Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
abstraktné
Impulzívno-kompulzívne poruchy, ako je patologické hráčstvo, hypersexualita, nutkavé stravovanie a nakupovanie, sú vedľajšími účinkami dopaminergnej liečby Parkinsonovej choroby. S nižšou prevalenciou sa tieto poruchy vyskytujú aj v bežnej populácii. Výskum v posledných niekoľkých rokoch zistil, že tieto patologické správania majú spoločné znaky podobné poruchám užívania návykových látok (SUD), čo viedlo k výrazu „závislosti od správania“. Rovnako ako v prípade SUD, aj toto správanie sa vyznačuje nutkavou snahou o dané správanie a zhoršenou kontrolou nad ním. Štúdie na zvieratách a liekoch, výskum populácie Parkinsonovej choroby a nálezy z neuroimagingu ďalej naznačujú bežnú neurobiológiu návykového správania. Zmeny spojené so závislosťami možno pozorovať hlavne v dopaminergnom systéme mezokortikolimbického okruhu, v takzvanom systéme odmien. Tu načrtávame neurobiologické nálezy týkajúce sa behaviorálnych závislostí so zameraním na dopaminergné systémy, spájame ich s teóriami SUD a pokúšame sa vytvoriť predbežný koncept integrujúci genetiku, neurozobrazovanie a výsledky správania.
Kľúčové slová: Závislosti na správaní, Patologické hráčstvo, Zúžené stravovacie návyky, Kompulzívne nakupovanie, Hypersexualita, Poruchy používania návykových látok, Mezokortikoidný okruh, Odmena, Dopamín, Parkinsonova choroba, Neurobiológia, Rizikové faktory, Poruchy kontroly impulzu, Funkčná anatómia
úvod
V uplynulom desaťročí prinieslo veľa vzrušujúcich zistení svetlo na nové neurobiologické chápanie impulzívno-kompulzívnych porúch správania, ako je napríklad patologické hráčstvo. Predovšetkým bola zdôraznená dôležitá úloha neurotransmiteru dopamínu. Asi u 14% pacientov s Parkinsonovou chorobou (PD), ktorí dostávajú dopaminergné lieky, sa vyvinú impulzívno-kompulzívne poruchy, ako je patologické hráčstvo, hypersexualita, nutkavé stravovanie / prejedanie sa a nutkavé nakupovanie [1•]. Aj keď sú tieto poruchy menej rozšírené, vyskytujú sa aj vo všeobecnej populácii (bez PD), niekedy sa označujú ako „poruchy v impulzívno-kompulzívnom spektre“, „poruchy riadenia impulzov“ (ICD) alebo „závislosti na správaní“ a môžu byť klasifikované v DSM-IV-TR ako ICD, aj keď iba patologické hráčstvo má stanovené kritériá [2]. Zistilo sa, že napriek rôznemu označovaniu, poruchy, ako sú patologické hráčstvo, hypersexualita, nadmerná konzumácia alkoholu, nadmerné nakupovanie a nadmerné používanie internetu, majú niektoré základné vlastnosti s poruchami užívania návykových látok (SUD) [3]. Z hľadiska správania sa látky, ako aj závislosti na správaní sa vyznačujú fixáciou na konkrétnom lieku / správaní a niekedy sa neprihliadajú na prírodné zosilňovače. Ďalšími podobnosťami sú túžba po konzumácii látky alebo vykonávaní správania vo fázach abstinencie a neschopnosť zastaviť škodlivé správanie [3]. Existuje dostatok dôkazov o tom, že tieto nadmerné a posilňujúce správanie zahŕňa dopamínergický „systém odmeňovania“, rovnako ako všetky zneužívajúce látky (prehľad pozri [4]). Vzhľadom na tieto podobnosti vo fenomenológii a neurobiológii sa navrhlo klasifikovať niekoľko ICD ako závislosti na správaní v DSM-V, avšak do časti „závislosti a súvisiace poruchy“ v DSM-V sa presunula iba patologická hra [4].
Účinná terapia a prevencia ICD sa spolieha na dobré pochopenie toho, ako sa tieto patologické správanie vyvíjajú. Jedným z dôležitých východiskových bodov je spoločná neurobiológia a podobnosť so závislosťou. Preto začneme popisom neuroanatómie spracovania odmien a jej zmien v závislostiach na látke a správaní. Následne sa pokúsime načrtnúť predispozičné a asociačné faktory týkajúce sa závislosti na správaní v populáciách PD a non-PD so zameraním na neuroimaging a dopamín. Nakoniec popíšeme neurobiologické princípy dopaminergného endofenotypu, u ktorého môže byť riziko vzniku ICD / závislosti na správaní.
Obvod závislosti
Uskutočnil sa rozsiahly výskum na neurobiologickom základe SUD (prehľad pozri [5]). Tu uvádzame neuroanatomické obvody, ktoré sa podieľajú na vývoji a udržiavaní závislostí od návykových látok, ako aj závislostí na správaní.
Neuroanatómia mezokortikolimbického systému „odmeňovania“
Lieky a iné stimulačné stimuly pôsobia ako zosilňovače mezokortikolimbického obvodu, tzv. Systém odmeňovania, ktorý zahŕňa ventrálny striatum [VS; vrátane jadra accumbens (NAcc)], orbitofrontálnej kôry (OFC), prednej cingulate kôry (ACC), amygdaly a hippocampu [5] (pozri aj [6]). Nové podnety, prírodné posilňovače, ako je jedlo a sex, a neprirodzené zosilňovače vedú k fázovému uvoľňovaniu dopamínu z ventrálnej oblasti tegmentálu do NAcc, amygdaly a hippocampu [7]. Tento dopaminergný signál pravdepodobne odráža pripisovanie výbežkov a podporuje asociatívne učenie. Amygdala a OFC pravdepodobne hrajú kľúčovú úlohu pri spájaní podnetov predpovedajúcich odmenu s pozitívnymi emóciami vyvolanými skutočnou odmenou [8]. OFC sa okrem toho podieľa na kódovaní a aktualizácii (relatívnej) hodnoty odmien [8]. Zdá sa, že dopaminergná neuromodulácia v strednom mozgu zvyšuje tvorbu dlhodobej pamäti závislej od hippocampu, takže stimuly a kontexty súvisiace s odmeňovaním sa v neskorších situáciách spoľahlivo rozpoznajú [7]. Na druhej strane ACC má hypotézu, aby spájal odmeny s činmi, a preto má pri výbere akcií kľúčovú úlohu po nariaďovaní odmien [9]. V zdravom mozgu je správanie orientované na odmenu adaptívne regulované inhibičnými vplyvmi prefrontálnej kôry (PFC). Tu je potrebné integrovať rôzne senzorické vstupy, spomienky, ciele a fyziologické stavy (napr. Prísun živín), aby sa dosiahol primeraný výkon [10]. Prostredníctvom OFC a ACC sa vplyvy zhora nadol dostávajú opäť do mezolimbických oblastí a regulujú motiváciu pri hľadaní odmien [9].
Aj keď sa spracovanie v mezokortikolimbickom obvode spolieha hlavne na dopaminergný prenos, významné úlohy hrajú aj iné neurotransmiterové systémy. Predpokladá sa, že „obľuba“ odmien je sprostredkovaná μ-opioidnou stimuláciou a úzko interaguje s dopaminergným systémom v NAcc a ventrálnom pallidum [11]. Ďalej koaktivácia dopamínu D1 receptory a systémy NMDA v kortikolimbických striatálnych obvodoch môžu byť potrebné na adaptívne učenie sa odmeňovania [12]. Zdá sa, že GABAergické projekcie z chvosta ventrálnej tegmentálnej oblasti / rostromediálneho tegmentálneho jadra do blízkej ventrálnej tegmentálnej oblasti a substantia nigra pôsobia ako hlavná brzda dopaminergných systémov [13].
Altered System - the Addiction Circuitry
Zneužívané látky možno považovať za silné syntetické zosilňovače. Spôsobujú silnejšie uvoľňovanie dopamínu, ktorý nemá návyk tak rýchlo ako pri prírodných odmenách [5, 14]. Predpokladá sa, že dopaminergné signály v strednom mozgu odrážajú pripisovanie významov, a preto imponujú motivačnú hodnotu na návykových látkach a motivujú chutné chovanie k pridruženým stimulom [5]. Zvýšené pripisovanie významu sa odráža v silnejšej aktivácii systému odmeňovania po narážkach súvisiacich s drogami (napr. Alkoholik, ktorý vidí fľašu piva) [15]. V terminológii kondicionovania sa narážky stanú podmienenými stimulmi pre nepodmienený stimul (tj látka alebo správanie). Existuje menej štúdií týkajúcich sa narážajúcej reaktivity v závislosti od správania a výsledky sú rozporné a nie vždy porovnateľné s výsledkami štúdií SUD [16-19]. Môže to byť spôsobené odlišnými metódami a narážkami [20]. V závislosti na návykových látkach a závislosti na správaní je reakcia na podmienený stimul spojená s „túžbou“ alebo „túžbou“ po nepodmienenom stimule [5, 18, 21]. Opakované vystavenie nepodmienenému stimulu pravdepodobne vedie k nadmernej aktivácii mezolimbického dopaminergného systému so zníženým vplyvom inhibičných frontálnych oblastí mozgu [9] (pozri obr. 1). V súlade s týmto návrhom sa subjekty so závislosťami od návykových látok a / alebo so správaním závisia od všeobecne zníženého riadenia impulzov, pretože pojem „porucha kontroly impulzov“ (ICD) znamená [22-24]. Ak je to v pokušení, motivácia brať drogy alebo vykonávať správanie bije úsilie o kontrolu návykového správania. Počas procesu závislosti sa pôvodne svojvoľné správanie stáva zvyčajným. Teórie súvisiace s SUD naznačujú, že počas formovania zvyku sa aktivácia spôsobená podmieneným stimulom presunie z obalu NAcc do jeho jadra a nakoniec do dorzálnych častí striata a asociatívnych, ako aj senzorimotorických kortikostranálnych obvodov [7]. Aj v ICD boli zistenia, ktoré naznačujú taký prechod [25].
Teórie vývoja závislosti
Nedávny prehľad načrtol hlavné teórie vývoja SUD [26]. hypotéza nedostatku odmeny uvádza, že určitá genetická variácia vedie k zníženiu D2 hustota receptorov v limbickom systéme [27]. Zraniteľní jedinci sa preto cítia nepohodlne a potrebujú silné zosilňovače, aby sa hladina dopamínu vrátila k normálu a relaxovala [27]. Robinson a Berridge [15], zdôrazňujú úlohu pripisovania významov vo vývoji závislosti a predpokladajú, že prepamínové dopamíny spojené s drogami senzitizujú systém odmeňovania počas opakovaného užívania drog. Výsledkom je precitlivenosť na stimulačné motivačné účinky liekov a stimulov súvisiacich s drogami. Aj keď existuje veľa dôkazov v prospech teória senzibilizácie, nevysvetľuje to, prečo sú niektoré zraniteľnejšie ako iné. Goldstein a Volkow [28] vyvinuli model závislosti, inhibície inhibície a pripisovania výbežku (I-RISA), ktorý integruje zvýšenú prídatnosť výrezu a zhoršenú inhibíciu. Rovnako ako Blum a kol. [27], predpokladajú, že D2 nedostatok receptorov je spočiatku zodpovedný za užívanie drog a správanie pri hľadaní odmien [28].
V tejto časti sme nakreslili schematický obraz štruktúr a obvodov zapojených do spracovania a závislosti na odmeňovaní. V nasledujúcich častiach zdôrazníme neurobiologické nálezy v závislostiach na správaní a spojíme ich s teóriami vývoja závislosti.
Faktory spojené s vývojom behaviorálnych závislostí
Každý človek má systém odmeňovania, ale nie každý reaguje na odmeny v rovnakej miere. Pomerne veľa ľudí hazarduje z času na čas a všetci z nás jedia, nakupujú alebo majú sex viac či menej často. Ale kto sa stane závislým? Prehľad faktorov, o ktorých sa predpokladá, že ovplyvňujú vznik a vývoj závislostí na správaní, je uvedený na obr. 2.
genetika
Odhady dedičnosti v SUD sa pohybujú od 40 do 70% [29]. Výskum v oblasti závislostí na správaní je menej rozsiahly a zameriava sa na patologické hráčstvo. Jedna veľká štúdia ukázala, že genetické vplyvy tvoria 37–55% variability patologického hráčstva [30]. Dve ďalšie štúdie však našli nižšie [31] alebo podstatne vyššia [32] miery dedičnosti. Existuje niekoľko dôvodov, prečo je skúmanie genetického vplyvu polymorfizmov na vývoj ICD veľmi komplexné a viacrozmerné. Po prvé, expresia a vplyv génov je čiastočne závislý od vplyvov prostredia a dĺžky života (epigenetika) [29]. Po druhé, zistenia poukazujú iba na to, že niektoré polymorfizmy ovplyvňujú vývoj znakov a / alebo dostupnosť neurotransmiterov, čo zase do určitej miery predpovedá (behaviorálne) závislosti. Po tretie, polymorfizmy často podporujú závislosť od správania v interakcii s inými polymorfizmami.
Pre podrobnú diskusiu o asociáciách medzi genetickými predispozíciami a ICD v populáciách PD a non-PD odkazujeme na dva nedávne prehľady, ktoré poskytujú prehľad genetiky v závislosti na správaní [33, 34]. V stručnosti, štúdie naznačujú genetickú vnímavosť najmä v súvislosti s polymorfizmami ovplyvňujúcimi dopaminergný prenos, napríklad polymorfizmus transportéra dopamínu SLCA3 alebo D2 polymorfizmus receptora Taq1A. Ukázalo sa však, že aj genetické variácie určujúce katecholaminergické, serotonergné, glutamatergické a opioidné systémy predisponujú k ICD a / alebo pridruženým znakom.
neurotransmitery
Ako už bolo uvedené, dostupnosť a fungovanie neurotransmiterov závisí od interakcie gén-prostredie. Niektoré výsledné endofenotypy sú zjavne náchylnejšie k rozvoju (behaviorálnych) závislostí ako iné. So zameraním na dopamín poskytuje táto časť prehľad zmenenej základnej neurotransmiterovej funkcie pri závislostiach na správaní.
dopamín
Vzhľadom na nedostatok perspektívnych dlhodobých štúdií je často ťažké určiť, či neurobiologické variácie predchádzajú alebo sledujú vývoj závislostí na správaní. Zistenia však naznačujú, že existujúce, čiastočne geneticky stanovené, dopaminergné abnormality vedú k patologickému správaniu, ktoré zase spôsobuje ďalšiu nerovnováhu v dopaminergnom systéme. Štúdie zamerané na D2 Receptorový gén naznačuje, že alela A1 polymorfizmu Taq1A vytvára stav, ktorý je charakterizovaný zníženou dostupnosťou D2 receptory v striatu [27]. Okrem toho existujú zistenia, že patologickí hráči a ľudia s patologickým prejedaním alebo závislosťou od internetu vykazujú znížené [11C] raclopridový základný väzbový potenciál v striatu [35-37]. Výsledky PET však môžu naznačovať buď funkčnú reguláciu dopamínových transportérov alebo receptorov alebo vyššiu synaptickú hladinu dopamínu. Zostáva teda nejasné, či existuje bazálny hypodopaminergný stav navrhnutý hypotézou o nedostatku odmeny alebo skôr hyperdopaminergický stav navrhnutý senzibilizačnou hypotézou [15]. Na rozdiel od týchto zistení, ďalšie štúdie v patologickom hazarde [38, 39••] a štúdia s pacientmi s PD s ICD nezistila inú základnú väzbu v porovnaní s kontrolami [40••].
Ostatné neurotransmitery
Aj keď sa dá predpokladať, že ďalšie neurotransmiterové funkcie sú závislé zmenené [24], dôkazy sa často obmedzujú na predklinické alebo medikačné štúdie na SUD.
Terapia opioidného antagonistu môže byť účinnou liečbou pri niekoľkých ICD, ktorá môže byť založená na stimulácii μ-opioidného receptora midbrain spôsobujúceho inhibíciu GABA a následné uvoľňovanie dopamínu [41-44]. Pokiaľ ide o serotonín a ICD, existujú zmiešané výsledky týkajúce sa štúdií liečby serotonínergickými liekmi [24]. Cools a kol. [45] naznačujú, že hoci dopamín slúži na podporu aktivácie správania pri hľadaní odmien, serotonín slúži na inhibíciu činnosti, keď môže dôjsť k potrestaniu. Predklinické štúdie o SUD naznačujú, že zmenený glutamatergický prenos z PFC na NAcc vedie k nutkavému zameraniu správania na stimuly spojené s liekom [46]. Z predklinických štúdií a štúdií liekov vyplýva iba to, že glutamatergické a GABAergické lieky účinne liečia závislosť [behaviorálne] [47-50].
V súčasnosti sa pre dopamín najlepšie rozumie príspevok neurotransmiterov v závislosti od správania a návykových látok.
Neuroimaging nálezy
Tu upozorňujeme na neuroimaging nálezy zmenených mozgových funkcií a aberantného správania súvisiaceho so spracovaním odmien pri závislostiach na správaní. Pretože sa predpokladá, že dopamín je zapojený do mnohých kľúčových funkcií pri spracovaní odmien, zameriame sa na možný dopaminergný základ.
Odmena a trestnosť Reaktivita
Zmenená citlivosť na odmenu v dôsledku zmien vo funkcii dopamínu je jednou z hlavných súčastí všetkých teórií závislosti, ale stále nie je dostatočne pochopená [51]. Zhrnutie výsledkov je ťažké, pretože existuje veľké množstvo rôznych študijných plánov, ktorým často chýba primeraná diskriminácia medzi jednoduchým vnímaním odmien a rôznymi fázami učenia sa odmeňovania.
Neočakávané prínosy a predpovede odmeňovania vyvolávajú fázové zvýšenie striatálneho dopaminergného signálu, zatiaľ čo očakávaná, ale nezískaná odmena (tiež nazývaná negatívna predikčná chyba) alebo nepredvídaná strata je nasledovaná znížením stimulácie tonického striatálneho dopamínového receptora [51, 52]. Pravidelná citlivosť na odmenu by preto priniesla aktiváciu korelujúcu s predikciou odmeny a jej chybami, tj aktiváciou pre nepredvídané odmeny a podnety na odmeny a deaktiváciou pre vynechané odmeny alebo straty.
Zdá sa, že predpokladané odmeny vyvolávajú menšiu aktiváciu hlavne v ventromediálnom PFC u pacientov s ICD, merané s úlohou oneskorenia peňažných stimulov v dvoch štúdiách [53, 54•]. Pokiaľ ide o nepredvídateľnú odmenu, štúdia zistila, že všetci účastníci preukázali vyššiu aktivitu VS ako odpoveď na odmenu ako na trest, ale patologickí hráči mali nižšiu diferenciálnu aktiváciu v pravom striate ako kontroly [25]. Nie je však jasné, či je tento rozdiel v citlivosti odmien spôsobený otupenou reakciou na odmeny alebo straty alebo oboje. Najmä bolo preukázané, že agonisty dopamínu znižujú citlivosť na odmenu u pacientov s PD hlavne v dôsledku zrušenej deaktivácie po neočakávaných stratách [55]. Ľudia s internetovou závislosťou vykázali zvýšenú aktiváciu OFC po nepredvídaných odmenách, ale znížili aktiváciu ACC po stratách [56].
Z behaviorálneho hľadiska vedie pozmenená citlivosť odmien k pozmenenému posilneniu učenia. Niekoľko štúdií ukázalo, že jedinci s patologickým hraním hazardných hier alebo nadmerným návykom jedla preukázali zhoršené učenie o odmeňovaní a trestaní [57-59]. Výkon v kartovej hre s implicitným učením o odmeňovaní a trestaní koreluje s aktiváciou v nervových obvodoch zahŕňajúcich dorsolaterálny PFC, ostrovček, kortex zadného cingulátu, OFC, ventromediálny PFC, VS a ACC / doplnková motorická oblasť u zdravých jedincov. Existuje iba niekoľko neuroimagingových štúdií hodnotiacich posilňovanie učenia v závislosti na správaní. Jedna štúdia PET v patologickom hazarde zistila vyššie uvoľňovanie dopamínu vo VS sprevádzané vyšším vzrušením napriek zhoršenej výkonnosti [60]. Power a kol. [61] preukázali, že patologické hazardné hry vykazovali zvýšenú aktiváciu v pravom caudate, vpravo OFC a amygdala / hippocampus počas vysokorizikových štúdií, čo by mohlo naznačovať väčšiu dôležitosť peňažných výhod.
Niektoré výsledky naznačujú, že ľudia so závislosťami na správaní vykazujú otupenú odpoveď na predvídateľné výhody. Pokiaľ však ide o učenie, výsledky naznačujú zníženú citlivosť na straty a konštantnú alebo dokonca zvýšenú citlivosť na zisky. Pokiaľ ide o teórie závislosti, tieto zistenia sú v súlade s teóriou senzibilizácie, pretože predpovedajú hypersenzitívny mezolimbický dopaminergný systém, tj silnejšie mechanizmy pripisovania výkyvov. Skrytá reakcia na predpokladané odmeny by bola v súlade s hypotézou o nedostatku odmeny; znížená citlivosť na straty by to však nebola.
Reaktivita cue
V súlade s teóriou senzibilizácie a zisteniami v SUD [5, 15], niekoľko štúdií závislosti na správaní ukazuje zvýšenú mezokortikoidickú reaktivitu na príbuzné podnety, ktoré súvisia s pocitom túžby alebo túžby. U pacientov s PD s ICD v porovnaní s pacientmi bez ICD O'Sullivan et al. [40••] zistili väčšie uvoľňovanie striatálneho dopamínu po príbuzných narážkach na rozdiel od neutrálnych narážok. Hypersexuálni pacienti s PD užívajúci a neprijímajúci dopaminergné lieky preukázali zvýšenú aktiváciu v reakcii na vizuálne sexuálne narážky v limbickom kortexe, paralimbickom kortexe, temporálnom kortexe, týlnom kortexe, somatosenzorickom kortexe a PFC v porovnaní s PD pacientmi bez ICD [62]. Zvýšená aktivita v ACC, zadnom cingulačnom kortexe, OFC a VS pozitívne korelovala so subjektívnou sexuálnou túžbou.
Iné štúdie ICD ukázali zvýšené uvoľňovanie dopamínu v dorzálnych striatálnych oblastiach alebo aktiváciu v frontálnych, týlových a parahippocampálnych kortexoch v reakcii na narážky [63-66]. Naopak, jedna funkčná štúdia MRI využívajúca videá z scenárov hazardných hier zistila zníženú aktivitu v PFC a OFC, kaudát / bazálne gangliá a talamus subjektov s patologickým hazardom v porovnaní s kontrolami [18].
Dve nedávne funkčné štúdie MRI s hráčmi bez PD a subjektmi s poruchou príjmu potravy tiež poskytujú protichodné výsledky, pretože zistili zníženú aktiváciu vo VS počas očakávania ziskov a strát [54•, 67]. Dôvodom môže byť skutočnosť, že tieto štúdie implementovali návrhy s narážkami, ktoré priamo predpovedajú odmenu (napr. Úloha oneskorenia peňažných stimulov), zatiaľ čo v štúdiách spomenutých predtým sa používali stimuly spojené so závislosťami (napr. Obrázky potravín pre jedlých ľudí).
Aby som to zhrnul, výsledky sú heterogénne, ale väčšina štúdií naznačuje zvýšenú cue reaktivitu v striatu a / alebo PFC, podobne ako SUD.
Pravdepodobnosť a oneskorenie diskontovania
Pokiaľ ide o SUD, pacienti s ICD vykazujú zvýšené riziko podstupovania rizika / znižovania pravdepodobnosti, napr. Ísť za väčšiu, ale menej pravdepodobnú odmenu, a nie za menšiu, ale s väčšou pravdepodobnosťou [68-73] a zmenené diskontovanie oneskorenia, tj výber okamžitých menších odmien oproti oneskoreným väčším [71, 74-77]. Pacienti s PD s ICD sa však nelíšili od kontrol v jednej štúdii [78]. Oba fenomény pravdepodobne súvisia so zmenenou citlivosťou na odmenu a zábranou (nedostatok kontroly zhora-nadol) [79]. Preto mozgové oblasti zahrnuté do ocenenia (ventromediálne PFC, OFC a VS) a kognitívnej kontroly (laterálne PFC a ACC) môžu byť nefunkčné, ak sa vyskytnú abnormality oneskorenia alebo diskontovania pravdepodobnosti zistené v závislosti [79]. Jedna štúdia zistila, že aktivácia vo VS a OFC pre pravdepodobnostné odmeny korelovala menej so subjektívnou hodnotou v hráčoch v porovnaní s kontrolami [71]. Pacienti s PD s ICD, ktorí dostávali agonisty dopamínu, mali menej aktivácie VS spojené s explicitným rizikom [70]. Pri oneskorenom diskonte však aktivácia vo VS a OFC silnejšie korelovala so subjektívnou hodnotou v hazardných hrách v porovnaní s kontrolami [70].
Aby som to zhrnul, existuje dôkaz, že diskontovanie pravdepodobnosti a oneskorenia sa v ICD zmenilo. Okrem toho štúdie neuroimagingu naznačujú zmenenú aktivitu v OFC a VS v ICD počas diskontovania.
Impulzívnosť / dezinhibícia a vytrvalosť
Impulzívnosť a dezinhibícia sa často používajú synonymne, keď hovoríme o kontrole top-down sprostredkovanej PFC [80]. V rámci tejto definície je narušená inhibícia pozorovaná vo väčšine SUD a je spojená s hypoaktívnym dorzálnym ACC a dorsolaterálnym PFC [9, 81]. Patologickí hráči a PD pacienti s ICD tiež vykazujú poruchy v úlohách, ako sú napríklad funkcia stop-signal, go / no-go paradigmy a Stroopova úloha, ktorá zahŕňa inhibičnú kontrolu [58, 81-84]. Existujú však aj štúdie, ktoré nezistili žiadne rozdiely v správaní medzi hráčmi alebo závislými a ovládateľmi internetu [85-88] alebo PD pacientov s ICD a PD kontrolami [89]. Pokiaľ ide o rozdiely v mozgovej aktivite, zistenia naznačujú zníženú aktivitu v ventromediálnom alebo dorzomediálnom PFC [85, 90] (ale pozri [88]). Jedna štúdia, zdôrazňujúca úlohu dopamínu, zistila, že počas kartovej hry s pravdepodobnostnou spätnou väzbou deaktivovali dopaminergné lieky mozgové oblasti implikované v kontrole impulzov špecificky u pacientov s PD s patologickým hráčom [91•]. To je v súlade s myšlienkou, že účinok dopaminergných liekov môže závisieť od rôznych východiskových hladín dopamínu u pacientov s ICD a kontrolných skupín (obr. 3) [92].
Ďalším javom, ktorý sa často spája so závislosťami od návykových látok a správania, je vytrvalosť reakcie [84, 93, 94], tj neschopnosť zmeniť správanie, aj keď by to bolo primerané. U zdravých jedincov reverzné učenie, tj adekvátna adaptácia správania, prijíma ventrolaterálny PFC. Jedna štúdia zistila, že jedna štúdia zistila nižšiu citlivosť správneho ventrolaterálneho PFC pri získavaní a strate peňazí spojenej s vytrvalosťou odozvy v úlohe zvráteného učenia sa u patologických hráčov [95].
Podobne ako pri dezinhibícii, vytrvalosť je spojená so zmenenou dopaminergnou a serotoninergickou funkciou [45]. Vytrvalosť v reverznom vzdelávaní sa však často hodnotí pomocou úloh, ktoré súčasne merajú riskovanie alebo zábrany. Nie je preto jasné, či sa tieto poruchy dajú oddeliť.
Znaky, komorbidity a životné udalosti
Znaky súvisiace so závislosťou od návykových látok a správania v populáciách PD a non-PD zahŕňajú impulzivitu znakov a hľadanie novosti a senzácie [3, 78]. Tieto črty nie sú nezávislé od vyššie uvedených javov, pretože impulzivita a hľadanie novosti sú úzko spojené s dopaminergnými a serotonergnými vysielacími systémami [96-98].
Pokiaľ ide o komorbidity, SUD, depresia, bipolárna porucha, obsedantno-kompulzívna porucha, úzkostné poruchy a porucha pozornosti s hyperaktivitou sa bežne vyskytujú spolu so závislosťami na správaní v populáciách PD a non-PD [3, 78]. Nedávno sme zistili, že ICD u pacientov s PD sú - ako v populácii bez PD [99-101] —V spojení s alexithymiou (neschopnosť identifikovať a opísať svoje pocity) (KS Goerlich, CC Probst, LM Winter, K. Witt, G. Deuschl, B. Möller a T. van Eimeren, 2013, nepublikované údaje).
Environmentálne faktory, ako sú prenatálne vplyvy a kritické životné udalosti, sa nesmú brať ako rizikové faktory pre rozvoj závislosti na správaní. Napríklad zvýšená hladina testosterónu u plodu je spojená s väčšou citlivosťou na odmeňovanie v striate a so zvýšenými tendenciami v prístupe k správaniu u detí [102]. Zistilo sa, že stresové životné udalosti v ranom detstve predpovedajú impulzivitu [29]. Je známe, že stresová expozícia v staršom veku má kľúčovú úlohu pri výskyte závislosti a relapsu, okrem iného prostredníctvom zmeny dopaminergného prenosu [29].
Prehľad nálezov
Pred zhrnutím zistení musíme uznať niektoré všeobecné obmedzenia. Po prvé, existuje veľmi málo neuroimagingových štúdií s pacientmi s nutkavým nákupom alebo sexuálnym správaním, takže dôkazy sa primárne opierajú o patologické hráčstvo a v menšej miere o závislosť od internetu a nadmerné stravovanie. Okrem toho existuje veľké množstvo longitudinálnych štúdií závislostí na správaní. V dôsledku toho nevieme, či sú zistenia spúšťačmi alebo dôsledkami.
Súhrnne možno povedať, že údaje o závislosti na správaní vykazujú podobnú štruktúru ako neurobiológia v SUD. Zistenia naznačujú nižšiu väzbu dopamínového receptora v striatu [35-37], čo odráža buď zníženú hustotu receptora alebo zvýšenú hladinu dopamínu. Tupá reakcia na predpovedané odmeny môže byť príznakom zníženej citlivosti na „normálne“ odmeny alebo môže pochádzať zo zvýšenej základnej aktivity [53, 54•]. Zvýšená aktivácia mezokortikolimbického systému na základe návykov súvisiacich so závislosťou [40••, 56, 62-66] hovorí o dopaminergnej precitlivenosti. Znížená citlivosť na straty a pomalšie miery straty straty [55, 56, 103] naznačujú nedostatok tonického hladiny dopamínu, ktorý sa zvyčajne objavuje počas trestu. Okrem toho subjekty so závislosťami na správaní vykazujú poruchy v inhibičných a reverzných úlohách učenia, ktoré korelujú so zníženou aktivitou vo ventrolaterálnom a dorsolaterálnom PFC [58, 81-85, 90]. Zmenená citlivosť odmien, ako aj zhoršenie kontroly zhora nadol tiež korelujú so zvýšeným rizikom a oneskorením diskontu [68-77].
Celkovo vzaté, výsledky poukazujú hlavne na model zvýšeného pripisovania výbežkov a zhoršenej inhibície, ako to navrhuje model I-RISA SUD [28]. Otázka, prečo niektorí ľudia vyvíjajú ICD a niektorí ešte stále nie sú otvorení. Prevládajúce dôkazy naznačujú špecifický dopaminergný rizikový endofenotyp (pozri obr. 3): s prihliadnutím na modely fázového a tonického dopamínu fungujúce v striate a na PFC [92, 104], bolo by možné predpokladať, že individuálna predispozícia implikuje zvýšenie tonických hladín dopamínu v striatu [33]. Tonický dopamín prevažne aktivuje D2 receptory, zatiaľ čo fázový dopamín stimuluje D1 receptory [104]. Zvýšené tonické hladiny dopamínu by vysvetľovali prefrontálne deficity v závislosti na správaní, pretože zvyšujúce sa tonické D2 stimulácia preukázala útlm vstupov PFC a korelovala so zníženou aktivitou PFC [5, 104]. Trest by však neviedol k dostatočnému zníženiu tonických hladín dopamínu, a tým k obmedzeniu učenia sa trestu. Nadlimitné fázové zhluky po zvlášť silných zosilňovačoch by tak podporili formovanie návykov. Výsledky štúdií v populácii PD podporujú význam zvýšenej tonickej hladiny dopamínu, pretože agonisti dopamínu primárne zvyšujú tonickú hladinu dopamínu.
Tento model, samozrejme, predstavuje hrubé zjednodušenie, a to nielen pokiaľ ide o dopaminergný prenos, ale aj preto, že ignoruje príspevky iných neurotransmiterov. Tento model dopaminergného rizikového endofenotypu je stále založený na empirických neurobiologických dôkazoch a môže informovať o budúcom výskume a vývoji terapeutických stratégií.
Závery a budúce smery
Opioidné systémy sa musia skúmať podrobnejšie, pretože sprostredkúvajú hedonické skúsenosti, interagujú s dopaminergnými systémami a môžu zohrávať rozhodujúcu úlohu v individuálnych preferenciách, ktoré vedú k špecifickej závislosti. V súlade s tým by komplexná interakcia neurotransmiterových systémov zapojených do závislosti mala byť kľúčovým aspektom budúceho výskumu. Nakoniec potrebujeme dobré pozdĺžne štúdie, aby sme rozlíšili spúšťače od dôsledkov. Tu sú vysoko očakávané výsledky medzinárodných iniciatív (napr. IMAGEN, http://www.imagen-europe.com), dúfajme, že prinesie dôležité odpovede.
poďakovanie
Thilo van Eimeren získala grantovú podporu od asociácie Leibniz.
Dodržiavanie etických pokynov
ᅟ
Konflikt záujmov
Catharina C. Probst vyhlasuje, že nemá konflikt záujmov.
Thilo van Eimeren bol konzultantom pre Nadáciu CHDI, je zamestnaný nemeckou vládou a dostal cestovné / ubytovacie náklady hradené niekoľkými výskumnými organizáciami.
Ľudské práva a práva zvierat a informovaný súhlas
Tento článok neobsahuje žiadne štúdie s ľudskými alebo zvieracími subjektmi, ktoré vykonáva ktorýkoľvek z autorov.
Informácie o prispievateľovi
Catharina C. Probst, Phone: 
+ 49 431 - 5975504+ 49 431 - 5975504, Fax: + 49-431-5975855, E-mail: [chránené e-mailom].
Thilo van Eimeren, Telefón: + 49 431 - 5978807+ 49 431 - 5978807, Fax: + 49-431-5975809, E-mail: [chránené e-mailom].
Referencie
Nedávno zverejnené príspevky, ktoré sú predmetom mimoriadneho záujmu, boli zdôraznené ako: • dôležité •• Veľmi dôležité
;
