Decembra 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; všetky práva vyhradené
+ Autorské príslušnosti
- 1Katedra živočíchov vo vede a spoločnosti, Oddelenie behaviorálnej neurovedy, Veterinárna fakulta, Univerzita Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holandsko
- 2Neurovedný ústav Rudolfa Magnusa, Oddelenie neurovedy a farmakológie, Univerzitné lekárske centrum Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holandsko
- 3Université de Bordeaux, Neurodégénératives Institut des Maladies, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Francúzsko
- Korešpondencia: [chránené e-mailom]
abstraktné
Stále viac sa uznáva, že štúdium užívania drog u laboratórnych zvierat sa nerovná štúdiu skutočnej závislosti, ktorá sa vyznačuje stratou kontroly nad užívaním drog. Toto inšpirovalo nedávnu prácu zameranú na zachytenie skutočného správania podobného závislosti na zvieratách. V tejto práci sumarizujeme empirické dôkazy o výskyte niekoľkých symptómov závislosti od DSM-IV u zvierat po dlhodobom užívaní drog. Medzi tieto príznaky patrí stupňovanie užívania drog, neurokognitívne deficity, odolnosť voči vyhynutiu, zvýšená motivácia k drogám, uprednostňovanie liekov pred odmenami bez drog a odolnosť voči trestom. Skutočnosť, že na zvieratách sa môže vyskytnúť a študovať závislosť, dáva nám vynikajúcu príležitosť preskúmať nervové a genetické pozadie závislosti na drogách, ktoré, ako dúfame, v konečnom dôsledku povedie k vývoju účinnejších spôsobov liečby tejto devastujúcej poruchy.
Drogová závislosť je obrovským zdravotným problémom, a to nielen kvôli následnému nezdravému životnému štýlu a komorbidite s inými neuropsychiatrickými poruchami. Navyše, vzhľadom na jeho sociálno-ekonomický a právny dopad na spoločnosť, ovplyvňuje oveľa viac ľudí ako závislých. Bolo vypočítané, že drogová závislosť predstavuje viac ako 40% finančných nákladov pre spoločnosť na všetky hlavné neuropsychiatrické poruchy (Uhl a Grow 2004).
Závislosť je chronická relabujúca porucha charakterizovaná stratou kontroly nad užívaním drog. V priebehu procesu závislosti sa užívanie drog eskaluje z náhodnej konzumácie na nevhodné užívanie („zneužívanie“) a subjekt nakoniec stráca kontrolu nad vyhľadávaním a užívaním drog, ktoré sa okrem iného vyznačuje výskytom drogových aktivít na úkor predtým dôležitých spoločenských a profesionálnych aktivít a pokračujúceho užívania drog napriek vedomiu jej nepriaznivých dôsledkov.
Aj keď v posledných rokoch došlo v tomto smere k pokroku (O'Brien 2008; Koob a kol. 2009; van den Brink 2011; Pierce a kol. 2012), stále existuje naliehavá potreba účinnejších farmakoterapií závislosti na drogách, najmä tých, ktoré sa zameriavajú na stratu kontroly nad príjmom liečiva, ktoré tvorí jadro poruchy. Na uľahčenie rozvoja takejto terapie je nevyhnutné objasnenie nervových substrátov nutkavého užívania drog. Neurobiologické faktory, ktoré odlišujú príležitostné od nutkavého užívania drog, však nie sú známe, v neposlednom rade kvôli ťažkostiam pri zisťovaní straty kontroly nad užívaním drog v štúdiách na zvieratách. Počas posledných dvoch desaťročí niekoľko výskumníkov úspešne napodobňovalo závislý fenotyp u laboratórnych zvierat a my začíname chápať neurobiologické faktory, ktoré odlišujú príležitostné od nutkavého užívania drog (napr. Hollander a kol. 2010; Im a kol. 2010; Kasanetz a kol. 2010; Zapata a kol. 2010).
V tomto prehľade opíšeme najnovší pokrok, ktorý sa dosiahol pri štúdiu aspektov návykového správania v štúdiách na zvieratách. V posledných piatich desaťročiach viedli štúdie o samoaplikácii drog, o preferovanom mieste a o intrakraniálnej autostimulácii k obrovskému množstvu údajov týkajúcich sa nervových substrátov odmeňovania a posilňovania liekov (napr. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor a kol. 2011). Tieto znalosti boli neoceniteľné v našom chápaní toho, prečo ľudia začínajú užívať drogy, a do istej miery aj v tom, prečo pokračuje užívanie drog aj po úvodnej expozícii. Zvyšuje sa však povedomie, že skúmanie samotného užívania drog u zvierat sa nerovná štúdiu skutočnej závislosti, ktorá sa vyznačuje stratou kontroly nad užívaním drog. Uznanie tejto skutočnosti v teréne inšpirovalo výskum v poslednom desaťročí alebo dvoch rokoch, v ktorom sa vedci pokúsili (a, ako chceme tvrdiť, do značnej miery uspeli) zachytiť skutočné aspekty správania podobného závislosti u laboratórnych zvierat. (Ahmed v roku 2005, 2012; Vanderschuren a Everitt 2005; Kenny v roku 2007). Ďalej sa budeme zaoberať dôkazmi o výskyte závislých fenotypov v štúdiách na zvieratách. Pretože kritériá závislosti na DSM-IV (Tabuľka 1) (Americká psychiatrická asociácia 2000) sú všeobecne akceptované ako základný kameň na definovanie a charakterizáciu správania podobného závislosti, použijeme ich ako návod na opis štúdií na zvieratách. Konkrétne identifikujeme niekoľko spôsobov, ako je možné tieto kritériá DSM-IV študovať na zvieracom modeli (Tabuľka 2) (Wolffgramm a Heyne 1995; Ahmed a Koob 1998; Deroche-Gamonet a kol. 2004; Vanderschuren a Everitt 2004; Ahmed v roku 2012), a potom opíše dôkaz, že tieto javy možno pozorovať u laboratórnych zvierat po opakovanom alebo dlhodobom užívaní drog.
Zobraziť túto tabuľku:
Tabuľka 1.
Kritériá DSM-IV pre drogovú závislosť
Zobraziť túto tabuľku:
Tabuľka 2.
Objavenie kritérií DSM-IV v štúdiách závislosti na drogách na zvieratách
Predchádzajúca sekciaĎalšia časť
ŽIVOČÍŠNE ŠTÚDIE DOPLNKOVÉHO SPRÁVANIA
Eskalácia užívania drog
Eskalácia užívania drog je charakteristickým stupňom prechodu na závislosť (Ahmed v roku 2012). Takmer vo všetkých prípadoch závislosti je strate kontroly nad užívaním drog predchádzané alebo sprevádzané dramatickým zvýšením príjmu drog, ktoré pravdepodobne vyvolá rad nervových adaptácií, ktoré uľahčujú zostup do závislého stavu (Vanderschuren a Everitt 2005; Kalivas a O'Brien 2008). Tradične sa zvýšenie užívania drog v priebehu času pripisuje výskytu tolerancie (tj zníženiu pozitívnych alebo negatívnych subjektívnych účinkov lieku) alebo abstinenčným príznakom (pričom užívanie drog slúži nielen na dosiahnutie pozitívnych subjektívnych účinkov, ale aj na zmierniť negatívny stav stiahnutia). Tieto dva faktory, ktoré sú prvými dvoma príznakmi závislosti v DSM-IV, môžu jednoznačne prispieť k eskalácii užívania drog. Avšak eskalácia užívania drog by sa nemala porovnávať s toleranciou, pretože k zvyšovaniu užívania drog môžu tiež prispievať ďalšie medicínske, psychologické, spoločenské a ekonomické faktory (Ahmed v roku 2011).
V štúdiách na zvieratách sa eskalácia príjmu liečiva najčastejšie skúmala v podmienkach samoaplikácie kokaínu a etanolu. V kontexte samopodania kokaínu, významná štúdia, ktorú vypracoval Ahmed a Koob (1998) ukázali, že potkany s predĺženým prístupom k vlastnému kokaínu (tj 6 h / d) postupne zvyšovali príjem kokaínu v priebehu dní, zatiaľ čo pri obmedzenejšom prístupe k liekom (tj 1 h / d) zostalo pozoruhodne stabilné, dokonca aj po niekoľkých mesiace testovania (Ahmed a Koob 1999). Zvyšovanie príjmu kokaínu s predĺženým prístupom k samostatne podávanému lieku sa mnohokrát nezávisle replikovalo (napr. Ben-Shahar a kol. 2008; Mantsch a kol. 2008; Oleson a Roberts 2009; Quadros a Miczek 2009; Hao a kol. 2010; Hollander a kol. 2010; Pacchioni a kol. 2011; na kontrolu pozri Ahmed v roku 2011, 2012). Ukázalo sa tiež, že potkany s anamnézou eskalovaného samého podávania kokaínu vykazujú ďalšie návykové vlastnosti návykového správania, ako je zvýšená motivácia k drogu (Paterson a Markou 2003; Lenoir a Ahmed 2008; Wee a kol. 2008; Orio a kol. 2009; ale vidíte Liu a kol. 2005), zvýšená citlivosť na znovuzískanie kokaínu hľadaného po vyhynutí (Mantsch a kol. 2004; Ahmed a Cador 2006; Kippin a kol. 2006; Knackstedt a Kalivas 2007) a znížená citlivosť na trestanie kokaínu (Vanderschuren a Everitt 2004; Ahmed v roku 2012). Eskalácia samopodania po rozšírenom prístupe k samopodávanému lieku sa následne zistila aj pre iné zneužívané drogy, vrátane metamfetamínu (napr. Kitamura a kol. 2006), heroín (Ahmed a kol. 2000) a metylfenidát (Marusich a kol. 2010), ale pozoruhodne nie pre nikotín (Paterson a Markou 2004; Kenny a Markou 2005).
V trochu odlišnom prostredí sa opakovane ukázalo, že orálne požitie etanolu u potkanov a myší sa časom tiež zvyšuje. V priekopníckej štúdii Múdry (1973) ukázali, že potkany, ktoré dostávali prerušovaný prístup k etanolu (tj každý druhý deň), postupne zvyšovali svoj príjem alkoholu. Wolffgramm a Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991, 1995) ukázali, že po niekoľkých mesiacoch relatívne stabilného príjmu etanolu potkany zvyšujú svoju hladinu pitia etanolu, čo bolo spojené s ďalšími príznakmi správania podobného závislosti (napr. odolnosť voči trestaniu, pozri nižšie). Zaujímavé je, že v priebehu času vykázali porovnateľné zvýšenie perorálneho požitia iných liekov, napríklad amfetamínu (Heyne a Wolffgramm 1998), opiát etonitazén (Wolffgramm a Heyne 1995, 1996), ale menej pre nikotín (Galli a Wolffgramm 2011). V súlade s týmito zisteniami Spanagel a Hölter (Hölter a kol. 1998; Spanagel a Hölter 1999) ukázali, že potkany s prístupom k rôznym koncentráciám etanolu vo svojich domácich klietkach zvýšili svoj príjem po dlhodobej expozícii etanolu s opakovanými obdobiami odobratia. Okrem toho sa u týchto zvierat vyvinula preferencia na pitie vyšších koncentrácií etanolu a tiež vykazovali známky zníženej citlivosti na trest. V operatívnom prostredí sa preukázalo, že opakovaná deprivácia od etanolu tiež zvyšuje reakciu na etanol v rámci harmonogramov s pevným pomerom aj progresívnym pomerom, čo naznačuje zvýšenie motivácie k samopodaniu etanolu (Rodd a kol. 2003). Rozšírenie týchto štúdií na iný druh, Lesscher a kol. (2009) ukázali, že v paradigme obmedzeného prístupu, v ktorej myši mali prístup k etanolu pre 2 h / d, tieto zvieratá postupne zvyšovali svoj príjem etanolu v porovnaní s testovaním 4.
Zhoršená kontrola nad správaním: Neurocognitívne deficity
Výskyt neurokognitívnych deficitov v drogovej závislosti je dobre zdokumentovaný (Bechara 2005; Garavan a Stout 2005; Paulus 2007; Robbins a kol. 2008; Chambers a kol. 2009; Goldstein a kol. 2009). Vo všeobecnosti sú kognitívne deficity závislostí relatívne mierne a ovplyvňujú rôzne funkcie, ako napríklad pozornosť, pracovná pamäť, pamäť, plánovanie, riadenie impulzov a rozhodovanie. Tieto deficity prispievajú k závislosti niekoľkými spôsobmi. Napríklad kritická úloha má pravdepodobne narušená regulácia impulzov v zmysle ťažkostí s inhibíciou predčasných krokov pri užívaní drog alebo čakaním na budúce uspokojenie, tj zváženie oneskorených výhod životného štýlu bez drog s okamžitou odmenou za lieky. pri udržiavaní návykového správania. Okrem toho môžu kognitívne deficity v oblasti pozornosti, pracovnej pamäte a funkcií pamäte obmedzovať úspech rehabilitačných programov, ak majú účastníci problémy s účasťou alebo si pamätajú, čo sa dozvedeli počas poradenského stretnutia. Skutočne sa ukázalo, že zhoršené rozhodovanie o hazardných hrách predpovedá riziko relapsu alkoholikov (Bowden-Jones a kol. 2005) a nedostatok kontroly impulzov súvisí so zlou retenciou liečby závislých od kokaínu (Moeller a kol. 2001) a skorší relaps alkoholikov (Charney a kol. 2010).
Je zrejmé, že zo štúdií na ľuďoch je ťažké zistiť, či tieto neurokognitívne deficity sú príčinou alebo dôsledkom návykového správania, hoci existujú dôkazy, ktoré dokazujú, že deficity kontroly impulzov predurčujú dospievajúcich k fajčeniu, alkoholizmu a zneužívaniu návykových látok (Nigg a kol. 2006; Audrain-McGovern a kol. 2009). Zaujímavé je, že sa objavuje celý rad štúdií na zvieratách, ktoré skúmajú vzťah medzi návykovým správaním a neurokognitívnymi funkciami. Tieto štúdie vo všeobecnosti podporujú pojmy príčiny a následky. Vysoká impulzivita u potkanov teda predpovedá náchylnosť na konzumáciu alkoholu, sebapodávanie nikotínu, samopodanie kokaínu a príznaky závislosti na kokaíne (Poulos a kol. 1995; Perry a kol. 2005; Dalley a kol. 2007; Belin a kol. 2008; Diergaarde a kol. 2008), hoci sa zdá, že impulzívne správanie nepredpovedá samoinjekciu heroínu (McNamara a kol. 2010; Schippers a kol. 2012). Naopak, bolo preukázané, že perióda samostatného podania kokaínu, metamfetamínu, MDMA alebo heroínu ovplyvňuje rôzne kognitívne funkcie u potkanov, vrátane pozornosti, pracovnej pamäte, kognitívnej flexibility, pamäte na rozpoznávanie objektov a impulzívneho správania (Dalley a kol. 2005, 2007b; Calu a kol. 2007; Briand a kol. 2008; Rogers a kol. 2008; Gipson a Bardo 2009; Winstanley a kol. 2009; Mendez a kol. 2010; Parsegian a kol. 2011; Schenk a kol. 2011; Schippers a kol. 2012). Je zaujímavé, že niektoré z týchto deficitov boli konkrétne pozorované (alebo výraznejšie) u zvierat s anamnézou zvýšeného užívania drog (Briand a kol. 2008; George a kol. 2008; Rogers a kol. 2008; Gipson a Bardo 2009). Nedávna štúdia na primátoch tiež ukázala kognitívnu nepružnosť a deficity pracovnej pamäte po zdĺhavej anamnéze kokaínu (Porter a kol. 2011). Zaujímavé však bolo, že boli hlásené aj opačné nálezy, pretože sa preukázalo, že perióda samoaplikácie kokaínu znižuje impulzivitu u vysoko impulsívnych potkanov a zlepšuje učenie a pamäť vo vodnom bludisku (Dalley a kol. 2007b; del Olmo a kol. 2007), paradoxný účinok, ktorý môže vysvetľovať určité formy samoliečby liekov.
Odolnosť proti vyhynutiu
Ťažkosti s abstinenciou od drog je možné študovať na laboratórnych zvieratách tak, že sa vyhodnotí hľadanie drogy, keď liek už nie je k dispozícii (tj vyhynie). Rezistencia na vyhynutie sa skutočne pozorovala u potkanov odobratých z heroínu s anamnézou rozšíreného prístupu k samoinjikovaniu heroínu (Ahmed a kol. 2000; Lenoir a Ahmed 2007; Doherty a kol. 2009). Zvyšovanie samoaplikácie sa však nezdá byť nevyhnutným predpokladom odolnosti voči vyhynutiu, pretože rozšírený prístup k samoadministrácii s kokaínom alebo metamfetamínom nemá za následok zvýšenú reakciu na vyhynutie (napr. Mantsch a kol. 2004; Sorge a Stewart 2005; Kippin a kol. 2006; Allen a kol. 2007; Knackstedt a Kalivas 2007; Rogers a kol. 2008). Je zaujímavé, že v obdobiach explicitnej nedostupnosti lieku sa pozorovalo postupné zvyšovanie odpovede na kokaín v obdobiach explicitnej nedostupnosti lieku u podskupín potkanov, ktoré vykazujú aj ďalšie príznaky závislosti od návykových látok po dlhotrvajúcich skúsenostiach so samostatným podávaním kokaínu (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009). Okrem toho sa nedávno ukázalo, že zdĺhavé školenie zamerané na dostupnosť kokaínu podľa náhodného intervalového plánu (ktoré podporuje rozvoj asociatívnej štruktúry správania, v ktorej operátor reagujúci je menej citlivé na hodnotu jeho výsledku; [Dickinson 1985]) viedli k pretrvávajúcej odpovedi po zániku odpovede na kokaín (Zapata a kol. 2010). V tejto štúdii (pozri tiež Olmstead a kol. 2001), odpoveď na príležitosť na kokaín bola citlivá na vyhynutie zvierat s krátkou históriou výcviku, čo je v súlade so štúdiami opísanými vyššie (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009), ktoré ukázali, že pretrvávajúce reakcie na vyhynutie sa vyvíja so zvyšujúcou sa skúsenosťou so samotným užívaním kokaínu.
Ďalším faktorom, ktorý, ako sa zdá, určuje citlivosť na vyhynutie, je dĺžka odňatia zo samopodania. Miera rezistencie voči vyhynutiu kokaínu a heroínu sa teda zvyšovala s dĺžkou vysadenia z dlhodobého podávania liekov (Ferrario a kol. 2005; Zhou a kol. 2009). Táto inkubácia odpovede na lieky s predĺženým vysadením bola podrobne študovaná Shahamom a jeho kolegami (Grimm a kol. 2001; Recenzie, pozri Lu et al. 2004; Pickens a kol. 2011). Tieto štúdie ukázali, že citlivosť na vyhynutie operátora reagujúceho na lieky alebo narážky súvisiace s liekom je časovo závislá. Pri dlhodobom vysadení narastá reakcia na vyhynutie a vrcholy (v závislosti od samostatne podaného liečiva) medzi 1 wk a 3 mo po stiahnutí a následne klesajú. Aj keď rozptyl reakcií potláčajúcich reakciu pri akútnom vysadení lieku môže vysvetliť niektoré zvýšenia odpovede v prvých niekoľkých dňoch po stiahnutí, časové profily inkubačného účinku a súvisiace nervové adaptácie - z ktorých väčšina pravdepodobne nie je spojená s látky znižujúce odozvu alebo anededické vlastnosti vysadenia lieku (Lu et al. 2004; Pickens a kol. 2011) - naznačujú, že inkubácia odpovede na drogy zahŕňa aj behaviorálne mechanizmy súvisiace s motiváciou drogy alebo kognitívnou kontrolou nad správaním.
Zvýšená motivácia pre drogy
Motivácia na užívanie drog u zvierat sa najčastejšie študuje pomocou progresívneho pomerového harmonogramu zosilnenia, v ktorom musia zvieratá robiť zvyšujúci sa počet odpovedí za každú nasledujúcu odmenu (Hodos 1961; Richardson a Roberts 1996). Pri použití tohto rozvrhu sa mnohokrát zaznamenalo, že po období samoaplikácie drog sa môže zvýšiť motivácia zvierat na drogy. Zistilo sa teda, že zvieratá s anamnézou zvýšeného užívania kokaínu reagujú na vyšších úrovniach ako zvieratá, ktoré mali obmedzený prístup k kokaínu (Paterson a Markou 2003; Allen a kol. 2007; Larson a kol. 2007; Wee a kol. 2008, 2009; Orio a kol. 2009; Hao a kol. 2010, ale vidíte Quadros a Miczek 2009). Tento účinok sa následne zistil aj pri iných drogách zneužívania, vrátane metamfetamínu (Wee a kol. 2007) a heroín (Lenoir a Ahmed 2007). Je pozoruhodné, že Roberts a kolegovia tiež ukázali, že perióda užívania drog (kokaínu alebo heroínu) vedie k zvýšeným bodom zlomu v rámci progresívneho pomeru dávkovania (Liu a kol. 2005b, 2007; Morgan a kol. 2005, 2006; Ward a kol. 2006), ale toto zvýšenie motivácie k kokaínu sa zdalo byť výraznejšie u zvierat s obmedzenými skúsenosťami so samostatným podávaním drog (Liu a kol. 2005b; Morgan a kol. 2006). Následná štúdia z tohto laboratória (Oleson a Roberts 2009) ukázali, že eskalácia príjmu kokaínu zvýšila motiváciu kokaínu pri vysokých jednotkových dávkach, ale znížila rýchlosť odpovede pri prahovej dávke kokaínu, čo naznačuje, že po anamnéze zvýšeného príjmu kokaínu si zvieratá berú viac drogy, ak sú veľké množstvá dostupné, ale nie sú ochotné zaplatiť vysokú cenu za malé množstvo drogy (Oleson a Roberts 2009). Na rozdiel od toho sa ukázalo, že eskalácia samoinjekcie heroínu zvyšuje hodnotu lieku, pretože sa zvýšila maximálna cena, ktorú boli zvieratá ochotné zaplatiť za heroín (Lenoir a Ahmed 2008). Zvýšenie motivácie k kokaínu sa zistilo aj v podskupine potkanov s dlhotrvajúcimi skúsenosťami s podaním samotného kokaínu (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009).
Ďalším dôkazom zvýšenej motivácie kokaínu po eskalácii samoaplikácie sa získal postup pri operatívnej dráhe. Pri tomto postupe potkany s predĺženým užívaním kokaínu bežali rýchlejšie ako kontroly, aby dosiahli cieľový box, aby dostali intravenózny bolus kokaínu (Ben-Shahar a kol. 2008). S týmto pozorovaním trochu súhlasí, Deroche a kol. (1999) predtým zistili, že motivačné vlastnosti lieku sa zvýšili u zvierat s dlhou históriou užívania kokaínu, pretože tieto zvieratá potrebovali menej času na to, aby prešli dráhou na posilnenie kokaínu.
Drogová preferencia pred Nrugrug Rewards
Ako už bolo uvedené, jedným z hlavných behaviorálnych symptómov závislosti na drogách je postupné zanedbávanie alternatívnych radostí alebo záujmov v prospech pokračujúceho užívania drog. V dôsledku preferencie drog sa upúšťajú od dôležitých spoločenských, pracovných alebo rekreačných aktivít, čo vedie k závažným nákladom na príležitosti (napr. Zlé vzdelanie a súvisiace dlhodobé negatívne následky). Jednou z najnáročnejších prekážok liečenia závislosti je nahradenie tejto maladaptívnej preferencie pre užívanie drog alternatívnymi aktivitami alebo správaním bez drog.
V štúdiách závislosti na zvieratách je možné uprednostňovať drogy pomocou prístupu k iným možnostiam správania alebo výberom správania pri prístupe k drogám - príležitosť, ktorá nemá štandardné experimentálne nastavenia (Ahmed v roku 2005, 2010). V typickom experimente s výberom zvierat čelia zvieratám dve možnosti správania: reagovať na liek alebo na neodplatnú odmenu, zvyčajne malý kúsok potravy (Aigner a Balster 1978). Štúdia s prvou voľbou - ktorá bola tiež prvou štúdiou, ktorá preukázala samoaplikáciu drog u nehumánnych zvierat - sa uskutočnila na dospelých šimpanzoch (jeden samec, jedna samica), pri ktorých sa pasívne podávanie liečiva fyzicky stalo závislým od morfínu (Spragg 1940). Šimpanzy uprednostňovali morfín pred kúskom čerstvého ovocia (pomaranč, banán) počas sťahovania drog, ale inak uprednostňovali jedlo (pozri tiež Negus 2006). Nasledujúci výskum ukázal, že preferencia liekov u zvierat bola závislá od dávky (napr. Nader a Woolverton 1991; Paronis a kol. 2002; Negus 2003) a dá sa prekonať zvýšením hodnoty alternatívneho zosilňovača nrugrug (napr. zvýšením jeho veľkosti; Nader a Woolverton 1991). Iba podskupina zvierat trvala na tom, že uprednostňuje drogu, napriek možnosti voľby iného výberu (Nader a Woolverton 1991; Lenoir a kol. 2007; Cantin a kol. 2010; Kerstetter a kol. 2010; Augier a kol. 2011; Norman a kol. 2011; Perry a kol. 2011; za posledné recenzie, Ahmed v roku 2010, 2012).
Napríklad v nedávnej sérii experimentov sa potkanom ponúkla možnosť voľby medzi kokaínom a neodplatnou odmenou (tj. Voda sladená sacharínom alebo sacharózou). Vzhľadom na túto voľbu potkany uprednostňovali kokaín alebo boli ľahostajné, keď bola očakávaná hodnota sladkej vody nízka, ale obrátili svoju preferenciu k alternatívnemu zosilňovaču, keď bola jeho hodnota dostatočne vysoká. K tomuto posunu preferencií došlo bez ohľadu na dostupnú dávku kokaínu a dokonca aj po dlhej histórii rozšíreného prístupu k samoinjekcii kokaínu (Lenoir a kol. 2007; Cantin a kol. 2010). Tieto zistenia sú vo všeobecnosti v súlade s predchádzajúcim výskumom (Carroll a kol. 1989; Carroll a Lac 1993) a podľa nedávnych štúdií behaviorálnej ekonomiky, ktoré ukazujú, že dopyt po potravinách (alebo sacharóze) bol nepružnejší ako dopyt po kokaíne (Christensen a kol. 2008; Koffarnus a Woods 2011; na kontrolu pozri Kearns a kol. 2011). Sú tiež zhodné s nedávnou štúdiou, ktorá ukazuje, že myši uprednostňovali pitie sacharózy pred priamou optostimuláciou dopamínových neurónov midbrain (Domingos a kol. 2011). Po rozšírenom prístupe k kokaínu si však podskupina potkanov (tj zhruba 15% - 20%) naďalej uprednostňovala kokaín pred alternatívnou možnosťou - správanie, ktoré nebolo možné pripísať iba nezaujatiu alebo averzii k nemu. , sladká voda. Keď bola sladká voda jedinou možnosťou, ktorá bola k dispozícii, potkany preferujúce kokaín napili toľko a rýchlejšie ako potkany, ktoré nepreferovali liečivá (Cantin a kol. 2010). Najdôležitejšie je, že táto podskupina potkanov preferujúcich kokaín pokračovala v užívaní kokaínu, aj keď mala hlad a ponúkla sacharózu, aby zmiernila potrebu kalórií (Cantin a kol. 2010). Pretrvávanie preferencie kokaínu napriek jeho príležitostným nákladom silne naznačuje stratu kontroly a nutkavé užívanie kokaínu u týchto potkanov (pozri tiež nižšie). Podskupina potkanov preferujúcich kokaín teda môže predstavovať najpokročilejšie a najťažšie štádium prechodu na závislosť od kokaínu. Tento záver sa nedávno zovšeobecnil na iné odmeny za jedlo (Kerstetter a kol. 2010; Perry a kol. 2011) a na iné návykové látky vrátane heroínu (M. Lenoir, L. Cantin, F. Serre, a kol., nepubl.) a nikotínu (Le Sage 2009; Norman a kol. 2011). Napokon je to v súlade s inými metodickými prístupmi, ktoré tiež identifikovali podskupiny potkanov odolných voči represívnym účinkom trestu na samopodanie kokaínu, amfetamínu alebo nikotínu (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Galli a Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux a kol. 2007; Belin a kol. 2008).
Odolnosť voči trestu
V posledných rokoch sa zaznamenalo značné množstvo štúdií, ktoré sa pokúsili napodobniť užívanie drog, pokračovalo napriek znalosti nepriaznivých následkov pri pokusoch na zvieratách. Tieto štúdie majú spoločné to, že použili usporiadanie trestov, v ktorom bolo vyhľadávanie a užívanie drog spárované s negatívnym stimulom. V štúdiách používajúcich perorálne požitie liekov (väčšinou etanolu) sa toto uskutočnilo falšovaním roztoku lieku horkou chinínovou chininou. Okrem toho, v iných štúdiách sa trestalo hľadanie alebo užívanie drog pri požití s chloridom lítnym alebo s použitím chodidiel alebo stimulátorov spojených so šokom (napr. Grove a Schuster 1974; Bergman a Johanson 1981; Kearns a kol. 2002).
Chinínový model prvýkrát publikovali Wolffgramm a Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991). Táto štúdia, ako aj následné práce, ukázali, že po dlhom období pitia etanolu nasledovanom obdobím núteného zdržania sa požitie etanolu necitlivé na pridávanie chinínu. To znamená, že ak sa do etanolu, ktorý bol k dispozícii potkanom, ktoré predtým pili etanol pre 6 – 9 mo, pridal chinín, ich príjem nebol alebo bol iba v obmedzenej miere znížený horkou chinínovou chininou. Naopak, potkany s obmedzenými skúsenosťami s etanolom značne znížili svoj príjem. Následne sa zistila porovnateľná necitlivosť na falšovanie chinínu po predĺženom príjme lieku pre opiát etonitazén (Wolffgramm a Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamínu (Heyne a Wolffgramm 1998; Galli a Wolffgramm 2004) a nikotínu (\ tGalli a Wolffgramm 2011). Zaujímavé je, že posledné dve štúdie (Galli a Wolffgramm 2004, 2011) uviedli, že necitlivosť na falšovanie chinínu sa vyvinula so zdĺhavými skúsenosťami s amfetamínom a nikotínom iba v podskupine potkanov.
Model falšovania chinínu bol nedávno sledovaný v dvoch samostatných štúdiách (Hopf a kol. 2010; Lesscher a kol. 2010). Hopf a kol. (2010) ukázali, že potkany, ktorým bolo umožnené prerušované pitie etanolu (3 d / wk) pre 3 – 4 mo, neboli citlivé na pridávanie chinínu k etanolu, keď sa hodnotila ich motivácia k samopodávaniu etanolu podľa progresívneho pomeru zosilnenia. Je zaujímavé, že citlivosť na chinín bola zistená po kratších skúsenostiach s etanolom (1.5 mo). V zariadení na pitie domácej klietky boli potkany s intermitentnými skúsenosťami s etanolom menej citlivé na chinín ako zvieratá, ktoré mali nepretržitý prístup k etanolu, čo napríklad odráža zistenia Múdry (1973) tento prerušovaný prístup k etanolu vedie k väčšiemu požitiu etanolu ako k nepretržitému prístupu. V paradigme prístupu s obmedzeným prístupom Lesscher a kol. (2010) ukázali, že myši sa stali necitlivými na falšovanie chinínu už po skúsenosti s 2-om s etanolom. Zatiaľ čo pridávanie chinínu potláčalo získavanie pitia etanolu, pridaním averzívnej koncentrácie chinínu k etanolu sa nepodarilo znížiť pitie u myší so skúsenosťami s 2 tk. Etanolu, keď to bol ich jediný zdroj etanolu. Je pozoruhodné, že ďalšie príznaky necitlivosti na chinín sa objavili po ďalších týždňoch skúsenosti s etanolom v 6e, v tom, že myši s históriou pitia etanolu v 8 wk sa stali ľahostajnými voči chinínu, pretože pili rovnaké množstvá z fliaš etanolu s a bez chinínu pri averzii. koncentráciu.
V sérii štúdií zameraných na hodnotenie obvyklých aspektov hľadania drog, Dickinson a jeho kolegovia (Dickinson a kol. 2002; Miles a kol. 2003) testovali, či devalvácia perorálne požitého etanolu alebo kokaínu spárovaním jeho spotreby s ochorením indukovaným chloridom lítnym znížila reakciu na tieto lieky. Zatiaľ čo operátor reagujúci na jedlo sa zdal citlivý na devalváciu, na vyhynutie etanolu alebo kokaínu neodpovedal. Je pozoruhodné, že tak počas kondicionovania averzie chuti pomocou lítia, ako aj počas opätovného získavania odpovede na liek, odozvy a prijímania roztoku lieku súvisiaceho s nevoľnosťou vyvolanou nevoľnosťou sa výrazne znížili (Dickinson a kol. 2002; Miles a kol. 2003). To ukazuje, že príjem liečiva môže byť citlivý na devalváciu, zatiaľ čo reakcia na liek pri vyhynutí nie je. Vzhľadom na to, že ďalšie štúdie, zhrnuté vyššie (Wolffgramm 1991; Wolffgramm a Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli a Wolffgramm 2004, 2011; Hopf a kol. 2010; Lesscher a kol. 2010), jasne ukazujú, že príjem samotného lieku sa môže stať necitlivým na trest po dlhotrvajúcich skúsenostiach s liekom, je možné, že k rozvoju nepružného užívania drog dôjde postupne. Distálne narážky na drogy alebo činy súvisiace s drogami sa stanú necitlivými na tresty pred prijatím samotnej drogy, čo pravdepodobne predstavuje postupné zhoršovanie syndrómu závislosti so zvyšujúcou sa skúsenosťou s drogami.
V súlade s touto predstavou sa ukázalo, že pracovník reagujúci na drogy je spočiatku citlivý na trest, ale táto flexibilita správania sa postupne stráca po dlhodobom užívaní drog (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Vanderschuren a Everitt 2004; Pelloux a kol. 2007; Belin a kol. 2009). V týchto štúdiách bolo vyhľadávanie kokaínu u potkanov potrestané footshockom alebo vyhodnotené v prítomnosti podmieneného stimulu spojeného s footshockom (CS). U zvierat s obmedzenými skúsenosťami so samopodaním kokaínu averzívna CS výrazne potlačila hľadanie kokaínu. Naopak, CS spojená s footshockami nemala žiadny vplyv na hľadanie kokaínu u potkanov s predĺženou anamnézou kokaínu (Vanderschuren a Everitt 2004). Po potrestaní footshockom (skôr ako CS spojené s footshockami) potkany s predĺženým prístupom k kokaínu obnovili samoaplikáciu drog rýchlejšie ako zvieratá s obmedzeným prístupom k kokaínu (Ahmed v roku 2012). Podobne aj trestanie kokaínu vyhľadávaného footshockom výrazne potlačilo reakciu na kokaín u zvierat s obmedzenými skúsenosťami s drogami, ale podskupina zvierat následne prejavila necitlivosť na trestanie (Pelloux a kol. 2007). V súlade s týmito výsledkami Deroche-Gamonet a kolegovia (Deroche-Gamonet a kol. 2004; Belin a kol. 2009) pozorovali, že párovanie intravenózneho podania kokaínu s footshockom dramaticky potlačilo kokaín u zvierat s obmedzenými skúsenosťami s drogami, ale táto citlivosť na trest sa po dlhej skúsenosti s kokaínom stratila v podskupine krýs.
Nakoniec v zostave založenej na klasickom „Obštrukčnom boxe“, v ktorej musia krysy prejsť elektrifikovanou mriežkou, aby dosiahli odmenu (Jenkins a kol. 1926), Cooper a kol. (2007) ukázali, že zvýšenie intenzity šokov mriežky viedlo potkany s obmedzenou anamnézou kokaínu v histórii samočinného zdržania sa drogy, aj keď intenzita potrebná na dosiahnutie tohto cieľa sa medzi zvieratami líšila. Je zaujímavé, že prezentácia podnetov spojených s kokaínom potom vyvolala obnovenie odpovede na tieto podnety, ale iba v podskupine potkanov. Tieto údaje dokazujú, že pri dostatočných skúsenostiach s užívaním drog môže byť hľadanie a užívanie drog necitlivé na trest. Medzi jednotlivcami so skúsenosťami s drogami však existujú výrazné rozdiely, pokiaľ ide o vývoj tejto rezistencie na nepriaznivé dôsledky.
Predchádzajúca sekciaĎalšia časť
ZÁVEREČNÉ POZNÁMKY
Tu sme zhrnuli empirické dôkazy o výskyte symptómov drogovej závislosti u zvierat. Na základe kritérií DSM-IV pre drogovú závislosť (Tabuľka 1) (Americká psychiatrická asociácia 2000) sa u laboratórnych zvierat vyskytlo niekoľko symptómov návykového správania, tj eskalácia užívania drog, neurokognitívne deficity, odolnosť voči vyhynutiu, zvýšená motivácia k drogám, preferencia liekov pred neusporiadaním a odolnosť voči trestu. Tieto údaje naznačujú, že návykové správanie sa môže vyskytnúť a študovať na zvieracích modeloch, čo ukazuje, že nervové mechanizmy, ktoré sú základom hľadania a užívania drog, sú prítomné a môžu sa u ľudí, ktorí nie sú ľuďmi, ako v ľudskom tele, stať neregulovanými. To nám poskytuje vynikajúcu príležitosť študovať nervové a genetické pozadie závislosti na drogách v štúdiách na zvieratách. V prípade zvýšenia príjmu kokaínu tento výskum už prebieha a začína odhaľovať dôležité neurobiologické poznatky. Napríklad nedávno vyvrcholil objavom úplne nových molekulárnych dráh v dorzálnom striatume, ktoré kontroluje eskaláciu samopodania kokaínu (Hollander a kol. 2010; Im a kol. 2010; pre poslednú kontrolu pozri Ahmed a Kenny 2011). Dúfame, že tento výskum nakoniec povedie k vývoju účinnejších spôsobov liečby tejto devastujúcej poruchy.
Zhrnutie, ktoré je tu uvedené, identifikuje aj niekoľko nevyriešených otázok, ktoré je potrebné v budúcom výskume riešiť. Po prvé by sa malo uznať, že výskyt jedného symptómu závislosti na zvieracom modeli sa nerovná modelu drogovej závislosti. Kritériá DSM-IV jasne uvádzajú, že je potrebné splniť tri alebo viac zo siedmich kritérií (Americká psychiatrická asociácia 2000). Preto je jedným dôležitým problémom určiť, či jednotlivé prejavy návykového správania, o ktorých sa tu diskutuje, sa vyskytujú spoločne u určitých jednotlivcov alebo za určitých podmienok. Existuje niekoľko empirických dôkazov, ktoré naznačujú, že rôzne aspekty návykového správania sa skutočne vyskytujú súčasne (napr. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet a kol. 2004). Napríklad sa ukázalo, že eskalácia užívania kokaínu sa vyskytuje súčasne u tej istej skupiny jedincov so zvýšenou motiváciou, neurokognitívnymi deficitmi, preferenciou drog alebo odolnosťou voči trestu (posledný prehľad pozri Ahmed v roku 2012). Jednou z nasledujúcich hlavných výziev v teréne je objasnenie okolností, ktoré určujú spoločné výskyt rôznych aspektov návykového správania a príslušné základné nervové zmeny. Ďalšou súvisiacou výzvou pre budúci výskum bude stanovenie, či sa u zvierat môžu vyskytnúť všetky príznaky závislosti alebo či sú niektoré symptómy špecifické pre človeka. Druhá možnosť vyvolá zaujímavé problémy s vývojom mozgu. Okrem toho si musíme byť vedomí, že drogová závislosť sa aj po dlhodobej expozícii vyskytuje iba v podskupine jednotlivcov. Preto je nevyhnutné určiť genetické, nervové a environmentálne faktory, ktoré robia jednotlivca náchylným na rozvoj návykového správania. Tieto zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, už existujúce temperamentné črty, ako napríklad impulzivita (Dalley a kol. 2007b; Belin a kol. 2008), pohlavie (Anker a Carroll 2011) a sociálne postavenie (napr. Wolffgramm 1991; Morgan a kol. 2002). Napríklad dve nedávne nezávislé výberové štúdie na potkanoch ukázali, že uprednostňovanie kokaínu pred chutným jedlom bolo u žien približne 2 - 3 krát častejšie ako u mužov, čo naznačuje, že ženy môžu byť náchylnejšie na závislosť od kokaínu (Kertstetter a kol. 2009; Perry a kol. 2011). Posledné návykové látky pochádzajú z najrôznejších farmakologických tried, ako sú psychostimulanty (kokaín, amfetamín, metamfetamín), opiáty (heroín), etanol a nikotín. Aj keď je známe, že každá z týchto drog je vysoko návyková, ich relatívny návykový potenciál sa líši a ich posilňujúca sila závisí od environmentálnych faktorov (napr. Caprioli a kol. 2009; Solinas a kol. 2011). Preto musíme určiť, do akej miery platí výskyt návykových návykov a jeho základných neurálnych, genetických a environmentálnych faktorov pre návykové drogy všeobecne, alebo či sú špecifické pre jednotlivé drogy (Badiani a kol. 2011). Nedávno sa napríklad zistilo, že eskalácia samoaplikácie kokaínu neovšeobecňuje na samoinjekciu heroínu a naopak, čo naznačuje, že na rozdieloch medzi drogami skutočne záleží (Lenoir a kol. 2011).
Aj keď máme na pamäti tieto nevyriešené problémy a nevyriešené otázky, myslíme si, že posledných päť desaťročí predklinického výskumu závislosti prinieslo vynikajúce množstvo informácií a že nedávny záujem o štúdium skutočného správania podobného závislosti v pokusoch na zvieratách vyústil do vývoja štartovacej doštičky pre vzrušujúci ďalší výskum, ktorý nám pomôže lepšie porozumieť povahe syndrómu závislosti.
Predchádzajúca sekciaĎalšia časť
Poďakovanie
LJMJV je podporovaný grantom ZonMw (Holandská organizácia pre výskum a vývoj v oblasti zdravia) 91207006 (udelený LJMJV, P. Voorn a AB Smit), ZonMw (Holandská organizácia pre výskum a vývoj v zdravotníctve) / Národným ústavom pre zneužívanie drog (NIDA) ) Spolupracujúci grant 60-60600-97-211 (udelený LJMJV a RC Pierce). SHA je podporovaná Francúzskou radou pre výskum (CNRS), Národnou výskumnou agentúrou (ANR), Univerzitou v Bordeaux-Segalene a Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Predchádzajúca sekciaĎalšia časť
poznámky pod čiarou
- Redakcia: R. Christopher Pierce a Paul J. Kenny
- Ďalšie perspektívy na závislosť k dispozícii na www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; všetky práva vyhradené
REFERENCIE
*Odkaz je tiež v tejto zbierke.
Ahmed SH. 2005. Nerovnováha medzi dostupnosťou drog a drogami za odplatu: Hlavný rizikový faktor závislosti. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Validačná kríza na zvieracích modeloch závislosti od drog: Okrem neusporiadaného užívania drog smerom k drogovej závislosti. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalácia užívania drog. Zvieracie modely drogovej závislosti. Neurometódy 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Veda o výrobe zvierat závislých od drog. Neuroveda 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Disociácia psychomotorickej senzibilizácie od nutkavej spotreby kokaínu. Neuropsychofarmakológia 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Prelomenie molekulárneho kódu závislosti od kokaínu. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Prechod zo stredne veľkého na nadmerný príjem liečiva: Zmena hedonickej nastavenej hodnoty. Science 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Dlhodobé zvýšenie hodnoty samoaplikácie kokaínu po eskalácii u potkanov. Psychofarmakológia 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Pretrvávajúce zvyšovanie motivácie užívať heroín u potkanov s anamnézou eskalácie drog. Neuropsychofarmakológia 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Správanie pri výbere u opíc rhesus: Kokaín verzus potrava. Science 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Neustála expozícia kompetitívneho antagonistu N-metyl-D-aspartátového receptora, LY235959, uľahčuje zvyšovanie spotreby kokaínu u krýs Sprague-Dawley. Psychofarmakológia 191: 341 – 351.
Americká psychiatrická asociácia. 2000. Diagnostická a štatistická príručka duševných porúch, IV-TR ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Samice sú náchylnejšie na zneužívanie drog ako muži: Dôkazy z predklinických štúdií a úloha ovariálnych hormónov. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulzívnosť predpovedá eskaláciu samoaplikácie kokaínu u potkanov. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Zohráva diskontné zľavy etiologickú úlohu pri fajčení alebo je to dôsledok fajčenia? Závisí od drogy 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam podporuje voľbu abstinencie u potkanov, ktoré si sami podávajú kokaín. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Závislosť od opiátov versus psychostimulancia: Na rozdieloch záleží. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Rozhodovanie, kontrola impulzov a strata vôle odolávať liekom: Neokognitívna perspektíva. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Vysoká impulzivita predpovedá prechod na nutkavé užívanie kokaínu. Science 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Vzorec príjmu a chuť na drogy predpovedajú vývoj správania podobného kokaínu u potkanov. Biol Psychiatry 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Zvýšená motivácia pri hľadaní drog po rozšírenom dennom prístupe k kokaínu, ktorý si podáva sám. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Účinky elektrického šoku na odozvu udržiavané kokaínom u opíc rhesus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Riziko podstupujúce testy citlivé na ventromediálnu prefrontálnu kortexovú dysfunkciu pri závislosti od alkoholu: Pilotná štúdia. J Neuropsychiatrická klinika Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Pretrvávajúce zmeny v kognitívnych funkciách a prefrontálne dopamínové D2 receptory po rozšírenom, ale neobmedzujúcom sa prístupe k kokaínu podávanému samostatne. Neuropsychofarmakológia 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Stiahnutie z podania kokaínu vedie u potkanov k dlhotrvajúcim deficitom orbitofrontálne závislého reverzného učenia. Naučte sa Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokaín má nízku hodnotu v rebríčku potkanov: Možný dôkaz odolnosti voči závislosti. PLYS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Ambience a výber liekov: Užívanie kokaínu a heroínu ako funkcia environmentálneho kontextu u ľudí a potkanov. Biol Psychiatry 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv cocaine self-podať u potkanov: Účinky nrugrug alternatívne zosilňovače na akvizíciu. Psychofarmakológia 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Súčasne dostupný zosilňovač nrugrug zabraňuje získaniu alebo zníženiu udržania správania zosilneného kokaínom. Psychofarmakológia 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Poznanie neurálnej podstaty inhibície odozvy z kognitívnej a klinickej neurovedy. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Včasné zotavenie sa zo závislosti na alkohole: Faktory, ktoré podporujú alebo bránia abstinencii. J Liečba závislosti na návykových látkach 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Základná hodnota kokaínu a potravy u potkanov: Testy exponenciálneho modelu dopytu. Psychofarmakológia 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Model konfliktu potkanov vyvolaný recesiou pri vyhľadávaní kokaínu. Psychofarmakológia 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Pozorné a motivačné deficity u potkanov stiahnuté z intravenózneho podania kokaínu alebo heroínu. Psychofarmakológia 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, a kol. 2007. Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 predpovedajú impulzivitu a zosilnenie kokaínu. Science 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M., Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Pretrvávajúce deficity v nepretržitej vizuálnej pozornosti počas ukončenia intravenózneho podávania metyléndioxymetamfetamínu samcom potkanov: Výsledky porovnávacej štúdie s d-amfetamínom a metamfetamínom. Neuropsychofarmakológia 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Podávanie kokaínu zlepšuje výkon pri náročných úlohách vo vodnom bludisku. Psychofarmakológia 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Podávanie kokaínu zvyšuje motivačnú motiváciu liečiva u potkanov. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Dôkaz správania závislého od potkanov. Science 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Akcie a návyky: Rozvoj autonómie správania. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Hľadanie alkoholu u potkanov: konanie alebo zvyk? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulzívna voľba a impulzívna akcia predpovedajú zraniteľnosť v rôznych štádiách hľadania nikotínu u potkanov. Biol Psychiatry 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Príjem morfínu závislý od veku a narastanie vyvolané narážkou u dospievajúcich a dospelých samcov potkanov, ale nie zvyšovanie ich príjmu. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptín reguluje hodnotu odmeňovania živín. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neurálnosť a behaviorálna plasticita spojená s prechodom z kontrolovaného na zvýšené užívanie kokaínu. Biol Psychiatry 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Dlhodobá dobrovoľná spotreba D-amfetamínu a prediktory správania pre následnú závislosť od D-amfetamínu u potkanov. Závisí od drogy 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Dlhodobý vývoj nadmerného a nepružného užívania nikotínu potkanmi, účinky nového liečebného prístupu. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurocognitívne pohľady na zneužívanie návykových látok. Trendy Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. 2008. Rozšírený prístup k samoinjekcii kokaínu vedie k dlhodobým poruchám pracovnej pamäti, ktoré sú závislé od prefrontálnej kôry. Neuropsychofarmakológia 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Rozšírený prístup k samopodaniu amfetamínu zvyšuje impulzívnu voľbu pri úlohe potkanov s oneskorením. Psychofarmakológia 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurocrcuitry zhoršeného pohľadu na drogovú závislosť. Trendy Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubácia kokaínovej túžby po stiahnutí. Príroda 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Potlačenie užívania kokaínu vyhynutím a trestom. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Behaviorálne a funkčné dôkazy o metabotropickom glutamátovom receptore 2 / 3 a metabotropickom glutamátovom receptore 5 pri deregulácii potkanov s eskaláciou kokaínu: Faktor prechodu na závislosť. Biol Psychiatry 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Vývoj závislosti na opiátoch u potkanov. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Vývoj závislosti na d-amfetamíne na zvieracom modeli: Rovnaké zásady ako pri alkohole a opiáte. Psychofarmakológia 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progresívny pomer ako miera sily odmeňovania. Science 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatálna mikroRNA riadi príjem kokaínu prostredníctvom signalizácie CREB. Príroda 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Dlhodobé podávanie etanolu s opakovanými epizódami deprivácie etanolu mení stravovacie návyky a zvyšuje správanie súvisiace s úzkosťou počas deprivácie etanolu u potkanov. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivácia na alkohol sa stáva rezistentnou na falšovanie chinínu po 3 až 4 mesiacoch intermitentného podania alkoholu. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 riadi expresiu BDNF a príjem kokaínu pomocou homeostatických interakcií s mikroRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, strážca CJ. 1926. Štandardný prístroj na štúdium motivácie zvierat. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Drogová závislosť ako patológia stupňovitej neuroplasticity. Neuropsychofarmakológia 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Prechod k závislosti je spojený s pretrvávajúcim poškodením synaptickej plasticity. Science 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Podmienené potlačenie správania, ktoré sa udržuje pri podávaní kokaínu. Závisí od drogy 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano, MA, Tunstall BJ. 2011. Prehľad predklinického výskumu, ktorý dokazuje, že drogové a drogové zosilňovače rôznym spôsobom ovplyvňujú správanie. Zneužívanie meny meny Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Mozgové systémy odmeňovania a nutkavé užívanie drog. Trendy Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nikotínové samopodávanie akútne aktivuje systémy odmeňovania mozgu a indukuje dlhodobé zvyšovanie citlivosti odmien. Neuropsychofarmakológia 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Vplyv pohlavia a dávky pri výbere medzi jedlom a kokaínom, program č. 266.6. V Plánovači stretnutí neurovedy. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, pozri RE. 2006. Príspevky dlhodobej a podmienenej expozície voči kokaínu k zvýšenému obnoveniu hľadania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalácia samopodania metamfetamínu u potkanov: Funkcia dávka-účinok. Psychofarmakológia 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Samostatné podávanie totálneho kokaínu s rozšíreným prístupom zvyšuje obnovenie liekom vyvolané liečivom, ale nie senzibilizáciu správania. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Jednotlivé rozdiely v diskontnej sadzbe sú spojené s dopytom po kokaíne podanom samostatne, ale nie sacharózou. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Vývoj farmakoterapie závislosti: prístup Rosetta Stone. Nat Rev Drug Disc 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Účinky estrogénu a progesterónu na eskaláciu samého podávania kokaínu u samíc potkanov počas predĺženého prístupu. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. K neľudskému modelu riadenia nepredvídaných udalostí: účinky zosilnenia abstinencie od nikotínového podania u potkanov s alternatívnym zosilňovačom bez liečiva. Psychofarmakológia 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Znovuzavedenie heroínu je špecifické pre nutkavé užívanie heroínu a je odlúčiteľné od odmeny za heroín a senzibilizácie. Neuropsychofarmakológia 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Dodávka náhradky bez liečiva znižuje eskalovanú spotrebu heroínu. Neuropsychofarmakológia 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu za kokaín. PLYS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Špecifickosť liečiv pri samopodávaní kokaínu a heroínu s rozšíreným prístupom. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala proteínkináza C epsilon riadi spotrebu alkoholu. Genes Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Neflexibilné a indiferentné pitie etanolu u myší. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Účinky samopodania a deprivácie s predĺženým prístupom na body prerušenia používania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Senzibilizácia zosilňujúcich účinkov samostatne podávaného kokaínu u potkanov: Účinky dávky a rýchlosti intravenóznej injekcie. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Krížová senzibilizácia zosilňujúcich účinkov kokaínu a amfetamínu u potkanov. Psychofarmakológia 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubácia kokaínovej túžby po odobratí: prehľad predklinických údajov. Neurofarmakológia 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Účinky rozšíreného prístupu k vysokým a nízkym dávkam kokaínu na samoaplikáciu, obnovenie vyvolané kokaínom a hladiny mRNA v mozgu u potkanov. Psychofarmakológia 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Po samote podávaní kokaínu s dlhým prístupom u potkanov sa zosilnenie faktora uvoľňujúceho stres a kortikotropín vyvolané obnovenie a aktívne reakcie na správanie súvisiace so stresom zosilňujú. Psychofarmakológia 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metylfenidát ako zosilňovač u potkanov: podmienené dodávanie a zvyšovanie príjmu. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Charakteristická impulzivita nepredpokladá eskaláciu samoinjikovania heroínu u potkanov. Psychofarmakológia 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Kokaín, ktorý si podáva sám, spôsobuje dlhotrvajúci nárast impulzívnej voľby pri úlohe s oneskorením. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Hľadanie orálneho kokaínu potkanmi: Akcia alebo zvyk? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Vplyv impulzívnosti na užívanie kokaínu a jeho udržanie v liečbe. J Liečba zneužívania látok 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, MachRH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Sociálna dominancia u opíc: dopamínové receptory D2 a samopodávanie kokaínu. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Závislé samopodávanie a deprivácia vyvoláva senzibilizáciu na zosilňujúce účinky kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Rýchla a pretrvávajúca senzibilizácia na zosilňujúce účinky kokaínu. Neuropsychofarmakológia 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Účinky zvýšenia rozsahu alternatívneho zosilňovača na výber liečiva pri postupe výberu podľa nespojitých skúšok. Psychofarmakológia 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Rýchle vyhodnotenie výberu medzi kokaínom a potravinami u opíc rhesus: Účinky environmentálnych manipulácií a liečby d-amfetamínom a flupentixolom. Neuropsychofarmakológia 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Výber medzi heroínom a potravou u opíc rhesus nezávislých od heroínu: Účinky naloxónu, buprenorfínu a metadónu. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Zlá inhibícia odozvy ako prediktor problémového pitia a nezákonného užívania drog u dospievajúcich s rizikom alkoholizmu a iných porúch užívania návykových látok. J Am Acad Psychiatria pre deti a dospievajúcich 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Zavedenie postupov súbežného výberu s intravenóznym nikotínom a sacharózou u potkanov. Na 14. bienálnom stretnutí EBPS. Amsterdam, Holandsko.
O'Brien CP. 2008. Liečba závislosti na dôkazoch. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Prediktívna platnosť modelu samo-administrácie potkana pre zodpovednosť za zneužitie. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Behaviorálne ekonomické hodnotenie ceny a spotreby kokaínu na základe histórie samoaplikácie, ktorá vedie k eskalácii konečných pomerov alebo príjmu. Neuropsychofarmakológia 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Hľadanie kokaínu potkanmi je cielená akcia. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Úloha endokanabinoidného systému pri zvýšenej motivácii kokaínu v podmienkach s rozšíreným prístupom. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, pozri RE. 2011. Sprostredkovanie vyhľadania kokaínu dorzálnym striatom po vysadení samého podania kokaínu u potkanov s krátkym alebo dlhým denným prístupom. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Účinky kokaínu v súbežnom časovom harmonograme príjmu potravy a intravenóznej dostupnosti liekov: nový postup pri výbere u opíc. Psychofarmakológia 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, pozri RE. 2011. Samotné podávanie metamfetamínu vedie u potkanov k pozorným deficitom pri zmene nastavenia a mení prefrontálnu kortikálnu neurofyziológiu. Biol Psychiatry 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Zvýšená motivácia pre samopodávanie kokaínu po zvýšenom príjme kokaínu. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Predĺžená závislosť od nikotínu spojená s predĺženým prístupom k nikotínovému samovoľnému podaniu u potkanov. Psychofarmakológia 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Poruchy rozhodovania v psychiatrii - zmenené homeostatické spracovanie? Science 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Kompulzívne vyhľadávanie liekov u potrestaných potkanov: Účinky na históriu užívania drog. Psychofarmakológia 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, nemecký JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulzívnosť (diskontovanie) ako prediktor akvizície intravenózneho podania kokaínu samiciam potkanov. Psychofarmakológia 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Rozdiely medzi pohlaviami vo vývoji kokaínových preferencií a strata záujmu o chutné jedlo, program č. 688.06. V Plánovači stretnutí neurovedy. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiológia inkubácie drogovej túžby. Trendy Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racionálny vývoj farmakoterapie závislosti: Úspechy, zlyhania a vyhliadky. Perspektíva studenej jarnej harfu Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Chronické kokaínové podávanie u opíc rhesus: Vplyv na asociatívne učenie, kognitívnu kontrolu a pracovnú pamäť. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulzívnosť predpovedá individuálnu náchylnosť na vysoké úrovne podania alkoholu. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dva režimy intenzívneho fajčenia kokaínu: Zvýšená perzistencia po strese v sociálnej porážke a zvýšená miera príjmu kvôli podmienkam rozšíreného prístupu u potkanov. Psychofarmakológia 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Schémy progresívneho pomeru v štúdiách samopodania lieku na potkanoch: Metóda na vyhodnotenie posilňujúcej účinnosti. J Neurosciho metódy 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Drogová závislosť a pamäťové systémy mozgu. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Účinky opakovanej deprivácie alkoholu na operatívne samo-podávanie etanolu potkanmi preferujúcimi alkohol (P). Neuropsychofarmakológia 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, pozri RE. 2008. Rozšírené samopodávanie metamfetamínu zvyšuje obnovenie hľadania liekov a zhoršuje rozpoznávanie nových predmetov u potkanov. Psychofarmakológia 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Pamäť na rozpoznávanie nových objektov: problémy s meraním a účinky samo-správy MDMA po krátkych intervalových intervaloch. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Jednosmerný vzťah medzi podaním heroínu a impulzívnym rozhodovaním u potkanov. Psychofarmakológia 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Prevencia a liečba drogovej závislosti obohatením životného prostredia. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Prínos liekovej histórie a času od ukončenia užívania drog pri hľadaní kokaínu vyvolaného stresom v nôh u potkanov. Psychofarmakológia 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Dlhodobé podávanie alkoholu s opakovanými fázami nedostatku alkoholu: Zvierací model alkoholizmu? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Závislosť od morfínu u šimpanzov. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Meranie odmeny s paradigmou preferencie miesta (CPP): Aktualizácia posledného desaťročia. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Bremeno komplexnej genetiky pri poruchách mozgu. Psychiatria Arch Gen 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Farmakologická liečba porúch užívania návykových látok a patologického hráčstva založená na dôkazoch. Zneužívanie meny meny Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Vyhľadávanie liekov sa po dlhodobom podávaní kokaínu stáva nutkavým. Science 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Behaviorálne a nervové mechanizmy kompulzívneho hľadania liekov. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Nedostatok C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Samostatné podávanie heroínu pri diskrétnych pokusoch vyvoláva senzibilizáciu na zosilňujúce účinky kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Účinok aripiprazolu, čiastočného agonistu dopamínového D2 receptora, na zvýšenú mieru samopodávania metamfetamínu potkanom s predĺženým trvaním relácie. Neuropsychofarmakológia 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. Úloha α1-noradrenergického systému pri zvýšenej motivácii k príjmu kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Inhibícia kapa opioidných receptorov oslabila zvýšený príjem kokaínu u potkanov s predĺženým prístupom k kokaínu. Psychofarmakológia 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S., Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Zvýšená impulzivita počas vysadenia kokaínového samopodania: Úloha DFosB v orbitofrontálnej kôre. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Wise RA. 1973. Dobrovoľný príjem etanolu u potkanov po vystavení etanolu v rôznych režimoch. Psychofarmakológia 29: 203 – 210.
Wise RA. 1996. Návykové látky a odmena za stimuláciu mozgu. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Etofarmakologický prístup k vývoju drogovej závislosti. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgram J, Heyne A. 1991. Výber drog si určuje sociálne správanie, dominancia a sociálna deprivácia potkanov. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgram J, Heyne A. 1995. Od kontrolovaného príjmu liečiva po stratu kontroly: ireverzibilný vývoj drogovej závislosti u potkanov. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Posun od zamerania na cieľové miesto k obvyklému vyhľadávaniu kokaínu po dlhších skúsenostiach s potkanmi. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Účinky tréningových a ochranných lehôt na hľadanie heroínu vyvolané kondicionovaným narážaním u zvieraťa modelu relapsu. Psychofarmakológia (Berl) 203: 677 – 684.
;