Glutamatergické lieky na liečbu drogových a behaviorálnych závislostí (2013)

2.2.2. Klinická účinnosť

Na základe týchto zistení zo štúdií na zvieratách bolo nedávno publikovaných niekoľko štúdií o účinnosti NAC na zníženie užívania kokaínu, túžby po krvi, abstinenčných príznakov a recidívy u ľudí závislých od kokaínu. V malej štúdii bezpečnosti a znášanlivosti (n = pacienti s 13om) sa preukázalo, že NAC (1200 mg / deň počas dvoch dní) bol dobre znášaný závislými od kokaínu a spôsoboval mierne trendy v znižovaní výskytu self-reportov o užívaní kokaínu. a príznaky z vysadenia (LaRowe et al., 2006). Malé následné štúdie (n = subjekty 15 – 23) potvrdili, že podobné dávky NAC sú dobre znášané závislými od kokaínu a v skutočnosti spôsobujú výrazné zníženie užívania kokaínu a túžbu po ambulantných kokaínových závislých osobách hľadajúcich liečbu (Amen et al., 2011; LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007). Dôležitá je však skutočnosť, že nedávna pilotná štúdia ukázala, že NAC neznižuje subjektívne pocity kokaínového „vysokého“ alebo „zhonenia“ po expozícii videokaziet spojených s kokaínom, ale zmierňuje túžbu vyvolanú akútnou IV expozíciou kokaínom (Amen et al., 2011). Zatiaľ čo tieto posledné výsledky sa môžu zdať nezhodné s výsledkami LaRoweho, Mardikiana a kolegov, ktorí zistili redukčné účinky NAC na túžbu po kokaíne vyvolanej cue, extrémne malá veľkosť vzorky štúdie od Amena a kolegov (n = 4 subjekty ) môže obmedziť jeho interpretovateľnosť. Bez ohľadu na to, tieto predbežné výsledky poskytujú povzbudzujúce údaje, že NAC môže byť potenciálne využitý pri liečbe závislosti od kokaínu, a na potvrdenie týchto výsledkov v širšom meradle sú potrebné ďalšie klinické štúdie s viacerými centrami.

Pokiaľ ide o iné drogy zneužívania, nedávna malá klinická štúdia (n = subjekty 29) skúmala potenciálnu účinnosť NAC pri napomáhaní pri odvykaní od fajčenia (Knackstedt et al., 2009). Výsledky tejto štúdie ukázali, že liečba NAC (2400 mg / deň) znižuje počet cigariet údených v porovnaní s počtom cigariet vyfajčených subjektmi užívajúcimi placebo, ale liečba NAC neznižovala hladiny oxidu uhoľnatého v plazme, abstinenčné príznaky nikotínu alebo nikotín. toužení. Ďalšia malá pilotná štúdia (n = subjekty 24) preukázala, že NAC redukuje užívanie marihuany a túžbu u mladých dospelých závislých od marihuany vo veku 18 – 21 v porovnaní s placebom (Šedá et al., 2010). Čo sa týka narkotických závislostí, malá klinická štúdia (n = subjekty 23) ukázala, že NAC (priemerná účinná dávka 1477 mg / deň) znížila skóre na Yale Brownovej obsedantno-kompulzívnej škále modifikovanej pre patologické hráčstvo [PG-YBOCS] (Grant et al., 2007) a ukázalo sa, že je účinný pri znižovaní nutkavého hryzenia nechtov spojeného s bipolárnou poruchou u troch pacientov (\ tBerk et al., 2009). Nakoniec sa ukázalo, že NAC potláča ťahanie vlasov v dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s 50om s trichotillomániou (Grant et al., 2009).

Hoci všetky vyššie uvedené klinické štúdie sú predbežné a využívajú sa relatívne malé veľkosti vzoriek, zdanlivo konzistentné antikoncepčné vlastnosti NAC poskytujú presvedčivý dôkaz, že tento liek, ako aj iné zlúčeniny, ktoré obnovujú homeostázu glutamátu (Knackstedt et al., 2010; sari et al., 2009), sa môžu potenciálne ukázať ako účinné farmakoterapeutické pomocné látky pri liečení závislosti od drog a správania.

2.3.2. Klinická účinnosť

V dôsledku svojej schopnosti zvýšiť NMDA receptorovú funkciu sa predpokladá, že DCS uľahčuje synaptickú plasticitu a určité formy učenia, vrátane Pavlovovho asociatívneho učenia a extinkčného učenia, a ako také bolo hlásené, že úspešne uľahčuje zánik reakcií na strach v úzkosti. pacientov v priebehu liečby cue expozíciou v mnohých klinických štúdiách (prehľad v Davis et al., 2006; Myers et al., 2011; Myers a Davis, 2007). Pokiaľ ide o závislosť, štúdie na zvieratách ukázali, že DCS uľahčuje zánik preferencie podmieneného miesta (CPP) vyvolaného kokaínom (Botreau et al., 2006; Thanos et al., 2009), znižuje reacquisition self-administrácie kokaínu tým, že zlepší učenie vyhynutia (\ tNic Dhonnchadha et al., 2010), a tiež zmierňuje obnovenie hľadania kokaínu spôsobom nezávislým od kontextu (\ tTorregrossa et al., 2010). Doteraz sa však uskutočnilo len niekoľko klinických štúdií o účinkoch DCS na návykové správanie.

Santa Ana a jej kolegovia (Santa Ana et al., 2009) nedávno uviedli, že u fajčiarov závislých od nikotínu u 12, ktorí podstupujú terapiu vystavenia cue, podávanie DCS (50 mg) významne oslabilo fyziologické (tj kožnú vodivosť) odozvy, ako aj subjektívne hodnotenie odozvy na fajčenie ako odpoveď na prezentáciu fajčenia. v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (n = 13). Subjekty liečené DCS tiež preukázali znížené hladiny oxidu uhoľnatého, ktoré už uplynuli, pri následnom hodnotení o týždeň neskôr, hoci sa nezistili žiadne účinky na všeobecné správanie sa fajčenia. Tieto predbežné zistenia naznačujú, že DCS môže byť prospešný pri zosilňovaní účinkov liečby cue expozíciou počas pokusov o ukončenie fajčenia cigariet. Naopak, ďalšia nedávna štúdia ukázala, že rovnaká dávka DCS v skutočnosti vyvolala trend smerom k zvýšeniu subjektívnych hlásení o túžbe kokaínu u jedincov závislých od kokaínu 5 (Cena et al., 2009). Načasovanie podávania DCS u pacientov, ktorí vyhľadávajú liečbu, môže byť dôležité pre tieto zjavné nesúhlasné nálezy. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že nedávna štúdia na zvieratách ukázala, že infúzie DCS do bazolaterálnej amygdaly skutočne potencovali rekonsolidáciu spomienok súvisiacich s kokaínom u samíc potkanov podávaných kokaínom (Závetrie et al., 2009). Je potrebné viac štúdií, aby sa vyhodnotila možnosť, že DCS môže v skutočnosti zvýšiť, a nie uľahčiť zánik stimulu pre podnety súvisiace s kokaínom. Okrem toho je potrebné vykonať štúdie, aby sa zistilo, či DCS zvyšuje účinnosť liečby cue expozíciou u ľudí závislých od iných drog ako kokaín alebo nikotín, ako sú štúdie o účinkoch DCS na narkotické závislosti.

2.4.2. Klinická účinnosť

Početné štúdie ukázali, že gabapentín je účinný pri zmierňovaní somatických symptómov abstinenčného príznaku (čepiec et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Mariani et al., 2006; Martinez-Raga et al., 2004; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003), ktorá sa často prejavuje miernou až závažnou hyperexcitabilitou CNS a kŕčmi. Ukázalo sa tiež, že Gabapentín je lepší ako benzodiazepín lorazepam pri znižovaní porúch spánku spojených s vysadením alkoholu (Malcolm et al., 2007). Dosiaľ klinické štúdie o terapeutickej účinnosti gabapentínu pri znižovaní užívania drog, túžbe po tele alebo recidíve priniesli zmiešané výsledky. Niekoľko štúdií preukázalo, že gabapentín (s rozsahmi dávok 600-1200 mg / deň) neznižuje užívanie kokaínu u závislých jedincov (Bisaga et al., 2006; Gonzalez et al., 2007), zatiaľ čo iné štúdie ukázali, že gabapentín skutočne znižuje aktívne užívanie kokaínu a túžbu po \ tberger et al., 2005; Myrick et al., 2001; Raby, 2000; Raby a Coomaraswamy, 2004), možno zmiernením diskriminačných stimulačných účinkov kokaínu (\ tHaney et al., 2005). Nedávne štúdie ukázali, že gabapentín (600-1500 mg / deň) znižuje chuť a užívanie alkoholu (Furieri a Nakamura-Palacios, 2007; Murár et al., 2009; Myrick et al., 2009) a predlžuje abstinenciu od užívania alkoholu u subjektov závislých od alkoholu (\ tBrower et al., 2008). Ostatní výskumníci však nepreukázali žiadne účinky podobných dávok gabapentínu na túžbu po alkohole (Bisaga a Evans, 2006; Myrick et al., 2007). Okrem toho bolo hlásené, že gabapentín neznižuje užívanie metamfetamínu (\ tHeinzerling et al., 2006), má obmedzené účinky na podporu abstinencie od fajčenia (\ tBiela et al., 2005) a nezlepšuje subjektívne abstinenčné príznaky u subjektov závislých od opiátov (Kheirabadi et al., 2008). Súhrnne, tieto údaje naznačujú, že gabapentín je účinný pri liečení abstinenčných príznakov súvisiacich s alkoholom a môže mať určitú účinnosť pri znižovaní túžby po alkohole alebo kokaíne (hoci nie všetky štúdie podporujú tento pojem), ale tento liek pravdepodobne nebude mať žiadnu účinnosť pri liečbe. zníženie závislosti od cigariet, metamfetamínu alebo zmiernenie príznakov z vysadenia opiátov. Podľa našich vedomostí nebol gabapentín testovaný na účinnosť pri liečbe závislostí na správaní.

2.5.2. Klinická účinnosť

Tak ako gabapentín, aj lamotrigín inhibuje somatické príznaky abstinenčného príznaku alkoholu (Krupitsky et al, 2007b). Nedávne klinické štúdie ukazujú, že lamotrigín tiež vykazuje účinnosť pri znižovaní túžby po kokaíne a jeho používaní (\ tberger et al., 2005; hnedý et al., 2003, 2006; Margolin et al., 1998; Pavlovič, 2011), hoci sa zdá, že ponecháva subjektívne účinky kokaínu nezmenené (\ tWinther et al., 2000). Podobné redukčné účinky lamotrigínu na túžbu po alkohole (blond et al., 2006) a zneužívaných inhalátorov (\ tShen, 2006). Tieto zistenia naznačujú, že lamotrigín môže byť klinicky prospešný pri liečbe závislosti na kokaíne, alkohole alebo zneužívaných inhalačných látkach. Štúdie o potenciálnej účinnosti lamotrigínu pri liečbe závislostí od správania alebo závislostí na opiátoch, nikotíne alebo psychostimulantoch, ako je metamfetamín, chýbajú.

2.6.2. Klinická účinnosť

Okrem toho, že je účinný pri znižovaní abstinenčných príznakov pri detoxikácii alkoholikov (Krupitsky et al, 2007b) a závislých od opiátov (Bisaga et al., 2001), memantín (typické dávky v rozsahu 30-60 mg / deň) bol hlásený ako lepší ako placebo pri zmierňovaní prebiehajúceho pitia a / alebo túžby po alkohole u alkoholických subjektov (Arias et al., 2007; Bisaga a Evans, 2004; Krupitsky et al, 2007a). Toto zmiernenie túžby po alkohole môže byť výsledkom subjektívnych účinkov memantínu podobného alkoholu (Bisaga a Evans, 2004; Krupitsky et al, 2007a). Vo väčšej placebom kontrolovanej štúdii sa však zistilo, že memantín neznižuje prebiehajúce pitné správanie u pacientov závislých od alkoholu (\ tEvans et al., 2007). Uvádza sa, že memantín znižuje subjektívne účinky fajčenia cigariet (\ tJackson et al., 2009) a intravenózneho heroínu (\ tComer a Sullivan, 2007); najmä pri vyšších dávkach môže memantín zvýšiť subjektívne a kardiovaskulárne účinky kokaínu (Collins et al., 1998, 2007). Tieto údaje spoločne naznačujú, že memantín môže byť potenciálne využitý pri detoxikácii pacientov závislých od alkoholu alebo opiátov a možno aj ako farmakologický doplnok na liečbu alkoholizmu. Jeho potenciálna účinnosť pri liečbe závislosti na iných drogách zneužívania však nie je známa a zdá sa, že môže byť kontraindikovaná pri liečbe závislosti od kokaínu. Nedávna otvorená pilotná štúdia však ukázala, že memantín znížil skóre PG-YBOCS a čas strávený hraním v patologických hrách 29 (Grant et al, 2010b), čo naznačuje, že memantín môže byť potenciálne užitočný pri liečbe závislostí na správaní, ako je patologické hráčstvo.

2.7.2. Klinická účinnosť

Početné klinické správy ukázali, že modafinil vykazuje potenciálnu účinnosť pri liečbe závislosti od kokaínu (Martinez-Raga et al., 2008). V malej štúdii liekovej interakcie kontrolovanej placebom, ktorú vypracovali Dackis a kolegovia, sa uvádza, že modafinil (200 mg / deň) oslabil euforogénne účinky intravenózneho kokaínu u závislých od kokaínu (Dackis et al., 2003) a tieto zistenia boli neskôr nezávisle replikované (Malcolm et al., 2006). Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia o ambulantne závislých ambulanciách závislých od liečby ukázala, že modafinil (400 mg / deň) významne znížil denné užívanie kokaínu a predĺžil abstinenciu (Dackis et al., 2005). Nedávna multicentrická klinická štúdia zistila, že modafinil znížil užívanie kokaínu a túžbu u subjektov závislých od kokaínu bez ko-morbidnej závislosti od alkoholu (Anderson et al., 2009). Hoci tieto údaje dokazujú, že modafinil môže byť užitočný pri liečbe závislosti od kokaínu, je možné, že niektoré z priaznivých účinkov môžu byť spôsobené znížením maximálnych plazmatických koncentrácií kokaínu v prítomnosti modafinilu (Donovan et al., 2005). Modafinil tiež spôsobil nevýznamné trendy smerom k zníženiu aktívneho užívania metamfetamínu u užívateľov zneužívajúcich liek (Shearer et al., 2009) a zníženie správania v hazardných hrách v impulzívnych problémových hráčoch (Zack a Poulos, 2009). Napriek týmto pozitívnym výsledkom, ktoré poukazujú na možnosť modafinilu pri liečbe psychostimulačných závislých a patologických hráčov, nedávna štúdia ukázala, že modafinil je neúčinný pri znižovaní fajčenia cigariet a v skutočnosti produkuje viac príznakov abstinenčných príznakov a negatívnych účinkov ako u fajčiarov liečených placebom (Schnöll et al., 2008). Modafinil sa teda nezdá byť vhodný na použitie pri liečbe odvykania od fajčenia.

Z neurochemického hľadiska je do istej miery mätúce, prečo liek ako modafinil, ktorý zvyšuje hladiny extracelulárneho glutamátu, vedie k zníženiu príjmu kokaínu vo svetle mnohých štúdií na zvieratách, ktoré ukázali, že blokáda glutamátergickej neurotransmisie (tj podávaním ionotropných antagonisty glutamátového receptora, postsynaptickí antagonisti mGluR alebo presynaptickí agonisti mGluR2 / 3, ktoré potláčajú uvoľňovanie glutamátu) znižuje posilnenie kokaínu a / alebo obnovenie správania, ktoré vyhľadáva kokaín (Gass a Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Knackstedt a Kalivas, 2009; Olive, 2009; Tzschentke a Schmidt, 2003). Jednou z možných hypotéz pre mechanizmus účinku modafinilu pri znižovaní túžby po kokaíne je normalizácia zníženia extracelulárneho glutamátu, ktoré sa pozoruje v nucleus accumbens počas odňatia kokaínu, a zoslabenie schopnosti kokaínu alebo podnetov súvisiacich s kokaínom vyvolať túžbu (podobné predpokladaný mechanizmus pôsobenia NAC - Obrázok 1). Na overenie tejto hypotézy sú potrebné ďalšie štúdie.