnosti;1 interindividuálna variabilita, pokiaľ ide o dosiahnutie puberty2 (jednotlivci v rovnakom veku nemusia byť v rovnakom vývojovom štádiu); a interindividuálnu variabilitu v prítomnosti znakov, o ktorých je známe, že zvyšujú pravdepodobnosť poruchy pri užívaní návykových látok10 (popísané vyššie). V týchto štúdiách sa často tieto faktory nekontrolujú, čo vysvetľuje, prečo mnohé z nich vedú k protichodným výsledkom. Aj keď zvieracie modely nemusia úplne vysvetliť zložitosť dospievania a rozvoja závislosti na drogách v dospelosti, umožňujú lepšiu operatívnosť a do určitej miery kontrolu nad premennými, čo umožňuje lepšie hodnotenie príčinných súvislostí.14
Dôležité je, že ak sa nedosiahne konsenzus v širšej oblasti výskumu, pokiaľ ide o vymedzenie kľúčových pojmov, ktoré súvisia s odmenou, znamená to, že štúdie na rovnakom konštrukte často študujú rôzne veci a štúdie na „rôznych“ konštruktoch študujú to isté. Na účely tohto preskúmania sú preto kľúčové pojmy definované v Tabuľka 2.
Tabuľka 2
Definície kľúčových pojmov použitých pri tejto kontrole
| Hľadanie senzácie: hľadanie nových skúseností.2 |
| impulzivity: tendencia konať podľa impulzov správania bez ohľadu na následky.5 |
| odmena citlivosť: citlivosť na prospešné vlastnosti podnetov, „páči sa mi“.18 |
| Stimulačné procesy: psychologické a nervové mechanizmy chovania / prístupu.12 Tieto procesy nie sú viazané iba na znižovanie, ale skôr na želanie a motiváciu. |
| Hedonické procesy: psychologické a nervové mechanizmy potešenia.12 |
| Odmena: prospešné účinky stimulu alebo lieku opisujú subjektívne potešenie, ktoré sa tomuto stimulu alebo lieku prikladá. Subjektívne potešenie je kombináciou zmien v senzorickom spracovaní (pozitívne pocity) a / alebo akýchkoľvek zmenách v kvalite životného prostredia.79 |
| zosilnenie: posilnenie spojenia medzi: podmieneným a nepodmieneným stimulom, stimulom a reakciou alebo činom a výsledkom.15 Pozitívne zosilňovače zvyšujú pravdepodobnosť prípadnej reakcie a negatívne zosilňovače, ak sú vynechané, zvyšujú pravdepodobnosť podmienenej reakcie.79 |
| Drogová závislosť: nesprávny charakter užívania drog, ktorý pretrváva aj napriek negatívnym dôsledkom.80 |
| Odmena obvodov: nervové štruktúry, ktoré sú zodpovedné za chovanie / priblíženie, asociatívne učenie a potešenie.12,81 |
| Kognitívna kontrola: kontrola myšlienok a činností s cieľom dosiahnuť cieľ.82 |
| Dopaminergný prenos: proces zahŕňajúci uvoľňovanie dopamínu z predsynaptických terminálov, aktivitu tohto dopamínu na iné neuróny a opätovné vychytávanie tohto dopamínu inými bunkami.83 |
Obvody pre odmeňovanie dospelých
Aby sme pochopili, prečo užívanie drog v dospievaní zvyšuje riziko vzniku poruchy užívania návykových látok u dospelých,1 Najskôr je dôležité roztriediť spôsoby, akými sa spracovanie odmien dospievajúcich líši od spracovania odmien dospelých. Stručný prehľad spracovania odmien dospelých poskytne „základnú líniu“, ktorú bude tento dokument používať ako referenčný bod na porovnanie so štúdiami skúmajúcimi povahu spracovania odmien u dospievajúcich. Pozoruhodné rozdiely sa neskôr zdôraznia a použijú na riešenie súvislosti medzi adolescentným nástupom užívania drog a neskorším vývojom poruchy užívania návykových látok.
Stručná história spracovania odmien dospelých: dopamínová hypotéza o odmeňovaní
V roku 1978 Roy Wise navrhol hypotézu dopamínu o odmene, v ktorej sa uvádza, že dopamínový prenos sprostredkoval všetky formy odmeny.15 V tom čase sa zdala hypotéza podporená dôkazmi naznačujúcimi mezolimbickú dopamínovú dráhu v motivovanom správaní. Mezolimbická dráha spája ventrálnu tegmentálnu oblasť (VTA) s nucleus accumbens (NaC).16 Aktivácia tejto dráhy vedie k zvýšenému uvoľňovaniu dopamínu do NaC. Toto zvýšené uvoľňovanie dopamínu zvyšuje dôležitosť odmien a stimulov súvisiacich s odmeňovaním, aby sa uľahčilo posilnenie, cielené a obvyklé správanie.17 Nigrostriatálna dráha spája substantia nigra s dorzálnym striatom. Táto dráha riadi produkciu pohybu, ktorá sa tiež podieľa na zvyčajnom správaní.18 Mezokortikálna dráha spája VTA s prefrontálnym kortexom (PFC). Táto dráha je zapojená do kognitívnej kontroly a je teda úzko spojená s mezolimbickou cestou.19 Okrem toho dopamín v bazolaterálnom amygdale (BLA) sprostredkuje chcieť a motivujúce učenie.20
Olds & Milner zistili, že dospelé potkany s elektródami implantovanými do rôznych miest v ich mozgu stlačia páčku, aby sa samostimulovali, čo je jav známy ako intrakraniálna samostimulácia (ICSS).21 Nasledujúce štúdie zistili, že elektródy implantované pozdĺž mezolimbickej dopamínovej dráhy uľahčujú najväčší nárast ICSS. Zistilo sa, že stimulačné elektródy zvyšujú extracelulárny dopamín v tejto dráhe,22 ktoré posilňovali stlačenie páky u potkanov. Údaje ICSS teda spájali dopamín s posilňujúcimi vlastnosťami odmien.
Wiseovu teóriu podporili aj štúdie mikrodialýzy mozgu. U dospelých samcov potkanov Di Chiara & Imperato23 zistili, že hladiny dopamínu sa zvýšili pred a počas sexuálneho správania v NaC. Okrem toho Pfaus a kol. Zistili, že lieky, ktoré sa bežne podieľajú na poruchách užívania návykových látok, ako sú opiáty, alkohol a amfetamín, tiež zvyšujú extracelulárny dopamín v NaC dospelých potkanov.24 Tento dôkaz ukázal, že akrobálny dopamín bol v korelácii s odmenou.
Štúdie samosprávy tiež podporovali Wiseovu teóriu. Napríklad, keď Hoebel a kol. Implantovali kanyly do NaC dospelých potkanov a merali rýchlosť samopodania amfetamínu a fyziologického roztoku, potkany si udržali vyššiu mieru stlačenia páky, aby si samy podali amfetamín.25 Okrem toho spoločnosť Yokel & Wise zistila, že neuroleptiká (D2R antagonisty) znižujú rýchlosť samopodania amfetamínu u dospelých potkanov.26 Pri nízkych dávkach neuroleptík potkany zvýšili tlak na páku, aby prekonali antagonizmus (posun doprava v krivke závislosti odpovede od dávky). Pri vysokých dávkach neuroleptík však potkany výrazne znížili svoju mieru odpovede. Zdá sa teda, že neuroleptiká znižujú prospešné vlastnosti amfetamínu, a tak znižujú jeho samoaplikáciu. Tieto dôkazy spolu naznačujú, že dopamín sprostredkoval zosilňujúce účinky amfetamínu.
Wiseho dopamínová hypotéza odmeny však mala niekoľko obmedzení. Po prvé, dopamín sa nepovažoval za nevyhnutný pre samoaplikáciu všetkých liekov. Antagonizmus dopamínového receptora nespôsobil kompenzačné zvýšenie samoinjekcie heroínu v závislosti od dávky, zatiaľ čo antagonizmus MOR (mu-opioidný receptor) s naltrexónom áno,27 čo naznačuje, že primárne zosilňujúce účinky heroínu neboli sprostredkované signalizáciou dopamínom, ale skôr signalizáciou opiátom.
Po druhé, počas experimentov ICSS a samo-administrácie nebolo možné disociovať mechanizmy túžby a obľubu, takže nie je možné vyvodzovať záver, že dopamín sprostredkoval všetky aspekty odmeňovania. Následným štúdiám sa podarilo disociovať mechanizmy túžby po potravinách u potkanov.28 Novonarodení ľudia a hlodavce robia charakteristické afektívne reakcie na sladkú a horkú chuť: medzi pozitívne reakcie na sladké podnety patrí olizovanie labky a výčnelok jazyka, zatiaľ čo negatívne reakcie na horkú chuť zahŕňajú medzery a chvenie hlavy.21 Tieto orofaciálne opatrenia sa široko používajú na štúdium neurocircuitárie, ktorá vládne nad obľubou pre potraviny. Pecina a kol. Poskytli potkanom pimozid, antagonistu dopamínového receptora, a zistili, že potkany nevykazovali žiadne zmeny v orofaciálnych odpovediach na chutné jedlo.29 To naznačuje, že dopamín nekontroluje hedonické ocenenie potravinovej odmeny. Namiesto toho sa zdá, že zohráva úlohu signalizácia opiátov, o čom svedčí skutočnosť, že agonizmus MOR zvyšuje orofaciálne reakcie na chutné jedlo u potkanov.30 Je však dôležité poznamenať, že orofaciálne reakcie sa prejavujú u novonarodených zvierat bez kôry a odumretých zvierat.12 Preto tieto údaje nemôžu byť použité na vyvodenie záverov o subjektívnom pôžitku u ľudí, pretože tieto správanie sa nespolieha na vyššie kognitívne funkcie.
U ľudí možno túžbu a záľubu oddeliť pomocou subjektívnych správ. Napríklad L-Dopa je liek, ktorý zvyšuje hladinu dopamínu v mozgu, avšak ľudskí pacienti, ktorým bol L-Dopa podávaný na liečbu Parkinsonovej choroby, samy o sebe neuvádzajú zvýšenie potešenia.31 To naznačuje, že dopamín nie vždy koreluje s odmenou, čo spochybňuje silu vzťahu medzi dopamínom a odmenou, ktorý sa Wise pokúsil nadviazať.
Aktuálne názory na obvody odmeňovania dospelých
Ďalšie nálezy od ľudských pacientov pomohli utvárať náš súčasný pohľad na systém odmeňovania dospelých. Je dôležité, že pacienti trpiaci poruchami užívania návykových látok často opisujú intenzívne túžbu po drogách bez subjektívnych pocitov potešenia,32 naznačujúc jasnú disociáciu medzi motivačnými a hedonickými procesmi.
Stimulačné procesy u dospelých
Zdá sa, že dopamín nie je zapojený do príjemných aspektov odmeňovania, ale môže skutočne zakódovať význam a motivačnú motivačnú hodnotu, ktorá sa pripisuje odmenám a narážkam na predpovedanie výnosov.32 Významný dôkaz podporuje úlohu dopamínu v motivačných procesoch.
Po prvé, ICSS sa teraz považuje za mieru posilnenia. Zdá sa, že zvýšenie extracelulárneho dopamínu v NaC spôsobené ICSS zvyšuje výbežok páky, čo zosilňuje stlačenie páky.12 Dospelé potkany preto zvyšujú svoju mieru odpovede kvôli zvýšenej túžbe stlačiť páku, na rozdiel od zvýšeného potešenia z toho.
Existujú presvedčivé dôkazy o tom, že dopamín sprostredkuje motivačné procesy u dospelých ľudí. Hlboká mozgová stimulácia u pacientov s depresiou v miestach, ako je napríklad NaC, zvyšuje ich túžbu prijať konkrétne aktivity.33 Navyše, keď sú pacienti s Parkinsonovou chorobou liečení agonistami dopamínu, mnohí naznačujú, že majú vedľajší účinok intenzívnych túžob, medzi ktoré patrí hľadanie drog, hazardu a sexu.34
Po druhé, stimulačné procesy môžu byť tiež sprostredkované náborom dopaminergného prenosu v rámci nigrostriatálnej dráhy. Difeliceantonio & Berridge trénovali potkany, aby odpovedali na sacharózu podľa harmonogramu posilnenia druhého rádu, v ktorom kondicionovaní posilňovači súvisiaci s odmenou udržiavali hľadanie sacharózy v priebehu oneskorenia pred prístupom k sacharóze.35 Niektoré potkany vykazovali hľadajúce správanie smerom k zlepšenému stimulu (CS), zatiaľ čo iné vykazovali hľadajúce správanie smerom k cieľovej miske. Tieto potkany sa označovali ako sign-trackery a sledovače cieľov. Injekcie amfetamínu do dorsolaterálneho striata (DLS) potkanov zvýšili sledovanie znakov v sledovačoch znakov a sledovanie cieľov v sledovačoch cieľov. Zistili tiež, že sledovacie značky sa budú snažiť získať prístup k prezentáciám CS-páky a že počas experimentu sledujú páku na nových miestach. To ukazuje, že dopamín v DLS zvyšuje význam predikčných predikcií na zvýšenie podmieneného prístupu. Autori však mierne usúdili, že zlepšenie príťažlivosti bolo spôsobené silnejším správaním zameraným na cieľ a nie silnejšími návykmi. Tento dôkaz nenaznačuje; skôr nám to hovorí, že páka samotná sa stala podmieneným zosilňovačom. Na testovanie toho, či dopamín v DLS spôsobuje obvyklé správanie, sú potrebné experimenty s devalváciou, pri ktorých je znehodnotený cieľový výsledok. Keby bolo správanie skutočne obvyklé, boli by odolné voči devalvácii cieľov, pretože zvyky sa riadia asociáciami stimul-reakcia.
Celkovo experimenty ukázali, že motivačné procesy, ktoré riadia apetitívnu fázu motivovaného správania, sú sprostredkované primárne prostredníctvom prenosu dopamínu v mezolimbickej dráhe. Pretože dopaminergné zvyšovanie túžby po odmeňovaní môže nastať bez zmien v hedonickom hodnotení, ako je niekedy vidieť pri Parkinsonovej chorobe a drogovej závislosti u dospelých, zdá sa, že existuje disociácia medzi motivačnými a hedonickými procesmi. Čo však riadi tieto hedonické procesy?
Hedonické procesy u dospelých
Zdá sa, že endogénne opiáty zohrávajú významnú úlohu v hedonických procesoch. Injekcie agonistov MOR a DOR (delta-opioidný receptor) do rostrodorálneho kvadrantu mediálnej škrupiny NaC zvyšujú orofaciálne reakcie na sladkú chuť potkanov, zatiaľ čo agonizmus KOR (kappa-opioidný receptor) v rovnakej oblasti spôsobuje averziu.17 Agonita MOR vo vnútri zadného ventrálneho pallidum potkanov (VP), hlavnej výstupnej štruktúry NaC, blokuje normálne zvýšenia pozorované pri chuti sacharózy v hladných stavoch.36 Celkovo tieto údaje ukazujú, že rostrodorálny kvadrant mediálneho obalu NaC a zadného VP sú hedonické hotspoty a že opioidná neurotransmisia v týchto hotspotoch kóduje chuť na jedlo.
V mozgu sú dva hedonické hotspoty. Hotový bod mediálneho obalu NaC, približne jeden milimeter kubický na potkanoch, sa nachádza v rostrodorsálnom kvadrante škrupiny. Druhý hotspot je v zadnej ventrálnej pallidum. MOR a DOR a signalizácia v týchto hotspotoch stúpa, zatiaľ čo stimulácia KOR vyvoláva averziu.17 Naopak, hedonické chladné miesta existujú; Signalizácia MOR a DOR v týchto chladných miestach potláča chuť. Chladné škvrny sa nachádzajú vo vnútri kaudálneho obalu NaC a predného ventrálneho pallidum.37 Hotspoty vo VP a NaC sú spojené; ak je signalizácia opiátov blokovaná v jednej oblasti, potom nie je možné dosiahnuť väčšiu obľubu.17 Neurotransmisia opiátov cez NaC a VP buď zvyšuje alebo potláča chuť podľa toho, kde presne dochádza k stimulácii; Týmto spôsobom sa na týchto stránkach vytvorí efektívna klávesnica.28 Glutamatergický obvod od laterálneho hypotalamu (LH) po VTA je modulovaný orexínom.38 Orexín z LH tu pôsobí na zvýšenie subjektívneho pocitu počas hladu.
Zistenia, ktoré spájajú opiáty s hedonickými procesmi, sa replikovali aj u ľudských jedincov. Ziauddeen a kol. Poskytli fajčiarom vo veku 18 - 60 rokov antagonistu MOR GSK1521498.39 V porovnaní s kontrolami užívatelia drogovej závislosti od drogy preukázali významné zníženie svojich samohlásených hedonických reakcií na sladené jedlá.
Dohromady, existuje dôkaz o disociácii medzi motivačnými a hedonickými procesmi, pričom dopamín kontroluje prvý a opiáty.Obrázok 1). To však nevysvetľuje, prečo užívatelia kokaínu často hlásia pocity vysokej a eufórie, keď je primárnym účinkom kokaínu zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu.40 Preto je potrebné bližšie sa pozrieť na túto disociáciu.
Rozdelenie medzi motivačnými a hedonickými procesmi. Stimulačné procesy „chcú“ motivujúce správanie riadia stimulačné procesy. Je všeobecne známe, že stimulačné procesy sú sprostredkované dopaminergnou signalizáciou. Na druhej strane hedonické procesy riadia konzumnú fázu motivovaného správania. Ovládajú chuť na odmeny a predpokladá sa, že sú sprostredkované opioidnou signalizáciou.
Táto disociácia sa ďalej skúmala
Pri bližšom skúmaní sa disociácia medzi úlohou opiátov a úlohou dopamínu v motivačných a hedonických procesoch javí ako príliš zjednodušená. Existujú jemné a nie také jemné nuansy.
Jemné nuansy
Po prvé, dôkazy naznačujú, že v hedonických procesoch, ktoré riadia zosilňujúce účinky psychostimulačných drog, existujú jemné nuansy. Zdá sa, že zosilňujúce účinky psychostimulačných liekov sú sprostredkované aspoň čiastočne prostredníctvom dopamínovej signalizácie a nie opiátovej signalizácie. Toto predstavuje špeciálny scenár, v ktorom sa zdá, že dopamín zohráva úlohu v hedonických procesoch. Giuliano a kol. Vyškolil potkany, aby si sami podávali kokaín alebo heroín.41 Boli podané antagonisty MOR GSK1521498 alebo naltrexón (NTX). GSK1521498 má úplnejší antagonistický profil, zatiaľ čo sa uvádza, že NTX má parciálnu agonistickú aktivitu na MOR.42 V rámci nepretržitého posilňovacieho programu žiadny liek neovplyvňoval samopodávanie kokaínu; dávky obidvoch liekov však zvýšili samoaplnenie heroínu (potkany zvýšili svoju reakciu na prekonanie antagonizmu). Skutočnosť, že antagonisty MOR nemali žiadny účinok na samopodanie kokaínu naznačuje, že stimulácia MOR nesprostredkováva primárne zosilňujúce účinky kokaínu. Stimulačné lieky, ako je napríklad kokaín, vedú k zvýšeniu extracelulárnych hladín dopamínu v NaC. Zobrazovacie štúdie ukázali, že tieto zvýšenia súvisia s euphoriou, ktorú si sám uviedol.43 Tento dôkaz v kombinácii s dôkazmi od Giuliana a kol. Zvyšuje váhu teórie, že dopamín sprostredkuje chuť na stimulačné lieky.
Antagonizmus dopamínových receptorov u ľudí však trvalo neznižuje hodnoty spojené so stimulačnými liekmi. Napríklad pimozid, antagonista dopamínového receptora, neblokuje u ľudí amfetamínom indukovanú eufóriu.44 Alternatívne vysvetlenie, ktoré toto vysvetľuje, je to, že stimulačné lieky sekundárne prijímajú endogénny opioidný systém v NaC, čo vedie k vytváraniu potešenia ako sekundárneho účinku.45 Tento nábor je však často regulovaný nepretržitým užívaním drog, a preto nemôže vysvetľovať, prečo narkomani pri užívaní psychostimulačných drog závisia od seba. Namiesto toho je pravdepodobnejšie, že intenzívne túžby, vyvolané zvýšením dopamínu, sa prehodnocujú subjektívne ako potešenie u ľudí.12 Preto je oddeľovanie obľub od túžby náročným procesom. To znamená, že pokiaľ ide o psychostimulačné drogy, dochádza k subjektívnemu prekrývaniu motivačných a hedonických procesov. To má dôležité dôsledky pri zvažovaní farmakologickej liečby drogovej závislosti u dospelých ako pravdepodobne liekov, ktoré fungujú v oboch systémoch.
Nie tak jemné nuansy
Dopamínová signalizácia v súčasnosti dominuje teoretickým rámcom motivačných procesov. Rastúca časť práce však naznačuje, že signalizácia opiátov tiež hrá úlohu. Podľa harmonogramu zosilnenia druhého rádu potkany, ktorým bol podaný antagonista MOR GSK1521498, výrazne znížili svoje správanie pri hľadaní potravy pred prezentáciou potravy.46 Harmonogramy zosilnenia druhého poriadku sú opatrenia na hľadanie pod kontrolou. Predpokladá sa, že správanie pri vyhľadávaní pomocou podnetu je kontrolované neurotransmisiou dopamínu, ale v tomto experimente sa GSK1521498 podarilo toto správanie znížiť. To dokazuje, že opiáty hrajú úlohu v predvídacích mechanizmoch. Zníženie správania pri vyhľadávaní by mohlo byť spôsobené činnosťou GSK1521498 v súvislosti s MOR na GABAergických interneurónoch vo VTA alebo zmenami vplyvu, ktoré majú podmienené stimuly na inštrumentálnu reakciu.
Opioidná aktivita na MORs na GABAergické interneuróny vo VTA nepriamo vedie k zvýšeniu uvoľňovania dopamínu v NaC, čo vedie k zvýšeniu motivačnej motivácie. Opiáty inhibujú GABAergické interneuróny, ktoré dezinhibujú dopamínové neuróny VTA.47 Opiáty tiež priamo pôsobia na MOR na neurónoch NaC a v mnohých ďalších oblastiach. Opiátové receptory a dopamínové receptory na NaC neurónoch signalizujú prostredníctvom Gi; signalizácia je teda vylepšená.47
GSK1521498 preto účinkuje tak, že inhibuje nepriame a priame pôsobenie opiátov na MOR v tejto dráhe. Existuje však alternatívne vysvetlenie zníženia správania pri hľadaní, ktoré prináša GSK1521498. MOR v BLA sú potrebné na stimulačné vzdelávanie.22,36 Stimulačné učenie je proces, v ktorom sú pozitívne účinky odmeny kódované ako motivačná hodnota, ktorá usmerňuje budúce správanie pri hľadaní odmeny. Preto antagonizmus v BLA môže oslabiť kódovanie inštrumentálnych asociácií, čo vedie k zníženiu správania pri hľadaní. Štúdia porovnávajúca účinky lokalizovaného a systémového pôsobenia antagonistov MOR by pomohla lepšie analyzovať účinky opiátov na hľadanie správania.
Existujú aj ďalšie miesta, kde opioidná neurotransmisia môže sprostredkovať motivačné procesy. Po prvé, dôkazy podporujú úlohu opiátov v motivačných procesoch v DLS. V experimente na automatické tvarovanie, pri ktorom bol DORG potkanov injikovaný MOR agonista DAMGO, bolo zistené, že správanie pri hľadaní je špecifické pre každú krysu. Niektoré potkany defekovali do bránky v očakávaní odmeny, zatiaľ čo iné potiahli páku CS. Injekcie DAMGO zvýšili cue-kontrolovaný prístup u oboch typov krýs. To ukazuje, že agonizmus MOR v DLS hrá úlohu v apetitívnych procesoch.35 Ďalej sa tiež zistilo, že agonizmus MOR v centrálnom jadre amygdaly (CeN) zvyšuje stimulačný význam podnetov spárovaných odmeňovaním a zvyšuje správanie pri hľadaní potkanov.22
U ľudí sa uskutočnili iba systémové manipulácie. Cambridge a kol. Podal GSK1521498 pacientom so stredne veľkým návykom.48 V porovnaní s kontrolami vykazovali pacienti, ktorí dostávali liek, menšie úsilie na udržanie obrázkov chutného jedla na svojich obrazovkách pomocou snímača sily priľnavosti. To ukazuje, že droga znížila ochotu pracovať pre prospešné stimuly a naznačuje, že droga, a teda opiáty, zohrávajú úlohu v stimulačných mechanizmoch. Úloha opiátov sa však javí ako komplexná, keďže Ziauddeen a kol. Uviedli, že GSK1521498 sa nelíšil od placeba, pokiaľ ide o účinky na hmotnosť, hmotnosť tuku a skóre konzumácie nadmerného miazgového príchutu.39 Antagonisti MOR majú teda v praxi zmiešané účinky na motivované správanie.
Súhrnne možno povedať, že dôkazy naznačujú, že opiáty aj dopamín sprostredkujú želanie a páčenie v určitých situáciách. Dôkazy tiež naznačujú, že sa nám páči naše kognitívne hodnotenie motivačných a hedonických procesov. Preto dochádza k prekrývaniu motivačných a hedonických procesov. Toto prekrývanie obvodov odmeňovania dospelých môže mať dôležité dôsledky pre analýzu teórií obvodov odmeňovania adolescentov.
Spracovanie odmien v dospievaní: teória duálnych systémov
Počas dospievania sledujú rysy vyhľadávania a impulzivity odlišné vývojové trajektórie.5 V polovici dospievania sú vysoká hladina hľadania pocitov a impulzívnosti. Hľadanie zmyslov má krivočiary vzťah s vekom počas dospievania. Predpokladá sa, že to odráža hyperaktivitu obvodov odmeňovania spôsobenú rýchlou maturáciou striata v porovnaní s PFC. Impulzívnosť má negatívny lineárny vzťah s vekom počas dospievania. Predpokladá sa, že to odráža zvýšenú kognitívnu kontrolu pri vývoji PFC. Toto tvorí základ teórie duálnych systémov, ktorá uvádza, že hľadanie senzibilít a impulzivita sa najprv zvyšujú počas dospievania kvôli nerovnováhe medzi už zrelým systémom odmeňovania a nezrelým kognitívnym kontrolným systémom v PFC.5 Nasledujúce časti sa podrobnejšie zaoberajú mechanizmami odmeňovania počas dospievania spolu so stručným opisom kognitívnych zmien, ktoré sa vyskytujú aj počas dospievania, s odkazom na štúdie dospievania v celom texte.
Vývoj neurocircuitry riadiacej hľadanie citov v dospievaní
Zvýšená aktivácia stimulačných obvodov počas dospievania
Zdá sa, že hľadanie citov sa zvyšuje v dospievaní v dôsledku hyperaktivity obvodu, ktorý sprostredkúva motivačné procesy. Burton a kol. Porovnávali získanie podmienenej odpovede u dospievajúcich a dospelých potkanov.49 Po prvé, dospievajúce a dospelé potkany sa naučili spájať dodávku sacharózy s CS-svetlom so svetlým tónom. Potom sa zmerala reakcia na páku, ktorá poskytla CS, aby sa otestovalo, či sa CS stala podmieneným zosilňovačom. Po extenzívnom tréningovom pláne (420 párov počas 14 dní) dospievajúce potkany reagovali na páku, zatiaľ čo dospelé potkany to nepreukázali, čo dokazuje, že pri relatívne minimálnom tréningu môžu dospievajúce potkany reagovať na kondicionované zosilňovače. To naznačuje, že motivačné procesy môžu byť u dospievajúcich v porovnaní s dospelými zlepšené. Autori tiež dali dospievajúcim potkanom antagonisty dopamínu a opioidného receptora a merali účinky na podmienenú odpoveď, pričom obidve manipulácie znížili odpoveď na páku predpovedajúcu CS. To naznačuje, že u adolescentov zohrávajú pri sprostredkovaní motivačných procesov úlohu opiáty aj dopamín. Dopamín zvyšuje stimulačné procesy prostredníctvom signalizácie v mezolimbickej dráhe a opiáty zvyšujú stimulačné procesy prostredníctvom pôsobenia na MOR na GABAergické interneuróny vo VTA alebo pôsobením na MOR na BLA.
Dôkazy od ľudí tiež naznačujú, že v dospievaní sú podporené motivačné procesy. Metaanalýza štúdií fMRI u dospelých a adolescentov zaznamenala vyššiu mieru aktivácie NaC u adolescentov v porovnaní s dospelými počas spracovania odmien.50 Urošević a kol. Okrem toho zistili, že počas dospievania sa samoohlásené zvýšenie citlivosti na podnety prostredia odrážalo zvýšením objemu NaC.6 Celkovo možno povedať, že dôkazy z týchto štúdií na zvieratách a ľuďoch naznačujú, že v dôsledku zvýšenej aktivity v NaC dospievajúci zažívajú väčší význam odmeňujúcich stimulov. To pomáha vysvetliť, prečo sa hľadanie adolescencie zvyšuje v dospievaní.
Vysvetľovacia sila zvýšenej aktivity NaC pri dospievaní je ďalej posilnená dôkazmi, ktoré vysvetľujú rodové rozdiely, ktoré sa vyskytujú pri hľadaní senzácií. Dospievajúci chlapci zvyčajne prejavujú viac úsilia pri hľadaní senzácie ako dospievajúce dievčatá.51 Alarcón a kol. Porovnávali mozgovú aktivitu dospievajúcich chlapcov a dievčat počas úlohy Kolo šťastia.52 Chlapci mali vyššiu aktivitu NaC v porovnaní s dievčatami, čo tiež súviselo so zvýšenými rizikovými rozhodnutiami počas úlohy a so zvýšenou motiváciou význačných orgánov. Je dôležité poznamenať, že rodové rozdiely neboli sprostredkované rozdielmi v hladinách pohlavných hormónov. To znamená, že vyššia aktivita NaC hrá kľúčovú úlohu pri hľadaní senzácií počas dospievania prostredníctvom zvýšenia významu odmeňujúcich stimulov. Vychádzajúc z dôkazov v štúdiách na potkanoch,49 zdá sa, že táto vyššia aktivita NaC je sprostredkovaná prekrývaním medzi aktivitou neurobiologických substrátov zapojených do motivačných a hedonických procesov; sú tu dôležité dopaminergný prenos aj prenos opiátov.
Alternatívne vysvetlenie zistenia, že dospievajúci majú vyššiu aktiváciu NaC v porovnaní s dospelými počas spracovania odmien50 je to, že ich mozgy majú zmenený fázový signál učenia sa dopamínu na rozdiel od zvýšeného výdatnosti odmeňujúcich stimulov. Cohen a kol. Zistili, že na fMRI boli signály dopamínergnej predikcie chyby v striatu vyššie u adolescentov v porovnaní s dospelými účastníkmi.53 To naznačuje, že vzdelávací signál spojený s odmeňujúcimi sa stimulmi sa v dospievaní mení. Zvýšený signál chyby dopaminergnej predikcie by mohol vysvetliť vyššiu aktiváciu pozorovanú v NaC a mohol by tiež prispieť k zvýšenému správaniu pri hľadaní senzácií, ktoré sa pozoruje v dospievaní.
Túto teóriu ďalej posilňujú dôkazy zo štúdií fMRI, ktoré ukazujú, že dospievajúci vykazujú zníženú striatálnu aktivitu počas fázy očakávania odmeny v porovnaní s dospelými;54 ukazujú však zvýšenú striatálnu aktivitu počas oznámenia / výsledku fázy odmeňovania.55 Tieto nálezy sú charakteristické aj pre závislosť u dospelých. Luijten a kol. Zistili, že dospelí s poruchou užívania návykových látok mali zníženú aktiváciu fMRI počas predvídania odmeny, ale zvýšenú aktivitu ventrálneho striata počas výslednej fázy odmeny.56 Vysvetlenie zistení zistených pri dospievaní a pri poruchách spojených s užívaním návykových látok u dospelých je deficit v odmeňovaní.56 Počas bežných procesov odmeňovania dochádza k zvýšenej aktivite v striatálnych regiónoch v reakcii na neočakávané odmeny (výsledná fáza).57 Tieto signály predstavujú signály predikčných chýb.57 Počas procesu učenia sa tieto signály spájajú s narážkami, ktoré predpovedajú odmenu (fáza predvídania).57 Znížená striatálna aktivita pozorovaná počas dospievania a poruchy užívania návykových látok pre dospelých by mohla odrážať nedostatok učenia, pri ktorom existuje porucha v predikcii odmien.58 To by viedlo k pretrvávajúcim chybám v predikcii, pretože budúce odmeny by boli neočakávané.58 Toto vysvetľuje vysokú striatálnu aktivitu vo fáze oznámenia / výsledku odmeňovania, pretože predstavuje „chyby presnosti“ „neočakávaných“ odmien. Z vyššie uvedených dôkazov sa zdá, že v období dospievania aj poruchy návykových látok u dospelých existuje horší proces učenia sa odmeňovania. Dospievajúcim, ktorí prejavujú túto zvýšenú aktivitu NaC vo výslednej fáze odmeňovania / zhoršeného učenia sa, by mohlo byť väčšie riziko vzniku závislosti neskôr v živote, ak začnú užívať drogy počas dospievania, pretože ich mozgy sa už správajú podobným spôsobom ako dospelí s užívaním návykových látok. porucha.
Znížená kognitívna kontrola
Zdá sa, že znížená kognitívna kontrola počas dospievania tiež prispieva k eskalácii hľadania pocitov počas tohto obdobia. Normálne je vývoj PFC zdĺhavý a končí koncom dospievania.59 Keď PFC dozrieva, zlepšujú sa výkonné funkcie, ako je inhibícia a plánovanie.60 Pomáha to vysvetliť, prečo sa hľadanie prístupu znižuje v prístupe k dospelosti.
Vývoj neurocircuitry riadiacej impulzivitu v dospievaní
Druhým typom správania, ktoré sa môže počas dospievania zvýšiť, je impulzivita. Impulzívnosť je tendencia konať podľa želaní bez premýšľania o dlhodobých dôsledkoch61 a je spočiatku vysoká počas dospievania. Predpokladá sa, že je to kvôli zníženej kognitívnej kontrole, ktorá je spôsobená nezrelosťou v PFC. Impulzívnosť neskôr klesá od strednej dospievania do dospelosti, keď PFC dozrieva.5
Regulačné mechanizmy v rámci NaC
Úloha, ktorú PFC zohráva pri kontrole impulzivity zhora nadol, sa všeobecne uznáva. Existujú však náznaky, že NaC môže tiež prispievať zdola nahor.62 Po prvé sa zdá, že jadro NaC je dôležité pre reguláciu impulzivity. V miere impulzivity podľa výberu dostali dospievajúce potkany s obmedzením potravy na výber medzi pákou, ktorá dodáva oneskorene 4 potravinové pelety, a pákou, ktorá okamžite dodáva jednu malú potravinovú peletu. Excitotoxické lézie jadra NaC zhoršili schopnosť potkanov zvoliť oneskorenú väčšiu odmenu.63 Tieto údaje naznačujú, že jadro NaC hrá úlohu pri regulácii impulzivity.
Ďalšie štúdie ukázali, že do týchto regulačných mechanizmov je zapojený dopaminergný prenos. Besson a kol. Použili in situ hybridizáciu na meranie expresie dopamínu D2- hladiny receptorov v mozgu potkanov s vysokou impulzivitou a nízkou impulzivitou.64 Potkany s vysokou impulzivitou mali nižšie hladiny dopamínu D2-receptorová mRNA v mezolimbickej dráhe ako potkany s nízkou impulzivitou. Autori to študovali podrobnejšie, keď dávali potkanom s vysokou impulzivitou infúzie D2/D3- antagonista receptora do jadra alebo obalu NaC a merala impulzivita pri 5-výberovej sériovej reakčnej dobe.65 Infúzie jadra NaC významne znížili impulzivitu, zatiaľ čo infúzie plášťa NaC zvýšili impulzivitu. Tieto zistenia spolu implikujú accumbal dopamín v regulácii impulzívnosti.
Okrem dopaminergnej transmisie môže hrať úlohu pri regulácii impulzivity aj opioidergná transmisia v NaC. Olmstead et al vyškolili dospelých knockoutovaných myší MOR a DOR v úlohe hrabania nosa, ktorá meria motorickú impulzivitu.66 Myši s knockoutom MOR vykazovali zníženú motorickú impulzivitu, zatiaľ čo myši s knockoutom DOR boli impulzívnejšie ako kontroly. Tieto dáta naznačujú, že signalizácia MOR slúži na zvýšenie impulzivity a signalizácia DOR na jej zníženie. Pretože jadro NaC je bohaté na MOR, je pravdepodobné, že opioidergický prenos tu spôsobuje účinky pozorované v tejto štúdii. Štúdie, ktoré podávajú MOR-antagonisty v jadre alebo škrupine NaC a merajú impulzivitu u potkanov, by tu pomohli potvrdiť účinok opiátov. Existujúce dôkazy však stále naznačujú prekrývanie funkcií substrátov, ktoré sprostredkúvajú motivačné a hedonické procesy.
Prekrývanie funkcie substrátov sprostredkujúcich stimulačné a hedonické substráty preto prispieva k zvýšenému vyhľadávaniu pocitov a zvýšenej impulzivite pozorovanej pri dospievaní. Okrem toho je hyperaktivita mechanizmov v NaC nevyvážená nezrelým kognitívnym kontrolným systémom v PFC. Preto sa zdá, že teória duálnych systémov poskytuje ucelený prehľad o hľadaní pocitov a impulzívnosti, ktoré sa prejavujú v dospievaní. Je však dôležité poznamenať, že v období adolescencie existujú rozdiely medzi jednotlivými jedincami. Niektorí mladí ľudia zažívajú rýchle zmeny v hladinách hľadania pocitov a impulzívnosti, keď prechádzajú dospievaním, zatiaľ čo iní si udržiavajú konštantnú úroveň týchto znakov s vekom.5 Toto je významné, pretože tieto vlastnosti sú prediktívne endofenotypy u drogovej závislosti u dospelých. Prepojenia medzi profilom odmeňovania drogovej závislosti u dospelých a prítomnosťou týchto znakov v dospievaní by mohli objasniť, prečo je vek nástupu hlavným rizikovým faktorom rozvoja závislosti.
Mechanizmy podporujúce závislosť od skorého nástupu (dospievanie)
Aj keď väčšina dospievajúcich prechádza dospievaním bez akýchkoľvek dlhodobých problémov, značná časť je ohrozená neskorším vývojom drogovej závislosti. Tínedžeri, ktorí začali s užívaním drog pred 14. rokom veku, sú vystavení najväčšiemu riziku závislosti od látok.67 Preto dospievanie predstavuje vývojovo citlivé obdobie, kedy začatie užívania drog môže vystaviť väčšie riziko neskoršiemu vývoju drogovej závislosti.
Drogová závislosť dospelých je definovaná ako nutkavé užívanie drog, ktoré pretrváva aj napriek negatívnym dôsledkom.68 Strata kontroly je ústredným znakom poruchy, pretože správanie je spočiatku zamerané na cieľ, ale potom sa stáva svojou povahou obvyklou a nutkavou. Drogovú závislosť dospelých možno charakterizovať tromi hlavnými rysmi; stimulačná senzibilizácia, zvýšená tvorba návykov a znížená kognitívna kontrola. Po prvé, opakovaná expozícia návykovým drogám spôsobuje senzibilizáciu motivačných procesov. NaC zvyšuje svoju reakciu na drogy a narážky spárované s liekom, čo spôsobuje aberantnú motiváciu k užívaniu drog. V priebehu času sa vyskytuje aj hedonická allostáza. Z tohto dôvodu užívatelia drog naďalej užívajú drogy na zmiernenie negatívnych afektívnych stavov, ktoré sa vyskytujú. V priebehu času dochádza tiež k posunu od správania zameraného na cieľ k obvyklému správaniu a počas tohto obdobia sa zvyšuje aj impulzívne správanie. Aberantné motivačné procesy a zvýšená zvyčajná kontrola správania nakoniec vedú k motivačným návykom. Tieto stimulačné návyky sprostredkujú nutkavé vyhľadávanie liekov, ktoré sa prejavuje u drogových závislostí dospelých.68
Cieľom nasledujúcej časti je prediskutovať súvislosti medzi tromi hlavnými charakteristikami závislosti na dospelých, ktoré boli zdôraznené vyššie, a charakteristickými behaviorálnymi vlastnosťami, ktoré sa prejavujú v dospievaní. Dúfame, že tým objasníme možný mechanizmus zvýšenej zraniteľnosti neskoršieho rozvoja závislosti súvisiacej s užívaním drog u dospievajúcich.
Zvýšená stimulačná senzibilizácia
Senzibilizácia opisuje proces, pri ktorom opakované podávanie stimulu zvyšuje reakciu na tento stimul. Dôkazy naznačujú, že drogy senzibilizujú mezolimbický dopamínový systém pri drogovej závislosti dospelých. Napríklad u potkanov zvyšujú intermitentné dávky amfetamínu dodávané experimentátormi vzorce vypaľovania neurónov v mezolimbických štruktúrach.32 Tieto nálezy sa replikovali aj u ľudí, kde opakované prerušované dávky amfetamínu senzitizujú uvoľňovanie dopamínu v NaC. O rok neskôr drogová výzva s amfetamínom stále viedla k zvýšenému uvoľňovaniu dopamínu.69 To ukazuje, že účinky senzibilizácie sú dlhotrvajúce. NaC, ktorý je súčasťou mezolimbického dopamínového systému, je potrebný pre pavloviánske stimuly na kontrolu inštrumentálnej reakcie. V rámci harmonogramov zosilnenia druhého rádu sa predpokladá, že senzibilizácia uvoľňovania dopamínu sprostredkuje vyhľadávanie drog pod kontrolou. U potkanov antagonisty dopamínového receptora oslabujú vyhľadávanie kokaínu pod kontrolou.70 Zdá sa teda, že precitlivenosť dopaminergných neurónov v NaC je zodpovedná za aberantnú priraďovanosť liekom a narážkam spárovaným s liekom, čo vedie k patologickému hľadaniu liekov. Toto je teória stimulačnej senzibilizácie drogovej závislosti dospelých.32
Intenzívne hľadanie drog u dospelých drogových závislostí sa podobá intenzívnemu hľadaniu odmien, ktoré vidia niektorí dospievajúci. Senzibilizácia liekov sa ešte v dospievaní nevyskytla, ale, ako už bolo uvedené, rovnaký systém je hyperaktívny. V dospievaní hyperaktivita tohto systému sprostredkuje hľadanie senzorov, čo je prediktor začiatku užívania drog.11 Dospievajúcim, ktorí vykazujú vysokú hladinu tejto vlastnosti, je preto zvýšené riziko začatia užívania drog. Je možné, že dospievajúci s vysokou senzáciou začnú užívať drogy častejšie, pretože obvody hyperaktívneho výbežku zlepšujú motivačné procesy a mimoriadne kladne zvyšujú pozitívny prínos.49
Je dôležité poznamenať, že hoci vyhľadávanie senzorov predpovedá začatie užívania drog, nepredstavuje riziko pre neskorší vývoj závislosti na drogách. Dôkazy naznačujú, že hľadanie senzácie môže byť za určitých podmienok ochranným faktorom.9 Čo to však sprostredkuje? Hľadanie senzorov sa meria u ľudí pomocou stupnice na zisťovanie senzácií (SSS-V). Podkategóriami zameranými na hľadanie pocitov a citov na nudu je medzidruhový preklad preferencie novosti u potkanov, znak, ktorý predpovedá vývoj nutkavého užívania drog u krýs, ktoré si môžu samy podávať kokaín.71 Podskupiny hľadania vzrušenia a zábrany pri hľadaní pocitov súvisia iba s celkovým znakom hľadajúcim pocit, čo je hlavný znak predpovedajúci začatie užívania drog.71 V konštrukcii na hľadanie senzorov je teda možné vidieť disociáciu, kde riziko rozvoja nutkavého užívania drog závisí od toho, na ktoré subkategórie dospievajúcich vysoko skóre.
Zvýšená tvorba návykov
Ďalším charakteristickým znakom drogovej závislosti dospelých je zvýšená tvorba návykov.68 Pri poruchách užívania návykových látok u dospelých sa správanie pri hľadaní drog postupne mení z cieľového zamerania na zvyčajné. Dôkazom toho je skutočnosť, že správanie pri vyhľadávaní kokaínu a alkoholu je spočiatku citlivé na znehodnotenie výsledku u potkanov; avšak v priebehu času sa správanie stáva podnetom a odoláva devalvácii.72,73 Prenos dopamínu v DLS je zodpovedný za túto zvyčajnú reakciu na lieky viazané na stimuly. Everitt a kol. Uviedli, že po dlhodobej expozícii kokaínu sa uvoľňovanie dopamínu zvýšilo iba v dorzálnom striate pri vyhľadávaní kokaínu pod kontrolou.74
DLS získava kontrolu nad správaním pri hľadaní drog prostredníctvom funkčných striato-nigro-striatálnych slučiek, ktoré existujú medzi ventrálnym striatom, stredným mozgom a dorzálnym striatom, čo potvrdili dôkazy od spoločnosti Belin & Everitt v roku 2008.75 Potkanom sa podali jednostranné lézie jadra NaC a infúzie antagonistu dopamínu do kontralaterálneho DLS, aby sa bilaterálne prerušili striato-nigro-striatálne spojenia. Manipulácia znížila cue-kontrolované správanie pri hľadaní drog u potkanov. To ukazuje, že striato-nigro-striatálne slučky udržiavajú cue-kontrolované správanie a že toto správanie je sprostredkované dopaminergným prenosom v DLS.
Pri drogovej závislosti dospelých sa zvyčajné správanie pri hľadaní drog nakoniec stáva nutkavým.68 Impulzivita je prediktívny endofenotyp pre rozvoj kompulzívneho hľadania kokaínu a závislosti.10 Toto kladie adolescentov, ktorí sú na tomto znaku vysoko, zvýšené riziko rozvoja nutkavého správania pri hľadaní drog.
Je zaujímavé, že zvýšené riziko rozvoja nutkavého užívania drog, ktoré je spojené s podskupinami vyhľadávania pocitov a nudou vnímania, by mohlo byť vyvolané spojením týchto podskupín s impulzívnosťou. Molander a kol. Testovali potkany s vysokou impulzivitou na reaktivitu a preferenciu novosti.76 Potkany s vysokou impulzivitou vykazovali preferenciu pre nové prostredie a boli rýchlejšie pri začatí experimentálneho správania v nových podmienkach, zatiaľ čo potkany s nízkou impulzivitou mali tendenciu tráviť viac času v známej časti zariadenia. To naznačuje, že potkany s vysokou impulzivitou sú tiež vysoko vyhľadávané a náchylné na nudu. Preto by vysoké opatrenia týkajúce sa subškálov na hľadanie senzorov, ktoré korelujú s impulzívnosťou, mohli vysvetliť, prečo hľadanie senzorov nie je vždy ochranným faktorom.
Stručne povedané, podskupiny hľadania pocitov; citlivosť na nudu a hľadanie skúseností súvisia s neskorším vývojom nutkavého užívania drog.71 Impulzívnosť tiež nezávisle koreluje s neskorším vývojom nutkavého užívania drog.10 Zaujímavé však je, že vyššie uvedené podskupiny vyhľadávania a impulzívnosti spolu tiež súvisia.76 To znamená, že tieto vlastnosti správania nie sú také diskrétne. Rozmazanie medzi motivačnými a hedonickými procesmi, ktoré je videné neurobiologicky 49,66 v dospievaní sa tiež vníma behaviorálne, pretože dochádza k rozmazaniu hraníc medzi vyhľadávaním a impulzívnosťou prejavov správania.71 Dá sa predpokladať, že dospievajúci, ktorí majú vysoké skóre v tejto konštelácii rozmazaných znakov, môžu byť neskôr v živote vystavení väčšiemu riziku vzniku závislosti (Obrázok 2).
Rozmazané rozdelenie medzi motivačnými a hedonickými procesmi. Rozostrenie medzi motivačnými a hedonickými procesmi, ktoré sa pozoruje neurobiologicky v období dospievania, sa tiež vníma behaviorálne, pretože dochádza k stieraniu hraníc medzi vyhľadávaním senzorov správania (SS) a impulzivitou (I). Dá sa predpokladať, že dospievajúci, ktorí majú vysoké skóre v tejto konštelácii rozmazaných znakov, môžu byť neskôr v živote vystavení väčšiemu riziku vzniku závislosti.
Znížená kognitívna kontrola
Konečným charakteristickým znakom drogovej závislosti u dospelých je znížená kognitívna kontrola.68 PFC si zaslúži výkonné fungovanie. Abnormality vo funkcii PFC hrajú úlohu pri vývoji nutkavého užívania drog. Goldstein a kol. Uviedli, že znížená hustota a hrúbka šedej hmoty PFC u drogovo závislých bola spojená so zvýšenou závažnosťou a dlhším obdobím poruchy užívania alkoholu a horšími exekutívnymi funkciami.77 Účinky sa pozorovali až do šiestich rokov od abstinencie. Tieto údaje naznačujú, že škoda, ktorú drogy spôsobujú PFC, prispieva k uľahčeniu a udržaniu závislosti v neskoršom veku. Dlhodobá povaha účinkov však tiež naznačuje, že štrukturálne abnormality v hustote šedej hmoty PFC by mohli byť pred zneškodnením prítomné pred zraniteľnosťou pred prijatím drog.
V dospievaní je fungovanie PFC tiež optimálne. Vývoj PFC sa predlžuje až do skorej dospelosti; kognitívna kontrola je teda počas dospievania znížená. Táto znížená kognitívna kontrola môže uľahčiť zvýšenie impulzívnosti a hľadania pocitov v polovici dospievania. Dospievajúci s vysokou úrovňou oboch znakov by mohli byť v najväčšom riziku rozvoja návykových látok v neskoršom veku.
Možno, že podpora kognitívnej kontroly u rizikových adolescentov v prístupe k dospelosti by mohla znížiť riziko vzniku závislosti v dospelosti? Sľubné dôkazy pochádzajú zo skúšky programu HOPE pre páchateľov v probácii, z ktorých mnohí sú dospelí s poruchami užívania návykových látok. Jednotlivci v programe musia denne zavolať do centra, aby zistili, či sú povinní sa zúčastniť testu na náhodné drogy. To podporuje výkonné fungovanie a kognitívnu kontrolu, pretože jednotlivci musia monitorovať svoje vlastné správanie a aktívne vstupovať do centra každý deň. Program HOPE bol sledovaný jeden rok náhodným prideľovaním. 13% členov HOPE zlyhalo pri testoch na drogy v porovnaní so 46% kontrol. Tieto údaje sú sľubné, pretože ukazujú silu, ktorú môže mať zvýšená kognitívna kontrola výsledkov.48
Ďalšie dôkazy, ktoré to podporujú, pochádzajú z randomizovanej kontrolnej skúšky so 732 žiakmi stredných škôl v Londýne.78 Účastníci, ktorí dosiahli vysoké skóre v oblasti impulzívnosti, hľadania pocitov a iných rizikových faktorov osobnosti pri zneužívaní návykových látok, boli zaradení do kontrolnej skupiny alebo do zásahovej skupiny pre zvládanie zručnosti. Cieľom zásahu pri zvládaní zručností bolo naučiť stanovovanie cieľov, uvedomovanie si správania a zjednodušené CBT. Kontrolná skupina mala vyššiu mieru užívania drog a viac drog, ktoré použila intervenčná skupina v priebehu dvojročného obdobia sledovania v porovnaní s intervenčnou skupinou. To ďalej podporuje názor, že zlepšenie kognitívnej kontroly u rizikových adolescentov by mohlo neskôr zabrániť vzniku poruchy návykových látok. Mali by sa vykonať aj dlhšie štúdie, aby sa vyhodnotila miera dlhodobého užívania drog u adolescentov v tomto type programu.
Závery a budúci výskum
Podrobné skúmanie mechanizmov, ktorými sa riadi odmeňovanie v dospievaní, umožnilo vidieť prekrývanie medzi funkciami neurobiologických substrátov, ktoré sprostredkúvajú motivačné a hedonické procesy. Zvýšená aktivácia stimulačných obvodov, o ktorých sa zistilo, že sa spolieha na dopaminergné aj opioidergné procesy, prispieva k zvýšenému vyhľadávaniu pocitov a impulzívnosti, ktoré sa pozorujú počas dospievania. Tieto vlastnosti sú tiež prediktívne endofenotypy pre vývoj drogovej závislosti v neskoršom veku; adolescenti, ktorí sú vysoko na oboch týchto črtách, sú preto vystavení najväčšiemu riziku neskoršieho rozvoja drogovej závislosti. Analýza prepojení medzi týmito prediktívnymi črtami a profilom drogovej závislosti pre dospelých zdôraznila niektoré kľúčové oblasti, na ktoré by sa mal budúci výskum zameriavať.
Po prvé, keďže vyhľadávanie a impulzivita sú riadené aktiváciou obvodov salience, liečba by sa tu mohla zamerať na dospelých aj adolescentov. Prekrývanie sa úlohy opiátov a dopamínu znamená, že by sa možno lieková terapia mala zamerať na duálne liečby, ktoré pôsobia na obidve dráhy.
Po druhé, zistenie behaviorálnych charakteristík v dospievaní, ktoré predpovedajú vývoj drogovej závislosti v neskoršom veku, otvára možnosť cielených preventívnych programov zameraných na vysoko rizikových mladých ľudí. Ako dokazuje program HOPE a zvládanie zručnosti, intervencie, ktoré posilňujú kognitívnu kontrolu, by sa mohli použiť ako liečebné nástroje v dospievaní na zníženie hladín hmatu a impulzivity u ohrozených osôb. Súčasné výsledky liečby drogovo závislých sú zlé. Externé monitorovanie, ktoré sa vyskytuje v rehabilitačných centrách, nezabráni recidíve užívania drog, keď sa jednotlivec vráti do komunity. Okrem toho lieky, ako je GSK1521498, ktoré znižujú návykové správanie, v praxi nefungujú dobre na zníženie nadmerného požitia alkoholu alebo na konzumáciu alkoholu. Kľúčom je jednoznačne poskytnutie kontroly a návratu závislým osobám. Spôsoby zvládania drogovej závislosti pre dospelých musia byť proaktívne; musia jednotlivcom umožniť interakciu s drogami, ale kontrolu nad nimi.
Budúci výskum v týchto oblastiach nemusí skončiť prínosným spôsobom liečby závislosti od drogových závislostí dospelých, tento výskum však napriek tomu rozšíri vedomostnú základňu a priblíži nás k praktickým riešeniam.
Poďakovanie
Chceli by sme sa poďakovať Dr. Davidovi Belinovi za podporu a poradenstvo v celom texte.
Príspevky autora
FK, OO a RM boli zapojené do koncepcie, návrhu, navrhovania, písania a konečného schválenia článku. Všetci autori súhlasia, že budú zodpovední za všetky aspekty presnosti a celistvosti diela.
;