Vyšetrovanie kompulzívnych a impulzívnych prejavov od modelov zvierat až po endofenotypy: príbehový prehľad (2010)

KOMENTÁRE: Jasný rozdiel medzi nutkavým správaním, ako je OCD, a impulzívnym správaním, ako je závislosť na hazardných hrách. Odporcovia závislostí na správaní často hovoria, že tí, ktorí majú závislosť na pornografii, majú skôr nutkavé správanie než závislosť. Toto vyvracia tento falošný nárok.


Neuropsychopharmacology. 2010 február; 35(3): 591-604.

Publikované online 2009 November 25. doi:  10.1038 / npp.2009.185
PMCID: PMC3055606

abstraktné

Poruchy v kortikálnej kontrole fronto-striatálnych nervových obvodov môžu byť základom impulzívnych a nutkavých činov. V tomto naratívnom prehľade skúmame tieto správanie z pohľadu neurálnych procesov a zvážime, ako tieto správanie a nervové procesy prispievajú k duševným poruchám, ako sú obsedantno-kompulzívna porucha (OCD), obsedantno-kompulzívna porucha osobnosti a poruchy kontroly impulzov, ako sú napr. trichotillománia a patologické hráčstvo. Prezentujeme zistenia zo širokej škály údajov, ktoré zahŕňajú výskum translačného a ľudského endofenotypu a klinické štúdie, so zameraním na paralelné, funkčne segregované, kortiko-striatálne neurálne projekcie, z orbitofrontálneho kortexu (OFC) do mediálneho striata (caudate nucleus), navrhnuté riadiť kompulzívnu aktivitu a od predného cingulátu / ventromediálneho prefrontálneho kortexu k ventrálnemu striatu (nucleus accumbens shell), navrhnutému na riadenie impulzívnej aktivity a interakcie medzi nimi. W

Naznačujú, že impulzívnosť a kompulzívnosť sa zdajú byť viacrozmerné. Impulzívne alebo kompulzívne správanie je sprostredkované prekrývajúcimi sa, ako aj odlišnými nervovými substrátmi. Trichotillomania sa môže odlišovať ako porucha kontroly motorických impulzov, zatiaľ čo patologické hráčstvo zahŕňa abnormálne obvody ventrálnej odmeny, ktoré ju viac identifikujú so závislosťou od látky. OCD vykazuje motorickú impulzivitu a kompulzivitu, pravdepodobne sprostredkovanú prerušením obvodov OFC-caudate, ako aj iných frontálnych, cingulárnych a parietálnych spojení, Serotonín a dopamín interagujú cez tieto okruhy, aby modulovali aspekty impulzívnej a kompulzívnej reakcie a zatiaľ neidentifikované systémy na báze mozgu môžu mať tiež dôležité funkcie. Cielená aplikácia neurokognitívnych úloh, neurochemických sond špecifických pre receptor a neuroimagingových techník mozgových systémov má potenciál pre budúci výskum v tejto oblasti.

Kľúčové slová: impulzívne, kompulzívne, endofenotypy, serotonín, dopamín

ÚVOD

Zatiaľ čo činy s impulzívnym alebo kompulzívnym charakterom môžu prispievať špecificky k tvorivosti a vytrvalosti a všeobecne k adaptívnemu správaniu človeka, neusporiadaná regulácia impulzívneho alebo kompulzívneho správania môže mať nepriaznivé následky a môže mať vplyv na vývoj duševnej poruchy. Impulzivitu možno definovať ako „predispozíciu k rýchlym, neplánovaným reakciám na vnútorné alebo vonkajšie podnety so zníženým ohľadom na negatívne dôsledky týchto reakcií na impulzívneho jedinca alebo na ostatných“ (Chamberlain a Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Naproti tomu kompulzívnosť predstavuje tendenciu vykonávať nepríjemne sa opakujúce úkony obvyklým alebo stereotypným spôsobom, aby sa zabránilo vnímaným negatívnym dôsledkom, čo vedie k funkčnému poškodeniu (WHO, 1992; Hollander a Cohen, 1996; Komorník et al, 2006b). Tieto dva konštrukty môžu byť vnímané ako diametrálne odlišné, alebo alternatívne, podobne ako v tom, že každý znamená dysfunkciu impulzného kontr.ol (Stein a Hollander, 1995). Každý potenciálne zahŕňa zmenu v širokom spektre nervových procesov, vrátane pozornosti, vnímania a koordinácie motorických alebo kognitívnych reakcií.

Neuroanatomické modely predpokladajú existenciu samostatných, ale vzájomne komunikujúcich „kompulzívnych“ a „impulzívnych“ kortiko-striatálnych obvodov, ktoré sú diferencovane modulované neurotransmitermi (Robbins, 2007; Pivovar a Potenza, 2008). V kompulzívnom okruhu môže striatálna zložka (jadro kaudátu) riadiť kompulzívne správanie a prefrontálna zložka (orbitofrontálna kôra, OFC) môže nad nimi vyvinúť inhibičnú kontrolu.. Podobne v impulzívnom okruhu môže striatálna zložka (ventrálna striatum / nucleus accumbens shell) poháňať impulzívne správanie a prefrontálna zložka (predný cingulát / ventromediálny prefrontálny kortex, VMPFC) môže mať inhibičnú kontrolu.

Takže v tomto modeli existujú aspoň dva striatálne nervové obvody (jeden kompulzívny a jeden impulzívny), ktoré riadia tieto správanie, a dva zodpovedajúce prefrontálne obvody, ktoré tieto správanie obmedzujú. Hyperaktivita v striatálnych zložkách alebo abnormalitách (pravdepodobne hypoaktivita) v prefrontálnych zložkách môže teda viesť k zvýšenej automatickej tendencii na vykonávanie impulzívneho alebo kompulzívneho správania v závislosti od postihnutého sub-komponentu. Iné možné abnormality v kortiko-striatálnych okruhoch (napr. V súvislosti so zníženou striatálnou aktiváciou na odmeny) môžu tiež prispieť k zdanlivo impulzívnemu alebo kompulzívnemu správaniu počas angažovania sa v odmeňovaní. Tieto patológie sa môžu skúmať pomocou úloh kognitívneho výkonu, ktoré sa týkajú týchto špecifických funkcií a / alebo funkčných zobrazovacích štúdií, ktoré merajú aktivitu v týchto nervových systémoch. Prekrývanie sa medzi týmito funkčnými systémami tak, aby to, čo začína ako problém v impulzívnom okruhu, mohlo skončiť ako problém v nutkavom okruhu a naopak, môže prispieť k modelu impulzívno-kompulzívnej diathézy, ktorý navrhuje Hollander a Wong (1995) (Pivovar a Potenza, 2008).

Existujú určité duševné poruchy, pre ktoré je impulzívne a kompulzívne správanie, prinajmenšom z fenotypového hľadiska, hlavnou a najškodlivejšou ingredienciou. Medzi tieto často vysoko dedičné poruchy, ktoré sú v súčasnosti klasifikované v niekoľkých diagnostických kategóriách DSM-IV-TR (APA), patria obsedantno-kompulzívna porucha (OCD), telesná dysmorfická porucha, Tourettov syndróm, trichotillománia, porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), patologické hráčstvo, a látkových závislostí. Pre zaujímavosť, autizmus je charakterizovaný jednak kompulzívnym správaním (ako jedna z troch základných domén symptómov), ako aj impulzívnym správaním (ako jednou z pridružených domén symptómov).

Na kompulzívne a impulzívne poruchy sa tradične pozeralo na opačných koncoch jednej dimenzie; prvý motivovaný túžbou vyhnúť sa ujme a druhý motivovaný správaním zameraným na získanie odmeny. Konvergentné dôkazy z translačných štúdií však naznačujú, že spoločná tendencia k disinhibícii správania, ktorá je pravdepodobne výsledkom zlyhania kortikálnej kontroly front-striatálnych obvodov zhora nadol alebo alternatívne z nadmernej aktivity v striatálnych obvodoch, môže zásadným spôsobom podporiť impulzívne aj kompulzívne poruchy. . Teda skôr ako polárne protiklady môžu kompulzivita a impulzivita predstavovať kľúčové ortogonálne faktory, z ktorých každý prispieva k rôznej miere v rámci týchto porúch.

Mnohé z týchto porúch sa vyskytujú spoločne, či už v rámci toho istého jedinca alebo zoskupenia v rámci rodín, čo znamená možnosť spoločných patofyziologických mechanizmov (Holanďan et al, 2007b). Okrem toho existujú dôkazy o prekrývaní sa v liečbe liečby u niektorých porúch. OCD typicky reaguje na inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SRI; klomipramín a selektívne SRI, SSRI) a na SSRI kombinované s antipsychotikami (Finebergově et al, 2005). Antipsychotiká predstavujú liečbu prvej voľby pri Tourettovom syndróme, a preto je zaujímavé, že ich kombinácia so SSRI vykazuje vyššiu účinnosť pri OCD súvisiacej s tikmi (Bloch et al, 2006). Komplikácie spojené s autistickými poruchami môžu tiež reagovať na nízke dávky SSRI a na antipsychotiká (Kolevzon et al, 2006). Trichotillománia môže reagovať na SRI a antipsychotiká, hoci sa vyžaduje potvrdenie v kontrolovaných štúdiách (Komorník et al, 2007d). Na druhej strane ADHD reaguje na noradrenergné inhibítory spätného vychytávania, ako aj na dopamínergné činidlá (napr. Amfetamín), patologické hráčstvo a poruchy užívania látok môžu tiež zdieľať terapeutickú odpoveď na antagonistov opiátov (sládek et al, 2008).

Pripisovanie príčiny a následku, iba s využitím klinických údajov, môže byť zmätené mnohými pridruženými doménami príznakov, ktoré sa vyskytujú v rámci komplexných duševných porúch. Pre túto skupinu porúch je skutočne charakteristická značná fenotypová heterogenita a prekrývanie. Napríklad niektoré prípady s autizmom nevykazujú žiadne príznaky ADHD alebo kompulzívneho správania, iné vykazujú ADHD, iné OCD a ďalšie vykazujú opakujúce sa motorické správanie, ktoré sa na OCD nepodobá. Translačný výskum skúma z hľadiska základných mechanizmov a môže byť teda schopný určiť neurálne prínosy riadiace konkrétne aspekty duševnej poruchy. Endofenotypy sú merateľné, dedičné znaky, teoreticky umiestnené v medzipolohe medzi klinickým fenotypom a genotypom náchylnosti na ochorenie. Predpokladá sa, že takéto „prechodné fenotypy“ priamo súvisia s genetickým rizikom pre polygénne duševné poruchy ako klinicky vyjadrené správanie (Gottesman a Gould, 2003; Chamberlain a Menzies, 2009). Endofenotypové modely ochorenia môžu byť užitočné pri objasňovaní nášho chápania genetického základu komplexných porúch mozgu, a teda aj pri informovaní o diagnostickej klasifikácii. V súčasnosti sú impulzívne a kompulzívne poruchy klasifikované v rôznych kategóriách DSM-IV. Keďže Americká psychiatrická asociácia zvažuje re-klasifikáciu OCD, úzkostných porúch a porúch kontroly impulzov (ICD) pre pripravovanú revíziu DSM-V (Finebergově et al, 2007a), je včasné preskúmať mechanizmy podporujúce tieto poruchy.

V tomto naratívnom prehľade uvažujeme neurálne a neuropsychologické mechanizmy spojené s impulzívnymi a nutkavými činmi a ich prínos k príkladom impulzívnych a kompulzívnych porúch. Zhromažďujeme relevantné zistenia zo širokej škály doplňujúcich údajov, ktoré zahŕňajú nedávno publikované a zatiaľ nepublikované translačné štúdie, výskum endofenotypov u ľudí a klinické štúdie, vrátane prebiehajúcich prác našich vlastných jednotiek v Spojenom kráľovstve a Spojených štátoch. Naša analýza sa zameriava na sondovanie paralelných, funkčne segregovaných, kortiko-striatálnych neurálnych projekcií z OFC do mediálneho striata (caudate nucleus), navrhnutých na riadenie kompulzívnej aktivity a z predného cingulate / VMPFC na ventrálne striatum (nucleus accumbens shell), navrhované stimulovať impulzívnu činnosť a vzájomnú komunikáciu medzi nimi (Robbins, 2007; Pivovar a Potenza, 2008) (Obrázok 1).

Obrázok 1 

Kompulsivita a impulzivita: kandidátske nervové procesy prispievajúce k duševným poruchám. Hoci impulzívne a kompulzívne poruchy možno považovať za polárne protiklady, zlyhania v kortikálnej kontrole fronto-striatálnych nervových obvodov môžu byť základom oboch ...

Pomocou týchto údajov sa snažíme riešiť kľúčové otázky vrátane: (i) koľko kompulzívnosti a impulzívnosti prispieva k týmto poruchám, (ii) do akej miery závisia od zdieľaných alebo oddelených nervových obvodov, (iii) aké sú sprostredkujúce monoaminergné mechanizmy, (iv) majú impulzívne alebo kompulzívne behaviorálne zložky nejakú prognostickú hodnotu súvisiacu s klinickou liečbou, a (v) existuje unifikujúci rozmerový model, ktorý tieto údaje plne zohľadňuje? Upozorňujeme tiež na vyhliadky na budúci výskum, o ktorom sa domnievame, že môže najviac úspešne pokročiť v tejto oblasti.

PREKLADATEĽNÉ MODELY IMPULSIVITY A ZHODY. \ T

Objektívne neurokognitívne testy majú potenciál na objasnenie mechanizmov, ktorými farmakologické činidlá uplatňujú svoje prospešné klinické účinky a na predpovedanie klinických výsledkov (Komorník et al, 2007e; Pivovar a Potenza, 2008). Pomocou citlivých neurokognitívnych úloh špecifických pre danú doménu, impulzívnosť a kompulzívnosť sa môže rozdeliť na oddelené a kvantifikovateľné neurobiologicky špecifické domény u ľudí a experimentálnych zvierat, so špecifickými aspektmi zahŕňajúcimi disociovateľné zložky fronto-striatálnych obvodov (Winstanley et al, 2006).

Údaje naznačujú, že impulzivita môže pochádzať z jedného alebo viacerých odlišných neurokognitívnych mechanizmov. Patrí medzi ne tendencia k pred-potentnej disinhibícii motora, meraná na základe úlohy reakčného času zastavenia signálu (SSRT) (Aron a Poldrack, 2005), sprostredkované u ľudí prostredníctvom aktivácie pravého spodného frontálneho (RIF) kortexu a jeho subkortikálnych spojení (Rubia et al, 2003) a modulované u potkanov a ľudí norepinefrínom (Komorník et al, 2006c, 2007; Cottrell et al, 2008), ale nie serotonín (\ tClark et al, 2005; Komorník et al, 2006d). Ďalším aspektom sú ťažkosti s odkladaním potešenia a výberom okamžitých malých odmien napriek negatívnym dlhodobým dôsledkom, meraných úlohami rozhodovania alebo hazardných hier, ako je napríklad Cambridge Gambling Task (CANTAB), sprostredkovaná orbitofrontálnymi a súvisiacimi kortikálnymi obvodmi za pravdepodobnej serotonergnej modulácie (Rogers et al, 1999b) a subkortikálneho okruhu pod spoločnou dopaminergnou a serotonergnou kontrolou (\ tWinstanley et al, 2006). Tretia zložka zahŕňa nedostatočný odber informácií pred uskutočnením voľby, meranú na základe úloh vzorkovania informácií, ako je napríklad úloha Reflection (Clark et al, 2006) a možno aj úlohy 5-Choice Serial Reaction Time (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabuľka 1).

Tabuľka 1 

Rozdelenie impulzivity a kompulzívnosti podľa neurokognitívnych domén: úlohy a neurálne / neurochemické koreláty

Kompulzívnosť je možno menej pochopená. Poruchy v (i) reverznom učení (tj schopnosť prispôsobiť správanie sa po negatívnej spätnej väzbe, merané špecifickými úlohami reverzného učenia) a (ii) extra-dimenzionálne (ED) pozornosti nastavené posuny, môžu každý prispieť k jeho expresii (Deň et al, 1996; Clarke et al, 2005). Obidva deficity predstavujú meradlá kognitívnej neflexibility, ale každá z nich je podriadená samostatným nervovým obvodom.

Reverzálne učenie je poškodené léziami na OFC (ale nie dorsolaterálny prefrontálny kortex, DLPFC) naprieč druhmi (Deň et al, 1996; Berlín et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). U ľudí sa OFC aktivuje selektívne počas reverzného učenia (Hampshire a Owen, 2006). Oproti tomu poškodenia laterálneho PFC zhoršujú posun ED setu u primátov (Deň et al, 1996) a u ľudí je výkon úlohy spojený so selektívnou aktiváciou bilaterálneho ventrolaterálneho prefrontálneho kortexu (VLPFC) (Hampshire a Owen, 2006) (Tabuľka 1).

V súčasnosti existuje značný dôkaz spájajúci reverzné učenie s mechanizmami 5-HT, vrátane hlodavcov (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primáty (okrem človeka) (\ tClarke et al, 2004, 2005; Chodítko et al, 2009), a ľudské bytosti (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) na základe farmakologických, neurochemických a diétnych manipulácií a dôkazov o genetických polymorfizmoch u opíc rhesus (Izquierdo et al, 2007). Všeobecne sa redukuje serotonín v mozgu, najmä v špecifických oblastiach, ako je napríklad OFC (napr Clarke et al, 2004), narúša reverzné učenie. Systémové podávanie antagonistu receptora 5-HT-2A tiež preukázalo, že zhoršuje priestorové reverzné učenie (Boulougouris et al, 2008). Ukázalo sa tiež, že antagonista receptora 5-HT6 zvyšuje potrat u potkanov tak reverzným učením, ako aj posunom pozornosti (inkubátor pre kurčatá et al, 2005). U ľudí však boli zistené určité zlyhania pri zisťovaní účinkov na reverzné učenie, často po deplécii tryptofánu (Talbot et al, 2006) a potkanov (van der Plasse a Feenstra, 2008) a zdá sa, že nedostatok serotonínového transportéra u potkanov neovplyvňuje jednoduchú priestorovú reverziu (\ tHomberg et al, 2007).

SUBJEKTY RECEPTORA 5-HT2 MÔŽU PODPOROVAŤ POMOCNÉ CHOROBY

Bola identifikovaná multiplicita 5-HT receptorov, pre ktoré sa vyvíjajú špecifické ligandy. Predbežné dôkazy zo štúdií na zvieratách a ľuďoch naznačujú funkciu receptorov 5-HT2 pri kompulzívnom správaní. Transgénne myši, ktorým chýbajú receptory 5-HT2C, vyvíjajú kompulzívne vzorce správania, ktoré predstavujú hodnoverný model pre OCD (Chou-Green et al, 2003). Existuje však zjavný nesúlad údajov získaných z tohto genetického prípravku s inými údajmi, pravdepodobne kvôli nešpecifikovaným vyvinutým kompenzačným procesom v transgénnom prípravku, keďže nedávne farmakologické údaje naznačujú opačné zistenie, že aktivácia receptora 5-HT2C je spojená so zvýšenou kompulzívnosťou. Teda v odmenenom modeli T-bludiska potkania OCD, Tsaltas et al (2005) zistilo, že podávanie m-chlórfenylpiperazínu (mCPP), zmiešaného agonistu serotonínu so silnými agonistickými účinkami 5-HT2C, \ t vzrástol perzistencia alebo kompulzívnosť reakcie, zatiaľ čo chronická predbežná liečba SSRI (fluoxetínom), ale nie benzodiazepínom alebo desipramínom, zrušila účinky mCPP. Výzva s agonistom receptora 5-HT1B naratriptanom v tomto modeli nemala žiadny vplyv na kompulzívnosť, čo svedčí o špecifickej funkcii receptora 5-HT2C, ktorý môže byť znížený chronickou liečbou SSRI. U pacientov s OCD akútna farmakologická expozícia mCPP zhoršila symptomatológiu OCD (Holanďan et al, 1991b). Tento účinok bol tiež zmiernený pred liečbou fluoxetínom (Holanďan et al, 1991a) a klomipramínu (Zohar et al, 1988). Okrem toho, v súlade s týmito zisteniami, \ t Boulougouris et al (2008) zistili, že antagonista 5-HT2C receptora zlepšil reverzné učenie. Na druhej strane sa predpokladá, že aktivácia prefrontálnych receptorov 5-HT2A podporuje antikompulzívny účinok SSRI (Westenberg et al, 2007). Antipsychotiká druhej generácie môžu u pacientov so schizofréniou exacerbovať kompulzívne správanie a bolo navrhnuté, že k tomu dochádza prostredníctvom silného antagonizmu 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), hoci antagonizmus dopamínového (DA) receptora predstavuje ďalší možný mechanizmus. Okrem toho antipsychotiká druhej a prvej generácie vykazujú klinickú účinnosť v kombinácii s SSRI v OCD (Fineberg a Gale, 2005), možno zvýšením aktivity DA v frontálnom kortexe (Denys et al, 2004).

FARMAKOLOGICKÁ ROZDIELNOSŤ IMPULZIVITY A ZHODY; RECEPTOROVÉ VOZIDLÁ

Na zvieracích modeloch sa pozorovala zaujímavá disociácia medzi účinkami antagonistov receptora 5-HT2A a 5-HT2C na meranie impulzivity a kompulzivity. Pri podávaní 5-CSRTT systémové podanie antagonistu receptora 5-HT2C (SB24284) zhoršilo zvýšenú impulzivitu normálne pozorovanú po globálnej deplécii 5-HT produkovanej intracerebroventrikulárnym podávaním 5,7-dihydroxytryptamínu; podobné zvýšenie impulzivity súvisiace s SB24284 bolo pozorované u potkanov, ktoré boli simulované (\ tWinstanley et al, 2004). Na rozdiel od toho, systemické podávanie selektívneho antagonistu receptora 5-HT2A (M100907) malo opačné účinky, čím sa zmiernila impulzivita u potkanov, ktorí boli simulovaní operáciou aj u potkanov, ktorí boli zbavení 5-HT. Tieto kontrastné vplyvy antagonistov receptora 5-HT2A a 5-HT2C boli napodobnené infúziami liekov do nucleus accumbens, ale nie mPFC, u intaktných zvierat (Cottrell et al, 2008). Vo variantoch 5-CSRTT však bolo možné detegovať významné zníženie impulzivity po infúzii antagonistu receptora 5-HT2A po intra-mPFC. Tieto zistenia boli v súlade s pozorovaniami, že v populácii potkanov Lister s kapucínkou boli vo väčšine mulkanizujúcich zvierat najväčšími koncentráciami 5-HT v mPFC najviac impulzívne zvieratá, čo naznačuje, že individuálne rozdiely a regionálna špecifickosť sú dôležitými faktormi pri pochopení. vzťah medzi 5-HT a inhibíciou správania.

Účinky centrálnej manipulácie 5-HT na impulzivitu sú v určitom kontraste s ich účinkami na funkciu pozornosti sama o sebe v 5-CSRTT. Niekoľko článkov pozorovalo buď žiadne účinky alebo skutočné zvýšenie presnosti pozornosti, keď sa zvýšilo impulzívne správanie (Harrison et al, 1997) alebo po liečbe systémovými alebo intra-PFC antagonistami receptora 5-HT2A, ako je ketanserín alebo M100907 (Passetto et al, 2003; Winstanley et al, 2003), ako aj agonistu 5-HT1A receptora 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Tieto zistenia sú kompatibilné s hypotézou, že inhibičná kontrola nad impulzívnym správaním a funkciou pozornosti sú v tejto testovacej situácii len voľne spojené a naznačuje, že medzi týmito dvomi v takýchto syndrómoch nebude existovať jednoduchý vzťah ako ADHD.

Pri posudzovaní vplyvov tých istých liekov na opatrenia kompulzivity sa zavádza ďalší prvok komplexnosti. Použitie jednoduchého sériového priestorového reverzného testu, ktorý je citlivý na lézie OFC (\ tBoulougouris et al, 2007) sa zistilo, že antagonizmus receptora 5-HT2C (produkovaný systémovým podávaním) \ t uľahčené reverzného učenia. M1000907 mal opačný účinok ako jeho poškodenie (Tsaltas et al, 2005). Všimnite si, že pokiaľ ide o nápravu, je to opak toho, čo sa našlo pre opatrenia impulzívnosti. Podobné zlepšenie reverzného učenia po liečbe antagonistom 5-HT2C sa zistilo aj po infúzii do OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, nepublikované výsledky) (Tabuľka 2).

Tabuľka 2 

Diferenciálne účinky antagonistov receptora 5-HT2C a 5-HT2A na potkanie modely impulsivity a kompulzívnosti

Bez ohľadu na presné objasnenie mechanizmu tieto údaje farmakologicky disociujú tieto formy impulzívnosti a kompulzivity, čo naznačuje že nemôžu závisia od bežného procesu inhibície správania. Disociácia sa nedá ľahko vysvetliť z hľadiska rozdielov v druhu, lieku alebo dávke použitého antagonistu receptora alebo použitej formy motivácie; musia byť závislé od úlohy, pretože obe úlohy vyžadujú účinnú reakciu. Preto sme dospeli k záveru, že existuje nejaký iný aspekt procesov, ktoré úloha plní, ktorá ich odlišuje. Tieto výsledky tiež naznačujú, že impulzívnosť a kompulzívnosť sú funkčne oddelené a recipročne vyvolané, pričom podporujú model impulzívno-kompulzívnej diathézy (Hollander a Wong, 1995). Tiež naznačujú, že impulzívnosť a kompulzívnosť môžu byť disociované selektívnymi ligandami receptora 5-HT2 a naznačujú nové klinické aplikácie takýchto činidiel. Bude však dôležité vyriešiť, ako tieto údaje zapadajú do konzistentného zistenia, že deplécia 5-HT v OFC zhoršuje učenie reverzného vizuálneho objektu u opíc kosmáčov (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Okrem toho by sa zdalo pravdepodobné, že tieto zdanlivo protichodné účinky sú sprostredkované samostatnými neurálnymi dráhami: v prípade impulzívnosti, prostredníctvom projekcie z infralimbického VMPFC (oblasť 25), oblasti bohatej na inerváciu receptormi 5-HT2A a silne implikovaných pri afektívnom pôsobení regulácia smerom k puzdru nucleus accumbens (Vertes, 2004) av prípade kompulzívnosti v spojení medzi OFC a jadrom kaudátu (alebo dorsomediálnym striatom u potkanov) (\ tSchilman et al, 2008).

ZAMIETNUTIE IMPULZÍVNYCH A POVINNÝCH PORUCH S POUŽITÍM NEUROPSYCHOLOGICKÝCH ÚLOH

Impulzívne a kompulzívne poruchy zvyčajne zahŕňajú relatívne zníženú schopnosť oneskoriť alebo inhibovať opakované myšlienky alebo správanie. Problémy potláčajúce alebo inhibujúce nevhodné správanie by tak mohli byť základom impulzívnej aj kompulzívnej symptomatológie (Komorník et al, 2005; stein et al, 2006). ADHD je porucha skorého nástupu charakterizovaná slabo koncipovaným, impulzívnym pôsobením a silným poškodením motorickej inhibície, ako sa meria na úlohách, ako je napríklad SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Podávanie činidiel zvyšujúcich kognitívne funkcie, ako je atomoxetín a metylfenidát, zlepšuje príznaky a zlepšuje deficity SSRT u dospelých s ADHD, pravdepodobne pôsobiacimi prostredníctvom zvýšenej noradrenergnej (alebo možno dopaminergnej) neurotransmisie (Komorník et al, 2007a).

Štúdie na pacientoch s OCD odhalili poškodenie SSRT a slabý výkon pri úlohách s posunom ED (\ tKomorník et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), ktoré implikujú impulzívny aj nutkavý príspevok k poruche. Nepostihnutí príbuzní OCD probandov prvého stupňa zdieľajú podobné poškodenie pri úlohách presúvania SSRT a ED (\ tKomorník et al, 2007c), a teda sa zdá, že vykazujú podobné hladiny motorickej impulzivity a kognitívnej neflexibility, napriek nedostatku symptómov OCD. Na rozdiel od OCD, aplikácia podobnej neurokognitívnej testovacej batérie u jedincov s trichotillomániou ukázala fokálnejšiu a selektívnejšiu poruchu motorickej inhibície v súlade s jej klasifikáciou DSM-IV ako ICD (Komorník et al, 2006b, 2007b). MRI v mozgu v mozgu bez liečenia trichotillománie identifikovala zvýšenú hustotu šedej hmoty v ľavom putamene a viacerých kortikálnych oblastiach (Komorník et al, 2008b). Zvýšená šedá hmota v striatálnych oblastiach bola hlásená aj v štúdiách Tourettovho syndrómu (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) a OCD (Menzies et al, 2008a). Na druhej strane sa zistilo, že pacienti s Tourettovým syndrómom majú spoločnú kognitívnu nepružnosť a sú podstatne viac poškodení ako pacienti s OCD pri rozhodovaní, ale menej postihnutí pri úlohe motorickej inhibície (Watkins et al, 2005), aj keď iná štúdia skúmajúca dospievajúcich s Touretteovou nenašla dôkazy o zhoršenom učení sa odmeňovaniu v porovnaní s kontrolami pri úlohe hazardu (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) nedokázali výkonnostné deficity v porovnaní s kontrolami na SSRT u 30 detí s Tourettovým syndrómom.

Prekrytie kompulzívnej a impulzívnej reakcie v rámci OCD vyvoláva otázku, či impulzivita normálne poháňa kompulzivitu, a teda či je možné preukázať patologickú kompulzívnosť. bez motorická impulzivita. Ak áno, ktoré poruchy môžu prejavovať „čistú“ kompulzivitu? Osoby s obsedantno-kompulzívnou poruchou osobnosti pridružené k OCD vykazovali zvýšené zhoršenie špecificky v oblasti posunu ED. Toto zistenie je v súlade s klinickým prejavom obsedantno-kompulzívnej poruchy osobnosti, ktorá sa vyznačuje nadmernou kognitívnou a behaviorálnou nepružnosťou, ale nezahŕňa opakujúce sa správanie (tj posadnutosť alebo nutkanie). Teda obsedantno-kompulzívna porucha osobnosti môže predstavovať prototypovo-kompulzívnu poruchu (Finebergově et al, 2007b). Potvrdili by sa potvrdzujúce štúdie používajúce jedincov s nekomorbidnou OCPD.

NEUROCOGNITÍVNE ENDOPHENOTYPY, OCD A POKROK

Zatiaľ čo neurokognitívne úlohy môžu byť použité na identifikáciu pomerne špecifických neuropsychologických domén, môže byť na vizualizáciu anatomických substrátov a nervových obvodov, ktoré sú základom genetického rizika pre poruchu, použitý doplnkový neuroimaging. Integráciou neurokognitívnych a štruktúrnych MRI parametrov pomocou multivariačnej analýzy v celom mozgu (technika čiastočných najmenších štvorcov, McIntosh a Lobaugh, 2004) a nový permutačný test, \ t Menzies et al (2007) identifikovali familiárne účinky na výkon pri inhibícii motorickej inhibície (SSRT), ktoré boli spojené s variáciami vo viacerých anatomických miestach. Obaja pacienti s OCD a ich nepostihnutých príbuzných prvého stupňa vykazovali zhoršenú inhibíciu motorickej inhibície, indexovanú predĺženou latenciou SSRT a dlhšia latencia bola spojená so zníženým objemom šedej hmoty v OFC a RIF kortexe (oblasti konvenčne spojené s aktiváciou OCD a SSRT) a so zvýšeným objemom šedej hmoty v prípade oblasti striatum, cingulate a parietálny kortex. Tieto výsledky argumentujú pre prvé štrukturálne MRI endofenotyp-sprostredkujúce familiárne a možno genetické riziko impulsivity súvisiacej s OCD. Budúce štúdie by mohli výhodne testovať špecifické genetické účinky na variabilitu takýchto intermediárnych fenotypov ako alternatívu k klasickým návrhom asociácie na objavenie alel citlivosti.

Zistenia s SSRT, relatívne nešpecifickou úlohou motorickej impulzivity, zvyšujú možnosť, že takýto endofenotyp sa nesmie obmedzovať na OCD, ale okrem toho sa vzťahuje na iné poruchy v rámci a možno aj mimo impulzívne-kompulzívnych porúch spektrum. Napríklad u jedincov s ADHD a ich príbuznými sa zdá, že majú problémy s motorickou inhibíciou (Crosbie a Schachar, 2001), ale zatiaľ nie je jasné, či anatomické korelácie poškodenia pre osoby s familiárnym rizikom ADHD sú rovnaké alebo sa líšia od ľudí s familiárnym rizikom OCD.

Korelácia medzi subjektmi medzi zníženými objemami šedej hmoty v frontálnych oblastiach kortexu a zvýšenými objemami v striate sa rezonuje s empirickými OCD modelmi odvodenými z raných funkčných zobrazovacích štúdií (Baxter et al, 1987) a neskôr štrukturálne a funkčné štúdie MRI (pozri \ t Menzies et al, 2008a). Predbežné zistenia z následnej štúdie s použitím difúzneho tenzorového zobrazovania v rámci členov rodiny OCD (Menzies et al, 2008b) zistili dôkazy o abnormalitách bielej hmoty v komplementárnych oblastiach mozgu vrátane pravého mediálneho frontálneho (priľahlého k prednému cingulárnemu kortexu, ACC) a pravého dolného parietálneho (priľahlého k parietálnej kôre) zón, kompatibilných s výsledkami predchádzajúcej štúdie zahŕňajúcej pacientov s OCD (Szeszko et al, 2005). Rozšírením tejto štúdie o nepostihnutých členov rodiny OCD sme však navrhli tieto zistenia ako možné endofenotypy bielej hmoty pre OCD (Menzies et al, 2008b).

Okrem štrukturálnych abnormalít mozgu u pacientov s OCD a ich príbuznými, výskum začal sondovať funkčnú integritu fronto-striatálnych obvodov pomocou fMRI paradigiem prispôsobených na tento účel. Použitím paradigmy kognitívnej flexibility fMRI sa ukázalo, že pacienti s OCD a ich neovplyvnení príbuzní prvého stupňa vykazovali pri reverzii odpovedí pod-aktiváciu bilaterálneho laterálneho OFC; mali tiež tendenciu neaktivovať laterálne aspekty PFC počas posunu ED na úrovniach trendov (Komorník et al, 2008a).

Tieto objavy dokazujú, že neuroimagingové techniky môžu poskytnúť bohatý zdroj kandidátskych endofenotypov pre OCD. Výsledky sú kompatibilné s teóriami implikujúcimi zlyhanie kortikálnej inhibície zhora nadol striatálne sprostredkovaného správania. Navrhujú, aby idiosynkratické obsedantné premýšľanie a kompulzívne rituály, ktoré charakterizujú OCD, sprevádzali všeobecnejšie sklony k rigidnému a dezinhibovanému správaniu, ktoré sa zdieľajú medzi nedotknutými členmi rodiny. Problémy s „kognitívnou inhibíciou a flexibilitou“ môžu teda príčinne prispieť k rozvoju príznakov OCD. Budúca práca by mala preskúmať, či je možné tento prístup úspešne zovšeobecniť na ďalšie poruchy v impulzívno-kompulzívnom spektre. Klinický význam domnelých endofenotypov si vyžaduje ďalšie skúmanie, aby sa zistilo, či (a ako) môžu byť neovplyvnení príbuzní, ktorí zdieľajú znaky znakov s probandmi OCD, odlíšení od kontrol, ktoré nesúvisia s OCD. Je potrebné lepšie porozumieť mechanizmom, pomocou ktorých by faktory prostredia mohli vyvolať OCD u geneticky zraniteľných jedincov, a či a ako by liečba mohla pomôcť zmeniť nástup choroby.

ICDS A MODELY NÁHRADY

Na rozdiel od kompulzívnych porúch, ako je napríklad OCD, niektoré ICD, ako je patologické hráčstvo, sa vyznačujú výberom krátkodobého uspokojenia bez ohľadu na negatívne dlhodobé následky. Berlín et al (2008) porovnávali osoby s patologickým hráčstvom a bez neho na vybranej neuropsychologickej batérii (Berlín et al, 2008). Jednotlivci s patologickým hráčstvom, ktorí zaznamenali výraznejšie výsledky v súvislosti s meraním impulsivity, ako je Barrattova impulzívna škála, mali v priemere rýchlejší subjektívny zmysel pre čas (nadhodnotený čas) v porovnaní s kontrolami a vykazovali deficity merané pomocou dotazníka frontálneho správania, ktorý sa považoval za ukazovateľ prefrontálneho - kortikálna dysfunkcia. Pacienti s patologickým hráčstvom tiež ukázali nevýhodné rozhodovanie o Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) a deficity plánovania výkonov (napr. o územnom plánovaní a pančuchách subtestov Cambridge CANTAB), ktoré zahŕňajú predfrontálne obvody vrátane oblasti OFC / VMPFC. Na rozdiel od OCD (Watkins et al, 2005; Komorník et al, 2006b), posun v sade sa nezmenšil pri patologickom hráčstve. Iné štúdie však poukazujú na to, že jedinci s patologickým hráčstvom vysoko hodnotia špecifické miery kompulzívnosti alebo vyhýbania sa poškodeniu a že opatrenia impulzívnosti a kompulzívnosti sa môžu časom meniť (napr. Počas liečby (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Tieto zistenia naznačujú, že impulzivita a kompulzívnosť nie sú diametrálne odlišné a zdieľa komplexný ortogonálny vzťah so špecifickými poruchami, ktoré vykazujú prevahu jedného konštruktu oproti druhému, ktorý sa môže časovo posunúť.

Holanďan et al (2007) porovnávali tri skupiny vekovo a pohlavne zodpovedajúcich jedincov, zahŕňajúce patologické hráčstvo (prevažne impulzívne) a OCD a autizmus (prevažne kompulzívne) poruchy, s použitím batérie klinických, kognitívnych a funkčných zobrazovacích úloh. Počas vykonávania úloh inhibície odozvy (go / no-go), ktoré normálne aktivujú fronto-striatálne obvody, všetky tri skupiny s poruchami spektra vykazovali abnormálnu aktiváciu fMRI v dorzálnych (kognitívnych) a ventrálnych (emocionálnych) oblastiach ACC v porovnaní so zdravými kontrolami. , Medzi štyrmi skupinami neboli významné rozdiely v výkonnosti. Analýzy medzi skupinami však ukázali zníženú aktiváciu dorzálneho ACC vo všetkých troch skupinách pacientov v porovnaní so zdravými kontrolami. Počas inhibície odozvy boli tak kompulzívne, ako aj impulzívne poruchy charakterizované zníženou aktiváciou dorzálneho ACC, čo môže prispieť k zlyhaniu správne inhibovať motorické správanie v týchto poruchách.

Keď boli jednotlivé aktivačné vzory ventrálneho ACC korelované s mierami impulzivity alebo kompulzivity, objavili sa rozdiely medzi skupinami špecifické pre poruchy. V rámci patologickej skupiny hazardných hier zvýšená aktivácia ventrálnej ACC / ventrálnej striatum korelovala pozitívne s klinickými meraniami zvýšeného impulzívneho správania sa pri hľadaní odmeny (merané pomocou impulzivity TCI a totálneho vyhýbania sa harmónii, NEO-FFI Extraversion, celkového odhadu času a úlohy Iowa Gambling Task). ). Okrem toho hráči so zvýšenou aktiváciou vo ventrálnom ACC (oblasť 25) vykazovali nižšie skóre kompulzívnosti pri úlohách posunu kognitívnych množín (dokončené stupne ID / ED). Naproti tomu v autistickej (kompulzívnej) skupine zvýšená aktivita ventrálneho ACC / ventrálneho striatu korelovala so zvýšenou závažnosťou nutkavý Zmiernené (posilňujúce) návyky a zvýšená aktivácia v tých istých oblastiach ventrálneho ACC (oblasť 25) korelovali so zvýšenou kompulzívnosťou (celkový počet upravených chýb ID / ED posunu) a zníženou impulzívnosťou v úlohe Time Estimation.

Táto „dvojitá disociácia“ naznačuje, že u patologického hráčstva a autizmu majú prevládajúce rozdiely v neuromodulačnom vplyve na ventrálne kortikostriatálne dráhy počas inhibície správania, čo pri patologickom hráčstve môže primárne viesť impulzivitu a autizmus kompulzivitu. Pripomína to tiež údaje od tu opísaných potkanov, ktoré ukazujú protichodné účinky antagonistov receptorov 5-HT2C a 5-HT2A na impulzivitu v 5-CSRTT a kompulzivitu (priestorové sériové reverzné učenie) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - a tiež dvojnásobne oddeliteľných nálezov Carli et al- že infúzie agonistu 5-HT1A do infralimbickej oblasti znížili perzistatívne správanie (na 5-CSRTT) bez ovplyvnenia impulzívnej reakcie, pričom antagonista receptora 5-HT2A má opačný účinok (Chambers et al, 2004). Tieto zistenia spoločne naznačujú, že rovnaké nervové obvody môžu viesť k impulzívnym alebo kompulzívnym aspektom ľudského správania a že podtypy 5-HT u VMPFC (5-HT2A) a OFC (5-HT2C) a deficitu dorzálneho ACC môžu mať funkciu pri zlyhanie inhibície odpovede pri prevažne impulzívnych (patologických hrách) a kompulzívnych poruchách (OCD, autizmus).

REWARD, REINFORCEMENT A DA

Dráhy DA v mezolimbickom systéme majú dôležitú funkciu v odmeňovaní a posilňovaní (Wise, 2002). Pri poruchách regulácie impulzov môže byť zvýšená aktivácia ventrálneho ACC počas inhibície odpovede spojená so zvýšeným správaním, ktoré sa snaží získať odmenu. Predbežné výsledky naznačujú, že patologickí hráči sú menej citliví na odmeňovanie od inventára závislého od TCI ako zdravé kontroly a hľadajú vyššie úrovne stimulácie (hľadanie novosti) (Berlín et al, 2008). Iné štúdie u pacientov s patologickým hráčstvom však zistili relatívne zníženú aktiváciu ACC, najmä v jeho ventrálnej zložke, počas apetitívnych stavov a experimentov s kontrolou kognitívnych funkcií (Potenza et al, 2003a, 2003b). Čo sa týka kompulzívnych porúch, pozitívna korelácia medzi zvýšenou aktiváciou ventrálneho ACC počas úloh inhibície odozvy a zvýšenou kompulzívnosťou na stupňoch ID / ED a upravenými celkovými chybami môže odrážať zvýšenú dopaminergnú aktivitu z relatívneho deficitu v súlade s mesolimbickým DA modelom OCD. (Joel, 2006).

Hypoteticky môže prerušovaná a opakovaná stimulácia mezolimbických DA dráh „senzibilizovať“ systém odmien a viesť k eskalácii v hľadaní odmien (Robinson a Berridge, 1993), ktoré, ak sú kombinované so zlou inhibičnou kontrolou sprostredkovanou prefrontálnym kortexom, môžu uľahčiť DA súvisiace a zdanlivo impulzívne motivované správanie. Nadmerné uvoľňovanie a stimulácia DA môže spôsobiť depléciu DA a viesť k anhedónii a depresii (Koob a Le Moal, 1997). V prípade pacientov užívajúcich látky sa znížila aktivita mezolimbického / mezokortikálneho DA systému, meraná elektrofyziologickými záznamami a in vivo mikrodialýza, sa zintenzívňuje po stupňovaní príjmu liekov. To môže generovať nutkanie (nutkanie) hľadať silnejšie odmeny na „doplnenie“ nedostatku DA. Preukázanie zníženia striatálnych receptorov podobných D2 u chronických používateľov kokaínu pomocou zobrazovania PET (Volkow et al, 1999), navrhuje down-reguláciu v reakcii na pretrvávajúce zvýšené postsynaptické koncentrácie DA, čo je v súlade s hypotézou dysregulovaného DA systému po opakovanej stimulácii uvoľňovania DA. To, čo začína ako zvýšené uvoľňovanie DA, čo vedie k zvýšeniu aktivity ventrálneho ACC a zvýšenému vyhľadávaniu odmien (Wise, 2002) môže skončiť ako nutkavá cesta smerom k zvýšeniu úrovne stimulácie odmeňovania, aby sa obnovil výsledný nedostatok DA. Táto kompulzívna cesta môže byť zhoršená nedostatočnou kontrolou impulzov a rozhodovaním, ktoré sú spojené s orbitofrontálnym, ventromediálnym prefrontálnym a ACCAdinoff, 2004). Avšak rozsah, v akom sa táto hypotéza vzťahuje na špecifické MKN, si vyžaduje priame vyšetrovanie.

INTEGROVACIE MECHANIZMY INHIBITORY CONTROL, REWARD A DA

Modely kompulzívnosti a impulzívnosti predstavujú rovnováhu medzi aktivitou receptora 5-HT (2A, 2C) v oblastiach VMPFC / OFC regulujúcich aspekty inhibície odpovede a DA tón vo ventrálnych slučkách spájajúcich ventrálny ACC s ventrálnym striatum / nucleus accumbens regulujúcim odmenu a zosilnenie správanie. DA neurotransmisia, najmä fázové uvoľňovanie, v nucleus accumbens bolo spojené s vyhľadávaním a posilňovaním odmeny (Schultz, 2002). Neočakávaný trest (peňažná strata) bol navrhnutý tak, aby vyústil do poklesu centrálnej dopaminergnej aktivity, reverzného učenia a zníženého hľadania odmeny (úprimný et al, 2007). Pro-dopamanergické lieky, vrátane levo-dopy a pramipexolu (agonistu DA receptora podobného D2), boli spojené so zmenou reverzného učenia na neočakávané tresty a ICD u pacientov s Parkinsonovou chorobou (Chladí, 2006; ochladzuje et al, 2006). Pramipexol bol tiež spojený so zhoršeným získavaním odmeňovania u zdravých účastníkov v súlade s údajmi naznačujúcimi, že fázová signalizácia DA je dôležitá pre posilnenie činností vedúcich k odmeňovaniu (Pizzagalli et al, 2008). Iné údaje však poukazujú na to, že pramipexol, keď sa podáva zdravým dospelým, nemení impulzivitu správania, kompulzívnosť ani súvisiace konštrukty vrátane oneskoreného diskontovania, podstupovania rizika, inhibície odozvy alebo pretrvávania (Hamidovic et al, 2008). Okrem toho, olanzapín, liek s antagonistickými vlastnosťami na D2-receptorovej rodine receptorov DA, nepreukázal nadradenosť voči placebu v dvoch kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich subjekty s patologickým hráčstvom (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), a ďalší antagonista podobný D2, haloperidol, zvyšoval motiváciu a správanie súvisiace s hazardom u jedincov s patologickým hráčstvom (Zack a Poulos, 2007). Rádioligandové štúdie sú dôležité na objasnenie potenciálnych funkcií receptorov D3 a D2 v patofyziológii patologického hráčstva a takéto štúdie sú komplikované týmito receptormi zdieľajúcimi afinity pre existujúce rádioligandy.

Berúc do úvahy tieto zistenia, je potrebný väčší výskum na lepšie pochopenie vzťahu medzi impulzivitou, kompulzívnosťou a funkciou DA, pretože sa týkajú špecifických psychiatrických porúch, ako je patologické hráčstvo. Impulzívne alebo kompulzívne poruchy môžu potenciálne pochádzať z nedostatku mesolimbického DA. Antagonisty podobné D2 však preukázali terapeutický prínos v niektorých (OCD), ale nie v iných (patologických hráčskych) poruchách charakterizovaných impulzívnymi a / alebo nutkavými vlastnosťami. Sondovanie ventrálnej aj dorzálnej striatálnej sústavy u ľudských subjektov so špecifickými impulzívnymi a kompulzívnymi poruchami pomocou receptorovo špecifických serotonergných a dopaminergných ligandov by bolo dôležitým ďalším krokom pri pochopení týchto stavov. Môže byť obzvlášť zaujímavé preskúmať účinky antagonistov 5-HT2A a 2C na prenos DA v tomto obvode. Tieto vyšetrenia by mohli poskytnúť ďalší pohľad na aspekty, ako je znížená ventrálna striatálna aktivácia a aktivácia VMPFC pozorovaná v štúdiách zahŕňajúcich poruchy zdieľajúce impulzívne a kompulzívne funkcie, ako je patologické hráčstvo a SA (pozri časť 4.4).Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Naša skoršia definícia kompulzívnosti (tendencia vykonávať opakované úkony obvyklým / stereotypným spôsobom s cieľom predísť nepriaznivým dôsledkom) a súčasná definícia (zmiernenie averzívnej kontingencie, ako je stiahnutie z trhu) sú koncepčne prepojené. Napríklad, zvyčajné reagovanie na návyky na drogy možno chápať ako mechanizmus na automatické predvídanie potenciálneho averzívneho abstinenčného syndrómu a odvrátiť ho skôr, ako sa skutočne stane. Dáta spájajú tieto zvyčajné mechanizmy učenia (alebo kompulzívnosť) s časťami chrbtového striata (napríklad kaudátu), ako bolo uvedené vyššie. Novšie dôkazy teraz spájajú chrbtové striatum (jeho zadnú časť) s averzívnym motivačným učením (Seymour et al, 2007). Preto, z nervového hľadiska, dôkazy podporujú prekrývanie týchto dvoch pojmov kompulzívnosti.

IMPULZIVITA A „CHOVANIE“ ZÁVISLOSTÍ

Patologické hazardné hry a SA zdieľajú mnoho funkcií. Poruchy sa často vyskytujú a prejavujú podobnosť s ohľadom na profily symptómov, rodové rozdiely, prirodzené histórie a rodinné sklony (Grant a Potenza, 2006). Patologické hazardné hry a SA vykazujú vysokú úroveň impulzívnosti pri úlohách odmeňovania odmeňovania, ktoré korelujú so zlými opatreniami na fungovanie (Bechara, 2003) a slabý výsledok liečby (Krishnan-Sarin et al, 2007) pre jednotlivcov so SA a preto môžu mať prognostickú hodnotu pre patologické hráčstvo a iné ICD. Neurokognitívne a fMRI údaje naznačujú, že patologické hráčstvo a SA zdieľajú podobné sprostredkujúce neurocircuitry, v ktorých sa v porovnaní s kontrolnými subjektmi pozorovalo relatívne zníženie aktivácie ventrálneho striata a VMPFC pri spracovaní odmien a iných paradigmách (Potenza et al, 2003a, 2003b). Abnormálna aktivácia fMRI ventrálneho striata počas spracovania odmien bola identifikovaná v rodinách jedincov so SA a môže predstavovať kandidátsky funkčný endofenotyp pre návykové poruchy, hoci táto hypotéza vyžaduje priame vyšetrenie u nepostihnutých príbuzných patologických hazardných probandov.

V priebehu času sa impulzívna zvyčajná reakcia v patologickom hráčstve a SA môže posunúť smerom k nutkavejšiemu vzoru správania a bolo predpokladané, že progresívny nábor susedných paralelných a stále dorzálnejších kortiko-striatálnych slučiek sa uskutočňuje špirálovitým spôsobom (Pivovar a Potenza, 2008) pripomínajúce komplikovane špirálovité striato-nigrostriatálne obvody identifikované u primátov (Lynd-Balta a Haber, 1994) a hlodavcov (Belin et al, 2008) modely motivovaného správania mapujúce prechodné procesy od ventrálnej až po chrbtovú striatum. Prospektívne, dlhodobé štúdie po týchto zmenách v priebehu času budú informatívne a klinicky relevantné. Sľubný výskum liečby jedincov s patologickým hráčstvom s antagonistami opioidov (sládek et al, 2008) nielen diskriminuje patologické hráčstvo z OCD, pri ktorom sa ukázalo, že opioidní antagonisti, ako napríklad naloxón, zhoršujú OCD (Insel a Pickar, 1983), ale tiež naznačujú terapeutickú funkciu pre opioidných antagonistov v iných príbuzných ICD (\ tGrant et al, 2007).

NOVÉ NEURÁLNE CIELE

Aby sme úplne porozumeli neurobiológii impulzivity a kompulzivity a potenciálu pre vývoj nových liečebných postupov, bude možno potrebné preskúmať okrem neurálnych obvodov diskutovaných v tomto článku aj ďalšie nervové štruktúry, ako je napríklad ostrov. Údaje naznačujú, že ostrov je dôležitý pri koordinácii „vedomých“ nutkaní. Lézie na ostrove, napríklad po mozgovej príhode, boli spojené s rýchlym odvykaním od fajčenia (Naqvi et al, 2007). Vystavenie účinkom vonkajšieho prostredia alebo homeostatickým stavom, ako sú abstinenčné príznaky, stres alebo úzkosť, môže na ostrove vyvolať „interoceptívne“ vyjadrenie, ktoré sa premení na vedome vnímané „nutkanie“. Izola je anatomicky a funkčne spojená s vyššie uvedenými nervovými systémami zapojenými do impulzivity, kompulzivity a inhibičnej kontroly. Je možné, že izolácia interaguje s mechanizmami impulzivity a kompulzivity prenášaním signálov (z okolia alebo vnútorných orgánov) na 5-HT 2C vs 5-HT2A receptory v prefrontálnej kôre. Interoceptívne signály sprostredkované izoláciou teda môžu na jednej strane senzibilizovať nervové okruhy poháňajúce impulzivitu alebo kompulzivitu. Na druhej strane, aktivita na ostrove môže „uniesť“ inhibično-kontrolné mechanizmy prefrontálnej kôry a podkopať procesy pozornosti, uvažovania, plánovania a rozhodovania preč - predvídať negatívne dôsledky danej akcie a -. \ t k formulovanie plánov na hľadanie a zabezpečenie odmeňovania stimulov, ako sú drogy (Naqvi et al, 2007).

ZÁVER

Vráťme sa teda k našim motivačným otázkam: (i) do akej miery prispievajú kompulzívnosť a impulzivita k týmto poruchám, (ii) do akej miery závisia od zdieľaných alebo oddelených nervových obvodov, (iii) aké sú sprostredkujúce monoaminergné mechanizmy, iv) majú impulzívne alebo kompulzívne behaviorálne zložky nejakú prognostickú hodnotu súvisiacu s liečbou a (v) existuje zjednocujúci rozmerový model, ktorý vyhovuje údajom? Podľa dostupných dôkazov, impulzívnosti a kompulzívnosti sa zdá, že každý z nich je multidimenzionálny a podporuje aspoň niektoré impulzívne a kompulzívne poruchy, hoci tieto poruchy vykazujú prekrývajúce sa, ale aj odlišné profily. V kognitívnych a zobrazovacích štúdiách všetkých skúmaných porúch sa teda pozorovali preklenujúce zlyhania v regulačných aspektoch regulácie kortiko-striatálnych neurocircuitry, hoci u niektorých porúch zostávajú údaje neúplne neúplné. Trichotillománia sa môže odlišovať od poruchy riadenia motorických impulzov a dysfunkcie v kortexe RIF a jeho kortiko-subkortikálnych spojeniach, zatiaľ čo patologické hráčstvo je spojené s impulzívnosťou spojenou so zlým rozhodovaním a abnormálnymi ventrálnymi kortikostriatálnymi obvodmi, najmä s VMPFC a ventrálne striatum, ktoré ho viac identifikuje s SA. Vysoká úroveň impulzivity súvisiacej s odmenou koreluje so slabým výsledkom liečby pre SA a môže mať prognostický význam pre patologické hráčstvo a iné ICD. Kompulzívne správanie vyskytujúce sa s autizmom je spojené s podobnými abnormalitami v systéme ventrálnej odmeny. OCD, na druhej strane, ukazuje motorickú impulzivitu a kompulzivitu, pravdepodobne sprostredkovanú prerušením obvodov OFC-caudate, ako aj VLPFC, RIF kortex, cingulate a parietálne spojenia. U týchto porúch budú mať inter-súvisiace serotonínové, DA a noradrenalínové projekcie pravdepodobne dôležité modulačné funkcie, ako aj iné systémy, ktoré ešte nie sú úplne charakterizované. V priebehu času sa impulzivita môže vyvinúť do kompulzivity a naopak.

Zdá sa teda, že obraz nie je ďaleko od jednoduchej lineárnej diatézy s impulzívnosťou a kompulzívnosťou, ktorá zaberá opačné póly, a „model“ pravdepodobne zahŕňa komplikovanú interakciu viacerých, ortogonálne príbuzných diatéz, variabilne vyjadrených cez tieto okruhy a poruchy. Impulzívne a kompulzívne poruchy sú viditeľne heterogénne, zdieľajú aspekty impulzívnosti a kompulzivity a stávajú sa ešte zložitejšími, a preto je zložitejšie ich časom rozmotať. Napríklad pri impulzívnych a návykových poruchách sa môže vyvinúť tolerancia odmeny a správanie môže pretrvávať ako metóda znižovania nepohodlia (tj stáva sa nutkavejšou). U kompulzívnych porúch je možné, že výkonnosť opakovaného správania sa sama o sebe časom posilní, a to aj napriek nepriaznivým dlhodobým následkom (tj bude impulzívnejšie riadený). Mapovanie týchto porúch pomocou dohodnutej batérie kandidátskych endofenotypových markerov môže ďalej objasniť ich vzájomné vzťahy a mali by sa podporovať budúce spolupracujúce výskumné podniky naprieč centrami s doplňujúcou odbornosťou. Na adekvátne preskúmanie môžu byť potrebné nové prístupy prostredníctvom „triangulačných“ prístupov, ako sú zložité interakcie. V tomto ohľade môžu mať techniky identifikácie mozgových funkčných systémov v neuroimagingových údajoch, ako napríklad metóda parciálnych najmenších štvorcov (ktorá tiež umožňuje skúmanie viacerých behaviorálnych a zobrazovacích premenných), významný potenciál ako postupy pre budúcnosť v tejto oblasti. Môžeme tiež dosiahnuť ďalší pokrok v disekcii receptorových mechanizmov zapojených do kontroly kompulzívneho a impulzívneho správania použitím transgénnych myších prípravkov pri rovnakých úlohách ako pri potkanoch (napr. 5-CSRTT a reverzné učenie) a pri skúmaní celého rozsahu 5- HT receptory využívajúce nové farmakologické ligandy.

Poďakovanie

Dr. Fineberg konzultoval pre Lundbeck, Glaxo-Smith Kline, Servier a Bristol Myers Squibb; získala podporu výskumu od spoločnosti Lundbeck, Glaxo-SmithKline, Astra Zeneca, Wellcome; získal honoráre a podporu na prednášku na vedeckých stretnutiach Janssen, Jazz, Lundbeck, Servier, Astra Zeneca, Wyeth. Dr. Potenza konzultuje s Boehringerom Ingelheimom a radí im; konzultoval a má finančné záujmy v Somaxone; získal podporu výskumu od National Institutes of Health, Veteran's Administration, Mohegan Sun Casino, the National Center for Responsible Gambling and the Institute for Research on Gambling Disorders, and Glaxo-SmithKline, Forest Laboratories, Ortho-McNeil and Oy-Control / Biotie farmaceutické výrobky; zúčastnil sa prieskumov, mailov alebo telefonických konzultácií týkajúcich sa drogových závislostí, ICD alebo iných zdravotných tém; konzultoval právne kancelárie a kanceláriu federálneho verejného ochrancu záležitostí týkajúcich sa ICD a drogovej závislosti; vykonal kontroly grantov pre Národné ústavy zdravia a ďalšie agentúry; absolvoval akademické prednášky vo veľkých kolách, na podujatiach CME a na iných klinických alebo vedeckých pracoviskách; má hosťom upravené oddiely časopisov; vytvoril knihy alebo kapitoly pre vydavateľov textov o duševnom zdraví; a poskytuje klinickú starostlivosť v odbore služieb problémového hazardu na ministerstve duševného zdravia a návykových služieb v Connecticute. Dr. Chamberlain konzultuje s Cambridge Cognition, Shire a P1Vital. Dr Menzies dostal finančnú náhradu vyplývajúcu z prevodu technológie, ktorá sa nevzťahuje na predmet tohto článku, medzi Cambridge Enterprise Limited, University of Cambridge, Cambridge, UK a Cypress Bioscience, Inc, San Diego. Dr Bechara dostáva licenčné poplatky od spoločnosti PAR, Inc. Dr Sahakian vlastní akcie CeNeS; konzultovala s Cambridge Cognition, Novartis, Shire, GlaxoSmithKline a Lilly; a získal honoráre za veľké kolá v psychiatrii v nemocnici Massachusetts General Hospital (CME kredity) a za hovorenie na medzinárodnej konferencii o kognitívnej dysfunkcii pri schizofrénii a poruchách nálady (2007). Robbins konzultuje s Cambridge Cognition, E. Lilly, GlaxoSmithKline a Allon Therapeutics. Bullmore je zamestnancom spoločnosti GlaxoSmithKline (50%) a University of Cambridge (50%) a akcionárom spoločnosti GlaxoSmithKline. Spoločnosť Bullmore získala finančnú kompenzáciu vyplývajúcu z prevodu technológie, ktorá sa nevzťahuje na predmet tohto článku, medzi Cambridge Enterprise Limited, University of Cambridge, Cambridge, UK a Cypress Bioscience, Inc, San Diego. Dr. Hollander konzultoval so spoločnosťou Somaxon, Neuropharm, Transcept a Nastech. Dr. Hollander konzultoval s advokátskymi kanceláriami a vypovedal v prípade zodpovednosti za vady produktu Mirapex. Získal podporu výskumu od National Institutes of Health, divízie Orphan Products v Národnej aliancii pre výskum schizofrénie a afektívnych porúch, Autism Speaks, Seaver Foundation a Solvay, Oy Contral a Somaxon. Táto práca bola čiastočne podporená grantom Wellcome Trust Program Grant (076274 / Z / 04 / Z) Dr Robbinsovi, Dr Sahakianovi, BJ Everittovi a AC Robertsovi. Inštitút Behavioral and Clinical Neuroscience Institute je podporovaný spoločným ocenením Medical Research Council (MRC) a Wellcome Trust (G001354). Podporené Národnou alianciou pre výskum schizofrénie a depresie (RG37920 Distinguished Investigator Award Dr Dr Bullmore), Harnett Fund a James Baird Fund (University of Cambridge) a University of Cambridge School of Clinical Medicine, (MB / PhD študentstvo Dr Dr \ t Menzies) a Rady pre lekársky výskum (MB / PhD študentstvo doktora Chamberlaina). Dr Bechara dostáva grantovú podporu z National Institutes on Health (NIDA R01 DA023051, DA11779, DA12487 a DA1670), (NINDS P01 NS019632) a National Science Foundation (NSF IIS 04-42586). s DA019039, DA020908, DA015757, DA020709; R37 DA15969; RL1 AA017539; P50s DA09241, AA12870, AA015632), VA (VISN1 MIRECC a REAP) a Výskum zdravia žien na Yale. Dr Robbins konzultuje s firmou pfizer. Dr Menzies získal honoráre za prezentáciu na 8. výročnej konferencii o výskume psychopatológie a za prácu na projekte britskej vlády Foresight zameranom na duševný kapitál a pohodu.

poznámky pod čiarou

podstata

Autori neuvádzajú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

  • Adinoff B. Neurobiologické procesy v odmeňovaní drog a závislosti. Harv Rev Psychiatria. 2004;12: 305-320. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Aron AR, Dowson JH, Sahakian BJ, Robbins TW. Metylfenidát zlepšuje inhibíciu odpovede u dospelých s poruchou pozornosti / hyperaktivitou. Biol Psychiatry. 2003;54: 1465-1468. [PubMed]
  • Aron AR, Poldrack RA. Kognitívna neuroveda inhibície odpovede: relevantnosť pre genetický výskum poruchy pozornosti / hyperaktivity. Biol Psychiatry. 2005;57: 1285-1292. [PubMed]
  • Baxter LR, Jr, Phelps ME, Mazziotta JC, Guze BH, Schwartz JM, Selin CE. Lokálne rýchlosti metabolizmu glukózy v mozgu pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Porovnanie s mierami v unipolárnej depresii av normálnych kontrolách. Arch. Gen Psychiatry. 1987;44: 211-218. [PubMed]
  • Bechara A. Rizikový biznis: emócie, rozhodovanie a závislosť. J Gambl Stud. 2003;19: 23-51. [PubMed]
  • Bechara A, Damasio AR, Damasio H, Anderson SW. Necitlivosť na budúce následky po poškodení ľudského prefrontálneho kortexu. Poznanie. 1994;50: 7-15. [PubMed]
  • Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Vysoká impulzivita predpovedá prechod na kompulzívne užívanie kokaínu. Science. 2008;320: 1352-1355. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Berlin HA, Hamilton H, Hollander E. Neurokognostika a temperament v patologickom hráčstve. Americká psychiatrická asociácia, konferenčný plagát: Washington DC; 2008.
  • Berlin HA, Rolls ET, Kischka U. Impulsivita, vnímanie času, citlivosť a citlivosť zosilnenia u pacientov s orbitofrontálnymi kortexovými léziami. Mozog. 2004;127 (Pt 5: 1108 – 1126. [PubMed]
  • Blanco C, Potenza MN, Kim SW, Ibanez A, Zaninelli R, Saiz-Ruiz J, et al. Pilotná štúdia impulzívnosti a kompulzívnosti pri patologickom hráčstve. Psychiatry Res. 2009;167: 161-168. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, Coric V, Bracken MB, Leckman JF. Systematický prehľad: antipsychotická augmentácia s liečbou refraktérnej obsedantno-kompulzívnej poruchy. Mol Psychiatry. 2006;11: 622-632. [PubMed]
  • Bohlhalter S, Goldfine A, Matteson S, Garraux G, Hanakawa T, Kansaku K a kol. Neurálne korelácie generácie tic v Tourettovom syndróme: funkčná MRI štúdia týkajúca sa udalostí. Mozog. 2006;129 (Pt 8: 2029 – 2037. [PubMed]
  • Boulougouris V, Dalley JW, Robbins TW. Účinky orbitofrontálnych, infralimbických a prelimbických kortikálnych lézií na sériové priestorové reverzné učenie u potkanov. Behav Brain Res. 2007;179: 219-228. [PubMed]
  • Boulougouris V, Glennon JC, Robbins TW. Disociovateľné účinky selektívnych antagonistov receptora 5-HT2A a 5-HT2C na sériové priestorové reverzné učenie u potkanov. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2007-2019. [PubMed]
  • Brewer JA, Grant JE, Potenza MN. Liečba patologického hráčstva. Narkoman Disord liečiť. 2008;7: 1-14.
  • Pivovar JA, Potenza MN. Neurobiológia a genetika porúch kontroly impulzov: vzťahy k drogovým závislostiam. Biochem Pharmacol. 2008;75: 63-75. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. Neuropsychológia obsedantno-kompulzívnej poruchy: význam zlyhania pri kognitívnej a behaviorálnej inhibícii ako kandidátskych endofenotypových markerov. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 399-419. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. Implementácia stratégie v obsedantno-kompulzívnej poruche a trichotillománia. Psychol Med. 2006;36: 91-97. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Del Campo N, Dowson J., Muller U, Clark L, Robbins TW a kol. Atomoxetín zlepšil inhibíciu odpovede u dospelých s poruchou pozornosti / poruchou hyperaktivity. Biol Psychiatry. 2007;62: 977-984. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Blackwell AD, Clark L, Robbins TW, Sahakian BJ. Neuropsychologické porovnanie obsedantno-kompulzívnej poruchy a trichotillománie. Neuropsychológie. 2007b;45: 654-662. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Blackwell AD, Robbins TW, Sahakian BJ. Motorická inhibícia a kognitívna flexibilita v obsedantno-kompulzívnej poruche a trichotilmania. Am J psychiatrie. 2006b;163: 1282-1284. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Menzies LA, Blackwell AD, Bullmore ET, Robbins TW a kol. Zhoršená kognitívna flexibilita a motorická inhibícia u nepostihnutých príbuzných prvého stupňa pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou. Am J psychiatrie. 2007c;164: 335-338. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L. Endofenotypy obsedantno-kompulzívnej poruchy: zdôvodnenie, dôkazy a budúci potenciál. Expert Rev Neurother. 2009;9: 1133-1146. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L, Hampshire A, Suckling J., Fineberg NA, del Campo N a kol. Orbitofrontálna dysfunkcia u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou a ich nepostihnutých príbuzných. Science. 2008;321: 421-422. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L, Sahakian BJ, Fineberg NA. Zdvíhanie závoja na trichotillomania. Am J psychiatrie. 2007d;164: 568-574. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies LA, Fineberg NA, Del Campo N, Suckling J., Craig K a kol. Abnormality sivej hmoty v trichotillománii: štúdia morfometrickej magnetickej rezonancie. Br J Psychiatria. 2008b;193: 216-221. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Muller U, Blackwell AD, Clark L, Robbins TW, Sahakian BJ. Neurochemická modulácia inhibície odpovede a pravdepodobnostného učenia u ľudí. Science. 2006c;311: 861-863. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Muller U, Deakin JB, Corlett PR, Dowson J., Cardinal R a kol. Nedostatok škodlivých účinkov buspirónu na kogníciu u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. J Psychopharmacol. 2006d;21: 210-215. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Robbins TW, Sahakian BJ. Neurobiológia poruchy pozornosti / hyperaktivity. Biol Psychiatry. 2007;61: 1317-1319. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Sahakian BJ. Neuropsychiatria impulzívnosti. Curr Opin Psychiatry. 2007;20: 255-261. [PubMed]
  • Chambers MS, Atack JR, Carling RW, Collinson N, Cook SM, Dawson GR a kol. Perorálne biologicky dostupný, funkčne selektívny inverzný agonista na benzodiazepínovom mieste receptorov GABAA alfa5 s kognitívnymi vlastnosťami. J Med Chem. 2004;47: 5829-5832. [PubMed]
  • Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF. Kompulzívne správanie v myši s vyradeným receptorom 5-HT2C. Physiol Behav. 2003;78: 641-649. [PubMed]
  • Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Odrazová impulzívnosť u súčasných a bývalých užívateľov látok. Biol Psychiatry. 2006;60: 515-522. [PubMed]
  • Clark L, Roiser JP, Cools R, Rubinsztein DC, Sahakian BJ, Robbins TW. Inhibícia zastavovacieho signálu nie je modulovaná tryptofánovou depléciou alebo polymorfizmom transportéra serotonínu u zdravých dobrovoľníkov: implikácie pre 5-HT teóriu impulzivity. Psychofarmakológia (Berl) 2005;182: 570-578. [PubMed]
  • Clarke HF, Dalley JW, Crofts HS, Robbins TW, Roberts AC. Kognitívna neflexibilita po prefrontálnom vyčerpaní serotonínu. Science. 2004;304: 878-880. [PubMed]
  • Clarke HF, Walker SC, Crofts HS, Dalley JW, Robbins TW, Roberts AC. Prefrontálna deportácia serotonínu ovplyvňuje reverzné učenie, ale nie posunutie pozornosti. J Neurosci. 2005;25: 532-538. [PubMed]
  • Clarke HF, Walker SC, Dalley JW, Robbins TW, Roberts AC. Kognitívna neflexibilita po deplécii prefrontálneho serotonínu je behaviorálne a neurochemicky špecifická. Cereb Cortex. 2007;17: 18-27. [PubMed]
  • Ochladzuje R. Dopaminergná modulácia dôsledkov kognitívnych funkcií na liečbu L-DOPA pri Parkinsonovej chorobe. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Zvrat učenia sa pri Parkinsonovej chorobe závisí od stavu liečby a valencie výsledkov. Neuropsychológie. 2006;44: 1663-1673. [PubMed]
  • Cottrell S, Tilden D, Robinson P, Bae J, Arellano J., Edgell E a kol. Modelované ekonomické hodnotenie porovnávajúce atomoxetín so stimulačnou terapiou pri liečbe detí s poruchou pozornosti / hyperaktivitou v Spojenom kráľovstve. Hodnota Zdravie. 2008;11: 376-388. [PubMed]
  • Crawford S, Channon S, Robertson MM. Tourettov syndróm: výkon pri testoch inhibície správania, pracovnej pamäte a hazardných hier. Psychiatria dieťaťa. 2005;46: 1327-1336. [PubMed]
  • Crosbie J, Schachar R. Nedostatočná inhibícia ako marker pre familiárnu ADHD. Am J psychiatrie. 2001;158: 1884-1890. [PubMed]
  • Denys D, Zohar J, Westenberg HG. Úloha dopamínu pri obsedantno-kompulzívnej poruche: predklinické a klinické dôkazy. J Clin Psychiatry. 2004;65 (Suppl 14: 11 – 17. [PubMed]
  • Dias R, Robbins TW, Roberts AC. Disociácia v prefrontálnom kortexe afektívnych a pozorných posunov. Príroda. 1996;380: 69-72. [PubMed]
  • Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J., Sahakian BJ a kol. Serotonergná modulácia prefrontálneho kortexu počas negatívnej spätnej väzby v pravdepodobnostnom reverznom učení. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1138-1147. [PubMed]
  • Fineberg NA, Gale TM. Farmakoterapia založená na dôkazoch obsesívne-kompulzívnej poruchy. Int J Neuropsychopharmacol. 2005;8: 107-129. [PubMed]
  • Fineberg NA, Saxena S, Zohar J, Craig KJ. 2007. Obsedantno-kompulzívna porucha: okrajové otázky CNS Spectr 12359 364.364367 - 375. [PubMed]
  • Fineberg NA, Sharma P, Sivakumaran T, Sahakian B, Chamberlain SR. Patrí obsedantno-kompulzívna porucha osobnosti do obsedantno-kompulzívneho spektra. CNS Spectr. 2007b;12: 467-482. [PubMed]
  • Fineberg NA. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20: 223-226. [PubMed]
  • Fong T, Kalechstein A, Bernhard B, Rosenthal R, Rugle L. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia olanzapínu na liečbu patologických hráčov video pokeru. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 298-303. [PubMed]
  • Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. Genetická trojitá disociácia odhaľuje viacnásobné úlohy dopamínu pri posilňovacom vzdelávaní. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 16311-16316. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Garraux G, Goldfine A, Bohlhalter S, Lerner A, Hanakawa T, Hallett M. Zvýšenie šedej hmoty stredného mozgu pri Tourettovom syndróme. Ann Neurol. 2006;59: 381-385. [PubMed]
  • Gottesman II, Gould TD. Koncepcia endofenotypu v psychiatrii: etymológia a strategické zámery. Am J psychiatrie. 2003;160: 636-645. [PubMed]
  • Gran, JE, Odlaug BL, Potenza MN. Závislý na ťahaní vlasov? Ako môže alternatívny model trichotilmánie zlepšiť výsledok liečby. Harv Rev Psychiatria. 2007;15: 80-85. [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN. Kompulzívne aspekty porúch regulácie impulzov. Psychiatr Clin North Am. 2006;29: 539-551. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Účinky nízkych až stredných akútnych dávok pramipexolu na impulzivitu a kogníciu u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Psychopharmacol. 2008;28: 45-51. [PubMed]
  • Hampshire A, Owen AM. Frakcionácia kontroly pozornosti pomocou fMRI súvisiacich s udalosťami. Cereb Cortex. 2006;16: 1679-1689. [PubMed]
  • Harrison AA, Everitt BJ, Robbins TW. Centrálna deplécia 5-HT zvyšuje impulzívnu reakciu bez ovplyvnenia presnosti pozornosti: interakcie s dopaminergnými mechanizmami. Psychofarmakológia (Berl) 1997;133: 329-342. [PubMed]
  • Hatcher PD, Brown VJ, Tait DS, Bate S, Overend P, Hagan JJ, et al. Antagonisti receptora 5-HT6 zlepšujú výkonnosť pri sledovaní posunu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2005;181: 253-259. [PubMed]
  • Hollander E, Berlin HA, Bartz J, Anagnostou E, Pallanti S, Simeon D a kol. 2007. Impulzno-kompulzívne spektrum: neurokognitívne, funkčné zobrazovacie a liečebné nálezy informujú fenotyp Prezentácia ACNPVedecké abstrakty Výročné stretnutie ACNP 2007, p50.
  • Hollander E, Cohen LJ. Impulzívnosť a kompulzívnosť. American Psychiatric Press Inc, Washington DC; 1996.
  • Hollander E, DeCaria C, Gully R, Nitescu A, Suckow RF, Gorman JM a kol. Účinky chronickej liečby fluoxetínom na behaviorálne a neuroendokrinné reakcie na meta-chlórfenylpiperazín pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Psychiatry Res. 1991;36: 1-17. [PubMed]
  • Hollander E, DeCaria C, Nitescu A, Cooper T, Stover B, Gully R a kol. Noradrenergná funkcia pri obsedantno-kompulzívnej poruche: behaviorálne a neuroendokrinné reakcie na klonidín a porovnanie so zdravými kontrolami. Psychiatry Res. 1991b;37: 161-177. [PubMed]
  • Hollander E, Kim S, Khanna S, Pallanti S. Obsedantno-kompulzívna porucha a obsedantno-kompulzívne poruchy spektra: diagnostické a dimenzionálne otázky. CNS Spectr. 2007b;12 (2 Suppl 3: 5 – 13. [PubMed]
  • Hollander E, Wong CM. 1995. Poruchy obsedantno-kompulzívneho spektra J Clin Psychiatry 56(Suppl 43 – 6.6discussion 53 – 5. [PubMed]
  • Homberg JR, Pattij T, Janssen MC, Ronken E, De Boer SF, Schoffelmeer AN, et al. Nedostatok serotonínového transportéra u potkanov zlepšuje inhibičnú kontrolu, ale nie behaviorálnu flexibilitu. Eur J Neurosci. 2007;26: 2066-2073. [PubMed]
  • Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR a kol. Odmeňovanie súvisiace s reverzným učením po chirurgických excíziách v orbito-frontálnom alebo dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe u ľudí. J Cogn Neurosci. 2004;16: 463-478. [PubMed]
  • Insel TR, Pickar D. Podávanie naloxónu pri obsedantno-kompulzívnej poruche: hlásenie dvoch prípadov. Am J psychiatrie. 1983;140: 1219-1220. [PubMed]
  • Izquierdo A, Newman TK, Higley JD, Murray EA. Genetická modulácia kognitívnej flexibility a socioemotionického správania u opíc rhesus. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 14128-14133. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Joel D. Súčasné zvieracie modely obsedantno-kompulzívnej poruchy: kritické preskúmanie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30: 374-388. [PubMed]
  • Kolevzon A, Mathewson KA, Hollander E. Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu v autizme: prehľad účinnosti a znášanlivosti. J Clin Psychiatry. 2006;67: 407-414. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Zneužívanie drog: hedonická homeostatická dysregulácia. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Krishnan-Sarin S, Reynolds B, Duhig AM, Smith A, Liss T, McFetridge A a kol. Behaviorálna impulzivita predpovedá výsledok liečby v programe na odvykanie od fajčenia pre dospievajúcich fajčiarov. Drogový alkohol závisí. 2007;88: 79-82. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lapiz-Bluhm MD, Soto-Pina AE, Hensler JG, Morilak DA. Chronický prerušovaný studený stres a deplecia serotonínu indukujú deficity reverzného učenia v teste pozornosti s posunom pozorovania u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2009;202: 329-341. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Li CS, Chang HL, Hsu YP, Wang HS, Ko NC. Inhibícia motorickej odpovede u detí s Tourettovou poruchou. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18: 417-419. [PubMed]
  • Lijffijt M., Kenemans JL, Verbaten MN, van Engeland H. Meta-analytický prehľad účinnosti zastavenia v poruche deficitu pozornosti / hyperaktivity: nedostatočná inhibičná motorická kontrola. J Abnorm Psychol. 2005;114: 216-222. [PubMed]
  • Lynd-Balta E, Haber SN. Organizácia projekcií stredného mozgu do ventrálneho striata v primáte. Neuroscience. 1994;59: 609-623. [PubMed]
  • Masaki D, Yokoyama C, Kinoshita S, Tsuchida H, Nakatomi Y, Yoshimoto K a kol. Vzťah medzi limbickou a kortikálnou 5-HT neurotransmisiou a akvizíciou a reverzným učením v úlohe go / no-go u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006;189: 249-258. [PubMed]
  • McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE., Jr Olanzapín v liečbe patologického hráčstva: negatívna randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. J Clin Psychiatry. 2008;69: 433-440. [PubMed]
  • McIntosh AR, Lobaugh NJ. Čiastková analýza najmenších štvorcov neuroimagingových dát: aplikácie a pokroky. Neuroimage. 2004;23 (Suppl 1: S250 – S263. [PubMed]
  • Menzies L, Achard S, Chamberlain SR, Fineberg N, Chen CH, del Campo N a kol. Neurokognitívne endofenotypy obsedantno-kompulzívnej poruchy. Mozog. 2007;130 (Pt 12: 3223 – 3236. [PubMed]
  • Menzies L, Chamberlain SR, Laird AR, Thelen SM, Sahakian BJ, Bullmore ET. Integrácia dôkazov z neuroimagingu a neuropsychologických štúdií obsedantno-kompulzívnej poruchy: Model orbitofronto-striatal sa prehodnotil. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 525-549. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Menzies L, Williams GB, Chamberlain SR, Ooi C, Fineberg N, Suckling J, et al. Abnormality bielej hmoty u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou a ich príbuzných prvého stupňa. Am J psychiatrie. 2008b;165: 1308-1315. [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Poškodenie izolácie narušuje závislosť na fajčení cigariet. Science. 2007;315: 531-534. [PubMed]
  • Park SB, Coull JT, McShane RH, Young AH, Sahakian BJ, Robbins TW, et al. Deplécia tryptofánu u zdravých dobrovoľníkov vyvoláva selektívne poruchy učenia a pamäti. Neuropharmacology. 1994;33: 575-588. [PubMed]
  • Passetti F, Dalley JW, Robbins TW. Dvojitá disociácia serotonergných a dopaminergných mechanizmov na výkon pozornosti s použitím úlohy reakcie na hlodavcov s päťnásobnou voľbou. Psychofarmakológia (Berl) 2003;165: 136-145. [PubMed]
  • Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL a kol. Jednorazová dávka dopamínového agonistu zhoršuje posilňovanie učenia u ľudí: dôkaz správania z laboratórneho merania citlivosti na odozvu. Psychofarmakológia (Berl) 2008;196: 221-232. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Potenza MN. Impulzívnosť a kompulzívnosť v patologickom hráčstve a obsedantno-kompulzívnej poruche. Rev Bras Psiquiatr. 2007;29: 105-106. [PubMed]
  • Potenza MN. Robiť alebo nerobiť? Komplexnosť závislosti, motivácie, sebaovládania a impulzívnosti. Am J psychiatrie. 2007b;164: 4-6. [PubMed]
  • Potenza MN, Leung HC, Blumberg HP, Peterson BS, Fulbright RK, Lacadie CM a kol. Štúdia FMRI Stroopovej úlohy ventromediálnej prefrontálnej kortikálnej funkcie u patologických hráčov. Am J psychiatrie. 2003;160: 1990-1994. [PubMed]
  • Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, Fulbright RK, Lacadie CM, Wilber MK a kol. Hazardné hry v patologických hrách: funkčná štúdia magnetickej rezonancie. Arch. Gen Psychiatry. 2003b;60: 828-836. [PubMed]
  • Poyurovsky M, Faragian S, Shabeta A, Kosov A. Porovnanie klinických charakteristík, komorbidity a farmakoterapie u adolescentných schizofrénnych pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou a bez nej. Psychiatry Res. 2008;159: 133-139. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J., Buchel C. Patologické hráčstvo je spojené so zníženou aktiváciou mezolimbického systému odmeňovania. Nat Neurosci. 2005;8: 147-148. [PubMed]
  • Robbins TW. Sériový čas reakcie 5-u: behaviorálna farmakológia a funkčná neurochémia. Psychofarmakológia (Berl) 2002;163: 362-380. [PubMed]
  • Robbins TW. Posun a zastavenie: fronto-striatálne substráty, neurochemická modulácia a klinické dôsledky. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2007;362: 917-932. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Neurálny základ túžby po drogách: teória motivácie a senzibilizácie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
  • Rogers RD, Blackshaw AJ, Middleton HC, Matthews K, Hawtin K, Crowley C a kol. Deplécia tryptofánu zhoršuje učenie podnetu a odmeňovania, zatiaľ čo metylfenidát narúša kontrolu pozornosti u zdravých mladých dospelých: dôsledky pre monoaminergný základ impulzívneho správania. Psychofarmakológia (Berl) 1999;146: 482-491. [PubMed]
  • Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K a kol. Disociovateľné deficity pri rozhodovaní o chronickom zneužívaní amfetamínov, zneužívateľov opiátov, pacientov s fokálnym poškodením prefrontálneho kortexu a normálnych dobrovoľníkov s depléciou tryptofánu: dôkaz o monoaminergných mechanizmoch. Neuropsychopharmacology. 1999b;20: 322-339. [PubMed]
  • Rubia K, Smith AB, Brammer MJ, Taylor E. Pravý spodný prefrontálny kortex sprostredkováva inhibíciu odozvy, zatiaľ čo mesiálny prefrontálny kortex je zodpovedný za detekciu chýb. Neuroimage. 2003;20: 351-358. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitálny kortex u potkanov topograficky premieta do centrálnych častí komplexu caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-45. [PubMed]
  • Schultz W. Začína formálne s dopamínom a odmenou. Neurón. 2002;36: 241-263. [PubMed]
  • Seymour B, Daw N, Dayan P, Singer T, Dolan R. Diferenciálne kódovanie strát a ziskov v ľudskom striate. J Neurosci. 2007;27: 4826-4831. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Stein DJ, Chamberlain SR, Fineberg N. ABC model zvyčajných porúch: ťahanie vlasov, vyberanie kože a ďalšie stereotypné podmienky. CNS Spectr. 2006;11: 824-827. [PubMed]
  • Stein DJ, Hollander E. Poruchy obsedantno-kompulzívneho spektra. J Clin Psychiatry. 1995;56: 265-266. [PubMed]
  • Szeszko PR, Ardekani BA, Ashtari M, Malhotra AK, Robinson DG, Bilder RM a kol. Abnormality bielej hmoty pri obsedantno-kompulzívnej poruche: štúdia zobrazujúca difúzny tenzor. Arch. Gen Psychiatry. 2005;62: 782-790. [PubMed]
  • Talbot PS, Watson DR, Barrett SL, Cooper SJ. Rýchla deplécia tryptofánu zlepšuje kognitívne rozhodovanie u zdravých ľudí bez ovplyvnenia reverzného učenia alebo posunu posunu. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1519-1525. [PubMed]
  • Tsaltas E, Kontis D, Chrysikakou S, Giannou H, Biba A, Pallidi S a kol. Posilnené priestorové striedanie ako zvierací model obsedantno-kompulzívnej poruchy (OCD): vyšetrenie zapojenia receptora 5-HT2C a 5-HT1D do patofyziológie OCD. Biol Psychiatry. 2005;57: 1176-1185. [PubMed]
  • van der Plasse G, Feenstra MG. Sériové reverzné učenie a deplécia akútneho tryptofánu. Behav Brain Res. 2008;186: 23-31. [PubMed]
  • Vertes RP. Diferenciálne projekcie infralimbického a prelimbického kortexu u potkanov. Synapsie. 2004;51: 32-58. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Imagingové štúdie o úlohe dopamínu pri posilňovaní kokaínu a závislosti od človeka. J Psychopharmacol. 1999;13: 337-345. [PubMed]
  • Walker SC, Robbins TW, Roberts AC. Diferenciálne príspevky dopamínu a serotonínu k funkcii orbitofrontálnej kôry v kosmáčovi. Cereb Cortex. 2009;19: 889-898. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Watkins LH, Sahakian BJ, Robertson MM, Veale DM, Rogers RD, Pickard KM a kol. Výkonná funkcia pri Tourettovom syndróme a obsedantno-kompulzívnej poruche. Psychol Med. 2005;35: 571-582. [PubMed]
  • Westenberg HG, Fineberg NA, Denys D. Neurobiológia obsedantno-kompulzívnej poruchy: serotonín a ďalšie. CNS Spectr. 2007;12 (2 Suppl 3: 14 – 27. [PubMed]
  • Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Intra-prefrontálne 8-OH-DPAT a M100907 zlepšujú visuospatickú pozornosť a znižujú impulzivitu pri úlohe sériový reakčný čas piatich potkanov u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2003;167: 304-314. [PubMed]
  • Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Behaviorálne modely impulzívnosti vo vzťahu k ADHD: translácia medzi klinickými a predklinickými štúdiami. Clin Psychol Rev. 2006;26: 379-395. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Glennon JC, Robbins TW. Antagonisti receptora 5-HT2A a 5-HT2C majú protichodné účinky na mieru impulzivity: interakcie s globálnou depléciou 5-HT. Psychofarmakológia (Berl) 2004;176: 376-385. [PubMed]
  • Wise RA. Okruhy odmeňovania mozgov: pohľady na necitlivé stimuly. Neurón. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Svetová zdravotnícka organizácia Medzinárodná klasifikácia chorôb, vydanie 10th (ICD-10) Svetová zdravotnícka organizácia, Ženeva; 1992.
  • Yucel M, Harrison BJ, Wood SJ, Fornito A, Wellard RM, Pujol J, et al. Funkčné a biochemické zmeny mediálneho frontálneho kortexu pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Arch. Gen Psychiatry. 2007;64: 946-955. [PubMed]
  • Zack M, Poulos CX. Antagonista D2 zvyšuje účinky odmeňovania a primingu pri epizóde hazardných hier u patologických hráčov. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 1678-1686. [PubMed]
  • Zohar J, Insel TR, Zohar-Kadouch RC, Hill JL, Murphy DL. Serotonergná citlivosť pri obsedantno-kompulzívnej poruche. Účinky chronickej liečby klomipramínom. Arch. Gen Psychiatry. 1988;45: 167-172. [PubMed]