Výskyt gonádových hormónov ovplyvňuje dopaminergnú funkciu počas puberty (2010)

Horm Behav. 2010 Jun; 58 (1): 122-37. Epub 2009 Nov 10.

Kuhn C, Johnson M, Thomae A, Luo B, Simon SA, Zhou G, Walker QD.

zdroj

Katedra farmakológie a rakovinovej biológie, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Dospievanie je vývojová epocha, počas ktorej sa deti stávajú dospelými - intelektuálne, fyzicky, hormonálne a sociálne. Rozvoj mozgu v kritických oblastiach pokračuje. Adolescenti riskujú a hľadajú nové a vážia si pozitívne skúsenosti silnejšie a negatívne skúsenosti menej ako dospelí. Toto vlastné správanie môže viesť k rizikovému správaniu, ako je užívanie drog. Väčšina drogových závislostí začína v období dospievania a skoré užívanie drog je spojené so zvýšenou mierou zneužívania drog a závislosti. Hormonálne zmeny puberty prispievajú k fyzickým, emocionálnym, intelektuálnym a sociálnym zmenám počas dospievania. Tieto hormonálne príhody nespôsobujú len dozrievanie reprodukčnej funkcie a vznik sekundárnych pohlavných charakteristík. Prispievajú tiež k vzniku pohlavných rozdielov aj v nereprodukčnom správaní. Rozdiely medzi pohlaviami v správaní užívania drog patria medzi tieto. Mužská prevaha v celkovom užívaní drog sa objavuje do konca dospievania, zatiaľ čo dievčatá vyvíjajú rýchly postup od prvého použitia po závislosť (teleskopické vyšetrovanie), ktoré predstavujú zraniteľnosť spôsobenú ženami. Rozdiely medzi pohlaviami v mnohých spôsoboch správania vrátane užívania drog boli pripisované sociálnym a kultúrnym faktorom. Túto tézu podporuje zúženie medzery v užívaní drog medzi dospievajúcimi chlapcami a dievčatami. Niektoré rozdiely medzi pohlaviami v zraniteľnosti závislostí však odrážajú biologické rozdiely v mozgových okruhoch podieľajúcich sa na závislosti. Účelom tohto prehľadu je zhrnúť príspevok pohlavných rozdielov vo funkcii vzostupných dopamínových systémov, ktoré sú rozhodujúce pre posilnenie, stručne zhrnúť behaviorálne, neurochemické a anatomické zmeny v mozgových dopaminergných funkciách súvisiacich so závislosťou, ku ktorým dochádza v období dospievania a súčasnosti. nové zistenia o výskyte pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii počas dospievania.

Copyright 2009 Elsevier Inc. Všetky práva vyhradené.

úvod

Dospievanie je kritická vývojová epocha pre návykové ochorenia. Prakticky každý užívateľ drog má svoje prvé skúsenosti s návykovými látkami počas dospievania. Prvé pravidelné užívanie návykovej drogy (zvyčajne tabak, alkohol alebo marihuana) sa vyskytuje takmer vždy pred vekom 21, pričom sa začína skoršie zneužívanie návykových látok, tým rýchlejšie sa vyvíja a tým je závažnejší (obr. 1).Estroff a kol. 1989; Myers a Andersen 1991; Clark a kol. 1998; Brown et al. 2008; Windle a kol. 2008). Dospievanie je časom obrovskej zmeny - deti dozrievajú fyzicky, emocionálne a sociálne. Vývoj mozgu prechádza rozhodujúcim štádiom a hormonálne a fyzické zmeny puberty prebiehajú. Tento prehľad sa zaoberá príspevkom puberty k adolescentným zmenám v správaní a neurobiologických mechanizmoch, ktoré sú najdôležitejšie pre rozvoj drogovej závislosti. Zamerali sme sa skôr na biologické faktory (vývoj špecifických neurálnych obvodov) ako na sociálne faktory, ako sú rodové role a vzájomné vplyvy ako prispievatelia k zneužívaniu návykových látok. Rozsiahla literatúra o tejto literatúre je už k dispozícii (Dakof 2000; Waylen a Wolke 2004), zatiaľ čo biologické faktory, ktoré ovplyvňujú rodovo špecifické zraniteľnosti, sú oveľa menej diskutované. Informácie, ktoré hodnotíme, dokazujú, že zvýšená zraniteľnosť voči závislosti počas adolescencie odráža hlavne pohlavne nezávislé adolescentné mozgové funkcie a že pubertálne hormonálne zmeny sprostredkúvajú vznik rodovo špecifických rizík pre rôzne aspekty závislosti, ktoré sa objavia do konca dospievania.

V nasledujúcich častiach budeme skúmať rozdiely medzi pohlaviami v zraniteľnosti pri užívaní drog, dôležité endokrinné mediátory, ktoré boli identifikované na zvieracích modeloch, ontogenézu správania, ktoré zvyšujú riziko závislosti v adolescencii, adolescentný vývoj dopaminergných neurónov inervujúcich bazálne gangliá a frontálne kortex, ktorý sprostredkúva posilnenie drog a ako puberta ovplyvňuje tieto procesy. Nakoniec poskytneme nové predbežné údaje o výskyte pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii počas dospievania. Kapitola končí stručnou zmienkou o niekoľkých kritických neurobehaviorálnych funkciách vrátane výkonnej funkcie, regulácie emocionálneho správania a citlivosti na stres, ktoré sú kritické pre drogovú závislosť, ale relatívne necharakterizované počas puberty. Predstavujú dôležitý cieľ pre budúci výskum.

Časť 1: Sex, Gonadálne steroidy a závislosť u dospelých

Sex Rozdiely v zraniteľnosti závislostí

Pohlavné rozdiely v užívaní drog u ľudí

Rozdiely medzi pohlaviami v citlivosti na drogy, spôsoboch užívania drog a úlohe reprodukčných hormónov v týchto rozdieloch boli preskúmané v predchádzajúcich článkoch v zväzku, a preto ich tu stručne zhrnieme. Existujú dva rozdiely medzi pohlaviami v užívaní drog v ľudských populáciách, ktoré sú konzistentne hlásené. Po prvé, viac dospelých mužov používa a zneužíva návykové drogy ako ženy vo väčšine tried drog, vrátane alkoholu, psychostimulancií a narkotík (NHSDUH 2007; Tetrault a kol. 2008). Ženy však rozvíjajú závislosť rýchlejšie, čím demonštrujú „ďalekohľad“ medzi počiatočným užívaním a závislosťou od väčšiny liekov vrátane alkoholu, psychostimulancií a narkotík a zažívajú vyšší výskyt psychiatrických ochorení, histórie fyzického alebo sexuálneho zneužívania (Ross a kol. 1988; Brady a kol. 1993; Brady a Randall 1999; Van Etten a kol. 1999; Brecht a kol. 2004; Diala a kol. 2004). Tieto rozdiely sa však rýchlo znižujú, pretože meniace sa sociálne a kultúrne faktory silne ovplyvňujú správanie pri užívaní drog. Existuje značná diskusia, ale málo konkrétnych informácií o úlohe biologických faktorov v jednom z týchto javov.

Rozdiely medzi pohlaviami v samopodávke u iných ako ľudských primátov

Rozdiely medzi pohlaviami v zraniteľnosti voči závislosti boli u zvierat charakterizované výraznejšie. Tieto boli zhrnuté aj v predchádzajúcich článkoch v tomto zväzku, takže tu budú spomenuté iba hlavné otázky, ktoré sú relevantné pre adolescenciu. Najprv sa budeme zaoberať stručnou literatúrou o primátoch okrem človeka a potom rozsiahlejšou literatúrou, ktorá používa modely hlodavcov.

Literatúra o rozdieloch medzi pohlaviami v samopodávaní liekov u primátov (okrem človeka) je zriedkavá a hodnotená inde (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004), ale tu budú prezentované niektoré hlavné body. Výsledky sa líšia podľa liečiva a experimentálnej paradigmy. Zatiaľ čo mnohé štúdie samopodania vykonávané na primátoch okrem človeka zahŕňajú aj samce aj samice, len málokto využíva čísla predmetov dostatočne veľké na detekciu rozdielov medzi pohlaviami. Zistenia týkajúce sa etanolu sú obzvlášť protichodné. U primátov (okrem človeka) sa nepozorovali rozdiely pohlavia pri získavaní etanolovo-vlastného podávania (Grant a Johanson 1988). Uvádza sa, že samice pijú viac etanolu za podmienok voľného pitia, ale menej etanolu za operatívnych podmienok (Juarez a Barrios de Tomasi 1999; Vivian a kol. 2001). Starostlivé zváženie rozdielov v samopodávaní kokaínu na základe dávky, pohlavia a fázy menštruačného cyklu ukázalo, že opice samičiek makaka jávskeho budú pracovať na vyšších bodoch zlomu v progresívnom pomere počas folikulárnej fázy cyklu, ale inak muži a ženy reagujú podobne (Mello a kol. 2007). U ženských opíc sa zistilo, že konzumujú viac fencyklidínu ako muži (Carroll a kol. 2005). Vo všeobecnosti nie je štúdium pohlavných rozdielov v podávaní drog u primátov nie je dostatočné na to, aby poskytlo akúkoľvek definitívnu charakterizáciu.

Sexuálne rozdiely v zraniteľnosti závislostí v hlodavčích modeloch

Väčšina štúdií skúmajúcich rozdiely medzi pohlaviami používa hlodavce, aj keď existuje rastúca literatúra s primátmi okrem človeka. Zvieracie modely posilňujúcich účinkov návykových liečiv zahŕňajú lokomotorickú aktiváciu a jej senzibilizáciu, podmienenú preferenciu miesta (CPP) a samosprávu. Lokomotorická aktivácia odhaduje citlivosť na aktiváciu dopaminergných neurónov, ktoré sa premietajú do predného mozgu návykovými látkami, ale neposkytuje priame meranie zosilňujúcich účinkov. CPP poskytuje priamejšie hodnotenie posilňujúcich účinkov drog a samospráva poskytuje súčasný „zlatý štandard“ dobrovoľného užívania drog. Všetky z nich poskytli určitý pohľad na vznik rodových rozdielov v účinkoch návykových liekov, ktoré sa vyskytujú v období adolescencie, pretože existujú silné a konzistentné rozdiely medzi pohlaviami pre všetky tieto opatrenia.

Lokomotorická stimulácia, lokomotorická senzibilizácia, CPP a získanie vlastného podania psychostimulancií, narkotík, nikotínu a etanolu sa vyskytujú rýchlejšie, pri nižších dávkach a / alebo sú väčšie u žien ako u mužov (Donny a kol. 2000; Carroll a kol. 2004; Hu a kol. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas a kol. 2009). Počas krátkeho prístupu si pacienti a muži s fixným pomerom sami podávajú porovnateľné množstvá kokaínu (Caine a kol. 2004). Ženy však pracujú pre psychostimulanty tvrdšie v progresívnom pomere, rýchlejší nárast počtu užívaní a barová tlač viac počas vyhynutia ako muži (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker a Hu 2008). Tieto zistenia boli interpretované tak, aby naznačili, že motivácia užívať drogy je u žien silnejšia. Počas relapsu po samovoľnom podávaní kokaínu sú ženy po kokaíne porovnateľné s mužmi, zatiaľ čo počas relapsu vyvolaného cue majú menší návrat (Fuchs a kol. 2005). Tieto posledné charakteristiky sú považované za lepší model charakteristík užívania drog, ktoré sú relevantné pre závislosť ľudí od jednoduchej samosprávy (Vanderschuren a Everitt 2004). Boli hlásené aj rozdiely medzi pohlaviami v niektorých nefarmakologických kontrolách samopodania. Samotné podávanie nikotínu je viac ovplyvnené stimulom, ktorý nie je liekom, u samíc ako mužov a reaguje počas prestávok a počas extinácie je vyššia u žien ako u mužov (Chaudhri et al. 2005). Tieto rozdiely by mohli odrážať rozdiely medzi pohlaviami v regulácii operatívneho správania. Nález s nikotínom môže byť obzvlášť relevantný pre ľudí, pretože ženy sú citlivejšie na podmienené podnety spojené s fajčením ako muži (Perkins a kol. 1999). Všeobecne platí, že ženy vykazujú správanie, ktoré je možné interpretovať ako prechod do kompulzívnej fázy závislosti rýchlejšie, ako bolo zaznamenané u ľudí.

Gonadálne steroidné vplyvy na závislosť

Gonadálne steroidné vplyvy u ľudí a primátov okrem človeka

Predpokladá sa, že vaječníkové steroidy ovplyvňujú účinky návykových liekov u žien, ale často v jemných spôsoboch. Jedna metóda, ktorá sa použila na demonštrovanie týchto účinkov, je meranie účinkov liečiva alebo spotreby v celom menštruačnom cykle. Ženy majú väčšie subjektívne účinky mnohých návykových látok počas folikulárnej fázy menštruačného cyklu (Terner a de Wit 2006). Existujú však niektoré významné výnimky vrátane etanolu, pre ktoré sa subjektívne účinky ani spotreba nelíšia s menštruačným cyklom (Sofuoglu a kol. 1999; Holdstock a de Wit 2000; Evans a kol. 2002). Potlačenie subjektívnych účinkov kokaínu progesterónom bolo zaznamenané v niekoľkých štúdiách (Sofuoglu a kol. 2002; Sofuoglu a kol. 2004; Evans 2007). Tieto pozorovania iniciovali štúdie možného terapeutického použitia progesterónu, ktoré by mohli sprostredkovať znížené subjektívne účinky počas luteálnej fázy cyklu. Tieto zistenia sú diskutované v dĺžke inde v tomto zväzku.

Gonadálne steroidné vplyvy na návykové správanie v hlodavcov modely

Rozsiahlejšia literatúra zo štúdií uskutočnených na hlodavcoch podporuje uľahčujúcu úlohu estradiolu pri vlastnom podávaní niekoľkých liekov a supresívnu úlohu progesterónu. Estrogén uľahčuje získavanie, zvyšuje reakciu v progresívnom pomere a zlepšuje reakciu počas relapsu vyvolaného liečivom, hoci existujú negatívne správy (Grimm a See 1997). Naproti tomu progesterón potlačuje tieto isté správanie (Feltenstein a See 2007; Feltenstein a kol. 2009). Úloha testikulárnych steroidov je menej presvedčivá. Kastrujúce samce potkanov nemenia uvoľňovanie dopamínu alebo rotačné správanie po amfetamíne zlepšenom psychostimulantom (Becker 1999) alebo zmeniť vlastnú správu kokaínu (\ tHu a Becker 2003; Hu a kol. 2004). Iné štúdie však ukazujú, že kastrácia samcov potkanov spôsobuje oneskorené zvýšenie lokomoce stimulovanej kokaínom (Long a kol. 1994; van Luijtelaar a kol. 1996; Walker a kol. 2001). Vo všeobecnosti steroidné vaječníky významne ovplyvňujú správanie závislé od závislosti: estrogén konzistentne zvyšuje správanie sa u potkanov, ktoré sú relevantné pre závislosť, zatiaľ čo progesterón potláča rovnaké správanie. Testosterón je buď neaktívny alebo mierne potláča rovnaké správanie.

Gonadálne účinky steroidov na dopaminergné funkcie relevantné pre závislosť

Dopamín a posilňovanie

Účinky gonádových steroidov na podávanie liekov sú čiastočne ovplyvnené účinkami na dopaminergné neuróny. Dopaminergné neuróny, ktoré vychádzajú z substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti do caudate nucleus, nucleus accumbens (dorzálne a ventrálne striatum) a frontálneho kortexu hrajú významnú úlohu pri normálnom posilňovaní a pri začatí drogovej závislosti u dospelých zvierat a možno aj pri prechode do zvyčajného používania (Le Moal a Simon 1991; Kalivas a O'Brien 2008; Carlezon a Thomas 2009; Dalley a Everitt 2009). Všetky lieky, ktoré si ľudia sami podávajú, aktivujú tieto dopaminergné neuróny, vrátane nikotínu, alkoholu, opiátov a psychomotorických stimulantov, ako je kokaín a amfetamín (Di Chiara a kol. 2004). Pozornosť bude venovaná vývojovým zmenám a účinkom gonádových steroidných hormónov na dopaminergné neuróny, ktoré vychádzajú z substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti. Hoci gonádové steroidy silne modulujú hypotalamické dopaminergné neuróny, ktoré regulujú uvoľňovanie hormónov a sexuálne správanie (Hull a kol. 1999; Ben-Jonathan a Hnasko 2001; Dominguez a Hull 2005), príspevok týchto neurónov k drogovej závislosti nebol podrobne skúmaný a nebude sa tu diskutovať.

Sexuálne rozdiely v dopaminergných funkciách u ľudí a primátov okrem človeka

Existujú rozdiely medzi pohlaviami v dopamínergnej funkcii, ktoré pravdepodobne prispievajú k rozdielom medzi pohlaviami v samopodávke drog (pozri Jill Becker v tomto zväzku a pozri tiež (Becker 1999; Becker a Hu 2008; Morissette a kol. 2008). Najskôr sa diskutuje o dostupnej literatúre o ľuďoch a primátoch (okrem človeka), po ktorej nasledujú informácie o hlodavcoch.

Aj keď pohlavné rozdiely v neurochémii a neuroanatómii dopaminergných neurónov predného mozgu neboli dôkladne študované u ľudí a primátov (okrem človeka), niektoré dôkazy naznačujú, že rozdiely medzi pohlaviami skutočne existujú. Základné údaje pochádzajú zo štúdií rizika ochorenia: u žien je výrazne menšia pravdepodobnosť vzniku Parkinsonovej choroby, a to v neskoršom veku (Baldereschi a kol. 2000; Wooten a kol. 2004). Tieto štúdie naznačujú, že dopaminergná inervácia bazálnych ganglií môže byť odlišná u mužov a žien. Táto otázka však bola len málo anatomická. Zobrazovacie štúdie uvoľňovania dopamínu sú zmiešané: niektoré štúdie ukazujú, že ženy vykazujú väčšie uvoľňovanie dopamínu ako odpoveď na psychostimulanciá a iné ukazujú, že muži tak robia (Munro a kol. 2006; Riccardi a kol. 2006). Literatúra je preto nepresvedčivá o povahe pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii u ľudí.

Pohlavné rozdiely v dopaminergnej funkcii u hlodavcov

Rozdiely medzi pohlaviami v presynaptickej funkcii (uvoľňovanie dopamínu) a postsynaptickej funkcii (expresia a regulácia receptorov dopamínu) boli extenzívne charakterizované. Najčastejšie sa skúmali u hlodavcov. Bolo navrhnuté, že integrácia bazálneho uvoľňovania dopamínu, schopnosť stimulovať uvoľňovanie dopamínu a citlivosť receptora prispievajú k zvýšenej dopamínovej odpovedi žien (Castner a Becker 1996), ktorá sa premieta do zvýšenej behaviorálnej reaktivity (\ tBecker a Hu 2008). Bazálne uvoľňovanie dopamínu sa u mužov a žien nelíši: štúdie využívajúce mikrodialýzu alebo nízkofrekvenčnú stimuláciu s cyklickou voltametriou s rýchlym skenovaním ukazujú, že muži a ženy majú približne porovnateľné hladiny extracelulárneho dopamínu, keď sú gonádovo intaktné (Becker a Ramirez 1981b; Castner a kol. 1993; Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006). Podobne, počty receptorov D1 a D2 v dorzálnom a ventrálnom striatu sú u mužov a žien dosť podobné a jedna štúdia dokonca vykazuje vyššiu hustotu receptora D1 u mužov (Becker a Ramirez 1981b; Festa a kol. 2006). Avšak ženy vykazujú konzistentne vyššie uvoľňovanie dopamínu ako odpoveď na elektrickú stimuláciu alebo psychostimulanty v dorzálnom striate. Naše laboratórium preukázalo, že maximálne, elektricky stimulované uvoľňovanie dopamínu v dorzálnom striate u žien je takmer dvojnásobné než u samcov (Walker a kol. 2000). Tieto zistenia sú v súlade so správou, že amfetamín spôsobuje najväčšie c-fos odpovede (okamžitá včasná génová odpoveď, ktorá odráža súčet pred-a post-synaptickej stimulácie) u proestóznych žien (Castner a Becker 1996). Predpokladalo sa, že hlodavce vo vysokom estrogénovom stave vykazujú dopaminergné reakcie na farmakologické stimuly, ktoré presahujú samce, ako aj ženy v iných endokrinných stavoch.

Rozsiahla literatúra podporuje dôležitú úlohu estrogénu pri posilňovaní pre- aj postsynaptickej dopaminergnej funkcie. Estrogén zvyšuje uvoľňovanie dopamínu, zvyšuje počet receptorov D1 aj D2 tým, že spomaľuje rýchlosť degradácie receptorov a zvyšuje produkciu DAT (Morissette a kol. 1990; Levesque a Di Paolo 1991; Morissette a Di Paolo 1993; Morissette a Di Paolo 1993; Becker a Hu 2008; Morissette a kol. 2008). Viacero hypotéz bolo navrhnutých na vysvetlenie, ako estrogén zvyšuje dopaminergnú funkciu. Jedna hypotéza je, že estradiol znižuje inhibíciu dopaminergných terminálov sprostredkovanú GABA (Hu a kol. 2006). Na rozdiel od toho väčšina štúdií u dospelých mužov naznačuje, že testosterón nereguluje dopaminergnú funkciu v dorzálnom alebo ventrálnom striate (Becker 1999; Becker 2009). Avšak dopamínergické obvody frontálneho kortexu, ktoré sú dôležité pre výkonnú funkciu a pracovnú pamäť, sú uľahčené androgénom (Adler a kol. 1999; Kritzer 2000; Kritzer a kol. 2001; Kritzer 2003; Kritzer a kol. 2007), a tieto procesy môžu významne prispieť k zraniteľnosti zraniteľnosti. Androgénne pôsobenie na tieto mozgové funkcie predstavuje dôležitú medzeru v našich poznatkoch o účinkoch gonádových steroidov na návykové správanie.

Gonadálne účinky steroidov na anatómiu dopamínových systémov

Gonadálne účinky steroidného hormónu na anatómiu dopamínových systémov u ľudí a primátov okrem človeka

Gonadálne steroidy môžu ovplyvniť morfológiu dopaminergných neurónov, ako aj expresiu kľúčových dopaminergných proteínov a aferentnú reguláciu uvoľňovania dopamínu. Presvedčivým dôkazom podporujúcim túto možnosť bola správa, že ovariektómia samíc primátov spôsobila trvalé zníženie počtu dopamínových buniek v substantia nigra, ktorým sa dá predísť náhradou estradiolu (Leranth a kol. 2000). U primátov, estradiol a progesterón zvyšujú hustotu terminálnej arborizácie dopaminergných neurónov v niektorých oblastiach, vrátane dorsolaterálneho (senzorické asociačné oblasti) dorzálneho striata, ako aj frontálneho kortexu (Kritzer a Kohama 1998; Kritzer a kol. 2003). Estradiol má tiež funkčné účinky na uvoľňovanie dopamínu u opíc: náhrada estradiolu u opíc Parkinsonovej choroby môže zvýšiť uvoľňovanie dopamínu aj po dlhšom období deprivácie estrogénom (Morissette a Di Paolo 2009).

Gonadálne účinky steroidného hormónu na anatómiu dopaminergného systému u hlodavcov

Početné štúdie naznačujú, že estradiol má trofickú úlohu pri udržiavaní dopaminergných neurónov, najmä v reakcii na neurotoxické poškodenie (Morissette a kol. 2008). Nedávne štúdie z nášho vlastného laboratória ukázali, že samice hlodavcov majú viac dopaminergných neurónov v oblasti substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti, a že estradiol udržuje počet dopamínových buniek u potkanov aj myší, predovšetkým prostredníctvom účinku na beta receptor estrogénu (Johnson 2009a). Naše štúdie tiež navrhli úlohu testikulárnych steroidov v tomto fenoméne, pretože kastrácia samcov potkanov viedla k neočakávanému zvýšeniu počtu dopaminergných neurónov (Johnson 2009b). Hoci iné štúdie takýto rozdiel neuviedli (\ tDewing a kol. 2006; McArthur a kol. 2007), posledné uvedené štúdie nevyužili nezaujaté stereologické počítanie, ktoré je najprísnejším štandardom v tejto oblasti. Tieto rozdiely v počte dopaminergných neurónov môžu prispieť k hláseným rozdielom v dopaminergnej funkcii po manipulácii s hladinami gonádových steroidných hormónov. Prekvapivo, pohlavné rozdiely v dopaminergnej inervácii dorzálneho a ventrálneho striata neboli zaznamenané. Avšak bola študovaná dopaminergná inervácia frontálneho kortexu a androgén môže významne prispieť v tejto oblasti. Kritzer ukázal, že androgén znižuje konečnú hustotu v kôre hlodavcov (Adler a kol. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).

Existencia silnej regulácie estradiolom a skromná regulácia testosterónom sú v súlade s hlásenou expresiou receptorov gonádových steroidných hormónov v dopaminergných neurónoch. Významné percento dopaminergných neurónov v strednom mozgu exprimuje receptory androgénu, zatiaľ čo len malé percento exprimuje jeden z dvoch hlavných receptorov estradiolu (ERα a ERp) (Kritzer 1997; Creutz a Kritzer 2002; Creutz a Kritzer 2004; Kritzer a Creutz 2008). Tieto anatomické rozdiely predstavujú dôležitý potenciálny mediátor hormonálnych účinkov na dopaminergnú funkciu. Môžu byť obzvlášť relevantné ako sprostredkovatelia vývojových zmien.

Estrogén ako sprostredkovateľ sexuálnych rozdielov v závislosti

Zvýšenie dopaminergnej funkcie v prednom mozgu estradiolom vytvorilo hypotézu, že tento účinok prispieva k rozdielom medzi pohlaviami v samopodávaní drog medzi druhmi cicavcov (Lynch a kol. 2002; Carroll a kol. 2004; Lynch 2006; Becker a Hu 2008). Zhoda tohto zistenia môže odrážať základnú organizáciu, ako je motivácia viazaná na reprodukčný stav u mužov a žien. Regulácia dopaminergných neurónov premietaných do predného mozgu ovariálnymi, ale nie testikulárnymi steroidmi je špekulovaná, aby umožnila mužom kedykoľvek vyhľadávať sexuálnych partnerov (s použitím tohto dopaminergného systému), zatiaľ čo ženy budú vyhľadávať iba sexuálne partnerov, keď sú plodné (Becker a Taylor 2008), hoci to nemusí odrážať špecifickosť sexuálneho správania per se (\ tParedes a Agmo 2004).

Dobre popísaný pokles sexuálnej motivácie (okrem iných deficitov) pri Parkinsonovej chorobe a výskyt nevhodného sexuálneho správania počas liečby dopaminergnými agonistami naznačuje, že dopamín prispieva k tomuto správaniu u ľudí (Meco a kol. 2008). Avšak relatívny príspevok špecifických gonádových steroidov je notoricky druhovo špecifický a nedávne štúdie na ľuďoch ukázali, že hypogonadizmus zhoršil sexuálnu funkciu u mužov aj žien, ale funkcia testosterónu obnovená u mužov, ale estradiol to neurobila u žien (Czoty a kol. 2009). Okrem toho štúdie uvoľňovania dopamínu v dorzálnom a ventrálnom striatum u ľudí vykazujú nekonzistentné rozdiely medzi pohlaviami. Dve štúdie o uvoľňovaní dopamínu boli publikované u ľudí, ktoré uvádzajú opačné zistenia súvisiace s pohlavím: jedna správa uvádza, že uvoľňovanie bolo väčšie u mužov, a iné, že bolo väčšie u žien (Munro a kol. 2006; Riccardi a kol. 2006)

Gonadálne steroidy tiež regulujú sexuálnu motiváciu u primátov, hoci nehormonálne (sociálne) podnety hrajú významnú úlohu (Wallen a Zehr 2004). Samice primátov (okrem človeka) koordinujú sexuálne správanie s časom menštruačného cyklu (stredný cyklus), ktorý je spojený s vysokou fertilitou (Bonsall a kol. 1978). Okrem toho uvoľňovanie dopamínu môže byť regulované ovariálnymi steroidmi u primátov (okrem človeka), pretože nedávna štúdia PET ukázala, že bazálne uvoľňovanie DA môže byť nižšie počas luteálnej ako folikulárnej fázy u primátov (okrem človeka) (Schmidt a kol. 2009).

Časť 2: Adolescencia a závislosť

Dospievanie ako vývojová epocha kritická pre závislosť na ľuďoch

Dospievanie je posledná vývojová epocha, ktorá označuje prechod do dospelosti (Spear 2000; Windle a kol. 2008). Na účely tejto revízie použijeme vekové rozpätia opísané v týchto dvoch prehľadoch. U ľudí to trvá zhruba od rokov 10-25. Toto vekové rozpätie je väčšie, ako sa zvyčajne udáva. Nedávne štúdie zobrazovania mozgu však naznačujú, že mozog nie je úplne vyspelý až do polovice dvadsiatych rokov (Lenroot a Giedd 2006).

Dokončenie mozgového a somatického vývoja interaguje s dramatickými kultúrnymi a sociálnymi zmenami, ktoré sa vyskytujú, keď deti presúvajú svoju sféru vplyvu z rodiny na rovesníkov. Nedávne štúdie ukázali, že štruktúra mozgu počas tohto obdobia prechádza záverečným dozrievaním. Hustota sivej hmoty klesá, čo možno odráža kompenzačný nárast myelínu, hoci trajektória pre jednotlivé oblasti mozgu sa mení (Isralowitz a Rawson 2006; Paus a kol. 2008; Giedd a kol. 2009) a synaptická hustota pomaly klesá počas neskorej adolescencie, aspoň u primátov (okrem človeka) (\ tBourgeois a kol. 1994).

Funkcia mozgu tiež dopĺňa kritické záverečné fázy vývoja, počas ktorých výkonné funkcie fungujú ako oneskorené uspokojenie (Casey a kol. 2000; Steinberg a kol. 2008; Astle a Scerif 2009) a spracovanie odmien a averzívnych podnetov konečne dozrieva na konci dospievania (Ernst a kol. 2006; Ernst a Mueller 2008; Ernst a Fudge 2009). Nezrelosť spracovania odmeny dopamínergickým systémom a kortikálnymi obvodmi, ktoré inhibujú správanie, sú mimoriadne dôležité pre zraniteľnosť zraniteľnosti v adolescencii. Zobrazovacie štúdie u ľudí naznačujú, že dospievajúci môžu byť citlivejší na odmenu, menej citliví na averzívne podnety a menej schopní inhibovať reakcie, pretože obvody frontálneho kortexu, ktoré regulujú správanie, sú v porovnaní s dospelými nezrelé (Posádky a Boettiger 2009; Geier a Luna 2009). Impulzívnosť a snaha o pocity sú počas dospievania vysoké (Spear 2000; Steinberg a kol. 2008). Podstatná literatúra poukazuje na tieto vlastnosti správania alebo súvisiace psychologické konštrukty ako „neurobehaviorálna disinhibícia“ ako významné rizikové faktory pre rozvoj drogovej závislosti, najmä v období dospievania (Dawes a kol. 2000; Crews a kol. 2007; Everitt a kol. 2008; Perry a Carroll 2008; Posádky a Boettiger 2009; Volkow a kol. 2009). Stručne povedané, stav vývoja adolescentného mozgu môže umiestniť adolescentov na riziko zneužívania návykových látok z niekoľkých dôvodov: môžu reagovať na odmeňovanie podnetov viac ako averzívne podnety v porovnaní s dospelými, relatívne znižujú budúce výsledky a sú to snahy o impulz a impulz. V tejto oblasti je niekoľko vynikajúcich recenzií (Crews a kol. 2007; Brown et al. 2008; Windle a kol. 2008).

Dospievanie ako vývojová epocha pre závislosť v hlodavcoch

U hlodavcov sa adolescencia pohybuje od postnatálneho dňa (PN) 25 po skorú dospelosť na PN60 (Spear 2000). Tento časový rámec zahŕňa, ale nie je obmedzený na pubertálny vývoj. Podobne ako u ľudí, vývoj mozgu pokračuje až do konca časového rámca a PN60 by sa mal vnímať ako najskorší čas, ktorý existuje v prípade funkcie dospelého mozgu, a je pravdepodobné, že najnovšie vývojové funkcie po tomto ľubovoľnom odrezaní trochu dozrievajú (Rice a Barone 2000; McCutcheon a Marinelli 2009).

Hoci literatúra o vývoji správania je menej početná, keď sa uvažuje o vhodnom postnatálnom veku, podobný vývoj správania sa vyskytuje u hlodavcov a ľudí počas dospievania. Riziko podstupovania rizika a pocitu pocitu je u hlodavcov vysoké, tak ako u ľudí (Spear 2000; Laviola a kol. 2003). Menšia, ale novovznikajúca živočíšna literatúra podporuje rovnakú dominanciu ako odmeňovanie nad averzívnymi účinkami návykových liekov počas dospievania (Laviola a kol. 2003; Schramm-Sapyta a kol. 2009). Zhoda týchto procesov naznačuje, že modely hlodavcov môžu byť užitočným nástrojom na skúmanie mozgových mechanizmov, ktoré sú dôležité pre rozvoj závislosti.

Súhrnne možno povedať, že v priebehu adolescencie sa rýchlo mení niekoľko spôsobov správania, ktoré sa kriticky podieľajú na vývoji drogovej závislosti. Neurálne obvody zapojené do spracovania odmeny, ako aj tie, ktoré riadia výkonné funkcie, ktoré inhibujú správanie, môžu byť najrelevantnejšie pre zraniteľnosť adolescentov voči závislosti, pretože adolescenti sú pravdepodobne citlivejší na posilnenie a vykazujú nižšiu schopnosť inhibovať odpovede na základe budúcich výsledkov.

Správanie súvisiace so závislosťou počas dospievania

Zvieracie modely poskytujú rozhodujúci pohľad na to, ako sa zmeny správania súvisiace so závislosťami počas dospievania menia, pretože experimentálne štúdie na ľuďoch sú eticky neprípustné a naturalistické štúdie sú vážne ovplyvnené sociálno-ekonomickými, environmentálnymi a genetickými zložitosťami, ktoré si vyžadujú analýzu, ktorá presahuje rámec súčasného rozsahu. preskúmanie. Väčšina týchto štúdií bola vykonaná na hlodavcoch; tieto štúdie budú preskúmané nižšie.

Charakteristické behaviorálne účinky mnohých návykových liekov sa menia, keď dospievajúci dospievajú, a zmeny vo všeobecnosti majú tendenciu byť konzistentné v rámci liekov pre dané správanie. Výnimkou môže byť lokomotorická aktivita, pretože zmeny v lokomotorickej odpovedi v období adolescencie sú trochu špecifické pre liek. Tieto štúdie hodnotí Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta a kol. 2009). Amfetamín a metamfetamín stimulujú lokomóciu menej v skorých adolescentoch ako dospelí, zatiaľ čo lokomotorická stimulácia kokaínom je väčšia počas skorej adolescencie ako v dospelosti. Uvádza sa, že nikotín znižuje alebo zvyšuje lokomóciu vývojovo špecifickým spôsobom v závislosti od dávky alebo druhu, ktorý je predmetom štúdie. Zníženie lokomócie je dôsledkom liečby nikotínom u myší a tento pokles je menší u mladistvých (Lopez a kol. 2003). U potkanov sa uvádza, že nikotín zvyšuje lokomóciu, a adolescenti sú na tento účel viac než menej citliví (Faraday a kol. 2001).

Lokomotorická senzibilizácia, o ktorej sa predpokladá, že odráža neuroplastické príhody počas skorého vystavenia návykovým liečivám, sa postupne zvyšuje v období adolescencie po liečbe amfetamínom, kokaínom alebo metylfenidátom: senzitizácia je nízka, keď sa liečba začína počas perinatálneho obdobia, stáva sa silnejším počas dospievania, ale je vyššia dospievanie ako v období dospievania (Kolta a kol. 1990; McDougall a kol. 1994; Ujike a kol. 1995; Bowman a kol. 1997; Laviola a kol. 1999; Tirelli a kol. 2003; Frantz a kol. 2007). Výnimkou môže byť senzibilizácia po jednorazovej expozícii lieku, keďže naše laboratórium pozorovalo zvýšenú senzibilizáciu jednorazovej dávky u dospievajúcich v porovnaní s dospelými (Caster a kol. 2007). Senzibilizácia nikotínu vyvolaná liečbou dospievajúcich potkanov je nižšia ako senzibilizácia pozorovaná po porovnateľnej liečbe dospelých potkanov, hoci krížová senzibilizácia na kokaín a amfetamín bola vyššia u dospievajúcich mužov ako u dospelých mužov (Collins a Izenwasser 2004; Collins a kol. 2004; Cruz a kol. 2005; McQuown a kol. 2009).

CPP pre väčšinu návykových liekov vrátane nikotínu, kokaínu a amfetamínu sa zvyšuje počas dospievania (Vastola a kol. 2002; Belluzzi a kol. 2004; Badanich a kol. 2006; Kota a kol. 2007; Torres a kol. 2008; Brenhouse a Andersen 2008a; Schramm-Sapyta a kol. 2009; Shram a Le 2009; Zakharova a kol. 2009), hoci boli hlásené protichodné zistenia týkajúce sa kokaínu aj amfetamínu (\ tAdriani a Laviola 2003; Tirelli a kol. 2003; Schramm-Sapyta a kol. 2004). Existujú konfliktné údaje o CPP etanolu u potkanov a myší (Philpot a kol. 2003; Dickinson a kol. 2009) a kanabinoidný agonista WIN5512-2 spôsobuje CPP pri nižších dávkach u dospelých ako dospievajúcich potkanov (\ tPandolfo a kol. 2009). Stručne povedané, CPP je zvýšená u dospievajúcich v porovnaní s dospelými, zatiaľ čo senzibilizácia je nižšia u zvierat liečených opakovane psychostimulanciami v dospievaní ako u dospelých. Tieto odlišné výsledky naznačujú, že adolescenti pociťujú ako posilňujúce, tak aj neuroplastické účinky návykových liekov, ale že tieto môžu byť zmenšené v porovnaní s dospelými, zatiaľ čo prvé sú prehnané. Zvýšené zosilňujúce účinky väčšiny návykových látok u adolescentných hlodavcov sú v súlade so zvýšenou odozvou na odozvu, ktorá bola zaznamenaná vyššie u ľudí a hlodavcov.

Štandardom pre hodnotenie zodpovednosti za závislosť na drogách zneužívania je samospráva. Štúdie na zvieratách, v ktorých sa porovnávali samopodania, ktoré sa začali v adolescencii a dospelosti, priniesli konzistentné zistenia niektorých liekov, ale protichodné zistenia pre iné lieky. Vo všeobecnosti je získanie vlastného podávania etanolu u adolescentov trvalo rýchlejšie (Bell a kol. 2003; Brunell a Spear 2005; Doremus a kol. 2005; Bell a kol. 2006; Vetter a kol. 2007). Rýchlejšie získavanie samopodania nikotínu bolo hlásené u adolescentov v porovnaní so zvieratami, ktoré začali samodávkovanie ako dospelí (\ tChen a kol. 2007; Levin a kol. 2007) a dospievajúce, ale nie dospelé myši budú dobrovoľne piť roztoky obsahujúce nikotín (\ tAdriani a kol. 2002). Dospievajúci si však podávajú menej nikotínu ako dospelí na náročné harmonogramy posilňovania a vykazujú rýchlejšiu zánik a menej relapsov ako dospelí (Shram a kol. 2008; Shram a kol. 2008). Niektoré z týchto nezrovnalostí v správach o samopodávaní nikotínu u dospievajúcich a dospelých môžu odrážať relatívny význam odmeňovania a odchodu v rôznom veku. Kým dospievajúci majú tendenciu byť citlivejší na odmeňujúce účinky nikotínu (pozri vyššie), majú tendenciu vykazovať menej výraznú závislosť (O'Dell a kol. 2004; O'Dell a kol. 2006; Wilmouth a Spear 2006; O'Dell a kol. 2007; Shram a kol. 2008). Na záver, zistenia s vlastným podávaním kokaínu boli najvýraznejšie. Hoci rýchlejší nástup samopodania sa pozoroval aspoň u zvierat s nízkou preferenciou sacharínu (Perry a kol. 2007), niekoľko ďalších štúdií ukázalo, že stabilné samopodávanie sa nelíši v závislosti od toho, či sa samopodanie začne v období dospievania alebo dospelosti (Frantz a kol. 2007; Kantak a kol. 2007; Kerstetter a Kantak 2007; Li a Frantz 2009). Väčšina z týchto štúdií využíva tradičné programy s pevným pomerom, ktoré netestujú kľúčové prechody na kompulzívnosť a eskaláciu, ktoré sú testované režimami eskalácie (Vanderschuren a Everitt 2004). Vo všeobecnosti, literatúra naznačuje, že adolescenti môžu byť citlivejší na posilňujúce účinky drog zneužívania, ale zatiaľ neexistujú žiadne údaje, ktoré by hodnotili, či dospievajúci eskalujú používanie a postupujú k nutkavému užívaniu rýchlejšie ako dospelí.

Zrenie dopaminergnej funkcie predného mozgu počas dospievania

Dôležitá úloha dopaminergných neurónov pri sexuálnom a drogovom posilňovaní a dôležité pubertálne udalosti, ktoré iniciovali sexuálnu motiváciu, naznačujú, že vývojové zmeny v dopaminergných neurónoch počas puberty môžu byť kľúčovou udalosťou pre zraniteľnosť zneužívania drog. Vyššie uvedené štúdie naznačujú, že aktivácia dopaminergných neurónov zosilňovačmi vrátane liekov môže byť vyššia v období dospievania v porovnaní s dospelými. V ďalšej časti sa budeme zaoberať tým, čo je známe o ontogenéze dopaminergných neurónov a prezentujeme nové údaje o výskyte pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii.

Maturácia dopaminergnej funkcie predného mozgu u ľudí

Podobne sa vyvíjajú aj nehumánne primáty a ľudské dopamínergné systémy. Dopamínový obsah, tyrozínhydroxyláza a anatomické miery dopaminergnej inervácie frontálneho kortexu stúpajú na vrchol tesne pred adolescenciou a poklesom u primátov (okrem človeka) (Goldman-Rakic a Brown 1982; Rosenberg a Lewis 1994; Rosenberg a Lewis 1995; Erickson a kol. 1998). Obsah striatálneho dopamínu sa zvyšuje u adolescencie u ľudí (Haycock a kol. 2003), hoci iné synaptické markery vrátane tyrozínhydroxylázy, vezikulárneho transportéra (VMAT2) a vrcholu transportéra plazmatickej membrány (DAT) práve na začiatku dospievania (Meng a kol. 1999; Haycock a kol. 2003).

Hoci všetky neurochemické „mechanizmy“ dopaminergného prenosu sú prítomné čoskoro po narodení, mnohé indexy dopaminergných funkcií sa počas dospievania výrazne menia. Mnohé indexy dosahujú maximálne hladiny expresie v neskorej adolescencii alebo skorej dospelosti, po ktorých nasleduje pokles na úroveň pre dospelých. Zmeny postsynaptických receptorov boli opísané najpodrobnejšie. Nadmerná expresia receptorov D1 a D2 na začiatku vývoja a následne klesá počas dospievania boli hlásené v niekoľkých štúdiách (\ tMeng a kol. 1999; Seeman 1999). Nedávna štúdia u ľudí ukazuje podobnú stratu presynaptických markerov počas skorej adolescencie (Haycock a kol. 2003).

Zrenie dopaminergnej funkcie predného mozgu u hlodavcov

Ontogenéza dopaminergných neurónov inervujúcich predný mozog u hlodavcov je celkom podobná tej, ktorá bola opísaná vyššie pre primáty a ľudí. Dopaminergné neuróny, ktoré nakoniec inervujú dorzálny a ventrálny striatum a frontálny kortex u potkanov, podstúpia svoje konečné rozdelenie počas strednej gestácie (Lauder a Bloom 1974). Všetky molekulárne markery dopaminergných neurónov sú exprimované na významných úrovniach pred narodením, ale explozívny rast dopamínovej inervácie predného mozgu nastáva po narodení u potkanov. Od PN5 po PN40 sa značne zvyšuje väčšina markerov vrátane obsahu dopamínu, receptorov tyrozínhydroxylázy, receptorov D1 a D2 a transportéra dopamínu v striate, n. akumulácia a frontálny kortex (Coyle a Axelrod 1972; Porcher a Heller 1972; Nomura a kol. 1976; Kirksey a Slotkin 1979; Giorgi a kol. 1987; Gelbard a kol. 1989; Broaddus a Bennett 1990; Broaddus a Bennett 1990; Rao a kol. 1991; Coulter a kol. 1997; Tarazi a kol. 1999). Výrazný nárast všetkých týchto dopaminergných markerov nastáva medzi dvoma až tromi týždňami po narodení, tesne pred dospievaním, ale dozrievanie pokračuje až do najmenej PN60. Inervácia frontálneho kortexu u potkanov mierne zaostáva za invazívnou oblasťou viac caudálnych oblastí, pričom takmer všetky dopaminergné inervácie prichádzajú po narodení postnatálne a dosahujú hladiny dospelých pomocou PN60 (Kalsbeek a kol. 1988).

Dopamínové receptory u hlodavcov podliehajú vzostupu, po ktorom nasleduje adolescentné prerezávanie, ako bolo uvedené u ľudí (Huttenlocher 1979; Giorgi a kol. 1987; Gelbard a kol. 1989; Teicher a kol. 1995; Montague a kol. 1999; Tarazi a kol. 1999; Andersen a kol. 2000; Tarazi a Baldessarini 2000; Andersen a kol. 2002). Napriek tomu, že v jednej štúdii na potkanoch, ktorá používala úzke okienka, neboli pozorované výrazné prerezávanie presynaptických markerov (Tarazi a kol. 1998), rádioligand použitý v týchto štúdiách (GBR12935) sa viaže iným spôsobom na DAT ako WIN 35,428, rádioligand, ktorý vykazuje lepšiu koreláciu medzi väzbou a inhibíciou vychytávania (Xu a kol. 1995). Tieto štúdie naznačujú, že prerezávanie kritických spojení od odstavenia do dospelosti by mohlo zohrávať úlohu pri zmenách správania.

Hladiny extracelulárneho dopamínu súbežne s hláseným zvýšením inervačnej hustoty, ku ktorej dochádza počas dospievania. Bazálne hladiny extracelulárneho dopamínu, merané voltametricky alebo mikrodialýzou, sú počas dospievania nižšie ako v dospelosti (Gazzara a kol. 1986; Stamford 1989; Andersen a Gazzara 1993; Laviola a kol. 2001).

Aktivita dopaminergných neurónov predného mozgu počas dospievania

Predchádzajúci opis poskytuje dojem, že dopaminergná inervácia cieľov predného mozgu je nedostatočná v skorej adolescencii, stáva sa plne funkčnou v neskoršej adolescencii, po ktorej nasleduje „prerezávanie“ späť, keď sa zvieratá stanú plne dospelými. Meranie aktivity dopaminergných neurónov však naznačuje, že tieto neuróny sú extrémne aktívne počas tohto časového rámca. Funkčné štúdie ukazujú, že dopaminergné neuróny dosahujú takmer dospelé úrovne funkcie počas skorej adolescencie, v čase, keď vrcholy aktivácie vyvolané stimulantmi. Dopaminergné neuróny dosahujú dospelé modely vrátane funkcie autoreceptora a vzplanutia vzplanutia tesne pred alebo počas dospievania (Pitts a kol. 1990; Tepper a kol. 1990; Lin a Walters 1994; Wang a Pitts 1995; Marinelli a kol. 2006; McCutcheon a Marinelli 2009). Štúdie mikrodialýzy a neurotransmiterových štúdií ukázali, že axonálna transekcia, gama hydroxybutyrát a psychomotorické stimulanty môžu aktivovať dopaminergné neuróny pred odstavením (Erinoff a Heller 1978; Cheronis a kol. 1979). Štúdie jednoväzbových štúdií o dopamínových bunkách ukazujú, že rýchlosť vypaľovania je vyššia počas dospievania, možno preto, že je menej obmedzená inhibíciou autoreceptorov (Marinelli a kol. 2006). Naše laboratórium preukázalo, že prebytok dopamínu vyvolaný kokaínom je väčší u dorzálneho striata u adolescentov ako u dospelých potkanov, aj keď maximálne uvoľňovanie dopamínu (ktoré odráža terminálne zásoby) je výrazne nižšie (Walker a Kuhn 2008). Tradičná miera obratu pomeru HVA / DA je tiež významne vyššia u dospievajúcich ako u dospelých potkanov (pozri Obrázok 1). Podobné zistenia boli zaznamenané v štúdii, v ktorej sa porovnávali potkany 18, 30 a 110 deň staré potkany (Teicher a kol. 1993). Všetky tieto údaje naznačujú, že dopaminergné neuróny, ktoré majú za cieľ závisieť na predných mozgoch, nemusia mať úplnú úroveň inervácie dospelých, ale ak je niečo viac citlivé na vstupy neurónov.

Pomer HVA: DA v dorzálnom striate cez dospievanie u samcov potkanov. N = 10-12 / skupina. ANOVA označuje P <01 pre významný vplyv veku. Potkany sa usmrtili, mozgové oblasti sa zmrazili a DA a metabolity sa stanovili pomocou HPLC.

Zvýšená aktivácia dopaminergných neurónov v skorej adolescencii sa nesmie rozšíriť na dopaminergné neuróny, ktoré inervujú mozgovú kôru. Elegantná séria štúdií na rezoch mozgu potkanov ukázala, že D1 excitačné aj D2 inhibičné vplyvy na interneurónovú funkciu neboli prítomné v kôre počas tej istej fázy vývoja, ktorá je opísaná vyššie (Tseng a O'Donnell 2005; Tseng a O'Donnell 2007). Tieto štúdie však používali iný modelový systém a porovnateľné koncové body neboli hodnotené v dorzálnom alebo ventrálnom striate počas dospievania. Je možné, že kortikálne dopaminergné vstupy môžu dozrieť mierne odlišným tempom ako striatálne vstupy.

Časť 3: Sex, Gonadálne steroidy a závislosť v dospievaní

Vznik rodových rozdielov v používaní návykových liekov ľuďmi

Rozdiely medzi pohlaviami v užívaní drog ľuďmi sa objavujú počas dospievania. Tieto zistenia však veľmi ovplyvňujú účinky generačnej kohorty ovplyvnené meniacimi sa sociálnymi úlohami žien a ďalších faktorov. Začatie užívania drog sa u chlapcov a dievčat takmer vyrovnalo (Johnston a kol. 2007; NHSDUH 2007). Mladé dospievajúce ženy pravdepodobne pijú alkohol, užívajú marihuanu a iné nelegálne drogy a užívajú viac liekov ako mladí dospievajúci muži (Johnston a kol. 2007; NHSDUH 2007; Palmer a kol. 2009). Užívanie tabaku, alkoholu, marihuany a iných nelegálnych drog sa lineárne zvyšuje v adolescencii paralelne u mužov a žien. Významné rozdiely sa objavia neskôr v období dospievania, keď muži sú o niečo náchylnejší na alkohol a fajčia ženy (Young a kol. 2002; Cropsey a kol. 2008). Ďalšie štúdie, ktoré zahŕňajú starších tínedžerov, ukazujú, že užívanie marihuany a iných nelegálnych drog mužmi prevyšuje užívanie marihuany (Terry-McElrath a kol. 2008) hoci sa kohorty líšia av niektorých štúdiách je použitie aj „tvrdých“ liekov, ako je heroín a kokaín, porovnateľné u dospievajúcich mužov a žien (Gerra a kol. 2004). Všeobecne platí, že dva hlavné rozdiely medzi pohlaviami v užívaní drog (častejšie užívanie drog u mužov a „teleskoping“ progresie od užívania k zneužívaniu u žien) sa objavujú do konca dospievania (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour a kol. 2006).

Puberta ako vplyv na zraniteľnosť na závislosť v dospievaní?

Puberta ako kritický aspekt vývoja dospievajúceho mozgu

Puberta je navrstvená a prispieva k rozvoju adolescentného mozgu. Zvieracie modely sú tak zhodné so štúdiami na ľuďoch, že tieto budú diskutované spoločne v tejto časti. U ľudí sa pubertálny vývoj vyskytuje v širokom vekovom rozpätí v závislosti od etnického pôvodu, kultúry a zdravia jedinca, ale vo vyspelých krajinách dievčatá vo všeobecnosti dosahujú hladiny estradiolu a progesterónu u dospelých podľa veku 14-15 (keď sú menštruovaní) a chlapcov. dosiahnuť hladiny testosterónu u dospelých o rok neskôr, podľa veku 16-17 (Styne a Grumbach 2008). Podobne, u hlodavcov, samice majú hladiny cyklického gonádového steroidného hormónu u dospelých približne postnatálny deň PN35, keď zažívajú svoj prvý estrus, zatiaľ čo muži pociťujú zvýšenie hladiny testosterónu z PN25 až po PN60. V tomto veku je puberta všeobecne úplná u oboch pohlaví a zvieratá sú reproduktívne zrelé (Lee a kol. 1975; Korenbrot a kol. 1977; Ojeda a kol. 1980; Ojeda a kol. 1986).

Aktivačné aj organizačné účinky gonádových steroidov významne prispievajú k zmenám v štruktúre a funkcii mozgu počas puberty. Počas puberty dosahujú muži aj ženy dospelé hladiny reprodukčných hormónov, ktoré potom priebežne regulujú svoje ciele: tento proces poskytuje aktivačné účinky gonádových steroidov, ktoré priebežne a reverzibilne regulujú funkciu mozgu. Existuje však stále viac uznania, že nárast gonádových steroidov počas puberty u mužov aj žien prispieva k dokončeniu sexuálnej diferenciácie mozgu spustením ireverzibilných procesov - organizačných účinkov gonádových steroidov (Cooke a kol. 1998; Becker a kol. 2005; Schulz a kol. 2009).

Sexuálne dimorfizmy v mozgovej štruktúre, ktoré sa objavujú počas puberty, sú tiež ovplyvnené gonádovými steroidmi. V skutočnosti je štruktúra ľudského mozgu sexuálne dimorfná aj pri narodení (Gilmore a kol. 2007) a trajektória zmeny štruktúry mozgu v adolescencii sa líši u dievčat a chlapcov pred pubertou. Dievčatá dosahujú maximálnu hustotu šedej hmoty 1-2 rokov pred chlapcami (Giedd a kol. 2006). Táto trajektória je ďalej ovplyvnená pubertálnym štádiom (De Bellis a kol. 2001). Zmeny v niektorých mozgových štruktúrach vrátane amygdaly a hipokampu odrážajú štádium pubertálneho vývoja a zmeny šedej hmoty závisia od cirkulujúceho estradiolu u dievčat a testosterónu u chlapcov (Peper a kol. 2009). Sexuálne dimorfizmy v mozgových štruktúrach u hlodavcov boli dobre opísané a sú ďaleko nad rámec tohto prehľadu. Existuje niekoľko vynikajúcich hodnotení (MacLusky a Naftolin 1981; Cooke a kol. 1998; Morris a kol. 2004; Ahmed a kol. 2008).

Puberta a zmena správania počas dospievania

Zvýšená sekrécia gonádových hormónov počas puberty prispieva k dozrievaniu správania, ako aj k štruktúre a funkcii mozgu. U žien je pubertálny nárast estradiolu a progesterónu nevyhnutný pre vznik úplného doplnku ženského správania a u samcov tak testosterón, ako aj estradiol z aromatizácie testosterónu prispievajú k aktivačným a organizačným účinkom. Bolo publikovaných niekoľko nedávnych prehľadov o tom, ako gonádové steroidy prispievajú k rozvoju reprodukčnej funkcie a sexuálneho správania počas puberty (Romeo a kol. 2002; Romeo 2003; Sisk a kol. 2003; Sisk a Zehr 2005; Schulz a Sisk 2006). Testikulárne a ovariálne steroidy umožňujú nástup pohlavného správania, agresie a správania rodičov, ako aj reprodukčného správania. Zatiaľ čo väčšina týchto údajov bola zozbieraná u myší, potkanov a škrečkov, podobné nálezy boli zaznamenané u ľudí, u ktorých sa vyskytla predčasná puberta (prehľad v (Sisk a Zehr 2005).

Rodové rozdiely v správaní, ktoré sú relevantné pre závislosť, sa objavujú aj počas puberty (Windle a kol. 2008). Hľadanie vnímania je vyjadrené vyššou mierou a často silnejšie spojené s užívaním drog u mužov ako u žien (Butkovic a Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Hľadanie vnímania je najvyššie počas strednej / neskorej puberty u chlapcov aj dievčat v porovnaní s podobnými deťmi v skoršom štádiu puberty (Quevedo a kol. 2009). K týmto udalostiam prispievajú aj hladiny pubertálneho hormónu. Testosterón bol pozitívne korelovaný s vyhľadávaním u oboch dospelých mužov (Coccaro a kol. 2007) a dospievajúcich mužov (Martin a kol. 2004), zatiaľ čo vysoký estradiol je spojený s nižšími hladinami \ tBalada a kol. 1993), hoci pubertálne zmeny neboli hlásené. Nakoniec hladiny testosterónu počas puberty pozitívne korelujú s vyhľadávaním pocitu a súbežným užívaním drog (Martin a kol. 2002) Hoci je pravdepodobné, že hormonálne príhody u mužov aj žien prispievajú k vzniku pohlavných rozdielov v správaní závislom od závislosti, štúdium pubertálnych vplyvov na tieto kritické vývojové udalosti je v plienkach.

Vznik rodových rozdielov v činnosti návykových drog

Dobre zavedená stimulácia dopaminergnej funkcie pomocou estradiolu opísaného vyššie naznačuje, že vzostup estradiolu, ku ktorému dochádza s nástupom estrálnej cyklickosti, by mal vyvolať zvýšenie uvoľňovania dopamínu a behaviorálnej reakcie na návykové lieky. V skutočnosti sa rozdiely medzi pohlaviami vo viacnásobnom správaní závislom od závislosti objavujú počas dospievania u hlodavcov a vo veľmi malom počte štúdií primátov, ktoré existujú. Avšak objavujúce sa dôkazy naznačujú, že k týmto zmenám môžu prispieť aj vaječníkové a testikulárne steroidy.

Naše laboratórium ukázalo, že mladí dospievajúci samci potkanov vykazovali väčšiu lokomóciu stimulovanú kokaínom, väčšiu aktiváciu signálnych dráh downstream v dorzálnom striate (merané aktiváciou c-fos) a väčšiu senzibilizáciu lokomotorického správania v jedinej dávke ako u dospelých (Caster a kol. 2005; Caster a kol. 2007). Porovnanie lokomoce stimulovanej kokaínom u adolescentných a dospelých mužov a žien ukázalo, že dospievajúci muži a ženy reagujú podobne ako kokaín a že pohlavný rozdiel v lokomócii stimulovanej kokaínom sa objavuje počas dospievania. Rozdiel pohlavia čiastočne odráža pokles aktivity stimulovanej kokaínom u mužov, ako aj zvýšenie lokomócie stimulovanej kokaínom u žien (Parylak a kol. 2008). Bola hlásená podobná vývojová zmena v lokomotorickej odpovedi na metylfenidát: zatiaľ čo dospievajúci muži a ženy vykazovali porovnateľnú lokomotorickú stimuláciu, metylfenidát stimuloval významne väčšiu lokomotorickú aktivitu u dospelých žien ako u mužov (Wooters a kol. 2006). Lokomotorická stimulácia vyvolaná morfínom ukázala trochu odlišný model: dospievajúci muži vykazovali väčšiu lokomotorickú stimuláciu ako dospelí muži, ale dospievajúce a dospelé samice boli ekvivalentné dospelým mužom - rozdiel medzi pohlaviami bol v období dospievania, ale nie v dospelosti.White a kol. 2008). Väčšia citlivosť samcov myší na inhibíciu lokomócie nikotínom v porovnaní so ženami sa objavuje po dospievaní (Lopez a kol. 2003) Nakoniec sa zvyšuje lokomotorická stimulácia spojená s nízkymi dávkami etanolu, keď dospievajúci opice dospejú (Schwandt a kol. 2007).

Sexuálne rozdiely v senzibilizácii sa objavujú aj počas dospievania. Krížová senzibilizácia medzi nikotínom a psychostimulanciami kokaínu a amfetamínu je vyššia u mužov ako u dospievajúcich potkanov (Collins a Izenwasser 2004; Collins a kol. 2004). Pohlavné rozdiely v senzibilizácii na etanol u myší boli zaznamenané u dospelých, ale nie u adolescentných myší, čo naznačuje, že tieto rozdiely sa objavujú počas puberty (Itzhak a Anderson 2008). Počas dospievania bola hlásená etanolom indukovaná lokomotorická senzibilizácia u samíc, ale nie u primátov (okrem človeka).Schwandt a kol. 2008).

Sexuálne rozdiely v posilňujúcich účinkoch návykových liekov sa objavujú aj počas dospievania. Väčšia citlivosť žien na kokaínový CPP sa objavuje počas dospievania (Zakharova a kol. 2009). Dospelé, ale nie adolescentné samičky myší vykazujú väčšiu CPP ako kokaín ako muži vekom (Balda a kol. 2009). V jednej štúdii sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi pohlaviami v morfíne ani v kokaínovom CPP, keď sa porovnávali dospievajúci a dospelí potkania, ale počet experimentálnych subjektov bol dostatočne malý, že by bolo nepravdepodobné, že by sa takýto rozdiel detegoval, pokiaľ by nebol extrémne veľký.Campbell a kol. 2000).

Počas dospievania sa objavujú rozdiely v pohlavnom styku pri podávaní mnohých návykových látok. Ukázali sme, že dospelé, ale nie prepubertálne samice potkanov konzumujú viac kokaínu a dve laboratóriá oznámili výskyt rýchlejšieho získavania samoobsluhy kokaínu počas dospievania (Perry a kol. 2007; Carroll a kol. 2008; Lynch 2008; Walker a kol. 2009). Kým dospievajúci samci aj samice potkanov získavajú samopodávanie nikotínu rýchlejšie ako dospelí, hladiny samopodania sa skutočne znížia u samcov pri vstupe do dospelosti, zatiaľ čo ženy si zachovávajú hladiny príjmu (Levin a kol. 2003; Levin a kol. 2007). Samice a samce vykazujú porovnateľné samopodávanie nikotínu v režime progresívneho pomeru na začiatku dospievania, ale na konci dospievania užívajú samice viac nikotínu ako muži (Lynch 2009). Nakoniec, dospievajúce myši si podali menej dávok oxykodónu ako dospelí, ale tento výsledok sa interpretoval ako väčšia citlivosť na účinky oxykodónu na dopaminergný neurotransmiter, pretože preukázali prehnaný nárast dopamínu vo ventrálnom striatu na konci vlastného podávania (Zhang a kol. 2009).

U hlodavcov a primátov (okrem človeka) boli zaznamenané rozdiely v pohlavných rozdieloch v požití alkoholu, aj keď špecifické rozdiely medzi pohlaviami závisia od druhu. Samice potkanov požijú viac alkoholu ako samce potkanov a tento rozdiel medzi pohlaviami sa objavuje počas dospievania (Lancaster a Spiegel 1992; Lancaster a kol. 1996). Jedna štúdia primátov, ktorá existuje, ukazuje, že muži a ženy užívali v týchto štúdiách rovnaké množstvo etanolu (Schwandt a kol. 2008).

Vývojové zmeny v odpovediach na amfetamín sa líšia od iných skúmaných liekov, a preto sú opísané samostatne. Samci aj samice dospievajúcich potkanov získali v štúdii Shabaziho samodávkovanie amfetamínu rýchlejšie ako dospelí (Shahbazi a kol. 2008). Dospelí muži v tejto štúdii užívali menej amfetamínu v rámci progresívneho pomeru ako dospelí muži, zatiaľ čo mladé dospelé ženy užívali viac ako staršie dospelé ženy. V inej štúdii dospievajúce ženy vykazovali väčšiu senzibilizáciu na amfetamín ako dospelé ženy alebo muži oboch vekových kategórií, ale v tejto štúdii neboli pozorované žiadne rozdiely medzi pohlaviami ani pri amfetamínom indukovanej lokomócii, ani pri CPP, ktorá sa odlišuje od literatúry (Mathews a McCormick 2007). Jedným z dôležitých upozornení pri interpretácii rozdielov medzi pohlaviami pri samopodávaní amfetamínu je, že metabolizmus amfetamínu je posilnený testosterónom, a teda pravdepodobnými zmenami v období dospievania (Meyer a Lytle 1978; Becker a kol. 1982; Milesi-Halle a kol. 2005).

Tam sú niektoré pozoruhodné medzery v našich informáciách o rozdieloch medzi pohlaviami v účinkoch návykových liekov u dospievajúcich zvierat. O zosilňujúcich účinkoch kanabinoidov je málo informácií. Higuera-Matas skúmal dospelý dôsledok liečenia samcov a samíc potkanov agonistom CB1 CP55,940 z PN28-38 a ukázal, že samice vykazujú zvýšenú autokonzerváciu kokaínu (Higuera-Matas a kol. 2008; Higuera-Matas a kol. 2009). Wiley a kolegovia porovnávali akútne účinky THC na kanabinoid tetrad: katalepsiu, hypolokomóciu, analgéziu a hypotermiu, ako aj toleranciu a senzibilizáciu po opakovanom THC. Zistili, že dospievajúce ženy boli menej citlivé ako dospelé ženy na katalepsiu, antinocicepciu a hypotermiu a mali tendenciu vykazovať menšiu toleranciu, zatiaľ čo dospievajúci muži boli citlivejší na inhibíciu lokomócie ako dospelí muži (Wiley a kol. 2007). Najdôležitejšie je, že sa neuskutočnili žiadne štúdie zmien v účinku návykových liekov počas dospievania u primátov okrem človeka, okrem tých, ktoré boli hlásené pre etanol.

Gonadálna steroidná rola v vzniku pohlavných rozdielov v účinkoch návykových liekov v dospievaní

Štúdie sexuálnej diferenciácie reprodukčného aj nereprodukčného správania ukázali, že puberta predstavuje druhé „kritické obdobie“, v ktorom organizačné účinky gonádových steroidov spôsobujú nevratné účinky na pohlavne dimorfné mozgové štruktúry a funkcie (pozri vyššie). Aktivačné účinky gonádových steroidov začínajú aj počas puberty, a tak oba procesy môžu prispieť k vzniku sexuálnych dimorfizmov v zraniteľnosti voči závislosti počas dospievania. Tieto štúdie ukazujú, že včasné vývojové okno tesne pred a po pôrode prispieva k organizačným účinkom gonádových steroidov na účinky návykových liekov.

Štúdie správania podporujú úlohu vaječníkov a testikulárnych steroidov pri sexuálnej diferenciácii behaviorálnej reakcie na návykové drogy, ale relatívny prínos organizačných a aktivačných účinkov nie je ani zďaleka jasný. Niekoľko štúdií podporuje úlohu organizačných účinkov gonádových steroidov na účinky návykových liekov. Ovariektómia alebo maskulinizácia mláďat potkanov liečených androgénom bezprostredne po pôrode zabránila vzniku zvýšených odpovedí žien na lokomotoricky stimulačné účinky amfetamínu (Forgie a Stewart 1993; Forgie a Stewart 1994). Jedna štúdia slabého estrogénového bisfenolu ukázala, že aj gestačná expozícia by mohla ovplyvniť ontogenézu dopaminergných neurónov, pretože expozícia bisfenolu počas prenatálnych dní 11-18 potlačila amfetamínom indukovanú CPP u mláďat samíc (Laviola a kol. 2005).

Nedávne štúdie z nášho laboratória naznačujú, že puberta môže predstavovať ďalšie okno, počas ktorého organizačný účinok gonádových steroidov ovplyvňuje účinky návykových liekov. V sérii štúdií sme porovnávali účinky pred- a post-pubertálnej ovariektómie alebo kastrácie. Ovariektómia buď v dospelosti alebo pred pubertou potlačila lokomóciu stimulovanú kokaínom. Pre-, ale nie postpubertálna kastrácia významne zvýšila lokomóciu stimulovanú kokaínom u mužov (Kuhn a kol. 2001; Walker a kol. 2001; Parylak a kol. 2008). Pre-pubertálna chirurgia bola vykonaná na PN25, po dobre opísanom perinatálnom senzitívnom období účinkov steroidných hormónov na organizáciu mozgu. Tieto údaje podporili úlohu ovariálnych hormónov u žien, ale tiež naznačili, že predtým nepoznaný organizačný účinok androgénu prispel k normálnemu vývojovému poklesu v kokaínom stimulovanom správaní u mužov. Tieto zistenia naznačujú, že gonádové steroidy zvyšujú správanie závislé od závislosti u žien a potláčajú ich u mužov počas dospievania.

Vznik pohlavných rozdielov v dopaminergných funkciách počas dospievania

Vyššie uvedené štúdie správania ukázali, že lokomotorická aktivácia, posilňovanie súvisiace s liečivami a samo podávanie liekov sa stávajú pohlavne dimorfnými u hlodavcov počas dospievania. Vzhľadom na preukázanú dôležitosť aktivácie dopamínergných neurónov indukovaných liekmi v týchto pohlavných rozdieloch je logické navrhnúť, aby tieto účinky ovplyvnila sexuálna diferenciácia dopaminergnej funkcie.

Pohlavné rozdiely v anatómii dopaminergných projekcií do predného mozgu sa prenatálne objavujú u hlodavcov. Ovtsharoff (Ovtscharoff a kol. 1992) ukázali, že samice majú prenatálne vyššiu hustotu inaminácie dopaminergných vlákien v kaudáte. Ďalej sa predpokladalo, že genetický sex namiesto hladín cirkulujúceho hormónu ovplyvňuje dopaminergné neuróny v mozgu samíc hlodavcov (Beyer a kol. 1991; Kolbinger a kol. 1991). Dôkaz, že gén sry určujúci semenníky je exprimovaný v dopaminergných neurónoch, kde môže regulovať expresiu tyrozínhydroxylázy nezávisle od hladín hormónov, ďalej podporuje pravdepodobnosť, že existuje pohlavne špecifická regulácia dopaminergných neurónov (Dewing a kol. 2006), hoci ide o novovznikajúcu oblasť s malými údajmi.

Existuje len málo dôkazov o účinku gonádových steroidov na dopaminergnú funkciu počas kritických období počas skorého postnatálneho a pubertálneho vývoja. Údaje o správaní však naznačujú, že vystavenie samcov androgénu perinatálne alebo počas puberty a vystavenie žien estrogénu počas puberty poskytuje kritické hormonálne podnety (pozri nedávnu recenziu Beckera (Becker 2009)). Jedinou existujúcou štúdiou je preukázanie, že gonádové steroidy neprispievajú k prerezávaniu adolescentných D2 receptorov (Andersen a kol. 2002).

Príspevok gonádového steroidu k zmenám dopaminergných funkcií počas dospievania

Naše laboratórium začalo charakterizovať vznik pohlavných rozdielov v orgánoch dopaminergných buniek v substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti a ich terminálnych projekciách s cieľom pochopiť potenciálny prínos dopaminergnej funkcie k zmene zraniteľnosti závislostí počas puberty. Naše predchádzajúce zistenia ukázali, že zvýšený prietok dopamínu v dorzálnom striate je zvýšený 3 vyšší u mladých adolescentov ako u dospelých samcov potkanov. Tento vývojový rozdiel je regionálne selektívny, pretože sa nevyskytuje v jadre nucleus accumbens (Walker a Kuhn 2008). Naše behaviorálne štúdie predpovedali, že nástup estrálnej cyklickosti u žien počas dospievania môže zabrániť podobnému vývojovému zníženiu prebytku dopamínu stimulovaného kokaínom u žien.

Na zistenie tejto možnosti sme merali stimulované prebytky dopamínu v rôznych časoch po podaní kokaínu (10 mg / kg) u potkanov dospievajúcich (deň 28) a dospelých (deň 65) u samcov a samíc potkanov s rýchlym skenovaním, ako bolo opísané u oboch adolescentov. a dospelých (Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006; Walker a Kuhn 2008). Obrázok 2 ukazuje percentuálny nárast dopamínu v porovnaní so základnou stimuláciou pri 20 Hz. Pretečenie dopamínu stimulovaného kokaínom bolo väčšie u dospievajúcich potkanov oboch pohlaví v porovnaní s dospelými a dospievajúci muži a ženy boli navzájom porovnateľné. Hoci pretok dopamínu stimulovaný kokaínom bol v dospelosti nižší ako u dospievajúcich oboch pohlaví, pokles od dospievania do dospelosti u žien bol nižší ako pokles pozorovaný u mužov (Walker a kol. 2000; Walker a kol. 2006). Tieto zistenia naznačujú, že dopaminergná funkcia klesá počas dospievania spôsobom špecifickým pre pohlavie. Táto štúdia však nemohla určiť prínos organizačných alebo aktivačných účinkov gonádových steroidov na tieto zmeny uvoľňovania dopamínu.

Časový priebeh pretečenia dopamínu vyvolaného kokaínom u dospievajúcich (PN28) alebo dospelých (PN65-75) samcov a samíc potkanov. Údaje ukazujú percentuálny nárast extracelulárneho dopamínu v rôznych časoch po kokaíne (10 mg / kg). N = 5-9 / skupina. ANOVA označila P <001 ...

Literatúra u dospelých naznačuje, že aktivačné účinky estradiolu sú primárnym vplyvom gonádového steroidu na dopaminergnú funkciu u dospelých potkanov. Naše údaje o správaní (Parylak a kol. 2008) naznačili, že dôležité organizačné účinky steroidov vaječníkov alebo semenníkov môžu prispieť k zmenám v endokrinnej funkcii u adolescentov. Na vyšetrenie tejto možnosti sme vykonali prepubertálnu kastráciu alebo ovariektómiu na PN25 a hodnotili kokaínom stimulovaný dopamínový prepad 30 dní neskôr, aby sme sa zhodovali s našimi predchádzajúcimi štúdiami správania. Výsledky týchto experimentov sú uvedené v Obrázky 3 a and4.4, Ako sa očakávalo, prepubertálna ovariektómia znížila prietok stimulovaný kokaínom (Obrázok 3). Prekvapujúco, prepubertálna kastrácia spôsobila signifikantné zvýšenie prebytku dopamínu stimulovaného kokaínom (Obrázok 4). Vzhľadom na dobre opísané účinky estradiolu na dopaminergnú funkciu je ťažké rozlíšiť relatívny príspevok aktivačných a organizačných účinkov k výsledkom u žien. Avšak hmotnosť literatúry, ktorá demonštruje nedostatok androgénnych účinkov na uvoľnenie dopamínového striatálneho dopamínu u dospelých zvierat, naznačuje, že androgén môže mať počas puberty skôr nežiaduci organizačný účinok na dopaminergné funkcie. Tento výsledok zodpovedá zisteniam správania, ktoré sme opísali vyššie, ktoré demonštrovali výrazné zvýšenie správania stimulovaného kokaínom po prepubertálnej, ale nie kastrácii dospelých.

Pretečenie dopamínu stimulovaného kokaínom u samíc potkanov 1 mesiac po prepubertálnej (deň 25) simulovanej alebo aktívnej ovariektómii. Údaje sa zbierali tak, ako je opísané v Obrázok 3. N = 4-5 / skupina. ANOVA indikovala P <001 pre efekt času ap <001 ...

Prepady dopamínu stimulované kokaínom u samcov potkanov 1 mesiac po prepubertálnom (deň 25) simulovanom alebo aktívnom kastrácii. Údaje sa zbierali tak, ako je opísané v Obrázok 3. N = 4-5 / skupina. ANOVA indikovala P <001 pre účinok času a p <001 pre ...

Mechanizmy, ktorými ovariálne a testikulárne steroidy ovplyvňujú dopaminergnú funkciu v adolescencii, nie sú známe. Pretože sme nedávno ukázali, že estradiol zvyšuje dopaminergné reakcie na psychostimulanty čiastočne udržiavaním počtu dopaminergných neurónov, uskutočnili sme pilotnú štúdiu na zistenie, či sa v puberte objavili rozdiely pohlavia v počte dopaminergných neurónov. Na preskúmanie tejto možnosti sme zabili zodpovedajúce kohorty samcov a samíc potkanov na PN21, 28, 42 a 65 a spočítali počet dopamínergných neurónov v substantia nigra a ventrálnej tegmentálnej oblasti, pričom jadrá, z ktorých sa dopamínové projekcie do predného mozgu objavujú, využívajú objektívnu stereológiu ,

Zvieratá boli hlboko anestetizované a transkardiálne perfundované 10% neutrálnym pufrovaným formalínom. Po premývaní sa mozgy extrahovali a post-fixovali cez noc v 10% formalíne, ekvilibrovali v roztoku kryoprotektantu 30% sacharózy a skladovali pri 4 ° C. Sériové koronálne rezy (30 μm) boli narezané na kryostate, roztopené na sklíčkach a sušené cez noc pri 37 ° C. Rezy boli prepláchnuté v PBS a inkubované v 0.3% peroxidu vodíka v metanole počas 30 minút, opláchnuté a blokované v 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 počas 15 minút pri teplote miestnosti. Po blokovaní sa rezy inkubovali v primárnej protilátke zriedenej v blokovacom pufri (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) cez noc pri 4 ° C. Nasledujúci deň sa rezy prepláchli a inkubovali v biotinylovanej koňskej anti-myšej sekundárnej protilátke (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Rezy sa potom opláchli a inkubovali v avidín-biotínovom komplexe počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, prepláchli a farbili s DAB (Vector Labs). Rezy boli prepláchnuté, dehydratované pomocou odstupňovaných alkoholov, kontrastne zafarbené kresyl violetou, upevnené a zakryté. Nestranný stereologický odhad celkového počtu telies TH-IR a TH-IN v SNpc a VTA bol uskutočnený metódou optického frakcionátora (West a kol. 1991). Na odhad celkového počtu buniek sa použil počítačový počítací systém obsahujúci mikroskop Nikon Optiphot-2, fotoaparát (Dage) a motorizované štádium (Ludl). Jednotlivé telá buniek sa vizualizovali s 100 x olejovou imerznou šošovkou (numerická apertúra = 1.3). Dostatočný počet buniek sa spočítal na dosiahnutie koeficientu chyby, ktorý bol <0.10. Táto štúdia sa uskutočňovala bez získania antigénu sprostredkovaného teplom a počty buniek boli nižšie, ako bolo možné detegovať pomocou druhej techniky. Z tohto experimentu sa však objavil jasný a neočakávaný vzor. Ako je znázornené na obrázku Obrázok 5dramatický pokles počtu DA buniek nastal počas dospievania. Tento pokles sa zdal plateau u žien do dňa 65, keď sa objavil charakteristický rozdiel medzi pohlaviami.

Tyrozínhydroxyláza imunoreaktívne neuróny v hmote substantia nigra v postnatálnom veku. N = 5-7 / skupina. ANOVA označuje p <001 pre vplyv veku ap <. 01 pre interakciu vek × pohlavie.

Tieto zistenia naznačujú, že významná vlna smrti dopaminergných buniek sa vyskytuje počas dospievania u potkanov, u mužov aj u žien. Dve skoršie vlny apoptotickej bunkovej smrti sa vyskytujú hneď po narodení a o PN14 (Jackson-Lewis a kol. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Relevantnosť pádu počas dospievania k dopaminergnej funkcii nie je jasná, pretože sa vyskytuje v rovnakom čase, keď sa zvyšuje hustota inervácie v koncových oblastiach (pozri vyššie). Bolo navrhnuté, že bunky, ktoré podliehajú apoptóze, boli tie, ktoré nedosiahli svoj cieľ primerane, a preto nedostali trofický vstup z cieľových neurónov (Oo a kol. 2003; Burke 2004). Vznik rozdielov medzi pohlaviami v počte dopamínových neurónov až po puberte podporuje našu pôvodnú hypotézu, že trofické účinky estradiolu môžu prispieť k udržaniu dopaminergných neurónov v dospelosti. Je zaujímavé, že zmeny v počte dopaminergných neurónov súbežne prebiehajú so zmenami účinkov kokaínu na uvoľňovanie dopamínu, ktoré sme zaznamenali: dramatický pokles v dospievaní, iba časť z nich bola sexuálne dimorfná. V súčasnosti skúmame, či anatomické zmeny v bunkovom tele a / alebo terminálnych oblastiach prispievajú k regulácii steroidných steroidov v závislosti od správania.

Význam zmien adolescentov v dopaminergnej funkcii predného mozgu pre závislosť

Vyššie uvedené štúdie ukazujú, že dopaminergná funkcia v dorzálnom striate sa podrobuje konečnej maturácii, po ktorej nasleduje „prerezávanie“ do dospelej funkcie, keď sa dospievajúci vyvíjajú. Rozdiely medzi pohlaviami v dopamínergnej funkcii av správaní regulovanom dopamínom sa objavujú v tomto časovom rámci. Zdá sa, že tieto účinky odrážajú nástup aktivačných účinkov estradiolu na zvýšenie dopaminergnej funkcie u žien a možno aj organizačný účinok androgénu, ktorý potláča dopaminergnú funkciu u mužov. Obrázok 6 sumarizuje jeden potenciálny systém, ktorý by mohol vysvetliť súčasné zistenia. Obrázok zľava doprava ukazuje tri fázy vývoja dopaminergného neurónu. Panel úplne vľavo ukazuje neurogenézu dopamínu. Stredný panel zobrazuje obdobie rastu axónov a inerváciu cieľov, ku ktorým dochádza počas postnatálneho života a počas dospievania. Konečná fáza vývoja dopaminergného neurónu je znázornená na pravom paneli, pretože receptory „prerezávajú“ späť. Dopaminergné neuróny sa strácajú v každom štádiu procesu na základe údajov v tejto štúdii a publikovaných predtým (Burke 2003; Burke 2004). Predpokladáme, že počas dospievania je konečná fáza apoptotickej bunkovej smrti dopaminergných neurónov v strednom mozgu rozšírená o androgén a kompenzovaná trofickými účinkami estradiolu. Toto je indikované menším počtom buniek v strednom a pravom paneli pre mužov a šedým neurónom v dolnom paneli, čo indikuje populáciu neurónov udržiavaných estradiolom u žien. Šedý neurón je tiež zahrnutý v ľavostrannom paneli, pretože štúdie v kultúre naznačujú, že ženy môžu mať viac neurónov v ranných fázach vývoja, hoci sme takéto rozdiely nezistili na začiatku dospievania (Beyer a kol. 1991). Do konca dospievania / puberty majú ženy viac dopaminergných neurónov, o ktorých sa domnievame, že prispievajú k pohlavne zosilnenej dopamínovej funkcii pozorovanej u žien. Ďalšie účinky okrem tých, ktoré súvisia s počtom dopaminergných buniek, však pravdepodobne prispievajú k vzniku pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii. K potenciálnym kandidátom patrí výskyt cyklických účinkov estradiolu na DAT a receptory, ako aj aktivačné účinky androgénu na kortikálne nervové obvody zapojené do výkonnej funkcie. Okrem toho, aferentný vstup (možno GABAergická spätná väzba na dopaminergné neuróny, uvedené v pravom dolnom paneli) môže tiež prispieť k dodatočnej regulácii dopaminergných funkcií u žien.

Hypotetický model ako estradiol a testosterón ovplyvňujú ontogenézu dopamínových systémov predného mozgu.

Existuje jedna námietka pri interpretácii relevantnosti týchto zistení pre závislosť. Hlavné zmeny v dopaminergnej funkcii súvisiace s adolescenciou, ktoré sme pozorovali, sa vyskytli v dorzálnom striate. Dopaminergné neuróny, ktoré vychádzajú z VTA do nucleus accumbens, môžu byť dôležitejšie pre počiatočné fázy posilňovania liečiva (Koob 1996; McBride a kol. 1999; Di Chiara 2002). Zvýšenie dopamínu v dorzálnom striate sa však považuje za rozhodujúce pre prechod od dobrovoľného užívania drog k zvyčajnému vzdelávaniu, čo je kľúčová fáza vo vývoji závislosti (Vanderschuren a Everitt 2004; Volkow a kol. 2006; See et al. 2007; Dalley a Everitt 2009). Jedným z dôsledkov týchto zistení je, že zatiaľ čo zosilňujúce účinky liekov nemusia byť počas dospievania rovnomerne väčšie, prechod na návykové vzorce správania sa môže vyskytnúť rýchlejšie u ľudí, ktorí užívajú drogy v ranom dospievaní.

Výskyt pohlavných rozdielov v dopaminergnej funkcii sa prekrýval s normálnymi vývojovými vplyvmi. Tieto údaje sú opäť v súlade s epidemiologickou literatúrou, ktorá ukazuje, že dospievajúci oboch pohlaví sú vystavení väčšiemu riziku experimentovania s drogami závislými od návykových látok a ich závislosti od nich, ale že rodovo špecifické otázky sa tiež objavujú, keď dospievajúci dospievajú. Dôležitou otázkou zostáva behaviorálny význam oslabenej dopaminergnej funkcie, ktorá sa vyvíja v období dospievania u mužov. Je to spojené so zvýšenou alebo zníženou zraniteľnosťou voči závislosti? Epidemiologické štúdie naznačujú, že skoršie užívanie drog začína (na začiatku dospievania, na začiatku pubertálneho vývoja u mužov), čím vyššie je riziko budúcej závislosti od drog. Ako rastúci testosterón ovplyvňuje správanie pri užívaní drog? Zaujímavé štúdie, že samotný testosterón je podávaný prostredníctvom aktivít, ktoré zahŕňajú androgény aj estrogény, naznačujú dôležitú úlohu androgénu, ktorý ešte nebol charakterizovaný (Drevo 2004; Sato a kol. 2008; Drevo 2008). Štúdie na zvieratách, ktoré skúmajú samopodanie liečiva u samcov, ktorým bola podávaná predpubertálna kastrácia, môžu pomôcť zodpovedať tieto otázky.

Endokrinné vplyvy na nedopaminergné systémy

Tento prehľad sa zameral na jeden aspekt závislosti, ktorý sa ukázal ako relevantný pre závislosť: dozrievanie dopaminergných neurónov zapojených do regulácie posilnenia. Počas dospievania sa však menia aj iné prvky nervovej funkcie, ktoré sú kritické pre adolescenciu. Kľúčovými udalosťami vývoja adolescentného mozgu sú dozrievanie výkonnej funkcie v frontálnom kortexe vrátane noradrenergných a serotonergných vplyvov, ktoré sú kriticky zapojené do pozornosti a inhibície správania (Chambers a kol. 2003). Preskúmali sme vyššie uvedené dôkazy, že androgén reguluje dopaminergné obvody frontálneho kortexu. Rastúce hladiny testosterónu počas puberty môžu ovplyvniť funkcie frontálneho kortexu, ako je inhibícia odpovede, ale príspevok pubertálnych hormonálnych zmien k týmto kritickým mozgovým funkciám nebol študovaný u ľudí ani na zvieracích modeloch.

zhrnutie

Zraniteľnosť závislosti je vysoká v období dospievania. Významná zložka tejto zraniteľnosti odráža vývojové štádium nie sex. Štúdie na ľuďoch ukazujú, že muži aj ženy, ktorí užívajú návykové látky skoro v adolescencii, majú vyššie riziko závislosti ako tí, ktorí začínajú ako dospelí. Dramatický pokles uvoľňovania dopamínu vyvolaného kokaínom, ktorý sme pozorovali ako dospievajúci muži a ženy, dozrievali do dospelosti, naznačuje, že dôležité vývojové zmeny v dopaminergných systémoch predného mozgu sa vyskytujú počas dospievania spôsobom nezávislým od pohlavia. Tiež sme ukázali, že dobre opísané pohlavné rozdiely v dopaminergnej funkcii sa objavujú v období adolescencie a mohli by pravdepodobne prispievať k pohlavným rozdielom v spôsoboch užívania drog, ktoré sa objavujú počas neskorej adolescencie u ľudí.

Poďakovanie

Podpora NIDA grantu DA019114 a 009079 je vďačne uznaná. Všetky pokusy na zvieratách sa uskutočňovali v súlade so zvieracími protokolmi schválenými Duke University IACUC.

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadektómia v dospelosti zvyšuje imunoreaktivitu tyrozínhydroxylázy v prefrontálnom kortexe a znižuje aktivitu otvoreného poľa u samcov potkanov. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Zvýšená úroveň impulzivity a znížená kondicionácia miesta pomocou d-amfetamínu: dva behaviorálne znaky adolescencie u myší. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Zvláštna zraniteľnosť voči perorálnemu podávaniu nikotínu u myší počas skorej adolescencie. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertálne hormóny modulujú pridanie nových buniek do pohlavne dimorfných oblastí mozgu. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [Článok bez PMC] [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. Ontogenéza apomorfínom indukovaných zmien uvolňovania neostriatálneho dopamínu: účinky na spontánne uvoľňovanie. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertalové zmeny v gonadálnych hormónoch nepodliehajú nadprodukcii adolescentného dopamínového receptora. Psychoneuroendocrinology. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamínový receptor prerezávanie v prefrontálnom kortexe počas periadolescentného obdobia u potkanov. Synapsie. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
Astle DE, Scerif G. Použitie vývojovej kognitívnej neurovedy na štúdium správania a kontroly pozornosti. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti sa líšia od dospelých v preferenčnom mieste kokaínu a dopamínu indukovaného kokaínom v nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadálne hormóny korelujú s vyhľadávaním a úzkosťou u zdravých ľudských žien. Neuropsychobiologie. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Vývoj a pretrvávanie dlhodobej behaviorálnej senzibilizácie na kokaín u samíc myší: úloha génu nNOS. Neuropharmacology. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Parkinsonova choroba a parkinsonizmus v pozdĺžnej štúdii: dvakrát vyššia incidencia u mužov. Pracovná skupina ILSA. Talianska pozdĺžna štúdia starnutia. Neurológia. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
Becker JB. Pohlavné rozdiely v dopaminergnej funkcii v striate a nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
Becker JB. Sexuálna diferenciácia motivácie: nový mechanizmus? Horm Behav. 2009;55(5): 646-54. [Článok bez PMC] [PubMed]
Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Stratégie a metódy výskumu pohlavných rozdielov v mozgu a správaní. Endocrinology. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
Becker JB, Hu M. Pohlavné rozdiely v užívaní drog. Predné Neuroendokrinol. 2008;29(1): 36-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
Becker JB, Ramirez VD. Rozdiely medzi pohlaviami v amfetamíne stimulovali uvoľňovanie katecholamínov z tkaniva striatálneho potkana in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Pohlavné rozdiely a zmeny estrálneho cyklu pri amfetamínom vyvolanom rotačnom správaní. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
Becker JB, Taylor J. Sex Rozdiely v motivácii. Oxford, UK: Oxford University Press; 2008.
Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Účinky súbežného prístupu k jednej koncentrácii alebo viacnásobným koncentráciám etanolu na príjem etanolu samcami a samičími peradolescentnými alkoholmi preferujúcimi (P) potkanmi. Alkohol. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Denné vzorce pitia etanolu u per-adolescentných a dospelých potkanov preferujúcich alkohol (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Vekovo závislý účinok nikotínu na pohybovú aktivitu a podmienené preferencie miesta u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamín ako inhibítor prolaktínu (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Obsah dopamínu a metabolizmus v mesencefalických a diencefalických bunkových kultúrach: pohlavné rozdiely a účinky pohlavných steroidov. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Menštruačný cyklus ovplyvňuje operatívne správanie samíc makakov rhesus. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenéza v prefrontálnom kortexe opíc rhesus. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogenéza behaviorálnej odpovede na agonistov dopamínu po chronickom kokaíne. Psychofarmakológia (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Pohlavné rozdiely v poruchách užívania látok. Am J psychiatrie. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
Brady KT, Randall CL. Rodové rozdiely v poruchách užívania látok. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, MD Anglin. Metamfetamín užíva správanie a rodové rozdiely. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Oneskorené vyhynutie a silnejšie opätovné zavedenie preferovaného miesta pre kokaín u dospievajúcich potkanov v porovnaní s dospelými. Behav Neurosci. 2008;122(2): 460-5. [PubMed]
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatálny vývoj funkcie striatálneho dopamínu. I. Vyšetrenie receptorov D1 a D2, regulácia adenylátcyklázy a presynaptické dopamínové markery. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
Broaddus WC, Bennett JP., Jr Postnatálny vývoj funkcie striatálneho dopamínu. II. Účinky neonatálnej liečby 6-hydroxydopamínom na receptory D1 a D2, aktivita adenylátcyklázy a presynaptická funkcia dopamínu. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J., Hingson R., Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Vývojový pohľad na alkohol a mládež 16 až 20 rokov veku. Pediatrics. 2008;121 4: S290-310. [Článok bez PMC] [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. Vplyv stresu na dobrovoľný príjem sladeného etanolového roztoku u dospievajúcich a dospelých potkanov umiestnených v dvojici. Alcohol Clin Exp. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
Burke RE. Postnatálna vývojová programovaná smrť buniek v neurónoch dopamínu. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
Burke RE. Smrť ontogénnych buniek v nigrostriatálnom systéme. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
Butkovic A, Bratko D. Generácia a pohlavné rozdiely pri hľadaní pocitu vısledkov: výsledky rodinnej štúdie. Percept mot zručnosti. 2003;97(3 Pt 1): 965 – 70. [PubMed]
Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Účinok gonadektómie a nahradenia gonádového hormónu na kokaínové podávanie samcom a samcom potkanov. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kokaín a morfínom indukovaná úprava miesta u dospievajúcich a dospelých potkanov. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologické substráty odmeny a averzie: hypotéza aktivity nucleus accumbens. Neuropharmacology. 2009;56 1: 122-32. [Článok bez PMC] [PubMed]
Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Rozdiely medzi pohlaviami v eskalácii perorálneho fencyklidínového (PCP) samopodania pri FR a PR plánoch u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Sex a estrogén ovplyvňujú užívanie drog. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Selektívny chov pre diferenciálny príjem sacharínu ako zvieracieho modelu zneužívania drog. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Štrukturálny a funkčný vývoj mozgu a jeho vzťah k kognitívnemu vývoju. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Zlepšená reakcia správania na opakovanú dávku kokaínu u dospievajúcich potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Jedna vysoká dávka kokaínu indukuje diferenciálnu senzibilizáciu na špecifické správanie v adolescencii. Psychofarmakológia (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
Castner SA, Becker JB. Pohlavné rozdiely v účinku amfetamínu na bezprostrednú skorú génovú expresiu v krysom chrbtovom striate. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
Castner SA, Xiao L, Becker JB. Pohlavné rozdiely v striatálnom dopamíne: in vivo mikrodialýza a behaviorálne štúdie. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Vývojová neurocirkuitúra motivácie v adolescencii: kritické obdobie zraniteľnosti závislosti. Am J psychiatrie. 2003;160(6): 1041-52. [Článok bez PMC] [PubMed]
Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Pohlavné rozdiely v príspevku nikotínu a nefarmakologických stimulov k nikotínovému samopodaniu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. Akvizícia nikotínového samopodania u dospievajúcich potkanov poskytovala dlhodobý prístup k lieku. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Farmakologická analýza funkčného ontogenézy nigrostriatálnych dopaminergných neurónov. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Dospievajúci verzus nástup dospelých a vývoj porúch užívania látok u mužov. Drogový alkohol závisí. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosterón: vzťah k agresivite, impulzivite a odvážnosti u dospelých mužov s poruchou osobnosti. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. Chronický nikotín odlišne mení kokaínom indukovanú lokomotorickú aktivitu u adolescentných a dospelých samcov a samíc potkanov. Neuropharmacology. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Liečba nikotínom vedie k trvalému zvýšeniu lokomotorickej aktivity stimulovanej amfetamínom u periadolescentných samcov, ale nie u samíc alebo dospelých samcov potkanov. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexuálna diferenciácia mozgu stavovcov: princípy a mechanizmy. Predné Neuroendokrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Vývoj dopamínového transportéra v postnatálnom striatum potkana: autoradiografická štúdia s [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
Coyle JT, Axelrod J. Tyrozín hydroxyláza v mozgu potkana: vývojové charakteristiky. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
Craft RM. Pohlavné rozdiely v analgetických, posilňujúcich, diskriminačných a motorických účinkoch opioidov. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Imunoreaktivita estrogénového receptora-beta v strednom mozgu dospelých potkanov: regionálna, subregionálna a bunková lokalizácia v skupinách dopamínových buniek A10, A9 a A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
Creutz LM, Kritzer MF. Mesostriatálne a mezolimbické projekcie neurónov stredného mozgu imunoreaktívne na estrogénové receptory beta alebo receptory androgénov u potkanov. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
Posádky F, He J, Hodge C. Adolescentný kortikálny vývoj: kritické obdobie zraniteľnosti pre závislosť. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
Posádky FT, Boettiger CA. Impulzivita, frontálne laloky a riziko závislosti. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [Článok bez PMC] [PubMed]
Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Analýza rasových a pohlavných rozdielov pri fajčení u adolescentov v nápravnom centre mladistvých. Drogový alkohol závisí. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Diferenciálne behaviorálne a neuroendokrinné účinky opakovaného nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Vplyv fázy menštruačného cyklu na dostupnosť dopamínového receptora D2 u samíc opíc cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
Dakof GA. Pochopenie rodových rozdielov v adolescentnom užívaní drog: otázky komorbidity a rodinného fungovania. J psychoaktívnych liečiv. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
Dalley JW, Everitt BJ. Dopamínové receptory v obvodoch učenia, pamäte a odmeňovania liekov. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Vývojové zdroje variácií v zodpovednosti za poruchy užívania adolescentných látok. Drogový alkohol závisí. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Pohlavné rozdiely v maturácii mozgu počas detstva a dospievania. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Priama regulácia funkcie dospelého mozgu pomocou mužského špecifického faktora SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
Di Chiara G. Nucleus accumbens shell a jadro dopamínu: diferenciálna úloha v správaní a závislosti. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamín a drogová závislosť: jadro accumbens shell spojenie. Neuropharmacology. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Pohlavie, profesijné a sociálno-ekonomické korelácie zneužívania alkoholu a drog medzi obyvateľmi vidieckych, metropolitných a mestských oblastí v USA. Am J drogové zneužívanie alkoholu. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Znížená citlivosť na etanolovú odmenu u dospievajúcich myší meraná podľa preferencie podmieneného miesta. Alcohol Clin Exp. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
Dominguez JM, Hull EM. Dopamín, stredná preoptická oblasť a mužské sexuálne správanie. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Samotné podávanie nikotínu u potkanov: účinky estrálneho cyklu, pohlavné rozdiely a väzba nikotínového receptora. Psychofarmakológia (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Faktory ovplyvňujúce zvýšenú spotrebu etanolu u dospievajúcich v porovnaní s dospelými potkanmi. Alcohol Clin Exp. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Postnatálny vývoj tyrozínhydroxylázových a dopamínových transportérov-imunoreaktívnych axónov v opičom rostrálnom entorhinalnom kortexe. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
Erinoff L, Heller A. Funkčná ontogenéza nigrostriatálnych neurónov. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. Vývojový neurobiologický model motivovaného správania: anatómia, konektivita a ontogenéza triádických uzlov. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ernst M, Mueller SC. Dospievajúci mozog: pohľad z funkčného neuroimagingového výskumu. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ernst M, Borovica DS, Hardin M. Triadický model neurobiológie motivovaného správania v adolescencii. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [Článok bez PMC] [PubMed]
Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Adolescentné zneužívanie kokaínu. Návykový potenciál, behaviorálne a psychiatrické účinky. Clin Pediatr (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
Evans SM. Úloha estradiolu a progesterónu pri modulácii subjektívnych účinkov stimulancií u ľudí. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
Evans SM, Haney M, Foltin RW. Účinky údeného kokaínu počas folikulárnej a luteálnej fázy menštruačného cyklu u žien. Psychofarmakológia (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Preskúmanie. Neurálne mechanizmy, ktoré sú základom zraniteľnosti pri rozvoji kompulzívnych návykov a návykov pri hľadaní drog. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [Článok bez PMC] [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Dospelé a dospievajúce potkany sa líšia v biobehaviorálnych reakciách na chronické podávanie nikotínu. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, pozri RE. U žien potkaních samíc potlačenej kokaínom pri liečbe progesterónom. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 343-52. [Článok bez PMC] [PubMed]
Feltenstein MW, pozri RE. Hladiny progesterónu v plazme a hľadanie kokaínu u voľne cyklických samíc potkanov v estrálnom cykle. Drogový alkohol závisí. 2007;89(2-3): 183-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
Festa ED, Jenab S, Weiner J., Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Kokaínom indukované pohlavné rozdiely v aktivácii a väzbových hladinách receptora D1 po akútnom podaní kokaínu. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Pohlavné rozdiely v lokomotorickej aktivite vyvolanej amfetamínom u dospelých potkanov: úloha vystavenia testosterónu v neonatálnom období. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
Forgie ML, Stewart J. Vplyv prepubertálnej ovariektómie na lokomotorickú aktivitu indukovanú amfetamínom u dospelých samíc potkanov. Horm Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Behaviorálne a neurochemické reakcie na kokaín u periadolescentných a dospelých potkanov. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, pozri RE. Vplyv pohlavia a estrálnej cyklickosti na podmienený návrat kokaínového správania u potkanov vyvolaný cue. Psychofarmakológia (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Ongenéza uvoľňovania dopamínu indukovaného amfetamínom v kaudate-putamen potkana. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
Geier C, Luna B. Zrenie spracovania stimulov a kognitívna kontrola. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [Článok bez PMC] [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj miest dopamínového receptora D1 a D2 v striatume potkana. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Využívanie látok medzi žiakmi stredných škôl: vzťahy s temperamentom, osobnostné črty a vnímanie rodičovskej starostlivosti. Nesprávne použitie. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Vplyvy puberty na vývoj mozgu. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Anatomické zobrazovanie magnetickej rezonancie mozgu typicky sa vyvíjajúcich detí a dospievajúcich. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry. 2009;48(5): 465-70. [Článok bez PMC] [PubMed]
Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Regionálny rast šedej hmoty, sexuálny dimorfizmus a cerebrálna asymetria v neonatálnom mozgu. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [Článok bez PMC] [PubMed]
Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Vývojové a vekom súvisiace zmeny receptorov D1-dopamínu a obsahu dopamínu v striatume potkana. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatálny vývoj obsahu a syntézy monoamínu v mozgovej kôre makakov rhesus. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
Grant KA, Johanson CE. Samopodanie perorálneho etanolu u voľne žijúcich opíc rhesus. Alcohol Clin Exp. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
Grimm JW, pozri RE. Samopodanie kokaínu u potkanov po ovariektómii sa predpovedá odpoveďou na novosť, oslabenú 17-beta estradiolom, asociovanou s abnormálnou cytológiou vagíny. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Výrazné rozdiely medzi zmenami dopamínu a iných presynaptických dopaminergných markerov súvisiacich so starnutím v ľudskom striate. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Chronická periadolescentná liečba kanabinoidmi zvyšuje expresiu dospelého hipokampálneho PSA-NCAM u samcov potkanov Wistar, ale má len okrajové hodnoty. účinky na úzkosť, učenie a pamäť. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
Higuera-Matas A, Soto-Čierna Hora ML, del Olmo N, Miguens M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. Rozšírené získavanie vlastného podávania kokaínu a zmenený metabolizmus mozgu v mozgu dospelých samíc, ale nie samcov potkanov vystavených kanabinoidnému agonistovi počas dospievania. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
Holdstock L, de Wit H. Účinky etanolu v štyroch fázach menštruačného cyklu. Psychofarmakológia (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
Hu M, Becker JB. Účinky pohlavia a estrogénu na senzibilizáciu správania na kokaín u potkanov. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Biologický základ pohlavných rozdielov v sklone k samo-podaniu kokaínu. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiol zoslabuje zvýšenie extracelulárnej GABA indukované K + v striatume potkana. Synapsie. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormón-neurotransmiterové interakcie pri kontrole sexuálneho správania. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
Huttenlocher PR. Synaptická hustota v ľudskom frontálnom kortexe - vývojové zmeny a účinky starnutia. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
Isralowitz R, Rawson R. Rodové rozdiely v prevalencii užívania drog medzi vysokorizikovými adolescentmi v Izraeli. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
Itzhak Y, Anderson KL. Etanol-indukovaná behaviorálna senzibilizácia u dospievajúcich a dospelých myší: úloha génu nNOS. Alcohol Clin Exp. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Vývojová bunková smrť v dopaminergných neurónoch substantia nigra myší. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
Johnson M, deň A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Androgén znižuje prežitie dopamínového neurónu v strednom mozgu potkana. J Endokrinológia. 2009b predložená.
Johnson M, Ho C, Deň A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Estrogénové receptory zvyšujú prežitie dopamínového neurónu v strednom mozgu potkana. J Endokrinológia. 2009 predložená.
Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Monitorovanie budúcnosti: pokračujúce štúdium životných štýlov a hodnôt mládeže 2007
Juarez J, Barrios de Tomasi E. Rozdiely v spôsobe konzumácie alkoholu pri nútenej a dobrovoľnej konzumácii u potkanov. Alkohol. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Závislosť od drog ako patológia fázovej neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Vývoj dopaminergnej inervácie v prefrontálnom kortexe potkana. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Vplyv pohlavia, estrálneho cyklu a veku nástupu lieku na kokaínové podávanie u potkanov (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Diferenciálne účinky samo-podávaného kokaínu u dospievajúcich a dospelých potkanov na stimuláciu a odmeňovanie. Psychofarmakológia (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
Kirksey DF, Slotkin TA. Súčasný vývoj [3H] -dopamínu a [3H] -5-hydroxytryptamínových systémov príjmu v oblastiach mozgu potkanov. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Vplyv genetického pohlavia na sexuálnu diferenciáciu diencefalických dopaminergných neurónov in vitro a in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenéza zvýšenej behaviorálnej odpovede na amfetamín u potkanov predošetrených amfetamínom. Psychofarmakológia (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
Koob GF. Hedonická valencia, dopamín a motivácia. Mol Psychiatry. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Preputiálna separácia ako vonkajší znak pubertálneho vývoja u samcov potkana. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Závislosť a odmena nikotínu sa u adolescentných a dospelých samcov myší líši. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
Kritzer MF. Selektívna kolokalizácia imunoreaktivity pre intracelulárne receptory gonádových hormónov a tyrozínhydroxylázy vo ventrálnej tegmentálnej oblasti, substantia nigra a retrorubrálne polia u potkanov. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
Kritzer MF. Účinky akútnej a chronickej gonádektómie na katecholaminovú inerváciu mozgovej kôry u dospelých samcov potkanov: necitlivosť axónov imunoreaktívnych na dopamín-beta-hydroxylázu na gonádové steroidy a diferenciálnu citlivosť axónov imunoreaktívnych na tyrozín hydroxylázu na vaječníkové a testikulárne hormóny. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
Kritzer MF. Dlhodobá gonadektómia ovplyvňuje hustotu tyrozínhydroxylázovej, ale nie dopamín-beta-hydroxylázovej, cholín acetyltransferázovej alebo serotonínovej imunoreaktívnej axónov v mediálnych prefrontálnych kortikách dospelých samcov potkanov. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Ovariálny hormón ovplyvňuje hustotu imunoreaktivity pre tyrozínhydroxylázu a serotonín v corpus striatum primáta. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Účinky gonádektómie na výkon pri operatívnych úlohách merania prefrontálnej kortikálnej funkcie u dospelých samcov potkanov. Horm Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
Kritzer MF, Creutz LM. Rozdiely medzi regiónmi a pohlaviami v jednotlivých dopamínových neurónoch a imunoreaktivita pre intracelulárne estrogénové a androgénne receptory v mezokortikálnych projekciách u potkanov. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [Článok bez PMC] [PubMed]
Kritzer MF, Kohama SG. Ovariálne hormóny ovplyvňujú morfológiu, distribúciu a hustotu imunoreaktívnych axónov tyrozínhydroxylázy v dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe dospelých opíc rhesus. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadectómia zhoršuje akvizíciu T-bludiska u dospelých samcov potkanov. Horm Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Sex, steroidy a citlivosť na stimulanty. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Rozdiely medzi pohlaviami v preferenciách alkoholu a návykoch pri pití sa objavujú počas skorého postpubertálneho obdobia. Alcohol Clin Exp. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
Lancaster FE, Spiegel KS. Pohlavné rozdiely vo vzore pitia. Alkohol. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
Lauder JM, Bloom FE. Ontogenéza monoamínových neurónov v locus coeruleus, Raphe nuclei a substantia nigra potkana. I. Bunková diferenciácia. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologické rizikové faktory pre citlivosť na psychostimulanty u ľudských adolescentov a zvieracích modelov. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. Zosilňujúce účinky súvisiace s D-amfetamínom sú redukované u myší vystavených prenatálne estrogénovým endokrinným disruptorom. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Rizikové správanie u adolescentných myší: psychobiologické determinanty a včasný epigenetický vplyv. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatálna senzibilizácia dopamínu na D-amfetamín u periadolescentných, ale nie u dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbická dopaminergná sieť: funkčné a regulačné úlohy. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Zmeny hladín FSH, LH a testosterónu v sére u samcov potkanov od narodenia po pohlavnú zrelosť. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Vývoj mozgu u detí a dospievajúcich: poznatky z anatomickej magnetickej rezonancie. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogen je nevyhnutný na udržanie nigrostriatálnych dopamínových neurónov u primátov: dôsledky pre Parkinsonovu chorobu a pamäť. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
Levesque D, Di Paolo T. Opätovné zobrazenie dopamínového receptora po ireverzibilnej blokáde receptora: účinok chronickej estradiolovej liečby potkanov vaječníkov. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Samotné podávanie adolescentov verzus nikotín u dospelých u samcov potkanov: trvanie účinku a diferenciálny nikotínový receptor koreluje. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [Článok bez PMC] [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Samopodávanie nikotínu u novorodencov modelované u samíc potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
Li C, Frantz KJ. Oslabená inkubácia pri vyhľadávaní kokaínu u samcov potkanov vyškolených na vlastné podávanie kokaínu počas periadolescencie. Psychofarmakológia (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
Lin MY, Walters DE. Dopamínové D2 autoreceptory u potkanov sú funkčne funkčné pri 21, ale nie vo veku 10. Psychofarmakológia (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Implantácia testosterónu znižuje motorické účinky kokaínu. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Rozdiely v alkohole a nikotíne súvisiace s vekom a pohlavím u myší C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
Lynch WJ. Pohlavné rozdiely v zraniteľnosti voči drogovej samospráve. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
Lynch WJ. Získavanie a udržiavanie vlastného podávania kokaínu u dospievajúcich potkanov: účinky pohlavia a gonádových hormónov. Psychofarmakológia (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
Lynch WJ. Pohlavné a ovariálne hormóny ovplyvňujú zraniteľnosť a motiváciu nikotínu počas dospievania u potkanov. Pharmacol Biochem Behav 2009
Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Biologický základ pohlavných rozdielov v užívaní drog: predklinické a klinické štúdie. Psychofarmakológia (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
MacLusky NJ, Naftolin F. Sexuálna diferenciácia centrálneho nervového systému. Science. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, biela FJ. Excitabilita dopamínových neurónov: modulácia a fyziologické následky. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Senzorické vyhľadávanie a symptómy rušivého ochorenia: asociácia s užívaním nikotínu, alkoholu a marihuany v ranom a strednom dospievaní. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075 – 82. [PubMed]
Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Hľadanie vnemov, puberta a nikotín, alkohol a užívanie marihuany v dospievaní. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Samice a samce potkanov v neskorej adolescencii sa líšia od dospelých v lokomotorickej aktivite vyvolanej amfetamínom, ale nie v podmienenom mieste pre amfetamín. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
McArthur S, McHale E, Gillies GE. Veľkosť a distribúcia dopaminergných populácií stredného mozgu sa permanentne mení expozíciou perinatálnym glukokortikoidom spôsobom špecifickým pre pohlavie a čas. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalizácia mechanizmov posilňovania mozgu: intrakraniálne samo-podávanie a štúdie intrakraniálneho kondicionovania miesta. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
McCutcheon JE, Marinelli M. Vek záleží. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [Článok bez PMC] [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenéza senzibilizácie správania u potkanov: účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu. Psychofarmakológia (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Vekovo závislé účinky liečby nízkymi dávkami nikotínu na kokaín vyvolanú behaviorálnu plasticitu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2009
Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Sexuálna dysfunkcia pri Parkinsonovej chorobe. Parkinsonizmus Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Účinky pohlavia a menštruačného cyklu na progresívny pomer mierneho podania kokaínu u opíc cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Vývojové a vekové zmeny dopamínového transportéra a dopamínových D1 a D2 receptorov v ľudských bazálnych gangliách. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
Meyer EM, Jr, Lytle LD. Rozdiely vo fyziologickom rozložení amfetamínu a jeho metabolitov u potkanov súvisiace s pohlavím. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Závislosť pohlavia a dávky vo farmakokinetike a farmakodynamike (+) - metamfetamínu a jeho metabolitu (+) - amfetamínu u potkanov. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Vývojová regulácia dopamínového D1 receptora v ľudskom kaudáte a putamene. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Vplyv estradiolu a progesterónu na miesta príjmu striata dopamínu dopamínu potkana. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
Morissette M., Di Paolo T. Vplyv liečby chronického estradiolu a progesterónu u potkanov ovariektomizovaných na miesta príjmu mozgu dopamínu. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
Morissette M, Di Paolo T. Pohlavie a zmeny estrálneho cyklu miest vychytávania dopamínu potkaním striatálom. Neuroendokrinologie. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
Morissette M., Di Paolo T. Vplyv estradiolu na striatálnu dopamínovú aktivitu samíc hemiparkinsonických samíc. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Príspevok estrogénových receptorov alfa a beta k účinkom estradiol v mozgu. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
Morris JA, Jordánsko CL, Breedlove SM. Sexuálna diferenciácia nervového systému stavovcov. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Uvoľňovanie striatálneho dopamínu a rodinná anamnéza alkoholizmu. Alcohol Clin Exp. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Pohlavné rozdiely v uvoľňovaní striatálneho dopamínu u zdravých dospelých jedincov. Biol Psychiatry. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
Myers DP, Andersen AR. Adolescentná závislosť. Hodnotenie a identifikácia 1. \ T J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
NHSDUH. Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb Spojených štátov amerických. Zneužívanie látok a služby duševného zdravia. Úrad aplikovaných štúdií. Národný prieskum o užívaní drog a zdraví, 2007 2007
Nolen-Hoeksema S. Rodové rozdiely v rizikových faktoroch a následkoch pre požívanie alkoholu a problémy. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regionálne zmeny obsahu monoamínu a príjmu mozgu potkana počas postnatálneho vývoja. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Odstránenie nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Zníženie abstinencie nikotínu u dospievajúcich potkanov: dôsledky pre zraniteľnosť voči závislosti. Psychofarmakológia (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Expozícia mladistvého nikotínu spôsobuje menej afektívnych meraní abstinencie v porovnaní s expozíciou dospelého nikotínu u samcov potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ojeda SR, Andrews WW, poradca JP, White SS. Nedávne pokroky v endokrinológii puberty. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Nástup ženskej puberty: štúdie na potkanoch. Nedávny Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Regulácia prirodzenej bunkovej smrti v dopaminergných neurónoch substantia nigra neurotrofickým faktorom odvodeným od striatálnej gliálnej bunkovej línie in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Pohlavné rozdiely v hustotách dopaminergných vlákien a GABAergných neurónov v prenatálnom striatum potkana. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Vývojová epidemiológia užívania a zneužívania drog v adolescencii a mladej dospelosti: Dôkaz o všeobecnom riziku. Drogový alkohol závisí. 2009;102(1-3): 78-87. [Článok bez PMC] [PubMed]
Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Prednosť kondicionovaného miesta indukovaného kanabinoidom v spontánne hypertenznom krysom modeli zvieracieho modelu poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Psychofarmakológia (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
Paredes RG, Agmo A. Má dopamín fyziologickú úlohu pri kontrole sexuálneho správania? Kritické preskúmanie dôkazov. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadálne steroidy sprostredkovávajú opačné zmeny v lokomócii vyvolanej kokaínom v adolescencii u samcov a samíc potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [Článok bez PMC] [PubMed]
Paus T, Keshavan M., Giedd JN. Prečo sa objavujú mnohé psychiatrické poruchy počas dospievania? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [Článok bez PMC] [PubMed]
Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, Van Leeuwen M, Van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sexuálne steroidy a štruktúra mozgu u pubertálnych chlapcov a dievčat. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Rozdiely medzi pohlaviami v nikotínových účinkoch a samopodanie: prehľad dôkazov u ľudí a zvierat. Nicotine Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Získanie intravenózneho podávania kokaínu u adolescentných a dospelých samcov potkanov selektívne chovaných na vysoký a nízky príjem sacharínu. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
Perry JL, Carroll ME. Úloha impulzívneho správania pri zneužívaní drog. Psychofarmakológia (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Miesto kondicionovanie: zmeny v odmeňovaní a averzívne účinky alkoholu súvisiace s vekom. Alcohol Clin Exp. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamínová neurónová ontogenéza: elektrofyziologické štúdie. Synapsie. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
Porcher W, Heller A. Regionálny rozvoj biosyntézy katecholamínov v mozgu potkanov. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Nástup puberty: účinky na psychofyziológiu obrannej a apetitívnej motivácie. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [Článok bez PMC] [PubMed]
Quinones-Jenab V. Prečo sú ženy z Venuše a muži z Marsu, keď zneužívajú kokaín? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogenéza podtypov receptora dopamínu D1 a D2 v bazálnych gangliách potkanov: kvantitatívna autoradiografická štúdia. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S., Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Rozdiely v pohlavnom stene pri vytesňovaní [(18) F] fallypridu vyvolanom amfetamínom v striate a extrastriatálne regióny: štúdia PET. Am J psychiatrie. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
Rice D, Barone S., Jr Kritické obdobia zraniteľnosti pre vyvíjajúci sa nervový systém: dôkazy z ľudských a zvieracích modelov. Perspektíva životného prostredia. 2000;108 3: 511-33. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Rôzne dĺžky časov pre progresiu postihnutia adolescentných látok. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [Článok bez PMC] [PubMed]
Romeo RD. Puberta: obdobie organizačných aj aktivačných účinkov steroidných hormónov na neurobehaviorálny vývoj. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Puberta a zrenie mužského mozgu a sexuálneho správania: prepracovanie behaviorálneho potenciálu. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Zmeny dopaminergnej inervácie opice prefrontálneho kortexu počas neskorého postnatálneho vývoja: imunohistochemická štúdia tyrozínhydroxylázy. Biol Psychiatry. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatálne dozrievanie dopaminergnej inervácie opíc prefrontálnych a motorických kortik: imunohistochemická analýza tyrozínhydroxylázy. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Rozdiely medzi pohlaviami v prevalencii psychiatrických porúch u pacientov s problémami s alkoholom a drogami. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Adolescenti a androgény, receptory a odmeny. Horm Behav. 2008;53(5): 647-58. [Článok bez PMC] [PubMed]
Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Farmakologicky indukovaný hypogonadizmus a sexuálna funkcia u zdravých mladých žien a mužov. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [Článok bez PMC] [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Účinky periadolescentnej a dospelej kokaínovej expozície na kokaínom podmienené miesto a motorická senzibilizácia u myší. Psychofarmakológia (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Sú dospievajúci zraniteľnejší voči drogovej závislosti ako dospelí? Dôkazy zo zvieracích modelov. Psychofarmakológia (Berl) 2009
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Späť do budúcnosti: Organizačně-aktivačná hypotéza prispôsobená pubertu a dospievaniu. Horm Behav. 2009;55(5): 597-604. [Článok bez PMC] [PubMed]
Schulz KM, Sisk CL. Pubertálne hormóny, dospievajúci mozog a dozrievanie spoločenského správania: Poučenie zo sýrskeho škrečka. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Vekovo závislá zmena správania po akútnom podaní etanolu u mužských a ženských dospievajúcich makakov rhesus (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Rýchla tolerancia a senzibilizácia pohybového aparátu u etnických naivných adolescentných makakov rhesus. Alcohol Clin Exp. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
Pozri RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Úloha dorzálnych vs ventrálnych striatálnych dráh pri správaní kokaínu po dlhodobej abstinencii u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
Seeman P. Obrázky v neurovedy. Vývoj mozgu, X: prerezávanie počas vývoja. Am J psychiatrie. 1999;156(2): 168. [PubMed]
Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Podávanie amfetamínu závislé od veku a pohlavia u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Samopodávanie nikotínu, reakcia na zánik a opätovné zavedenie u dospievajúcich a dospelých samcov potkanov: dôkaz proti biologickej zraniteľnosti voči závislosti od nikotínu počas dospievania. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
Shram MJ, Le AD. Dospievajúce samce potkanov Wistar sú citlivejšie ako dospelé potkany na podmienené odmeňovacie účinky intravenózne podávaného nikotínu v procedúre kondicionovania miesta. Behav Brain Res 2009
Shram MJ, Li Z, Le AD. Vekové rozdiely v spontánnom získavaní samopodania nikotínu u samcov potkanov Wistar a Long-Evans. Psychofarmakológia (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interakcie medzi vekom a averzívnymi účinkami vysadenia nikotínu pri mekamylamínom vyzrážaných a spontánnych stavoch u samcov potkanov Wistar. Psychofarmakológia (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Puberta: dokončovacia škola pre mužské sociálne správanie. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertálne hormóny organizujú adolescentný mozog a správanie. Predné Neuroendokrinol. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Účinky liečby progesterónom na uzenú kokaínovú odpoveď u žien. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Rozdiely pohlavia a menštruačného cyklu v subjektívnych účinkoch od fajčeného kokaínu u ľudí. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Účinky liečby progesterónom na reakcie kokaínu u užívateľov kokaínu u mužov a žien. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
Spear LP. Adolescentný mozog a prejav správania súvisiace s vekom. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
Stamford JA. Vývoj a starnutie potkanieho nigrostriatálneho dopamínového systému sa študovali s rýchlym cyklickým voltametrom. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Vekové rozdiely v hľadaní pocitu a impulzívnosti, ktoré sú indexované podľa správania a sebahodnotenia: dôkazy pre model duálnych systémov. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
Styne DM, Grumbach MM. Puberta: Ontogenéza, Neuroendokrinológia, Fyziológia a poruchy vo Williamsovej učebnici endokrinológie. Saunders; 2008.
Tarazi FI, Baldessarini RJ. Porovnávací postnatálny vývoj receptorov dopamínu D (1), D (2) a D (4) v prednom mozgu potkana. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj transportérov dopamínu a serotonínu v potkanoch caudate-putamen a nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Postnatálny vývoj receptorov podobných dopamínu D1 v mozgových oblastiach potkaního a striatolimbického mozgu: Autorádiografická štúdia. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Evidencia prerezávania dopamínového receptora medzi dospievaním a dospelosťou v striate, ale nie v nucleus accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Vývojové rozdiely v reakcii akútneho nigrostriatálneho a mezokortikolimického systému na haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatálny vývoj elektrickej aktivity potkaních nigrostriatálnych dopaminergných neurónov. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
Terner JM, de Wit H. Fáza menštruačného cyklu a reakcie na lieky zneužívania u ľudí. Drogový alkohol závisí. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Povedať nie marihuane: prečo americká mládež hlási ukončenie alebo zdržanie sa hlasovania. J Stud Alkohol Drogy. 2008;69(6): 796-805. [Článok bez PMC] [PubMed]
Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Pohlavné a neléčebné použitie opioidov na predpis: výsledky z národného prieskumu USA. Addiction. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogenéza behaviorálnej senzibilizácie a preferencie podmieneného miesta vyvolaného psychostimulanciami v laboratórnych hlodavcoch. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Zvýšená zraniteľnosť voči odmeňujúcim účinkom nikotínu počas obdobia dospievania. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [Článok bez PMC] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Post-pubertálny výskyt prefrontálnych kortikálnych stavov vyvolaných koaktiváciou D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Dopamínová modulácia zmien prefrontálnych kortikálnych interneurónov počas dospievania. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [Článok bez PMC] [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenéza senzibilizácie správania na kokaín. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Rozdiely medzi mužmi a ženami v najskorších štádiách postihnutia drogami. Addiction. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Účinky akútneho a chronického podávania kokaínu na EEG a správanie u intaktných a kastrovaných samcov a neporušených a ovariektomizovaných samíc potkanov. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hľadanie drog sa stáva kompulzívnym po dlhodobej samo-podávaní kokaínu. Science. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Uprednostňovaná podmienená poloha nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Časový priebeh zvýšeného príjmu etanolu u dospievajúcich v porovnaní s dospelými potkanmi za podmienok nepretržitého dobrovoľného prístupu. Alcohol Clin Exp. 2007;31(7): 1159-68. [Článok bez PMC] [PubMed]
Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Indukcia a udržiavanie etanolového samopodania u opíc cynomolgus (Macaca fascicularis): dlhodobá charakterizácia pohlavia a individuálne rozdiely. Alcohol Clin Exp. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Zobrazovanie úlohy dopamínu pri užívaní drog a závislosti. Neuropharmacology. 2009;56 1: 3-8. [Článok bez PMC] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokaínové signály a dopamín v dorzálnych striatách: mechanizmus túžby pri závislosti od kokaínu. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Pohlavné rozdiely v motorickom správaní stimulovanom kokaínom: rozdielne účinky gonadectómie. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. Kokaín zvyšuje stimulované uvoľňovanie dopamínu viac u periadolescentov ako u dospelých potkanov. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [Článok bez PMC] [PubMed]
Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Pohlavné rozdiely v neurochemických účinkoch dopaminergných liekov v striatum potkanov. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Uvoľňovanie dopamínu a jeho príjem sú vyššie u samíc ako striatum samčích potkanov, merané rýchlou cyklickou voltametrií. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Novo vyvolaná lokomócia je pozitívne spojená s požitím kokaínu u dospievajúcich potkanov; úzkosť koreluje u dospelých. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wallen K, Zehr JL. Hormóny a história: vývoj a vývoj ženskej sexuality primátov. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wang L, Pitts DK. Ontogeny nigrostriatálnych dopamínových neurónových autoreceptorov: ionoforetické štúdie. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drogy 'n' rock 'n' roll: význam a sociálne dôsledky pubertálneho načasovania. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Nestranné stereologické odhady celkového počtu neurónov v rozdelení hipokampu potkana pomocou optického frakcionátora. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
White DA, Michaels CC, Holtzman SG. Periadolescentné samce, ale nie samice potkanov majú vyššiu motorickú aktivitu ako odozvu na morfín, ako u dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr Farmakologické účinky akútneho a opakovaného podávania Delta (9) -tetrahydrokanabinolu u dospievajúcich a dospelých potkanov. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(3): 1097-105. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Odstúpenie od chronického nikotínu u dospievajúcich a dospelých potkanov. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [Článok bez PMC] [PubMed]
Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Prechody na neplnoleté a problémové pitie: vývojové procesy a mechanizmy medzi 10 a 15 rokov. Pediatrics. 2008;121 4: S273-89. [Článok bez PMC] [PubMed]
Drevo RI. Posilnenie aspektov androgénov. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
Drevo RI. Anabolicko-androgénna závislosť od steroidov? Pohľady zo zvierat a ľudí. Predné Neuroendokrinol. 2008;29(4): 490-506. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Je u mužov väčšie riziko Parkinsonovej choroby ako u žien? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(4): 637-9. [Článok bez PMC] [PubMed]
Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Vekové a pohlavné rozdiely v lokomotorickom účinku opakovaného metylfenidátu u potkanov klasifikovaných ako osoby s vysokou alebo nízkou novinkou. Psychofarmakológia (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translokácia dopamínu a väzba 2 beta-karbometoxy-3 beta- (4-fluórfenyl) tropánu (WIN 35,428) meraného za identických podmienok v potkaních striatálnych synaptozomálnych preparátoch. Inhibícia rôznymi blokátormi. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Prednosť podmieneného miesta vyvolaného nikotínom u potkanov: Rozdiely medzi pohlaviami a úloha receptorov mGluR5. Neuropharmacology 2009
Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Použitie látky, jej zneužívanie a závislosť v adolescencii: prevalencia, profily symptómov a korelácie. Drogový alkohol závisí. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Citlivosť na podmienenú odmenu z kokaínu závisí od pohlavia a veku. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [Článok bez PMC] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behaviorálne a neurochemické zmeny vyvolané oxykodónom sa líšia medzi dospievajúcimi a dospelými myšami. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]