Štruktúra MRI detského vývoja mozgu: Čo sme sa naučili a kam ideme? (2010)

Neurón. Rukopis autora; dostupné v PMC 2012 Feb 23.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neurón

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (MRI) umožňuje bezprecedentný prístup k anatómii a fyziológii vyvíjajúceho sa mozgu bez použitia ionizujúceho žiarenia. Za posledné dve desaťročia sa získali a analyzovali tisíce mozgových MRI snímok od zdravej mládeže a pacientov s neuropsychiatrickým ochorením s ohľadom na diagnózu, pohlavie, genetiku a / alebo psychologické premenné, ako je IQ. Počiatočné správy porovnávajúce rozdiely vo veľkostiach rôznych zložiek mozgu spriemerovaných cez veľké vekové rozpätia viedli k longitudinálnym štúdiám, ktoré skúmali trajektórie vývoja v priebehu času a hodnotenia nervových obvodov na rozdiel od izolovaných izolácií. Aj keď MRI stále nie je rutinnou diagnostickou pomôckou na hodnotenie detských neuropsychiatrických porúch, objavili sa vzorce typického versus atypického vývoja, ktoré môžu objasniť patologické mechanizmy a navrhnúť ciele na intervenciu. V tomto prehľade sumarizujeme všeobecné príspevky štrukturálnej MRI k nášmu pochopeniu neurodevelopmentu v zdraví a chorobe.

MRI anatómie mozgu v typickom pediatrickom vývoji

Ľudský mozog má zvlášť predĺžené dozrievanie, s rôznymi typmi tkanív, mozgovými štruktúrami a nervovými obvodmi, ktoré majú zreteľné vývojové dráhy, ktoré prechádzajú dynamickými zmenami v priebehu života. Pozdĺžne MR snímky typicky sa vyvíjajúcich detí a dospievajúcich demonštrujú zvyšujúce sa objemy bielej hmoty (WM) a obrátené trajektórie sivej hmoty (GM) tvaru U s veľkosťou vrcholov vyskytujúcich sa v rôznych časoch v rôznych regiónoch. Obrázok 1 ukazuje trajektórie veku a veľkosti z dlhodobej štúdie zahŕňajúcej 829 skenovanie od subjektov 387, vek 3 – 27 rokov (pozri Obrázok 1 a Doplnkové experimentálne postupy).

Obrázok 1 

Vývojové dráhy morfometrie mozgu: Vek 6 – 20 rokov

Celkový objem mozgu

V horeuvedenej kohorte detskej psychiatrie sa celkový mozgový objem sleduje obrátenou trajektóriou tvaru U vo veku 10.5 u dievčat a 14.5 u chlapcov (Lenroot a kol., 2007). U mužov aj žien je mozog už na 95% svojej maximálnej veľkosti podľa veku 6 (Obrázok 1A). V týchto vekových skupinách je priemerná veľkosť mozgu u mužov ~ 10% väčšia ako u žien. Tieto rozdiely v 10% sú v súlade s rozsiahlou literatúrou o neuroobrazení a postmortémovej štúdii u dospelých, často sa však vysvetľuje, že súvisia s väčšou telesnou veľkosťou mužov. U našich pediatrických subjektov sú však chlapčenské telá až po puberte väčšie ako dievčatá. Ďalším dôkazom, že veľkosť mozgu nie je úzko spojená s veľkosťou tela, je základné oddelenie mozgových trajektórií s veľkosťou tela, pričom veľkosť tela sa zvyšuje približne vekom 17.

Rozdiely vo veľkosti mozgu by sa nemali interpretovať tak, že nevyhnutne poskytujú akúkoľvek funkčnú výhodu alebo nevýhodu. V prípade rozdielov medzi mužmi a ženami nemusia hrubé štrukturálne opatrenia odrážať sexuálne dimorfné rozdiely vo funkčne relevantných faktoroch, ako sú neuronálna konektivita a hustota receptorov.

Sowell a jeho kolegovia merali zmeny v objeme mozgu v skupine detí 45 skenovaných dvakrát (s odstupom 2 rokov) medzi vekami 5 a 11 (Sowell a kol., 2004). Použitím veľmi odlišnej metódy, v ktorej bola zmeraná vzdialenosť medzi bodmi na povrchu mozgu a stredom mozgu, zistili zvýšenie veľkosti mozgu počas tohto vekového rozpätia, najmä v predných a týlnych oblastiach.

mozoček

Caviness et al., V prierezovej vzorke chlapcov 15 a dievčat 15 vo veku 7 – 11, zistil, že mozoček bol v tomto vekovom rozsahu u dospelých, ale nie mužov v tomto vekovom rozmedzí, čo naznačuje prítomnosť neskorého vývoja a sexuálneho dimorfizmu (Caviness a kol., 1996). Funkcia mozočka sa tradične opisuje ako súvisiaca s motorickým riadením, ale v súčasnosti sa všeobecne uznáva, že sa v mozgu podieľa aj na emočnom spracovaní a iných vyšších kognitívnych funkciách, ktoré dozrievajú počas dospievania (Riva a Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

V kohorte detskej psychiatrie boli vývojové krivky celkovej veľkosti mozgu podobné krivkám mozgu po inverznej vývojovej trajektórii tvaru U, ktorej maximálna veľkosť sa vyskytovala pri 11.3 u dievčat a 15.6 u chlapcov. Na rozdiel od evolučnejších novších mozgových hemisférických lalokov, ktoré sledovali obrátenú vývojovú trajektóriu tvaru U, sa veľkosť cerebelárnych vermis v tomto vekovom rozpätí nemenila (Tiemeier a kol., 2010).

Biela hmota

Biele zafarbenie „bielej hmoty“ je tvorené myelínom, mastné biele puzdrá tvorené oligodendrocytmi, ktoré obalujú axóny a drasticky zvyšujú rýchlosť neurónových signálov. Objem WM sa všeobecne zvyšuje počas detstva a dospievania (Lenroot a kol., 2007), ktoré môžu byť základom väčšej konektivity a integrácie rôznorodých nervových obvodov. Dôležitou črtou, ktorá bola ocenená len nedávno, je to, že myelín nielen maximalizuje rýchlosť prenosu, ale moduluje načasovanie a synchronizáciu neuronálnych schém vypaľovania, ktoré vytvárajú funkčné siete v mozgu (Fields a Stevens-Graham, 2002). V súlade s tým sa pri štúdii používajúcej mieru hustoty bielej hmoty na mapovanie regionálneho rastu bielej hmoty zistilo rýchle lokalizované zvýšenie medzi detstvom a dospievaním. Kortikospinálne trakty vykázali vzostupy, ktoré boli podobné z hľadiska veľkosti na oboch stranách, zatiaľ čo trakty spájajúce frontálny a temporálny región vykazovali väčší nárast v ľavostranných jazykových oblastiach (Paus a kol., 1999).

Šedá hmota

Zatiaľ čo WM sa zvyšuje počas detstva a dospievania, trajektórie objemov GM sledujú vývojovú trajektóriu v tvare písmena U. Rôzne vývojové krivky WM a GM sú v rozpore s intímnymi spojeniami medzi neurónmi, gliálnymi bunkami a myelínom, ktoré sú spoluúčastníkmi nervových obvodov a sú spojené celoživotnými recipročnými vzťahmi. Kortikálne zmeny GM na úrovni voxelu od vekov 4 do 20 rokov odvodené zo skenov subjektov 13, z ktorých každý bol naskenovaný štyrikrát v ročných intervaloch ~ 2, sú uvedené v Obrázok 2 (animácia je k dispozícii na http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay a kol., 2004b). Vek maximálnej hustoty GM je najskorší v primárnych senzorimotorických oblastiach a posledný v asociovaných oblastiach vyššieho poriadku, ako je dorsolaterálny prefrontálny kortex, dolný parietál a vynikajúci temporálny gyrus. Nevyriešenou otázkou je miera, do akej sú kortikálne redukcie GM vyvolané synaptickým prerezaním verzus myelináciou pozdĺž hranice GM / WM (Sowell a kol., 2001). Objem jadra kaudátu, subkortikálna štruktúra GM, tiež sleduje vývojovú dráhu v tvare písmena U, ktorej vrcholy sú podobné čelným lalokom, s ktorými zdieľajú rozsiahle spojenia (Lenroot a kol., 2007).

Obrázok 2 

Regionálne dozrievanie kortikálnej hrúbky: vek 4 – 21 rokov

Vývojové trajektórie: Cesta, ako aj cieľ

Významnou zásadou, ktorá sa v súčasnosti uvádza v literatúre o neuroobrazovaní, je to, že tvar trajektórií podľa veku môže súvisieť s funkčnými charakteristikami ešte viac ako s absolútnou veľkosťou. Napríklad v dlhodobej štúdii zahŕňajúcej snímky 692 od 307, ktoré sa typicky vyvíjali, boli vývojové krivky veku podľa kortikálnej hrúbky predpovedajúce IQ ako rozdiely v hrúbke kortikálu vo veku 20 rokov (Shaw a kol., 2006a). Trajektórie podľa veľkosti sú tiež diskriminačnejšie ako statické miery pre sexuálny dimorfizmus, pri ktorom sa u žien vyskytujú GM objemy v hornej línii 1 – 3 skôr skôr u žien (Lenroot a kol., 2007). Trajektórie sa stále viac používajú ako náročný fenotyp aj v psychopatologických štúdiách (Giedd a kol., 2008).

Mnoho psychiatrických porúch (detských aj dospelých) sa už dlho predpokladá, že odrážajú jemné abnormality vo vývoji mozgu. Anatomické štúdie vývoja mozgu oživili a rozšírili naše chápanie normálnych a abnormálnych vývojových modelov, ako aj plastickú reakciu na chorobu. Je nad rámec tohto prehľadu diskutovať o akejkoľvek poruche vo veľkej hĺbke, ale prehľad série štúdií zameraných na poruchu pozornosti / hyperaktivity (ADHD), veľmi skorú (detskú) schizofréniu (COS) a autizmus ilustruje niektoré kľúčové princípy.

Porucha pozornosti a hyperaktivity

ADHD je najbežnejšou poruchou neurologického vývoja v detstve, ktorá postihuje medzi 5% a 10% školákov a 4.4% dospelých (Kessler a kol., 2005). Spor o túto poruchu pretrváva z dôvodu absencie akéhokoľvek biologického diagnostického testu, frekvencie charakteristických symptómov (nepozornosť, nepokoj a impulzivita) v bežnej populácii, dobrého dlhodobého výsledku približne v polovici detských prípadov a možného nadmerné používanie stimulačnej liečby drogami.

Prierezové anatomické zobrazovacie štúdie ADHD dôsledne poukazujú na zapojenie čelných lalokov (Castellanos a kol., 2002), parietálne laloky (Sowell a kol., 2003), bazálna uzlina (Castellanos a Giedd, 1994), corpus callosum (Giedd a kol., 1994) a cerebellum (Berquin a kol., 1998). Zobrazovacie štúdie z fyziológie mozgu tiež podporujú zapojenie pravých frontálnych a bazálnych obvodov ganglií so silným modulačným vplyvom z mozgu (pozri pozri časť 4.4). Giedd a kol., 2001, na preskúmanie).

Vzhľadom na širokú škálu klinických výsledkov pozorovaných pri ADHD boli osobitne zaujímavé dlhodobé štúdie. Takéto štúdie naznačujú vývojové oneskorenie trajektórií kortikálnej hrúbky najvýraznejšie pre frontálne laloky (Shaw a kol., 2007a) (pozri Obrázok 3). Všeobecný obrazec primárnych senzorických oblastí dosahujúcich maximálnu kortikálnu hrúbku pred polymodálnymi asociovanými oblasťami vysokého poriadku sa vyskytoval v oblastiach s ADHD aj bez ADHD. Medián veku, do ktorého 50% kortikálnych bodov dosiahlo hrúbku píku, bol však 10.5 rokov pre ADHD a 7.5 rokov pre kontroly. Oblasť s najväčším vekovým rozdielom bola stredná prefrontálna kôra, ktorá dosahovala najvyššiu hrúbku v 10.9 rokoch u tých s ADHD a 5.9 rokov pri kontrolách.

Obrázok 3 

Vývojové oneskorenie kortikálnej hrúbky pri ADHD

Témou našich štúdií ADHD je to, že klinické zlepšenie sa často odráža zbližovaním vývojových trajektórií smerom k typickému vývoju a že pretrvávanie ADHD je sprevádzané progresívnou odchýlkou ​​od typického vývoja. Preukázali sme to pre kôru, kde klinické zlepšenie sprevádzala správna parietálna kortikálna normalizácia (Shaw a kol., 2006b) - a pre mozoček, kde progresívna strata objemu dolných zadných lalokov odráža pretrvávanie ADHD (Mackie a kol., 2007). Podobný princíp sa môže vzťahovať aj na hippocampus: deti s ADHD, ktoré sa zaoberajú remitáciou, vykazujú trajektóriu podobnú ako v prípade typického vývoja, zatiaľ čo pretrvávajúca ADHD je sprevádzaná progresívnou stratou objemu hippocampu (Shaw a kol., 2007b). Tieto vysoko významné nálezy sa vyskytujú nezávisle, a preto nemožno jednoducho vidieť ADHD ako „oneskorený frontálny vývoj“. Malo by sa tiež zdôrazniť, že doteraz tieto opatrenia samotné alebo kombinované nie sú klinicky užitočné ani pre diagnózu, ani pre klinický výsledok.

Stimulanty zostávajú najúčinnejšou a najbežnejšie používanou liečbou ADHD, zlepšujú správanie sa úlohy a minimalizujú rušivé príznaky. Skoršie štúdie naznačujúce, že stimulanty majú normalizujúci vplyv na vývoj subkortikálnych a bielych látok (Castellanos a kol., 2002) boli rozšírené na kortikálny vývoj (Shaw a spol., 2009) a na talamus (Logvinov a kol., 2009). Nie je známe, či táto normalizácia predstavuje plastické zmeny vyvolané aktivitou alebo liečbou alebo priamejší nervový účinok liekov.

Existujú značné epidemiologické a neuropsychologické dôkazy o tom, že ADHD sa najlepšie posudzuje rozmerovo, pretože leží na hranici nepretržitého šírenia symptómov a základných kognitívnych porúch. Preto sme sa pýtali, či sa kortikálny vývoj mozgu u typicky vyvíjajúcich sa detí so symptómami hyperaktivity a impulzivity podobá príznakom zisteným v syndróme. Konkrétne sme zistili, že pomalšia miera kortikálneho riedenia počas neskorého detstva a dospievania, ktorú sme predtým zistili pri ADHD, je tiež spojená so závažnosťou symptómov hyperaktivity a impulzivity u typicky vyvíjajúcich sa detí, čo poskytuje neurobiologický dôkaz o rozmernosti poruchy.

Schizofrénia

Schizofrénia sa všeobecne považuje za neurodevelopmentálnu poruchu (Weinberger, 1987; Rapoport a kol., 2005). Štúdia COS poskytuje vynikajúcu príležitosť skúmať špecifiká neurodevelopmentálnych odchýlok, pretože snímky (1) možno získať v najdynamickejších a najvýznamnejších obdobiach vývoja mozgu a (2) náprotivky typického ochorenia u dospelých, ktoré sa zvyčajne prejavujú u dospelých závažnejší fenotyp menej pravdepodobný, že bude ovplyvnený faktormi prostredia a pravdepodobnejší výskyt genetických vplyvov.

Štúdia COS prebieha na NIMH od 1990. Diagnóza sa robí pomocou nemodifikovaných kritérií DSM-III-R / IV a vo väčšine prípadov po hospitalizácii bez drogy. Aj keď sú zriedkavé, vyskytujúce sa 1 / 500th také často ako schizofrénia začínajúca u dospelých (AOS), prípady COS (doteraz n = 102) sa klinicky podobajú prípadom AOS s nízkym výsledkom, v ktorých všetky fenomenologické, rodinné a neurobiologické štúdie s COS ukazujú podobné nálezy ako v prípade AOS, čo naznačuje kontinuitu medzi týmito dvoma formami choroby (Gogtay a Rapoport, 2008).

Neuroimagingové nálezy z kohorty COS sú v súlade s literatúrou AOS, ktorá ukazuje zvýšený laterálny komorový objem, znížený celkový a regionálny objem kortikálnych GM, znížený objem hipokampu a amygdaly a zvýšené objemy bazálnych ganglií, ktoré progredovali počas dospievania (pozri pozri časť 4.8). Gogtay a Rapoport, 2008, na kontrolu). Najvýraznejšie odhalené dlhodobými údajmi je progresívna kortikálna GM strata počas dospievania (Thompson a kol., 2001) a oneskorený vývoj bielej hmoty (Gogtay a kol., 2008). Kortikálna redukcia GM sa stáva viac ohraničená s vekom (pretože zdravá skupina trajektórie kortikálneho riedenia „doháňa“ so zrýchleným obrazom kortikálnej GM straty pozorovanej pri COS). Bolo preukázané, že kortikálna GM strata pri schizofrénii je spôsobená stratou „neuropilu“, ktorá pozostáva z glií, synaptických a dendritických tŕňov a vaskulatúry (Selemon a Goldman-Rakic, 1999). Postmortálne štúdie nepreukázali žiadne rozsiahle straty neurónov pri schizofrénii alebo gliovú odpoveď na potenciálne poškodenie neurónov. Na základe týchto a iných konvergenčných údajov prevažovali vývojové modely abnormálnej synaptickej funkcie alebo štruktúry (Weinberger a kol., 1992).

Autizmus

Autizmus je definovaný abnormálnym správaním v sférach komunikácie, sociálnou príbuznosťou a stereotypným správaním v prvých 3 rokoch života. U detí s autizmom dochádza k skorému zrýchleniu rastu mozgu, ktoré prekračuje typické rozmery, čo vedie k prechodnému rozšíreniu mozgu (Courchesne a kol., 2007). Zobrazovanie mozgu a genetické štúdie COS poskytli neočakávané väzby na autizmus vzhľadom na „posun doprava“ v počiatočnom vývoji mozgu (rýchlejší rast mozgu v prvých rokoch života v autizme a predčasné zníženie hrúbky kôry počas dospievania pri COS) , Možný prechodný fenotyp zmeneného načasovania udalostí vývoja mozgu (Rapoport a kol., 2009) alebo boli navrhnuté alternatívne „polárne“ mozgové dráhy (Crespi a kol., 2010). Predpovedáme, že budúci výskum liečby sa zameria na látky, ktoré majú všeobecnejšie „normalizačné účinky“ na vývoj mozgu. K dnešnému dňu existuje obmedzené množstvo dôkazov, že stimulačné lieky môžu mať taký účinok, ako je uvedené vyššie (Sobel a kol., 2010).

Stručne povedané, klinické štúdie naznačujú diagnózne špecifické anatomické rozdiely v mozgu, ktoré síce nie sú diagnostické, ale začínajú objasňovať načasovanie a povahu odchýlok od typického vývoja. Použitie trajektórií (tj morfometrických mier podľa veku) ako endofenotypu môže poskytnúť diskriminačnú silu v prípade, že statické opatrenia nie sú (Giedd a kol., 2008). Je stále jasnejšie, že rovnaké molekulárne genetické riziko môže byť spojené s celým radom psychiatrických fenotypov vrátane autizmu, bipolárnej poruchy, schizofrénie, mentálnej retardácie a epilepsie. Naopak, ten istý psychiatrický fenotyp pravdepodobne odráža početné individuálne zriedkavé genetické abnormality, ako sú varianty počtu kópií (Bassett a kol., 2010; McClellan a King, 2010). Preskúmanie úlohy genetických variantov na načasovanie vývoja mozgu môže objasniť niektoré z týchto problémov citlivosti a špecifickosti.

Vysoká variabilita mozgových opatrení u jednotlivcov

Všetky vyššie uvedené údaje sa musia interpretovať s ohľadom na prekvapivo vysokú variabilitu mier veľkosti mozgu u jednotlivcov (Lange a kol., 1997). Táto vysoká variabilita sa vzťahuje aj na mieru mozgových štruktúr. Vysoká variabilita a podstatné prekrývanie väčšiny meraní pre väčšinu porovnávaných skupín má závažné dôsledky na diagnostickú užitočnosť psychiatrického neuroimagingu a citlivosť / špecifickosť pri použití neuroimagingu na vytváranie predpovedí o správaní alebo schopnosti konkrétneho jednotlivca. Napríklad, hoci boli hlásené priemerné anatomické rozdiely MRI v skupine pre všetky hlavné psychiatrické poruchy, MRI v súčasnosti nie je indikovaná na rutinnú diagnostiku žiadnych. Podobne, aj keď v priemere skupiny existujú štatisticky významné rozdiely medzi mužskými a ženskými mozgami, na skenovaní mozgu jednotlivcov MRI neexistuje nič, čo by umožnilo s istotou rozlíšiť, či ide o muža alebo ženu. Analogicky je výška pre dospelých mužov podstatne vyššia ako výška pre dospelé ženy. Existuje však toľko žien vyšších ako toľko mužov, že výška sama o sebe by nebola veľmi užitočným spôsobom na určenie niekoho pohlavia. Rozdiely medzi mužmi a ženami vo výške sú približne dvojnásobkom veľkosti účinku väčšiny neuroimagingových alebo neuropsychologických opatrení.

Prechod od priemerných rozdielov v skupine k individuálnemu použitiu je jednou z hlavných výziev neuroimagingu. Pretože veľká časť neuroimagingu závisí od rozsahu, v akom je možné túto výzvu zvládnuť, je najdôležitejšie zohľadniť variabilitu. V nasledujúcej časti preskúmame niektoré parametre, o ktorých je známe, že ovplyvňujú zmeny vo vývoji mozgu.

Vplyv na vývojové dráhy anatómie mozgu počas detstva a dospievania

Gény a životné prostredie

Porovnaním podobností medzi monozygotnými (MZ) dvojčatami, ktoré zdieľajú ~ 100% rovnakých génov, a dizygotickými (DZ) dvojčatami, ktoré zdieľajú ~ 50% rovnakých génov, môžeme odhadnúť relatívne príspevky genetických a nongenetických vplyvov na trajektórii vývoj mozgu. Aby sme mohli pokračovať v tejto otázke, vykonávame dlhodobú neuroimaging štúdiu dvojčiat a v súčasnosti sme získali ~ 600 skenov z dvojíc 90 MZ a 60 DZ. Modelovanie štruktúrnej rovnice (SEM) sa používa na hodnotenie interakcií vek x gén x prostredie a ďalších epistatických javov, ktoré spochybňujú konvenčnú interpretáciu údajov o dvojčatá. SEM opisuje interagujúce účinky ako (A) aditívne genetické, (C) spoločné environmentálne faktory alebo (E) jedinečné environmentálne faktory (Neale a Cardon, 1992). Pre väčšinu skúmaných štruktúr mozgu sú aditívne genetické účinky (tj „dedičnosť“) vysoké a spoločné účinky na životné prostredie sú nízke (Wallace a kol., 2006). Aditívne genetické účinky na celkový objem mozgu a lobarov (vrátane podpriečinkov GM a WM) sa pohybovali od 0.77 po 0.88; pre kaudát 0.80; a pre corpus callosum 0.85. Mozoček má výrazný heritabilný profil s aditívnym genetickým účinkom iba 0.49u, aj keď si veľké intervaly spoľahlivosti zasluhujú opatrnú interpretáciu. Vysoko dedičné mozgové morfometrické opatrenia poskytujú biologické markery pre zdedené vlastnosti a môžu slúžiť ako ciele pre štúdie genetických väzieb a asociácie (Gottesman a Gould, 2003).

Multivariačné analýzy umožňujú vyhodnotiť mieru, do akej rovnaké genetické alebo environmentálne faktory prispievajú k množstvu neuroanatomických štruktúr. Rovnako ako jednorozmerné premenné, tieto vzájomné vzťahy medzi štruktúrami sa môžu parcelovať do vzťahov genetického alebo environmentálneho pôvodu. Táto znalosť je životne dôležitá pre interpretáciu väčšiny údajov o dvojčatách, vrátane pochopenia dopadu génov, ktoré môžu ovplyvniť distribuované neurónové siete, ako aj zásahov, ktoré môžu mať globálny dopad na mozog. Zdieľané účinky predstavujú viac rozptylu ako účinky špecifické pre štruktúru, pričom jediný genetický faktor predstavuje 60% variability v hrúbke kôry (Schmitt a kol., 2007). Šesť faktorov predstavuje 58% zostávajúceho rozptylu, pričom päť skupín štruktúr je silne ovplyvnených rovnakými základnými genetickými faktormi. Tieto zistenia sú v súlade s hypotézou radiálnej jednotky o neokortikálnej expanzii, ktorú navrhol Rakic ​​(Rakic, 1995) a s hypotézami, že globálne, geneticky sprostredkované rozdiely v bunkovom delení boli hnacou silou medzi medzidruhovými rozdielmi v celkovom objeme mozgu (Darlington a kol., 1999; Finlay a Darlington, 1995; Fishell, 1997). Rozširovanie celého mozgu, keď je možné zvoliť len špecifické funkcie, je metabolicky nákladné, ale počet mutácií potrebných na ovplyvnenie bunkového delenia by bol oveľa menší, ako je počet potrebný na úplnú zmenu mozgovej organizácie.

Zmeny dedičnosti súvisiace s vekom môžu súvisieť s načasovaním génovej expresie a môžu súvisieť s vekom nástupu porúch. Vo všeobecnosti sa dedičnosť zvyšuje s vekom pre WM a klesá pri objemoch GM (Wallace a kol., 2006), zatiaľ čo dedičnosť sa zvyšuje pre kortikálnu hrúbku v oblastiach v prednej kôre, parietálnych a časových lalokoch (Lenroot a kol., 2009). Znalosť toho, kedy určité mozgové štruktúry sú obzvlášť citlivé na genetické alebo environmentálne vplyvy počas vývoja, by mohla mať dôležité výchovné a / alebo terapeutické dôsledky.

Rozdiely medzi mužmi a ženami

Vzhľadom na to, že takmer všetky neuropsychiatrické poruchy majú rozdielnu prevalenciu, vek nástupu a symptomatológiu medzi mužmi a ženami, sú pohlavné rozdiely v typických vývojových trajektóriách mozgu veľmi dôležité pre štúdie patológie. Robustné rozdiely v pohlaví vo vývojových trajektóriách sú zaznamenané takmer vo všetkých štruktúrach, pričom najvyššie objemy GM sa zvyčajne vyskytujú u žien vo veku 1 - 3 skôr (Lenroot a kol., 2007). Na posúdenie relatívnych príspevkov pohlavných chromozómov a hormónov naša skupina študuje subjekty s anomálnymi variáciami pohlavných chromozómov (napr. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd a kol., 2007), ako aj subjekty s hladinami anomálnych hormónov (napr. vrodená adrenálna hyperplázia, familiárna mužská predčasná puberta, Cushingov syndróm) (Merke a kol., 2003, 2005).

Špecifické gény

Rovnako ako u každého kvantifikovateľného behaviorálneho alebo fyzického parametra, jednotlivci môžu byť rozdelení do skupín na základe genotypu. Obrázky mozgu jednotlivcov z rôznych skupín genotypov sa potom môžu spriemerovať a štatisticky porovnať. V dospelej populácii bol jedným z najčastejšie študovaných génov apolipoproteín E (apoE), ktorý moduluje riziko Alzheimerovej choroby. Nosiče alely 4 apoE majú zvýšené riziko, zatiaľ čo nosiče alely 2 sú pravdepodobne vystavené zníženému riziku. Aby sme preskúmali, či apoE alely majú odlišné neuroanatomické podpisy identifikovateľné v detstve a dospievaní, skúmali sme 529 skenovanie od 239 zdravých jedincov vo veku 4 – 20 rokov (Shaw a kol., 2007c). Aj keď nedošlo k žiadnym významným interakciám IQ-genotypu, postupne sa prejavoval postupný vplyv na hrúbku kôry v entorinálnych a pravých hipokampálnych oblastiach, pričom skupina 4 mala najtenšiu, homozygotná 3 v strednej oblasti a najsilnejšia skupina 2. Tieto údaje naznačujú, že pediatrické vyšetrenia môžu jedného dňa byť informatívne pre poruchy nástupu u dospelých.

Prehľad / Diskusia

Maturačné témy súvisiace so zdravím aj chorobou zahŕňajú dôležitosť zváženia vývojových trajektórií a vysokú variabilitu opatrení medzi jednotlivcami. Napriek vysokej individuálnej variabilite je evidentných niekoľko štatisticky robustných vzorcov priemerných maturačných zmien. Konkrétne sa objemy WM zvyšujú a objemy GM sledujú obrátenú vývojovú trajektóriu U s vrcholmi najnovšími vo vysoko asociačných oblastiach, ako je napríklad dorsolaterálna prefrontálna kôra. Tieto anatomické zmeny sú v súlade s elektroencefalografickými, funkčnými MRI, posmrtnými a neuropsychologickými štúdiami, ktoré poukazujú na zvyšujúcu sa „konektivitu“ vo vyvíjajúcom sa mozgu. „Pripojiteľnosť“ charakterizuje niekoľko neurovedných koncepcií. V anatomických štúdiách môže konektivita znamenať fyzické spojenie medzi oblasťami mozgu, ktoré zdieľajú spoločné vývojové trajektórie. V štúdiách funkcie mozgu konektivita popisuje vzťah medzi rôznymi časťami mozgu, ktoré sa aktivujú spolu počas úlohy. V genetických štúdiách sa to týka rôznych regiónov, ktoré sú ovplyvnené rovnakými genetickými alebo environmentálnymi faktormi. Všetky tieto typy konektivity sa počas dospievania zvyšujú. Charakterizácia rozvíjajúcich sa nervových obvodov a meniace sa vzťahy medzi rôznymi zložkami mozgu je jednou z najaktívnejších oblastí výskumu neuroimagingu, ako je podrobne uvedené v Power a kol. (2010) (toto vydanie Neurón).

Aj keď iné oblasti vyšších združení tiež dospievajú pomerne neskoro, vývojový priebeh dorsolaterálnej prefrontálnej kôry vstúpil do diskusií ovplyvňujúcich spoločenské, legislatívne, súdne, rodičovské a vzdelávacie ríše, pretože sa zapojil do úsudku, rozhodovania a kontroly impulzov. Je to tiež v súlade s rastúcou literatúrou naznačujúcou meniacu sa rovnováhu medzi skôr dozrievajúcimi sieťami limbických systémov (ktoré sú sídlom emócií a neskôr dozrievajúcimi sieťami frontálnych lalokov) a neskôr dozrievajúcimi frontálnymi systémami (Casey a kol., 2010a [toto vydanie Neurón]). Frontálny / limbický vzťah je vysoko dynamický. Na pochopenie rozhodovania počas dospievania je nevyhnutné oceniť súhru medzi limbickým a kognitívnym systémom.

Psychologické testy sa zvyčajne vykonávajú v podmienkach „studeného poznania“ - hypotetických situácií s nízkymi emóciami. Rozhodovanie v skutočnom svete sa však často vyskytuje v podmienkach „horúceho poznania“ - vysokého vzrušenia, s nátlakom rovesníkov a skutočných dôsledkov. Neuroimagingové výskumy naďalej rozlišujú rôzne biologické obvody zapojené do kogenerácie za tepla a chladu a začínajú mapovať, ako dozrievajú časti mozgu zapojené do rozhodovania. Napríklad dospievajúci vykazujú prehnanú aktiváciu nucleus accumbens za odmenenie v porovnaní s deťmi, ale nie rozdiel v aktivácii frontálneho obehu (Galvan a kol., 2006). Ukázalo sa tiež, že predĺžené dozrievanie PFC súvisí so zlepšením pamäti spojeným s vekom, čo sa týka detailov skúseností (na rozdiel od skorších dozrievajúcich stredných štruktúr časových lalokov, ktoré si uchovávajú nevysloviteľné spomienky) (Ofen a kol., 2007).

Princíp „cesty a cieľa“ zdôrazňuje zásadne dynamickú povahu mozgu a kognitívneho vývoja u detí. Adolescencia je obzvlášť kritickým štádiom nervového vývoja a vzťah medzi typickými maturačnými zmenami a nástupom psychopatológie v tejto vekovej skupine je oblasťou aktívneho výskumu. Nástup niekoľkých druhov psychických chorôb v dospievajúcich rokoch (napr. Poruchy úzkosti a nálady, psychóza, poruchy stravovania a zneužívanie návykových látok) (Kessler a kol., 2005) môžu súvisieť s mnohými zmenami mozgu, ktoré sa vyskytnú počas tohto obdobia (Paus a kol., 2008). Všeobecnejšie povedané, pochopenie mechanizmov a vplyvov na štruktúrny a funkčný vývoj mozgu v detstve nám môže pomôcť využiť vývojovú plasticitu mozgu a pomôcť pri usmerňovaní zásahov pri klinických poruchách a pri objasňovaní cesty na podporu optimálneho zdravého rozvoja.

Doplnkový materiál

Doplňujúce údaje

poznámky pod čiarou

DOPLŇUJÚCE INFORMÁCIE

Doplňujúce informácie zahŕňa metodologické hľadiská a možno ho nájsť v tomto článku online na doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Referencie

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klinicky zistiteľné variácie počtu kópií v kanadskej spádovej populácii schizofrénie. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. v tlači. Publikované online júl 18, 2010. [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Mozoček pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti: morfometrická štúdia MRI. Neurológia. 1998, 50: 1087-1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Adolescencia: Čo s tým súvisí prenos, prechod a preklad? Neurón. 2010; 67: 749-760. táto záležitosť. [Článok bez PMC] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Kvantitatívna morfológia jadra kaudátu v ADHD. Biol Psychiatry. 1994, 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, a kol. Vývojové dráhy abnormalít objemu mozgu u detí a adolescentov s poruchou pozornosti / hyperaktivitou. JAMA. 2002, 288: 1740-1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Vek ľudského mozgu 7 – 11 rokov: volumetrická analýza založená na obrázkoch magnetickej rezonancie. Cereb Cortex. 1996, 6: 726-736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Mapovanie včasného vývoja mozgu v autizme. Neurón. 2007, 56: 399-413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Vývoj v zdraví a medicíne Sacklerovo kolokvium: Komparatívna genómia autizmu a schizofrénie. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736 – 1741. [Článok bez PMC] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neurálny vývoj u metatarzálnych a eutheriánskych cicavcov: variácie a obmedzenia. J Comp Neurol. 1999, 411: 359-368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Nové pohľady na komunikáciu medzi neurónmi a gliami. Science. 2002, 298: 556-562. [Článok bez PMC] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Súvisiace zákonitosti vo vývoji a vývoji mozgu cicavcov. Science. 1995, 268: 1578-1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalizácia v teleencefalone cicavcov. Curr Opin Neurobiol. 1997, 7: 62-69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Skorší vývoj akumulovaní v porovnaní s orbitofrontálnym kortexom by mohol byť základom správania sa u adolescentov. J Neurosci. 2006, 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, kráľ AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Kvantitatívna morfológia corpus callosum pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti. Am J Psychiatry. 1994, 151: 665-669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Zobrazovanie mozgu poruchou pozornosti / hyperaktivity. Ann NY Acad Sci. 2001, 931: 33-49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, a kol. XXY (Klinefelterov syndróm): pediatrická kvantitatívna prípadová kontrolná štúdia magnetickej rezonancie mozgu. Pediatrics. 2007, 119: e232-e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Trajektórie vývoja anatomického mozgu ako fenotyp. Novartis Found Symp. 2008, 289: 101-112. [Článok bez PMC] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Schizofrénia na začiatku detstva: poznatky zo štúdií neuroimagingu. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2008, 47: 1120-1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW a kol. Dynamické mapovanie ľudského kortikálneho vývoja počas detstva do začiatku dospelosti. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 8174-8179. [Článok bez PMC] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dynamické mapovanie vývoja kortikálneho mozgu u detských bipolárnych chorôb. Neuropsychofarmakologie. 2004b; 29: S82-S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Trojrozmerné abnormality rastu mozgu u schizofrénie začínajúcej v detskom veku vizualizované pomocou morfometrie založenej na tenzore. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, 105: 15979-15984. [Článok bez PMC] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Koncepcia endofenotypu v psychiatrii: etymológia a strategické zámery. Am J Psychiatry. 2003, 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Celoživotná prevalencia a distribúcia porúch DSM-IV po dosiahnutí veku v replikácii národného prieskumu komorbidity. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62: 593-602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Variabilita veľkosti štruktúry ľudského mozgu: vek 4 – 20 rokov. Psychiatry Res. 1997, 74: 1-12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, a kol. Sexuálny dimorfizmus vývojových trás mozgu počas detstva a dospievania. Neuroimage. 2007, 36: 1065-1073. [Článok bez PMC] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Rozdiely v genetických a environmentálnych vplyvoch na ľudskú mozgovú kôru spojenú s vývojom počas detstva a dospievania. Hum Brain Mapp. 2009, 30: 163-174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, IS Ivanov, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Morfologické zmeny sietnicových neurónov u potkanov so streptozotocínovým diabetom a ich korekcia derivátom O-izobornylfenolu. Morfologiia. 2009, 136: 42-45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebelárny vývoj a klinický výsledok pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti. Am J Psychiatry. 2007, 164: 647-655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetická heterogenita pri ľudských chorobách. Bunka. 2010, 141: 210-217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Deti s klasickou vrodenou hyperpláziou nadobličiek znížili objem amygdaly: potenciálne prenatálne a postnatálne hormonálne účinky. J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 1760-1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Deti zažívajú kognitívny pokles napriek zvráteniu atrofie mozgu rok po odstránení Cushingovho syndrómu. J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90: 2531-2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Organizácia Severoatlantickej zmluvy, odbor pre vedecké záležitosti. Metodika pre genetické štúdie dvojčiat a rodín. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Vývoj deklaratívneho pamäťového systému v ľudskom mozgu. Nat Neurosci. 2007, 10: 1198-1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Štrukturálne dozrievanie nervových dráh u detí a adolescentov: štúdia in vivo. Science. 1999, 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Prečo sa objavuje mnoho psychiatrických porúch počas dospievania? Nat Rev Neurosci. 2008, 9: 947-957. [Článok bez PMC] [PubMed]
  36. Power JD, veľtrh DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Rozvoj ľudských funkčných mozgových sietí. Neurón. 2010, 67: 735-748. táto záležitosť. [Článok bez PMC] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Malý krok pre bunku, obrovský skok pre ľudstvo: hypotéza neokortikálnej expanzie počas evolúcie. Trends Neurosci. 1995, 18: 383-388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Neurovývojový model schizofrénie: aktualizácia 2005. Mol Psychiatry. 2005, 10: 434-449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chávez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Poruchy spektra autizmu a schizofrénia začínajúca sa v detskom veku: klinické a biologické prínosy k vzťahu boli znovu prehodnotené. J Am Acad Dieťa adolescentná psychiatria. 2009, 48: 10-18. [Článok bez PMC] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Cerebellum prispieva k vyšším funkciám počas vývoja: dôkaz zo série detí chirurgicky liečených pre zadné tumory fosílie. Brain. 2000, 123: 1051-1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Poruchy mozočka: ataxia, dysmetria myslenia a cerebelárny kognitívny afektívny syndróm. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004, 16: 367-378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Multivariačná analýza neuroanatomických vzťahov v geneticky informačnej detskej vzorke. Neuroimage. 2007, 35: 70-82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Znížená hypotéza neuropilov: Schizofrénia založená na obvode. Biol Psychiatry. 1999, 45: 17-25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intelektuálne schopnosti a kortikálny vývoj u detí a adolescentov. Nature. 2006; 440: 676-679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Pozdĺžne mapovanie kortikálnej hrúbky a klinického výsledku u detí a adolescentov s poruchou pozornosti / hyperaktivity. Arch Gen Psychiatry. 2006b; 63: 540-549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Porucha pozornosti / hyperaktivity je charakterizovaná oneskorením kortikálnej maturácie. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 19649-19654. [Článok bez PMC] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polymorfizmus dopamínového D4 receptora, klinický výsledok a kortikálna štruktúra pri poruche pozornosti / hyperaktivite. Arch Gen Psychiatry. 2007b; 64: 921-931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Kortikálna morfológia u detí a adolescentov s rôznymi polymorfizmami génu apolipoproteínu E: observačná štúdia. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494-500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psychostimulačná liečba a vyvíjajúca sa kôra pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti. Am J Psychiatry. 2009, 166: 58-63. [Článok bez PMC] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, a kol. Morfológia bazálnych ganglií a účinky stimulačných liekov u mládeže s poruchou pozornosti s hyperaktivitou. Am J Psychiatry. 2010, 167: 977-986. [Článok bez PMC] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapovanie pokračujúceho rastu mozgu a redukcie hustoty šedej hmoty v dorzálnej frontálnej kôre: Inverzné vzťahy počas postadolescentného zrenia mozgu. J Neurosci. 2001, 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Vitajte na SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Kortikálne abnormality u detí a adolescentov s poruchou hyperaktivity s deficitom pozornosti. Lancet. 2003, 362: 1699-1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Zmeny v ľudskej kôre počas celého života. Neurológ. 2004, 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Mapovanie mozgovej zmeny u dospievajúcich odhaľuje dynamickú vlnu zrýchleného úbytku šedej hmoty pri veľmi skorom začiatku schizofrénie. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 11650-11655. [Článok bez PMC] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Vývoj mozgu počas detstva a dospievania: dlhodobá morfometrická štúdia MRI. Neuroimage. 2010, 49: 63-70. [Článok bez PMC] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Štúdia morfometrie mozgu u detí. J Psychologická psychiatria pre deti. 2006, 47: 987-993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Dôsledky normálneho vývoja mozgu na patogenézu schizofrénie. Arch Gen Psychiatry. 1987, 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Dôkaz dysfunkcie prefrontálnej-limbickej siete pri schizofrénii: magnetická rezonancia a regionálna štúdia mozgového toku krvi nezhodujúcich sa monozygotných dvojčiat. Am J Psychiatry. 1992, 149: 890-897. [PubMed]