Lauriane Cantinová,# ¤a Magalie Lenoirová,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucqová,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillaca Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, redaktor
Informácie o autorovi ► Poznámky k článku Autorské práva a licenčné informácie
Tento článok bol citované iné články v PMC.
abstraktné
pozadia
Posúdenie relatívnej hodnoty kokaínu a jeho zmeny pri chronickom užívaní drog predstavuje dlhodobý cieľ vo výskume závislosti. Nedávne experimenty na potkanoch - zďaleka najčastejšie používaný zvierací model v tejto oblasti - prekvapujúco naznačujú, že hodnota kokaínu je nižšia, ako sa doteraz myslelo.
Metodika / hlavné zistenia
Tu uvádzame sériu výberových experimentov, ktoré lepšie definujú relatívnu polohu kokaínu na hodnotovom rebríčku potkanov (tj preferenčné poradie rôznych odmien). Potkanom sa umožnilo zvoliť si kokaín alebo pitnú vodu sladenú sacharínom - alternatíva, ktorá nie je biologicky nevyhnutná. Systematickou zmenou ceny a koncentrácie sladkej vody sme zistili, že kokaín má nízku hodnotu v rebríku väčšiny potkanov, blízko najnižších koncentrácií sladkej vody. Retrospektívna analýza všetkých experimentov za posledných 5 rokov navyše odhalila, že bez ohľadu na to, aké ťažké bolo minulé užívanie kokaínu, väčšina krýs sa ľahko vzdáva užívania kokaínu v prospech alternatívy bez liečiva. Iba menšina, menej ako 15% na najťažšej úrovni minulého užívania kokaínu, pokračovala v užívaní kokaínu, aj keď mala hlad a ponúkla prírodný cukor, ktorý by mohol zmierniť ich potrebu kalórií.
Závery / Význam
Tento vzorec výsledkov (abstinencia kokaínu u väčšiny potkanov; preferencia kokaínu u niekoľkých potkanov) dobre mapuje epidemiológiu závislosti na kokaíne u ľudí a naznačuje, že iba malá časť potkanov by bola náchylná na závislosť od kokaínu, zatiaľ čo veľká väčšina by bola odolná aj napriek rozsiahlym drogám. použiť. Odolnosť voči drogovej závislosti je u ľudí dlho podozrivá, ale nemohla byť pevne stanovená, väčšinou preto, že je ťažké retrospektívne kontrolovať rozdiely v sebapoznávaní a / alebo dostupnosti drog u užívateľov drog. Tento záver má dôležité dôsledky pre predklinický výskum neurobiológie závislosti od kokaínu a pre budúci vývoj liekov.
úvod
Hodnota okamžitej odmeny kokaínu, najmä ak sa rýchlo dodáva do mozgu po fajčení alebo intravenóznej injekcii, sa všeobecne považuje za vyššiu ako hodnota najprirodzenejších alebo spoločensky uznávaných odmien - rozdiel, ktorý by prispel k vysvetleniu jeho návykového potenciálu. [1]-[5], Tento predpoklad sa do značnej miery zakladá na spätných správach od súčasných alebo bývalých závislých na kokaíne alebo na dôkazoch od experimentálnych zvierat, ktorým bol poskytnutý prístup k samoadministrácii s kokaínom bez možnosti alternatívy správania. Zdá sa, že je tiež potvrdená, hoci nepriamo, neurobiologickým výskumom, ktorý ukazuje, že kokaín vyvoláva nárast dopamínu v ventrálnom striatume, ktorý je nezvyčajne vysoký a ktorý sa nezaväzuje k opakovanej expozícii lieku v porovnaní s tým, ktorý je vyvolaný neodmenenými odmenami. [3], [5], [6], Odhad relatívnej hodnoty kokaínu u súčasných alebo bývalých užívateľov kokaínu - patriacich k nereprezentatívnej menšine - je náchylný na výberové skreslenie, a preto pravdepodobne povedie k nadhodnoteniu, keď sa zovšeobecní na väčšinu ostatných nevybraných populácií. Niet pochýb o tom, že kokaín môže byť spočiatku vysoko prospešný u niektorých zraniteľných jedincov [7]-[10]; je potrebné preukázať, či je to pravda u veľkej väčšiny ostatných neselektovaných jednotlivcov [11]-[13], Podobne, hoci nie je pochýb o tom, že väčšina pokusných zvierat si ľahko podáva kokaín, ak nie sú k dispozícii žiadne iné hodnotné možnosti, tento dôkaz sám o sebe neposkytuje informácie o jeho relatívnej hodnote v porovnaní s hodnotami iných nelepivých úžitkov. Ako v skutočnosti, od kľúčovej práce Pickensa a Thompsona v 1968e [14], u experimentálnych zvierat sa uskutočnil pomerne malý výskum, aby sa kvantifikovala relatívna hodnota kokaínu (tj v porovnaní s nelichotivou odmenou). [15], [16].
Najnovší výskum u (neselektovaných) potkanov - zďaleka najčastejšie používaný zvierací model v experimentálnom výskume závislosti [17] - odhalilo, že relatívna hodnota kokaínu je prekvapivo slabšia, ako sa pôvodne predpokladalo [18]-[21], Napríklad pomocou spoľahlivého behaviorálneho ekonomického prístupu sa nedávno odhadlo u hladných potkanov z rôznych kmeňov, že hodnota odmien za jedlo je výrazne vyššia ako hodnota odmien intravenózneho kokaínu. [18], [19], rozdiel, ktorý pretrvával aj po dlhodobom podávaní kokaínu [20], Vzhľadom na to, že jedlo je nevyhnutné na prežitie, rast a reprodukciu, nemusí byť tento výsledok prekvapujúci. Možno prekvapujúco sme zistili, že pri výbere vzájomne sa vylučujúcich možností sa väčšina potkanov bez deprivácie ľahko vzdá užívania kokaínu na pitie vody sladenej nekalorickým sladidlom (tj sacharínom). [21] - inak biologicky nepodstatné obohacujúce správanie. Toto pozorovanie je vo všeobecnosti v súlade s predchádzajúcim výskumom, ktorý dokazuje, že prístup k alternatívnej neliečivovej odmene alebo aktivite môže znížiť samopodávanie kokaínu u potkanov, opíc a ľudí. [22]-[27], Preferencia sladkej vody nebola pripísateľná smädnému alebo pitnému správaniu ako takému a bola pozorovaná napriek maximálnej stimulácii kokaínu a dôkazom silnej senzibilizácie na kokaín. [21] - dobre zdokumentovaná zmena správania spojená s pretrvávajúcimi zmenami v mozgových glutamátových a dopamínových synapsiách [28], Ešte prekvapivejšie je, že väčšina krýs sa po dlhšom období samoaplikácie kokaínu rýchlo zdržala užívania kokaínu v prospech alternatívy bez liečiva. [21], Predchádzajúci výskum ukázal, že po rozšírenom prístupe k samoinjekcii kokaínu je pravdepodobnejšie, že potkany zvyšujú svoju spotrebu kokaínu. [29], usilovnejšie pracovať [30] a viac riskovať pri vyhľadávaní a / alebo získaní kokaínu [31], Okrem toho schopnosť kokaínu obnoviť hľadanie kokaínu po vyhynutí - fenomén správania, ktorý sa v posledných 10 rokoch značne študoval ako model relapsu alebo túžby. [32]-[34] - sa zvyšuje aj po dlhom období samoaplikácie kokaínu [35]-[38], Je zrejmé, že všetky tieto zmeny správania a ďalšie [39] zradiť neustále zvyšovanie posilňujúcej a / alebo motivačnej hodnoty kokaínu po rozšírenom užívaní drog; bez ohľadu na to, aký veľký je tento nárast hodnoty liečiva, však zjavne nestačí potlačiť preferenciu alternatívy bez liečiva a podporovať uprednostňovanie kokaínu u potkanov.
Celkovo tieto pozorovania ukazujú, že užívanie kokaínu má prekvapujúco nízku relatívnu hodnotu u veľkej väčšiny potkanov. Cieľom tejto série experimentov bolo overiť spoľahlivosť a všeobecnosť tohto záveru a presnejšie definovať pozíciu kokaínu na rebríku hodnôt potkanov (tj preferenčné poradie rôznych odmien). [40], [41], Najprv sme sa snažili porovnať výsledky výberového konania s výsledkami inej metódy posudzovania odmien - harmonogramu progresívneho pomeru (PR) [42], PR rozvrh je najčastejšie používanou metódou na meranie hodnoty odmien ako pre liečivá, tak pre neplaty u experimentálnych zvierat [43], [44], V PR pláne slúži ako index jeho hodnoty maximálna práca, ktorú potkany akceptujú, aby získali prístup k danej odmene (tj bod zlomu). Intuitívne by sa dalo očakávať, že potkany budú pracovať viac, aby získali prístup k svojej preferovanej odmene (tj sladkej vode). Potom sme sa pomocou výberového postupu pokúsili presne kvantifikovať veľkosť rozdielu v hodnote odmien medzi kokaínom a sladkou vodou. Na dosiahnutie tohto cieľa sme zmerali bod ľahostajnosti (alebo subjektívnej rovnosti) medzi odmenami 2u úpravou nákladov a koncentrácie sladkej vody. [45], [46], Odhadli sme tiež podmienenú motivačnú hodnotu každého druhu odmeny testovaním potkanov počas vyhynutia [47], Nakoniec sme vykonali retrospektívnu analýzu všetkých výberových experimentov vykonaných v laboratóriu v posledných 5 rokoch, aby sme zhodnotili vplyv závažnosti minulého užívania kokaínu na preferencie. Celkovo sme zistili, že bez ohľadu na to, aké ťažké bolo minulé podávanie kokaínu, väčšina potkanov oceňuje kokaín zle a ľahko sa zdržuje užívania kokaínu, keď sa im ponúkla možnosť zvoliť si iný výber. Iba menšina potkanov, s menej ako 15% pri najvyššom stupni závažnosti minulého užívania kokaínu, uprednostňuje kokaín pred alternatívnou neodmeniteľnou odmenou, dokonca aj vtedy, keď má hlad a ponúka prírodný cukor (tj sacharózu), ktorý by mohol zmierniť ich potrebu kalórií. Pretrvávanie preferencie kokaínu napriek vysokému podielu silne naznačuje stav závislosti.
výsledky
Dvadsaťdeväť potkanov z kohorty nezávislých od 2 bolo najprv vyškolených na striedanie denných sedení, aby sa umožnilo samočinné podávanie buď vody sladenej sacharínom (0.2%) alebo intravenózneho kokaínu (0.25 mg) podľa plánu 1 (FR) s pevným pomerom (tj. , jedna odpoveď vedie k jednej odmene) (pozri Obrázok 1 a Materiály a metódy). Po získaní a stabilizácii výkonu FR sa testovali alternatívne podľa harmonogramu 3 (PR) s progresívnym pomerom (tj požiadavka na odpoveď sa zvýšila v rámci relácie v konštantnom kroku 3 po každej následnej odmene) buď sladkej vody alebo kokaínu samostatne administratíva na meranie bodu zlomu každého typu odmeny (pozri Obrázok 1 a Materiály a metódy). Nakoniec po stabilizácii PR výkonu boli rovnaké potkany testované v postupe výberu diskrétnych pokusov na vyhodnotenie individuálnych preferencií (pozri Obrázok 1 a Materiály a metódy). V rozvrhu FR si väčšina krýs podala maximálny dostupný počet odmien, ktorý bol obmedzený na 30 za reláciu 3-h. V schéme PR krysy reagovali dôraznejšie na kokaín ako na sladkú vodu [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Obrázok 2A]. Výsledkom bolo, že zarobili viac dávok kokaínu ako sladké odmeny [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Obrázok 2B] a bod zlomu kokaínu bol dvakrát vyšší ako bod zlomu sladkej vody [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Obrázok 2C]. Tieto zistenia na prvý pohľad naznačujú, že kokaín má vyššiu hodnotu v porovnaní s alternatívnou neodmeniteľnou odmenou. Ak si však môžu vzájomne vyberať výlučne tieto dve odmeny, rovnaké potkany, ktoré tvrdšie pracovali pre kokaín ako pre sladkú vodu v zozname PR, jednoznačne uprednostnili druhú oproti predchádzajúcej [od dňa 1 do 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Obrázok 3A]. Uprednostňovanie sladkej vody bolo zrejmé v prvý deň výberu a potom sa zvýšilo [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Schéma návrhu prvého experimentu.
Diferenčný PR reagujúci na kokaín a sacharín.
Porovnanie postupov posudzovania odmien.
Aby sme ďalej preskúmali pôvod tohto zdanlivého rozporu medzi postupmi posudzovania odmien, vypočítali sme pre každého jednotlivca rozdielny bod zlomu medzi vodou sladenou sacharínom a kokaínom, ktorá sa nazýva PR skóre. Pozitívne skóre PR znamená, že potkany pracovali viac pre sladkú vodu ako pre kokaín a záporné skóre PR naopak. Potom sme vyniesli jednotlivé skóre PR s individuálnymi skóre preferencie, merané podľa postupu výberu diskrétnych pokusov (pozri Analýza údajov v Materiály a metódy) a získal graf s ľahostajnými čiarami 2 sústredenými na 0, čím sa definovali kvadranty 4 (Obrázok 3B). Skóre pod horizontálnou indiferenčnou čiarou označujú jednotlivé potkany, ktoré uprednostňujú kokaín pred sladkou vodou (tj 5 z celkového množstva 29; 17.2%); Skóre vľavo od zvislej čiary naznačujú potkany, ktoré pracujú viac pre kokaín ako pre sladkú vodu (tj 65.5%). Je zrejmé, že väčšina jednotlivcov (65.5%; otvorené krúžky) bola behaviorálne nezhodná v rámci postupov posudzovania odmeny: v režime PR pracovali viac (alebo približne) kokaínu ako v prípade sladkej vody, ale pri výbere preferovali druhých pred prvými. Iba menšina jednotlivcov (34.5%; uzavreté kruhy) bola behaviorálna zhodná. Táto kvalitatívna analýza bola potvrdená lineárnou regresnou analýzou, ktorá ukazuje, že PR skóre bolo veľmi zlým, hoci významným prediktorom preferenčných skóre [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Rozpor vo výsledkoch medzi harmonogramom PR a výberovým postupom naznačuje, že tieto dva postupy posudzovania odmien nemeria úplne to isté. Predchádzajúci výskum naznačuje, že reakcia na kokaín podľa plánu PR by nielen odrážala hodnotu kokaínu, ale aj priamy stimulačný účinok akumulácie kokaínu na pracovný výkon alebo produkciu úsilia. [48]-[50], Tento posledný, na hodnote nezávislý účinok by mal viesť k systematickému nadhodnoteniu skutočnej hodnoty kokaínu v zozname PR. Všimnite si, že akumulácii kokaínu sa vo výberovom postupe zabráni rozmiestnením pokusov v intervaloch 10-min (pozri Materiály a metódy). Desať minút predstavuje čas potrebný na rozptýlenie stimulačného účinku plánovanej dávky kokaínu [21], Aby sa testovala táto hypotéza, boli 23 ďalšie potkany zo samostatných kohort 2 trénované rovnako, ako je opísané v predchádzajúcom experimente, s výnimkou toho, že PR plán bol modifikovaný nasledovne: po každej následnej odmene bolo pridané pevné oneskorenie 10 min. Počas každého oneskorenia po odmenení bola páka, ktorá bola k dispozícii, stiahnutá, aby nedošlo k zániku. Pridanie oneskorenia po odmene výrazne znížilo reakciu na kokaín, ale nie na vodu sladenú sacharínom, v porovnaní s predchádzajúcim experimentom bez oneskorenia [oneskorenie X Typ odmeny: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Obrázok 4A]. V dôsledku toho sa bod zlomu kokaínu znížil na úroveň porovnateľnú s bodom zlomu sladkej vody, ktorý zostal konštantný [oneskorenie X Typ odmeny: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Obrázok 4B]. Tento výsledok teraz naznačuje, že tieto dve odmeny by mali rovnakú hodnotu. Avšak opäť, keď sa rovnakým potkanom umožnilo zvoliť si kokaín alebo sladkú vodu, vyjadrili okamžitú a silnú preferenciu sladkej vody [odo dňa 1 do 6 boli skóre preferencie výrazne nad indiferenčnou čiarou; t(22)> 4.42, P<0.01]. Celkovo prvé dva experimenty neočakávane odhalili, že postup výberu je pre hodnotenie relatívnej hodnoty kokaínu citlivejší a spoľahlivejší ako plán PR, pričom druhý je selektívne skreslený v prospech kokaínu.
Účinky oneskorenia po odmeňovaní na reakciu PR na kokaín.
S cieľom definitívne vylúčiť mätúci účinok akumulácie kokaínu na hodnotenie jeho relatívnej hodnoty sa pri zániku v samostatnej skupine potkanov meral rozdiel v reakcii na kokaín a vodu sladenú sacharínom (n = 12). Tieto potkany predtým dostali počas obdobia 6 mesiacov 59 striedajúcich sa denných FR sedení pri podávaní kokaínu a sacharínu, po ktorých nasledovalo 40 striedajúcich sa denných PR sedení pri podávaní kokaínu a sacharínu, po ktorých nasledovalo 52 výberových sedení. Výsledkom bolo, že si sami podali 1296.7 ± 54.4 intravenóznych dávok kokaínu, čo zodpovedá 324.2 ± 13.6 mg kokaínu (čo zhruba zodpovedá 926 mg / kg). Počas testovania vyhynutia mali potkany po dobu 45 minút súbežný prístup k páke spojenej s kokaínom a k páke spojenej s vodou sladenou sacharínom, ale reakcia na ktorúkoľvek z nich nemala žiadny programový následok. Počas zániku je teda reakcia motivovaná podmienenou motivačnou hodnotou, ktorú každá páka predtým získala zo svojej pridruženej odmeny. V súlade s ich skóre preferencie pred vyhynutím [10.4 ± 5.2% výber kokaínu, t(11) = −7.60, P<0.01], ale nie ich skóre PR pred zánikom [hraničný bod kokaínu: 65.0 ± 7.8; bod zlomu sladkej vody: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], potkany horlivejšie reagovali na páku spojenú so sladkou vodou ako na páku kokaínu [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Obrázok 5A), najmä v priebehu prvých 3 min, kde rozdiel v reakcii na dve páky bol najvyšší [čas X typ odmeny: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Obrázok 5B]. Tento výsledok ukazuje, že keď sa vylúči priamy stimulačný účinok kokaínu, potkany sa viac snažia získať sladkú vodu ako kokaín.
Súčasné vyhynutie odpovede na kokaín a sacharín.
Spolu s predchádzajúcim výskumom [21], vyššie uvedená séria experimentov silne naznačuje, že pre väčšinu potkanov je hodnota odmeny intravenózneho kokaínu slabšia ako hodnota vody sladenej sacharínom. Nasledujúca séria experimentov bola zameraná na presnú kvantifikáciu veľkosti tohto rozdielu v hodnote odmien pomocou analýzy nákladov a efektov prispôsobenej výberu. Materiály a metódy). V týchto experimentoch boli potkany najskôr trénované na samopodávanie kokaínu alebo sacharínu v alternatívnych dňoch podľa FR1 rozvrhu zosilnenia, ako je opísané vyššie. Potom boli testované v postupe výberu diskrétnych pokusov počas najmenej 6 po sebe nasledujúcich dní, až do stabilizácie preferencie pre sladké (bez zvyšujúceho sa alebo klesajúceho trendu v nasledujúcich 3 po sebe nasledujúcich dňoch). V prvom experimente, ktorý zahŕňal potkany 11, sa po stabilizácii preferencie postupne zvyšoval počet reakcií potrebných na získanie sladkej vody (alebo nákladov) z 1 na 16-krát, ako v prípade kokaínu (stanovené na odozvy 2 za odmenu) až do obrátenia preferencie a teda identifikácia ľahostajnosti. Bod ľahostajnosti (alebo tiež niekedy nazývaný bodom subjektívnej rovnosti) zodpovedá relatívnym nákladom, za ktoré si potkany vyberú rovnakú odmenu rovnako (pozri pozri Materiály a metódy). Indikačné body poskytujú súvislú spoločnú metriku na meranie a porovnávanie hodnôt odmien tak odlišných, ako je intravenózny kokaín a sladká voda. Napríklad, ak je ľahostajnosť medzi kokaínom a sacharínom rovná X, potom je možné odvodiť, že hodnota kokaínu sa rovná hodnote sladkej vody, keď sú náklady na kokaín X-krát vyššie ako náklady na kokaín. Ako sa očakávalo, keď sa cena vody sladenej sacharínom zvýšila, potkany postupne presunuli svoju preferenciu na kokaín [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Obrázok 6A]. Pri najvyšších nákladoch (tj 16-krát oproti kokaínu) prakticky všetky potkany posunuli svoju preferenciu na kokaín (tj 10 z celkového počtu 11 potkanov, ktoré nepreferujú liečivá). Upozorňujeme, že počet dokončených výberových pokusov nebol ovplyvnený nákladmi na sacharín [F(4, 44) = 1.6, NS; Obrázok 6B]; To ukazuje, že posun v preferencii nebol ovplyvnený všeobecným poklesom výkonnosti. Podobné výsledky sa získali, keď sa relatívne náklady na sladkú vodu zvýšili spôsobom v rámci relácie [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Obrázok 6A, B], z čoho vyplýva, že sa potkany rozhodli na základe rýchleho pokusu o prehodnotenie dostupných možností. Dôležité je, že pri stanovení medzi reláciami aj v rámci relácie bol bod ľahostajnosti dosiahnutý, keď bolo úsilie potrebné pre sladkú vodu 7.8 (v rámci stanovenia relácie, R2 = 0.98, P<0.01) až 8.5 (stanovenie medzi reláciami, R2 = 0.99, P<0.01) krát vyššia ako v prípade kokaínu, ako sa odhaduje prispôsobením krivky percentuálnych údajov s normálnou funkciou sigmoidu (pozri Materiály a metódy). Tieto vysoké relatívne náklady naznačujú, že hodnota kokaínu je oveľa nižšia ako hodnota vody sladenej sacharínom. Nakoniec, aby sa ďalej kvantifikovala relatívna hodnota kokaínu, bol v rámci relácie meraný bod ľahostajnosti (alebo subjektívnej rovnosti) medzi kokaínom a sacharínom ako funkcia koncentrácie sacharínu (0.0016 – 0.2%) v ďalšej skupine (n = 10) potkanov. Ako sa dalo očakávať, krivka nákladov a efektov pre preferenciu sacharínu sa posúvala doprava so zvyšujúcimi sa koncentráciami sacharínu [koncentrácia sacharínu: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Obrázok 7A]. Výsledkom je ľahostajnosť (všetko R2 boli väčšie ako 0.96, P<0.01) medzi kokaínom a sacharínom lineárne stúpalo až na 8.3 s koncentráciou sacharínu [R2 = 0.988, P<0.01; Obrázok 7B]. Zvlášť zaujímavé bolo, že ľahostajnosť bola blízko 1 pri najnižšej koncentrácii sacharínu (tj 0.0016%), čo naznačuje, že v priemere sa hodnota intravenózneho kokaínu rovnala hodnote tejto nízkej koncentrácie u väčšiny potkanov.
Odhad relatívnej hodnoty kokaínu.
Odhad relatívnej hodnoty kokaínu ako funkcie koncentrácie sacharínu.
Aj keď veľká väčšina potkanov uprednostňuje sladkú vodu pred intravenóznym kokaínom, počas experimentov sme dôsledne zisťovali existenciu malej menšiny potkanov preferujúcich kokaín (tj výber kokaínu> 50% dokončených pokusov). Na odhad frekvencie potkanov preferujúcich kokaín sme vykonali retrospektívnu analýzu všetkých experimentov, ktoré sa uskutočnili v laboratóriu za posledných 5 rokov, vrátane väčšiny potkanov zo súčasnej série experimentov. Táto analýza ukazuje, že iba 16 potkanov z celkového počtu 184 (tj. 8.7%) uprednostňuje intravenózny kokaín pred vodou osladenou sacharínom. Na posúdenie vplyvu predchádzajúceho užívania kokaínu na frekvenciu potkanov preferujúcich kokaín sa pre každého jednotlivca počítalo celkové množstvo kokaínu, ktorý si podával sám, pred testovaním voľby. Toto množstvo sa pohybovalo od 0 do 486.8 mg (alebo približne 1388 mg / kg) a bolo rozdelené do 5 rovnakých intervalov (tj. Každý po 75 mg, s výnimkou posledného otvoreného intervalu), čím bolo definovaných 5 zvyšujúcich sa úrovní závažnosti predchádzajúceho užívania kokaínu. (Obrázok 8A). Frekvencia osôb, ktoré uprednostňujú kokaín, sa mierne, ale nie významne zvýšila, so závažnosťou predchádzajúceho užívania kokaínu [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] a zostal pod 15% (Obrázok 8B). Podobne, hoci preferencia sladkej vody sa mierne znížila so závažnosťou minulého užívania kokaínu, zjavne nedošlo k žiadnemu posunu v preferencii, a to ani pri najvyššom stupni závažnosti [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Obrázok 8C]. Takže bez ohľadu na to, aké ťažké je minulé podávanie kokaínu, uprednostňuje sa u potkanov preferencia kokaínu zriedkavo a výnimočne.
Účinky závažnosti minulého užívania kokaínu na výber kokaínu.
Dôležité je, že kokaínová preferencia u potkanov preferujúcich kokaín sa nedala pripísať iba nezaujatiu alebo averzii voči vode sladenej sacharínom, pretože počas pokusov na odbere sacharínu tieto potkany pili toľko ako väčšina ostatných krýs (0.28 ± 0.02 oproti 0.31 ±). 0.01 ml na prístup 20u). Na rozdiel od toho počas pokusov na odbere kokaínu potkany preferujúce kokaín reagovali oveľa rýchlejšie ako väčšina ostatných krýs na samoaplikujúce kokaín [16.0 ± 7.6 verzus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], čo naznačuje vyššiu aviditu voči lieku. Táto relatívna avidita pre kokaín u potkanov preferujúcich kokaín nebola spôsobená zvýšenou citlivosťou na psychomotorické účinky intravenózneho kokaínu [Skupina: F(1, 182) = 1.09, skupina x čas: F(9, 1638) = 1.72; Obrázok 9], merané po prvom odbere vzoriek kokaínu v priemere za posledné stabilné testovacie relácie 3. Nakoniec, aby sa lepšie určila sila preferencie kokaínu, podskupina potkanov preferujúcich kokaín (n = 3) s históriou tréningu FR1 (24 striedajúcich sa denných dávok kokaínu a sacharínu) a testovania výberu (36 denných sedení) bolo chronicky obmedzené na jedlo (tj. 85% ich telesnej hmotnosti voľných jedál) a povolené zvoliť si medzi kokaínom a sacharínom (0.2%) a potom medzi kokaínom a sacharózou (10%) - prírodným kalorickým cukrom. Cieľom substitúcie sacharínu sacharózou u potkanov s obmedzeným príjmom potravy bolo zvýšiť hodnotu a obsah sladkej vody zvýšením jej fyziologickej prospešnosti (tj úľavy od kalorickej potreby). V súlade s predchádzajúcim výskumom [51]sme v pilotnej štúdii ukázali, že potkany s obmedzeným stravovaním väčšinou uprednostňujú a tvrdšie pracujú na získaní sacharózy (5 – 20%) ako najvyššia koncentrácia testovaného sacharínu (0.2%) (Eric Augier a Serge Ahmed, nezverejnené údaje). Okrem toho v paralelnej podskupine potkanov s obmedzeným stravovaním, ktoré nie sú preferované pre lieky (n = 8, rovnaká skupina a anamnéza správania ako 3 vyššie uvedené potkany preferujúce kokaín), sacharóza posunula nadol aj doprava krivku efektu nákladov a efektov pre sladkú preferenciu pred kokaínom [Typ sladidla: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Obrázok 10A]. V dôsledku toho sa ľahostajnosť medzi týmito dvoma odmenami zvýšila z približne 5.5 na 10.6, čo naznačuje, že sacharóza plus potreba kalórií takmer zdvojnásobili hodnotu sladkej vody v porovnaní s kokaínom. Naopak, u potkanov preferujúcich kokaín sa sacharóza významne nezmenila uprednostňovaním kokaínu napriek potrebe kalórií [Druh sladidla: F(1, 2) = 15.43; Obrázok 10B].
Lokomócia vyvolaná kokaínom ako funkcia individuálnej preferencie.
Účinky potravinového obmedzenia na preferenciu kokaínu.
Diskusia
Na začiatku je potrebné výslovne uviesť niekoľko dôležitých znakov tejto série experimentov, aby sa zabránilo následnej zámene a / alebo nesprávnemu výkladu. Po prvé, s výnimkou posledného experimentu so sacharózou, potkany neboli počas experimentálneho testovania zbavené potravy ani vody, takže preferencia sladkej vody - alternatívna odmena bez liečiva - pred kokaínom uvedená tu, sa nedá pripísať hladu alebo smädu. Po druhé, v tejto štúdii boli potkany najskôr trénované na samopodávanie kokaínu a sladkej vody niekoľko dní pred tým, ako boli testované vo výberovom postupe. Toto počiatočné školenie jasne ukázalo, že potkany si samy podávajú intravenózne kokaín, ak nie je k dispozícii iná možnosť - ako to jasne dokazuje predchádzajúci výskum. [29], [31], [47], [52], Po tretie, v postupe pri výbere z nespojitých pokusov sa potkanom umožnilo zvoliť si kokaín alebo vodu sladenú sacharínom (tj výber bol vzájomne vylučujúci sa alebo buď / alebo). Výsledkom je, že výber jednej odmeny vylúčil alternatívnu odmenu, čo umožnilo jednotlivým potkanom vyjadriť svoju preferenciu. Inými slovami, výber jednej odmeny zodpovedal vzdaniu sa alternatívnej odmeny. Pokiaľ ide o náklady na príležitosti, náklady na výber jednej odmeny zodpovedali strate príležitosti získať druhú odmenu. Po štvrté, počet výberových pokusov bol obmedzený iba na 8 za deň, aby sa predišlo prípadnému mätúcemu účinku saturácie rozdielov v odmeňovaní pri hodnotení hodnoty odmeňovania. [53], V pilotnej štúdii sme však zistili, že zvýšenie počtu denných výberových pokusov až na 40 nemalo významný vplyv na sladké preferencie (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin a Serge Ahmed, nepublikované výsledky). Po piate, pokusy boli od seba vzdialené najmenej 10 min, aby sa znížil priamy anorexigénny účinok akumulácie kokaínu na požitie - účinok, ktorý by zjavne ovplyvnil výber v prospech kokaínu, ako sa uvádza v inom výskume. [54]. Ako je tu znázornené, toto opatrenie bolo nadbytočné, pretože väčšina potkanov sa spontánne rozhodla nepokračovať v užívaní kokaínu. Upozorňujeme, že samotný skúšobný odstup nie je príčinou relatívneho nezáujmu potkanov o kokaín. Ak nie je k dispozícii iná možnosť, potkany si samy podávajú kokaín s nútenými interdávkovými intervalmi 10 minút alebo dokonca dlhšími [21], [55], A konečne, jednotková dávka kokaínu testovaná v sérii experimentov opísaných vyššie (tj 0.25 mg na infúziu) je mierna až vysoká dávka, ktorá sa v predchádzajúcom výskume u potkanov značne používala. [29], [38], [56], Ako sa uvádza v predchádzajúcej štúdii, väčšina potkanov naďalej uprednostňovala vodu sladenú sacharínom, aj keď sa jednotková dávka kokaínu zvýšila 6-násobne, od 0.25 po subkonvulzívnu dávku 1.5 mg. [21], Dôležité je, že nedostatok účinkov kokaínu na sladké preferencie sa tiež pozoroval po rozšírenom užívaní drog a zvyšovaní príjmu, čo naznačuje, že maximálna hodnota kokaínu je nižšia ako hodnota sladkej vody. [21], Tieto zistenia vysvetľujú, prečo sa zvyšok tejto diskusie zameriava na relatívnu hodnotu kokaínu nezávisle od jeho dávky.
Celkovo a so zreteľom na vyššie uvedené informácie táto štúdia ukazuje, že bez ohľadu na to, aké ťažké bolo v minulosti pri podávaní kokaínu, veľká väčšina potkanov ľahko a takmer úplne upustí od užívania kokaínu, aby sa zapojili do inej prospešnej činnosti, ktorá je biologicky nepodstatná (tj pitie voda sladená nekalorickým sladidlom nie je nevyhnutná pre rast, prežitie a / alebo reprodukciu). Iba malá menšina potkanov, s menej ako 15% pri najvyššom stupni závažnosti minulého užívania kokaínu, kokaín naďalej užíva, napriek možnosti iného výberu. Dôležité je, že týchto niekoľko potkanov naďalej uprednostňovalo kokaín, aj keď mali hlad a ponúkali prírodný cukor (tj sacharózu), ktorý by mohol zmierniť ich potrebu kalórií, čo je správanie, ktoré pripomína závislosť od drog (tj pokračujúce užívanie drog na úkor iných dôležitých aktivít). alebo povolania). Naopak, rýchla, samočinne iniciovaná abstinencia od užívania kokaínu u veľkej väčšiny potkanov silne naznačuje, že hodnota intravenózneho kokaínu je slabšia, ako sa pôvodne predpokladalo. Na podporu tejto interpretácie systematická analýza nákladov a účinkov u týchto krýs odhalila, že kokaín má nízku hodnotu v rebríčku s hodnotami blízkymi najnižšej koncentrácii sladkej vody. Táto hédonická pozícia sa môže vizualizovať v jedinom grafe, ktorý predstavuje distribúciu ľahostajných bodov zodpovedajúcich rôznym alternatívam kokaínu testovaným v tejto sérii experimentov (Obrázok 11). Nízka hodnota kokaínu vysvetľuje, prečo podmienená stimulačná hodnota páky spojenej s kokaínom, meraná počas vyhynutia, zostáva relatívne nízka, napriek viac než 1000 opakovanému podaniu kokaínu z tejto páky. Slabá relatívna hodnota intravenózneho kokaínu môže tiež vysvetľovať, prečo v predchádzajúcej štúdii nebolo zrejme 6-násobné zvýšenie dávky kokaínu (z 0.25 na maximum 1.5 mg) dostatočné na to, aby sa uprednostnila kokaín, a to ani po rozšírenom prístupe k kokaínu. samospráva [21], Napokon môže tiež prispieť k vysvetleniu, prečo študovať preferencie kokaínu, je často potrebné zvýšiť náklady na alternatívnu odmenu [57], [58], Napríklad v niekoľkých nedávnych štúdiách na opiciach boli náklady na kokaín (tj. FR10) oveľa nižšie ako náklady na jedlo (tj. FR100), čím sa uprednostňovala preferencia kokaínu. [57], [58], Ako je uvedené tu, keď sú náklady na sladkú vodu oveľa vyššie ako náklady na kokaín, potkany uprednostňujú kokaín.
Poloha kokaínu na hodnotovom rebríku potkanov.
Tento model výsledkov (tj abstinencia kokaínu u väčšiny potkanov, preferencia kokaínu u niekoľkých potkanov) by sa mohol interpretovať ako dôkaz odolnosti a zraniteľnosti voči závislosti od kokaínu. [16], Konkrétne by to mohlo naznačovať, že iba menšina potkanov by bola zraniteľná voči tejto poruche u veľkej väčšiny odolných, tj u jedincov, ktorí si nemôžu konštitutívne vyvinúť závislosť ani po rozsiahlom užívaní drog. V štandardných experimentálnych nastaveniach, ktoré nemajú inú možnosť ako užívanie drog, by si odolné potkany užívali kokaín iba v predvolenom nastavení iných možností. Ich správanie by bolo „iba očakávanou reakciou“ na neobvyklú situáciu (tj nedostatok výberu alebo príležitosti) a nemusí nevyhnutne odrážať základnú dysfunkciu súvisiacu so závislosťami. [16], Interpretácia, pokiaľ ide o odolnosť a zraniteľnosť voči závislostným mapám, dobre súvisí s tým, čo vieme o epidemiológii drogových závislostí vo všeobecnosti a najmä o závislosti od kokaínu. Po prvé, medzi všeobecnou populáciou vo veku 15 - 54 rokov asi 12 - 16% z tých, ktorí niekedy vyskúšali kokaín, pokračuje v rozvoji závislosti od kokaínu. [59], [60], Po druhé, medzi užívateľmi kokaínu, ktorí sa nedávno začali objavovať, len menšina (od 4 do 16% v závislosti od vybraného modelu latentnej triedy) sa stane závislou od kokaínu v priebehu 24 mesiacov po začatí užívania kokaínu. [61], Celkovo tieto epidemiologické nálezy ukazujú, že veľká väčšina užívateľov ľudského kokaínu sa nakoniec nestane závislou od drogy, čo je záver, ktorý je zjavne v súlade so vzorcom voľby kokaínu pozorovaným u potkanov. Je však potrebné poznamenať, že interpretácia týchto zistení, pokiaľ ide o odolnosť voči závislosti od kokaínu, je chúlostivá a v súčasnosti zďaleka nejasná. Je možné, že väčšina používateľov kokaínu si nevyvíja závislosť, nie preto, že sú odolní, ako sa tu predpokladalo, ale iba preto, že kokaín nepoužívali dostatočne extenzívne (napr. Z dôvodu nevhodného nastavenia). V ideálnom prípade je potrebné medzi týmito dvoma možnosťami najprv selektívne identifikovať ľudí, ktorí niekedy vyskúšali kokaín, tých, ktorí ho užili vo veľkej miere, a potom odhadnúť, koľko z nich je odolných voči závislosti od kokaínu (tj nevyvinuli závislosť napriek rozsiahlemu užívaniu kokaínu). ,
Snáď najbližší, kto by sa mohol dostať k tomuto epidemiologickému ideálu, bol v starom, aj keď stále platnom, epidemiologickom prieskume užívateľov heroínu Lee Robinsom a spolupracovníkmi. [62], [63], Z tohto prieskumu vyplynulo, že veľká väčšina vietnamských veteránov (asi 90%), ktorí heroín užívali vo Vietname dlhodobo, a to dokonca do tej miery, že sa stali fyzicky závislými, okamžite a trvalo zastavila užívanie heroínu po návrate z vojny. [62]. Iba menšina jednotlivcov (tj asi 10%) pokračovala v užívaní heroínu po vojne. Pre vojakov počas vojny vo Vietname bolo málo príležitostí a užívanie heroínu bolo lacným a ľahko dostupným spôsobom, ako „znesiteľný“ život v službe ”,“ spríjemniť ”a tiež pravdepodobne vyrovnať sa s vojnovým stresom. [62], V dôsledku toho vojaci pravdepodobne používali heroín v predvolenom nastavení iných odmeňovacích alebo odbytových aktivít, a nie preto, že stratili moc na kontrolu užívania drog. Táto interpretácia vysvetľuje, prečo napriek chronickému a ťažkému užívaniu heroínu a dôkazom fyzickej závislosti toľko veteránov (tj 90%) zastavilo užívanie heroínu po návrate domov. Preto aj napriek chronickej a vysokej spotrebe heroínu zostala väčšina vojakov odolná voči závislosti na heroíne. Ako už bolo uvedené vyššie, v súčasnosti neexistuje žiadny ekvivalentný dôkaz odolnosti voči závislosti od kokaínu po chronickom a ťažkom užívaní kokaínu u ľudí. Existujú však možné dôkazy o odolnosti voči chovaniu závislému na chronických dopaminergných liekoch pri Parkinsonovej chorobe. [64], [65], Aby sa kompenzovala ireverzibilná strata dopamínových neurónov stredného mozgu v dôsledku neurodegenerácie, pacienti s Parkinsonovou chorobou dostávajú chronické substitučné dopamínové terapie vrátane dopamínového prekurzora levodopy a priamych agonistov dopamínu. V priebehu tejto chronickej liečby sa u niektorých z týchto pacientov nakoniec vyvinie nadmerné užívanie dopaminergných liekov, napriek závažným motorickým a nemotorickým vedľajším účinkom [64], Tento syndróm sa často nazýva syndróm dysregulácie dopamínu a v súčasnosti sa predpokladá, že je podobný stavu drogovej závislosti. [65], V súčasnosti sa odhaduje, že tento syndróm sa vyskytuje iba u malej menšiny pacientov chronicky liečených substitučnými terapiami dopamínom (tj menej ako 10%), čo naznačuje, že zostávajúca väčšina je pravdepodobne odolná voči tomuto syndrómu napriek dlhoročnému užívaniu dopaminergných liekov. ,
Hypotéza, že u potkanov, rovnako ako u ľudí, by sa na kokaíne, dokonca aj po extenzívnom užívaní drog, stala závislá iba od užívateľov kokaínu, predtým dospeli k iným výskumníkom iný prístup. [66], [67], Aj keď je tento prístup inovatívny a zaujímavý, platnosť tohto prístupu by sa však mala posudzovať opatrne. Bola založená na kruhovej štatistickej metóde, ktorá a priori a ľubovoľne obmedzuje maximálnu možnú frekvenciu potkanov s chovaním závislým na menej ako 33%. Konkrétne sa za jednotlivca považovalo, že predstavuje špecifické kritérium podobné závislosti (napr. Zvýšený bod zlomu pre kokaín v štandardnom postupe PR), ak jeho skóre pre toto kritérium bolo nad 66th percentil distribúcie. Je zrejmé, že takáto frekvenčne závislá metóda identifikácie na začiatku predpokladá, že návykové správanie môže ovplyvniť iba menšinu potkanov s vopred určenou maximálnou frekvenciou 33%. Pridaním ďalších kritérií závislých od frekvencie by sa táto frekvencia mohla ďalej znižovať iba úmerne stupňu korelácie medzi vybranými kritériami. Ak je teda použitá, môže táto metóda identifikovať iba niekoľko potkanov s adícívnym správaním. Skutočnosť, že už z koncepčného hľadiska nemôže umožniť iný výsledok, vzbudzuje obavy týkajúce sa jeho platnosti pri objektívnom meraní frekvencie potkanov, ktoré sú odolné alebo náchylné na správanie podobné závislosti. Na rozdiel od toho tu uvádzaná metóda selekcie založená na výbere nestanovuje svojvoľne a vopred limit na maximálnu možnú frekvenciu potkanov preferujúcich kokaín. V zásade by táto frekvencia mohla dosiahnuť 100%. Skutočnosť, že pozorovaná maximálna frekvencia bola oveľa nižšia (tj ∼15%), mohla skôr objektívne preukázať, ako predpokladať, že závislosť od kokaínu ovplyvňuje iba menšinu jednotlivcov z mora odolných. Z metodického hľadiska by teda tu opísaný postup výberu mohol slúžiť ako spoľahlivé sito na závislosť od kokaínu: vylúčil by väčšinu odolných potkanov a ponechal by si len niekoľko potkanov, ktoré sú potenciálne závislé od kokaínu. [16], Na podporu platnosti tejto metódy výberu založenej na výbere nedávna laboratórna štúdia na ľuďoch ukázala, že keď si vyberú kokaín a peniaze, užívatelia kokaínu s diagnózou závislosti na DSM si vyberajú kokaín častejšie ako narkomani dlho. - užívatelia kokaínu bez ohľadu na množstvo dostupných peňazí [68].
Súčasné zistenia majú niekoľko potenciálnych dôsledkov pre budúci výskum zvieracích modelov drogovej závislosti. Po prvé, predchádzajúci výskum neurobiológie závislosti od drog nerozlišoval medzi zvieratami s extenzívnym užívaním kokaínu menšinu, ktorá je náchylná na závislosť od väčšiny, ktorá je odolná [16], V dôsledku toho je ťažké interpretovať zmeny mozgu spojené s rozsiahlym užívaním kokaínu a ich význam pre neurobiológiu závislosti od kokaínu je neistý. V skutočnosti, keďže sa zdá, že odolné zvieratá predstavujú veľkú väčšinu, je pravdepodobné, že mnohé z týchto zmien mozgu nepredstavujú neurobiologické koreláty závislosti, ale skôr iné, možno normálne, neuroplastické prispôsobenia sa novému, výstižnému a jedinečnému zážitku z opakovaného užívania kokaínu. , Jedným zo spôsobov, ako objasniť túto dôležitú otázku v budúcom neurobiologickom výskume, by bolo systematické porovnanie a porovnanie menšiny zraniteľných potkanov s odolnou väčšinou. Takéto porovnania by skutočne mohli priniesť bezprecedentné pohľady na neurobiologické dysfunkcie, o ktorých sa predpokladá, že sú základom závislosti od kokaínu. Po druhé, ďalším súvisiacim dôsledkom súčasných zistení je ich relevantnosť k predklinickým modelom samopodania kokaínu pre vývoj liekov na liečenie závislosti od kokaínu. Napriek mnohým nádejam a sľubom má experimentálny výskum zvieracích modelov drogovej závislosti doteraz len mierny translačný dopad. Tento výskum identifikoval veľa potenciálnych farmakologických cieľov, ale neúčinne liečil závislosť od kokaínu [69], Preto je jednoznačne potrebné viac na zlepšenie prediktívnej platnosti predklinických modelov samoaplikácie pri vývoji liekov na závislosť. V tejto súvislosti môžu skríningové lieky na ich schopnosť znižovať výber kokaínu v malej podskupine potkanov, ktoré uprednostňujú kokaín, lepšie predpovedať svoju terapeutickú účinnosť u ľudí závislých od kokaínu.
Jedným z pôvodných cieľov tejto štúdie bolo potvrdiť slabšiu hodnotu kokaínu, odhadovanú pri postupe výberu diskrétnych pokusov, s použitím klasického PR plánu. Paradoxne sme zistili, že hoci väčšina potkanov dáva prednosť pred sladkou vodou pred intravenóznym kokaínom, napriek tomu tvrdo pracuje na získaní tej druhej. Povrchne tento výsledok pripomína dobre zdokumentovaný jav „zvratu preferencií“ vo výskume hospodárskeho rozhodovania u ľudí (tj subjekty uprednostňujú ekonomickú možnosť, ktorú pri nezávislom hodnotení hodnotia menej) [70], Ďalšie skúmanie však ukázalo, že tento zdanlivý paradox je výsledkom selektívnej predpojatosti v PR programe samoinjekcie kokaínu. Na rozdiel od bodu zlomu sladkej vody, ktorý závisí iba od hodnoty tejto odmeny, bod zlomu kokaínu závisí od dvoch nezávislých účinkov: hodnoty odmeny plánovanej dávky kokaínu a priameho stimulačného účinku akumulácie kokaínu na pracovný výkon alebo produkciu úsilia [48], [50], Ak sa tento posledný, na kokaíne nezávislý účinok závislý od hodnoty, minimalizuje znížením akumulácie kokaínu pri pokusoch s núteným odstupom, bod zlomu kokaínu sa značne zníži, čo je nález, ktorý je v súlade s predchádzajúcim výskumom opíc. [49], [71], Dôležité je, že prístup k rozstupom sladkej vody nemal podobný vplyv. Bod zlomu kokaínu, meraný v štandardnom PR programe, teda poskytuje skreslené nadhodnotenie hodnoty kokaínu, čo čiastočne vysvetľuje zjavnú nezrovnalosť s výberovým postupom. Je možné, že pri viacnásobných PR pokusoch (tj viac ako 10 min.) By sa bod zlomu kokaínu mohol znížiť pod hranicu sladkej vody - predpoveď, ktorá si vyžaduje ďalší výskum. Táto selektívna zaujatosť pravdepodobne tiež vysvetľuje, prečo je bod zlomu kokaínu všeobecne oveľa vyšší ako bod zlomu iných nestimulačných drog (napr. Heroínu; nikotínu), ktoré sú u ľudí rovnako alebo dokonca viac návykové ako kokaín u ľudí. [72]-[74]. Táto séria experimentov teda neočakávane odhaľuje, že štandardný plán PR je selektívne skreslený v prospech kokaínu, a preto je menej vhodný ako postup výberu na posúdenie jeho relatívnej hodnoty. Napriek tomu tu stojí za zmienku, že hoci táto štúdia demonštruje dôležitosť stimulačných vlastností kokaínu pri veľmi vysokých hraničných hodnotách kokaínu, ktoré sa zvyčajne dosahujú v štandardnom harmonograme PR, ľudia majú tendenciu samy si podávať kokaín v podobnom nadmernom režime s relatívne krátkymi intervalmi medzi postupnými dávkami. Možno je teda pre niektoré výskumné otázky najpodstatnejšie študovať krátky interval medzi dávkami samopodania u potkanov, aj keď výsledný hraničný bod odráža zosilňujúce aj stimulačné účinky.
Nakoniec, napriek mnohým výhodám, metóda výberu totožnosti jednotlivcov, ktorí sú zraniteľní alebo odolní voči drogovej závislosti, má aj určité potenciálne obmedzenia. Možno najdôležitejším obmedzením je, že nedostatok drogových preferencií sám o sebe nie je vždy dostatočný dôkaz na vylúčenie závislosti od kokaínu. Napríklad v prípade závislosti od polysubstancie preferencia jednej látky nevylučuje závislosť od druhej látky. Znamená to len to, že jedna závislosť je silnejšia ako druhá. Ak by v tejto štúdii boli potkany závislé od sladkej vody aj od kokaínu, potom by sladká preferencia naznačovala iba to, že závislosť od sladkej vody je silnejšia ako závislosť od kokaínu. Stále však existujú dôkazy o závislosti na potrave a cukre u zvierat aj u ľudí [75]-[78], je nepravdepodobné, že by závislosť na sladkej vode a kokaíne vysvetľovala vzorec výberu kokaínu uvádzaný tu. V predchádzajúcej štúdii sa potkany s extenzívnym užívaním kokaínu presunuli do sladkej vody iba za dva dni a potom, čo vypili menej ako 5 ml sladkej vody. [21], Zdá sa veľmi nepravdepodobné, že by väčšina potkanov mohla byť tak rýchlo závislá na sladkej vode a po takej nízkej spotrebe. Okrem toho nedávny odhad na ľuďoch naznačuje, že závislosť od potravín, podobne ako závislosť od kokaínu, by ovplyvnila iba menšinu ľudí [76], Nakoniec a všeobecnejšie je potrebné pri interpretácii súčasných zistení vziať do úvahy, že samotná preferencia pravdepodobne tiež nie je dostatočný dôkaz na vyvodenie stavu závislosti. Počíta sa aj s príležitostnými nákladmi alebo negatívnymi dôsledkami spojenými s preferenciou. Napríklad, ak niekto preukáže, že samice potkanov systematicky uprednostňujú svoje šteniatka pred kokaínom, tak by sa táto preferencia správne nepovažovala za prejav závislosti. Materské preferencie pre šteňatá sú normálnym očakávaným správaním u samíc potkanov a súvisiace vzdanie sa užívania kokaínu nepredstavuje veľké náklady. Naopak, ak by len málo samíc potkanov uprednostňovalo kokaín na úkor dobrých životných podmienok a / alebo prežitia ich mláďat, potom by bolo možné založiť taký výklad takého uprednostňovania ako možného dôkazu správania podobného závislosti. [79]-[81], V tomto prípade sú príležitostné náklady pomerne vysoké, pretože vedú k zníženiu biologickej zdatnosti. V tejto štúdii sa uprednostňovalo užívanie kokaínu so zníženým blahobytom, pretože pretrvával aj vtedy, keď boli potkany hladné a ponúkali prírodný cukor (tj sacharózu), ktorý by mohol zmierniť ich potrebu kalórií. Pretrvávanie preferencie kokaínu napriek vysokému podielu silne naznačuje stav závislosti.
Materiály a metódy
Vyhlásenie o etike
Všetky experimenty sa uskutočňovali v súlade s inštitucionálnymi a medzinárodnými normami starostlivosti a používania laboratórnych zvierat [zákon o zvieratách UK (Scientific Procedures), 1986; a súvisiace usmernenia; smernica Rady Európskych spoločenstiev (86 / 609 / EHS, 24 november 1986) a francúzske smernice týkajúce sa používania laboratórnych zvierat (décret 87 – 848, 19 október 1987)]. Všetky experimenty boli schválené Výborom veterinárnych služieb Gironde, číslo dohody B-33-063-5, 13, jún 2006.
Predmety
Naivné, mladé dospelé osoby (2 mesiace a pol staré na začiatku experimentov), samce potkanov Wistar (n = 83, Charles River, Francúzsko) dokončili túto štúdiu. Potkany boli chované v skupinách po dvoch alebo troch a boli udržiavané v svetle (cyklus 12 h reverzného svetla a tmy) a viváriu s kontrolovanou teplotou (22 ° C). Všetky testovania správania sa uskutočnili počas tmavej fázy cyklu svetlo-tma. Jedlo a voda boli v domácich klietkach voľne dostupné, pokiaľ nie je uvedené inak. Jedlo pozostávalo zo štandardnej potravy pre potkany A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francúzsko), ktorá obsahovala 60% uhľohydrátov (prevažne kukuričný škrob), 16% bielkovín, 12% vody, 5% minerálov, 3% tuku a 4% celulózy. Nebol pridaný žiadny syntetický ani rafinovaný cukor.
Zariadenie
Na všetky tréningy správania a testovanie správania (Imétronic, Francúzsko) bolo použitých dvanásť rovnakých operačných komôr (30 × 40 × 36 cm). Všetky komory boli umiestnené ďaleko od miestnosti s kolóniami v slabo osvetlenej miestnosti. Boli jednotlivo uzavreté v drevených skriniach vybavených reproduktorom s bielym šumom (45 ± 6 dB) na tlmenie zvuku a odsávací ventilátor na vetranie. Každá komora mala mriežkovú podlahu z nehrdzavejúcej ocele, ktorá umožňovala zhromažďovanie odpadu v odnímateľnej miske obsahujúcej kukuričné piliny. Každá komora bola tvorená dvoma nepriehľadnými ovládacími panelmi na pravej a ľavej strane a dvoma priehľadnými stenami z plexiskla na zadnej a prednej strane (predná strana zodpovedá vstupu / výstupu z komory). Každý ovládací panel obsahoval automaticky zatiahnuteľnú páku namontovanú na stredovej čiare a 7 cm nad mriežku. Ľavý ovládací panel bol tiež vybavený výsuvnou, valcovou výlevkou v tvare valca, 9.5 cm vľavo od páky a 6 cm nad mriežkou. Okruh lickometer umožňoval monitorovanie a zaznamenávanie olizovania. Dióda bieleho svetla (1.2 cm OD) bola namontovaná 8.51cm nad každú páku (od stredu diódy). Každá komora bola tiež vybavená dvoma injekčnými pumpami umiestnenými zvonku, na hornej časti skrine. Jedna injekčná pumpa bola ovládaná ľavou pákou a dodávaná voda sladená s roztokom sacharínu do pitnej rúry cez silastickú hadičku (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Druhá pumpa bola riadená pravou pákou a dodával liekový roztok cez Tygonovu hadičku (Cole Parmer) pripojenú prostredníctvom jednokanálového kvapalinového otočného čapíka (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) k konektoru kanyly (Plastics One, Roanoke, VA) ) na zadnej strane zvieraťa. Rúrka Tygon bola chránená pružinou z nehrdzavejúcej ocele (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francúzsko), ktorá bola zavesená v strede komory z výkyvného konektora popruhu. Vertikálne pohyby zvieraťa boli kompenzované pomocou zariadenia na vyvažovanie hmotnosti a kladky.
chirurgia
Anestetizované potkany [chloral hydrát (500 mg / kg, ip, JT Baker, Holandsko) alebo zmes xylazínu (15 mg / kg, ip, Merial, Francúzsko) a ketamínu (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francúzsko )] boli chirurgicky pripravené pomocou sistických katétrov (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) v pravej krčnej žile, ktoré vychádzali z kože v strede chrbta asi 2 cm pod lopatkami. Po chirurgickom zákroku sa katétre denne prepláchli 0.15 ml sterilného antibiotického roztoku obsahujúceho heparinizovaný soľný roztok (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francúzsko) a ampicilín (Panpharma, Francúzsko). Keď bolo podozrenie na únik katétra, priechodnosť katétra sa skontrolovala intravenóznym podaním etomidátu (1 mg / kg, Braun Medical, Francúzsko), krátkodobo pôsobiaceho bezbarbiturátového anestetika. Behaviorálne testovanie sa začalo 7 - 10 dni po operácii.
Plán s pevným pomerom
Potkany predtým neliečené operantom a liečivom sa trénovali podľa schémy 1 (FR1) s fixným pomerom sacharidov a kokaínu na striedavé denné sedenia, šesť dní v týždni. Pri sacharínových reláciách sa páka spojená so sacharínom rozšírila, aby sa označil začiatok relácie a aby sa signalizovala dostupnosť sacharínu; druhá páka zostala zasunutá. Jedna páka, ktorá zatlačila na predĺženú páku, bola odmenená prístupom 20-u k vode sladenej s 0.2% sodnou soľou sacharínu dodávanou v susednom nápojovom pohári a iniciovala súbežné časové obdobie 20-u signalizované rozsvietením tága-svetla nad pákou. Počas časového limitu nemala reakcia nijaké naplánované následky. Prvé 3 s prístupom k sladkej vode z každého 20u, nápojový pohár bol automaticky naplnený sladkou vodou; počas nasledujúcich 17ov sa na požiadanie dobrovoľným olizovaním získali ďalšie objemy sladkej vody (približne 0.02 ml na olizovanie 10). Upozorňujeme, že prístup 20ov k sladkej vode je krátky. Ak majú potkany voľný prístup k sladkej vode, môžu piť takmer nepretržite počas 20 - 30 minút pred dosiahnutím sýtosti (Magalie Lenoir a Serge Ahmed, nepublikované pozorovania). Pri reláciách s kokaínom sa páka spojená s kokaínom rozšírila na označenie začiatku relácie a na signalizáciu dostupnosti kokaínu; páka spojená so sacharínom zostala zatiahnutá. Jedna páka, ktorá zatlačila na predĺženú páku, bola odmenená jednou intravenóznou dávkou 0.25 mg kokaínu v objeme 0.15 ml dodávaného cez 4 s a iniciovala súbežné časové obdobie 20-u signalizované rozsvietením tága-svetla nad pákou. , Počas časového limitu nemala reakcia nijaké naplánované následky. Dávka kokaínu bola široko používaná v predchádzajúcom výskume samopodania kokaínu, vrátane nášho vlastného výskumu. Relácie sa skončili potom, čo potkany získali maximum 30 sacharidov alebo kokaínových odmien alebo 3 h uplynulo.
Program progresívneho pomeru
Po tréningu podľa harmonogramu FR boli potkany testované podľa schémy s lineárnym progresívnym pomerom (PR), pri ktorej sa sacharín alebo kokaín podávali samy pri striedaní denných sedení, šesť dní v týždni. Všetky experimentálne podmienky boli rovnaké ako podmienky použité v zozname FR s tým rozdielom, že požiadavka na odpoveď alebo náklady boli v rámci relácie zvýšené o konštantný prírastok 3 po každej sladkej alebo kokaínovej odmene (tj. 1, 4, 7, 10 ...). PR relácie ukončené po uplynutí 30 min bez odmeny alebo po uplynutí 4 h. Po stabilizácii výkonnosti prestali relácie PR pre väčšinu potkanov do 3 h (tj viac ako 90%). Bod zlomu bol definovaný ako posledná splnená požiadavka na odpoveď a zodpovedal celkovému počtu odmien získaných počas relácie PR.
Postup výberu diskrétnych skúšok
Potkanom sa umožnilo vybrať si počas niekoľkých po sebe nasledujúcich denných sedení medzi pákou spojenou s kokaínom (páka C) a pákou spájanou s vodou sladenou sacharínom (páka S) na základe postupu pri výbere z nespojitých pokusov. Každá relácia denného výberu pozostávala z diskrétnych pokusov 12, rozmiestnených 10 min a rozdelených do dvoch po sebe nasledujúcich fáz, odberu vzoriek (testy 4) a výberu (testy 8). Počas odberu vzoriek sa každá skúška začala predložením jednej páky v tomto alternatívnom poradí: C - S - C - S. Páka C bola predstavená ako prvá, aby sa zabránilo prípadnej averzii averzii chuti a negatívnym efektom kontrastného účinku vyvolaného liečivom. Ak potkany odpovedali v rámci 5 min na dostupnej páke, boli odmenené zodpovedajúcou odmenou (tj. 0.25 mg kokaín bol podaný intravenózne alebo prístup 20u k vode sladenej s 0.2% sacharínom, ako je opísané vyššie). Dodanie odmien bolo signalizované zatiahnutím páky a 40-ovým svetlom tága nad touto pákou. Ak potkany neodpovedali v priebehu 5 min, páka sa stiahla a nebola poskytnutá žiadna tága alebo odmena. Počas odberu vzoriek sa teda potkanom umožnilo samostatne vyhodnotiť každú odmenu pred uskutočnením výberu. Pri výbere sa každá skúška začala súčasným predložením oboch pák S a C. Potkany si museli vybrať jednu z dvoch pák. Pri výbere bola dodávka odmien signalizovaná stiahnutím oboch pák a 40-ovým svetlom tága nad vybranou pákou. Ak potkany neodpovedali na ktorúkoľvek páku v priebehu 5 min, obidve páky sa stiahli a nebola dodaná žiadna tága alebo odmena. Požiadavka na odpoveď každej odmeny bola nastavená na 2 po sebe idúce reakcie, aby sa predišlo náhodnému výberu. Reakcia na alternatívnu páku pred splnením požiadavky na odozvu ju resetuje. Resetovanie reakcií sa však vyskytlo len zriedka.
Kvantitatívne hodnotenie relatívnej hodnoty kokaínu: stanovenie medzi reláciami
Po stabilizácii preferencie (tj bez zvyšujúcich sa alebo klesajúcich trendov počas nasledujúcich dní 3) sa postupne zvyšoval počet reakcií alebo nákladov potrebných na získanie vody sladenej sacharínom - preferovaná odmena - medzi reláciami z 1 na 16 krát, ako je cena kokaínu, ktorá zostal konštantný (tj 2 odpovede na odmenu). Cieľom bolo dosiahnuť posun v preferencii na meranie bodu ľahostajnosti (alebo subjektívnej rovnosti) medzi odmenami 2. Každá úroveň nákladov bola testovaná najmenej po sebe idúce relácie 5, a to až do stabilizácie výkonnosti výberu. Bod ľahostajnosti medzi odmenami 2 bol odhadnutý tak, že sa krivka (priemerná cena za skupinu) zodpovedala normálnej (tj trojparametrickej) sigmoidnej funkcii (nelineárne regresie najmenších štvorcov, Sigmaplot 2002, verzia 8.02). Na prispôsobenie krivky boli údaje vyjadrené v percentách voľby kokaínu s maximom stanoveným na 100%. Graficky ľahostajnosť teda zodpovedá relatívnym nákladom na alternatívu, pri ktorej krivka prechádza cez ľahostajnosť 50%.
Kvantitatívne hodnotenie relatívnej hodnoty kokaínu: stanovenie v rámci relácie
Po stabilizácii preferencie sa relatívne náklady na sladkú vodu - preferovaná odmena - postupne zvyšovali spôsobom v rámci relácie pri každom výbere skúšok 4. V prvej analýze nákladov a efektov v rámci relácie, ktorá sa vykonala na rovnakých potkanoch po analýze medzi reláciami, sa vykonalo celkom 16 samostatných pokusov zodpovedajúcich úrovniam 4 nákladov na sladkú vodu: 1, 4, 8 a 16 násobok nákladov na kokaín v tejto objednávke. Vo všetkých následných analýzach nákladových efektov v rámci relácie každá denná relácia pozostávala zo skúšok odberu vzoriek 4, ako v štandardnom postupe, po ktorých nasledovali skúšania so samostatným výberom 20, ktoré zodpovedajú úrovniam relatívnych nákladov 5: 1, 2, 4, 8 a 16. násobok nákladov na kokaín v tomto poradí. Inak boli experimentálne podmienky rovnaké ako pri štandardnom postupe výberu. Pre každú testovanú premennú (napr. Koncentrácia sacharínu) sa potkany testovali najmenej po sebe idúce relácie 5 a až do stabilizácie krivky nákladov a efektov v rámci relácie. Bod ľahostajnosti medzi kokaínom a sladkou vodou bol odhadnutý pomocou krivky, ako je opísané vyššie.
Retrospektívna analýza frekvencie u osôb preferujúcich kokaín
Počas posledných 5 rokov sa testovalo vo výberovom postupe opísanom vyššie spolu s 184 potkanmi, ktoré patria do kohorty nezávislých od 13, aspoň počas nasledujúcich 5 po sebe nasledujúcich denných relácií až do stabilizácie správania (tj 3 po sebe nasledujúcich relácií s viac ako 50% dokončených výberových pokusov [ rozsah: 58 až 100%; medián: 100] a bez klesajúcich alebo zvyšujúcich sa trendov v preferenčnom skóre; pozri tiež analýzu údajov). Údaje od niektorých z týchto potkanov boli uverejnené inde [21], aj keď nie v tejto forme (tj frekvencie) a nie ako funkcia predchádzajúceho užívania kokaínu. Tieto potkany mali pred výberovým testom širokú škálu anamnézy kokaínu v histórii, od žiadneho predchádzajúceho vystavenia až po predĺženú expozíciu po podaní kokaínu. Výsledkom bolo, že množstvo samostatne podaného kokaínu sa pohybovalo od 0 do 486 mg (alebo približne 1388 mg / kg) a definované úrovne závažnosti 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Potom sme odhadli frekvenciu potkanov preferujúcich kokaín tak, že sme pre každý stupeň závažnosti spočítali počet jedincov s preferenčným skóre pod 0 (tj. Výber kokaínu> 50% pokusov počas 3 stabilných sedení; pozri Analýza údajov).
Drogy
Hydrochlorid kokaínu (Coopération Pharmaceutica Française, Francúzsko) sa rozpustil v 500-ml sterilných vreckách 0.9% NaCl a udržiaval sa pri laboratórnej teplote (21 ± 2 ° C). Dávky liečiva boli vyjadrené ako hmotnosť soli. Sacharín sodný (Sigma-Aldrich, Francúzsko) alebo sacharóza (Sigma-Aldrich, Francúzsko) sa rozpustil v vodovodnej vode pri izbovej teplote (21 ± 2 ° C). Sladké roztoky sa každý deň obnovovali.
Analýza dát
Hladina ľahostajnosti medzi vodou sladenou sacharínom (alebo sacharózou) a kokaínom sa bežne normalizovala na 0 pri postupe voľby samostatných pokusov. Skóre vyššie ako 0 indikovalo preferenciu alternatívnej liečby bez drog (tj. Výber tejto odmeny> 50% z dokončených výberových skúšok), zatiaľ čo skóre pod 0 naznačovalo preferenciu kokaínu (tj výber tejto odmeny> 50% z ukončených výberových skúšok). V harmonograme PR skóre zodpovedá skóre rozdielu v hraničných hodnotách medzi alternatívou nedrogovej liečby a kokaínom. U osôb so skóre PR medzi −3 a +3 (tj, čo zodpovedá rozdielu veľkosti jedného kroku v rozvrhu PR3) sa považovalo, že pri oboch druhoch odmien pracujú rovnako. Štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou programu Statistica, verzia 7.1 (Statsoft, Inc Francúzsko).
Poďakovanie
Ďakujeme Anne Fayoux a Stephane Lelgouach za starostlivosť o zvieratá, Pierre Gonzalez za technickú pomoc, Marie-Hélène Bruyères za administratívnu pomoc, Christian Darrack za jeho pomoc pri získavaní údajov a Alain Labarriere za pomoc v domácnosti. Ďakujeme tiež Dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem a Kevin Freeman za ich pripomienky k predchádzajúcemu návrhu a pr. Bernard Bioulac a Michel Le Moal za všeobecnú podporu. Na záver ďakujeme obom anonymným recenzentom za ich premyslené a konštruktívne pripomienky.
poznámky pod čiarou
Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú konkurenčné záujmy.
financovania: Táto práca bola podporená grantmi od Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) a Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Financovatelia nemali žiadnu rolu v koncepcii štúdií, zhromažďovaní a analýze údajov, rozhodovaní o publikovaní alebo príprave rukopisu.
Referencie
1. Dackis CA, Gold MS. Nové koncepcie závislosti na kokaíne: hypotéza vyčerpania dopamínu. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawin FH. Závislosť od kokaínu: psychológia a neurofyziológia. Science. 1991, 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Redish AD. Závislosť ako výpočtový proces prebehol hrozné. Science. 2004, 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Scientific American. 1982, 246: 128-141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Ako môže drogová závislosť pomôcť pochopiť obezitu? Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Závislosť od drog ako asociatívna porucha učenia závislá od dopamínu. Eur J Pharmacol. 1999, 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variabilita subjektívnych reakcií na kokaín: počiatočné skúsenosti študentov vysokých škôl. Addict Behav. 1993, 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Posilnenia z prvých skúseností s drogami môžu predpovedať neskoršie návyky na drogy a / alebo závislosť: výsledky týkajúce sa kávy, cigariet, alkoholu, barbiturátov, malých a veľkých trankvilizérov, stimulantov, marihuany, halucinogénov, heroínu, opiátov a kokaín. Závisí od alkoholu. 1983, 11: 147-165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektívne reakcie na počiatočné skúsenosti s kokaínom: skúmanie motivačno-senzibilizačnej teórie zneužívania drog. Addiction. 2006, 101: 713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuálne rozdiely v subjektívnej odpovedi na fajčený kokaín u ľudí. Am J Zneužívanie drog. 2000, 26: 591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M., a kol. Páčilo sa a túžilo po drogových a iných drogových výhodách u aktívnych užívateľov kokaínu: dotazník STRAP-R. J. Psychopharmacol. 2010, 24: 257-266. [Článok bez PMC] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, a kol. Predpoveď posilňujúcich reakcií na psychostimulanty u ľudí pomocou hladín receptora dopamínu D2 v mozgu. Am J Psychiatry. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, a kol. Receptory DA D2 v mozgu predpovedajú zosilňujúce účinky stimulancií u ľudí: replikačná štúdia. Synapsie. 2002, 46: 79-82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Kokaín zosilnené správanie u potkanov: účinky veľkosti zosilnenia a veľkosti fixného pomeru. J Pharmacol Exp Ther. 1968, 161: 122-129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Nerovnováha medzi dostupnosťou liekov za drogy a inými drogami: hlavný rizikový faktor závislosti. Eur J Pharmacol. 2005, 526: 9-20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev v tlači; 2010. Validačná kríza na zvieracích modeloch závislosti od drog: Okrem neusporiadaného užívania drog smerom k drogovej závislosti. [PubMed]
17. Týždne JR. Experimentálna závislosť od morfínu: metóda automatických intravenóznych injekcií u potkanov bez obmedzenia. Science. 1962, 138: 143-144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Dopyt po potrave a kokaíne u potkanov Fischer a Lewis. Behav Neurosci. 2009, 123: 165-171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Základná hodnota kokaínu a potravy u potkanov: testy exponenciálneho modelu dopytu. Psychofarmakológia (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Dopyt po kokaíne a jedle v priebehu času. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 91: 209-216. [Článok bez PMC] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzívna sladkosť prevyšuje odmenu kokaínu. PLoS One. 2007, 2: e698. [Článok bez PMC] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv cocaine self-podať u potkanov: účinky nrugrug alternatívne zosilňovače na získanie. Psychofarmakológia (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Súčasne dostupný zosilňovač nrugrug zabraňuje získaniu alebo zníženiu udržania správania zosilneného kokaínom. Psychofarmakológia (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Podávanie kokaínu, kanabisu a heroínu v ľudskom laboratóriu: výhody a úskalia. Addict Biol. 2009, 14: 9-21. [Článok bez PMC] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Účinky zvýšenia rozsahu alternatívneho zosilňovača na výber liečiva pri postupe výberu podľa nespojitých skúšok. Psychofarmakológia (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Vplyv alternatívneho zosilňovača na samopodávanie kokaínu u ľudí. Life Sci. 1994, 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Správanie sa zachováva ukončením rozvrhu samopodania kokaínu. Science. 1979, 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmeny dopaminergného a glutamatergického prenosu pri indukcii a expresii senzibilizácie v správaní: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychofarmakológia (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Prechod zo stredného na nadmerné užívanie drog: zmena v hédonickej hodnote. Science. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Zvýšená motivácia k vlastnému podávaniu kokaínu po zvýšení príjmu kokaínu. Neuroreport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Hľadanie drog sa stáva kompulzívnym po dlhodobej samo-podávaní kokaínu. Science. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. K modelu relapsu lieku: hodnotenie platnosti postupu obnovenia. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [Článok bez PMC] [PubMed]
33. Kalivas PW. Hypotéza glutamátovej homeostázy závislosti. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 561-572. [PubMed]
34. Šalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiológia relapsu po hľadaní heroínu a kokaínu: prehľad. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, pozri RE. Príspevky dlhodobej a podmienenej expozície voči kokaínu k zvýšenému obnoveniu hľadania kokaínu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Rozšírený prístup k samovoľnému podaniu kokaínu zvyšuje opätovné uvedenie liečiva do pôvodného stavu, ale nie senzibilizáciu správania. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Účinky rozšíreného prístupu k vysokým a nízkym dávkam kokaínu na samoaplikáciu, obnovenie vyvolané kokaínom a hladiny mRNA v mozgu u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Oddelenie psychomotorickej senzibilizácie od nutkavej spotreby kokaínu. Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 563-571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Eskalácia užívania drog. In: Olmstead MC, redaktor. Neurometódy: živočíšne modely drogovej závislosti. Humana press, Inc. Zväzok v tlači; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Prednosť pre kvalitatívne odlišné zosilňovače. J Exp Anal Behav. 1971, 16: 375-380. [Článok bez PMC] [PubMed]
41. Miller HL. Hladonové škálovanie v holubovi založené na zhode. J Exp Anal Behav. 1976, 26: 335-347. [Článok bez PMC] [PubMed]
42. Hodos W. Progresívny pomer ako meradlo sily odmeny. Science. 1961, 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Schémy progresívneho pomeru v štúdiách samoaplikácie liečiva u potkanov: metóda na hodnotenie posilňujúcej účinnosti. J. Neurosciho metódy. 1996, 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Harmonogramy progresívneho pomeru dodávania liečiva v analýze samopodania lieku: prehľad. Psychofarmakológia (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Hodnotenie vokalizácie opíc Rhesus počas úlohy podľa vlastného výberu. PLoS One. 2009; 4: e7834. [Článok bez PMC] [PubMed]
46. Mazur JE. Voľba. In: Iverson IH, Lattal KA, redaktori. Techniky v behaviorálnych a nervových vedách: Experimentálna analýza správania, časť 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. str. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptácia. Inkubácia kokaínovej túžby po stiahnutí. Nature. 2001, 412: 141-142. [Článok bez PMC] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Účinky kokaínu na reakciu na etanol alebo sacharózu podľa progresívneho pomeru. Behav Pharmacol. 2002, 13: 157-162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Vplyv trvania časového limitu na posilňovaciu silu kokaínu hodnotenú podľa harmonogramu progresívneho pomeru u opíc rhesus. Behav Pharmacol. 2008, 19: 743-746. [Článok bez PMC] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Progresívny pomerový plán ako model na štúdium psychomotorickej stimulačnej aktivity liekov u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Pozitívne pozitívne kontroly požívacieho správania. Chuti do jedla. 2001, 36: 79-83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Získanie iv podania amfetamínu a kokaínu u potkanov ako funkcia dávky. Psychofarmakológia (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Zníženie príjmu heroínu v paviánoch ekonomickým obmedzením. Pharmacol Biochem Behav. 1980, 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Správanie pri výbere u opíc rhesus: kokaín verzus potrava. Science. 1978, 201: 534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Účinky obmedzenia dávky a prístupu na periodicitu kokaínového podávania u potkanov. Závisí od alkoholu. 1993, 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologický dôkaz hedonickej allostázy spojenej s eskalujúcim sa užívaním kokaínu. Nat Neurosci. 2002, 5: 625-626. [PubMed]
57. Negus SS. Rýchle vyhodnotenie voľby medzi kokaínom a potravinami u opíc rhesus: účinky environmentálnych manipulácií a liečby d-amfetamínom a flupentixolom. Neuropsychofarmakologie. 2003, 28: 919-931. [PubMed]
58. Negus SS. Účinky trestu na výber medzi kokaínom a jedlom u opíc rhesus. Psychofarmakológia (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Porovnávacia epidemiológia závislosti od tabaku, alkoholu, kontrolovaných látok a inhalantov: Základné zistenia z Národného prieskumu komorbidity. Experimentálna a klinická psychofarmakológia. 1994, 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Posúdenie závislosti od kokaínu a iných drog v bežnej populácii: prístup „gated“ verzus „ungated“. Závisí od alkoholu. 2008, 93: 227-232. [Článok bez PMC] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Existujú epidemiologické dôkazy na podporu myšlienky, že syndróm závislosti od kokaínu sa objaví krátko po začiatku užívania kokaínu? Neuropsychofarmakologie. 2006, 31: 2055-2064. [Článok bez PMC] [PubMed]
62. Robins LN. Šiesta prednáška o pamätníku Thomasa Jamesa Okeyho. Rýchle zotavenie vietnamských veteránov zo závislosti na heroíne: náhoda alebo bežné očakávania? Závislosť. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Užívanie drog americkou armádou prinútilo mužov vo Vietname: sledovanie ich návratu domov. Am J Epidemiol. 1974, 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M a kol. Chronická dopaminergná stimulácia pri Parkinsonovej chorobe: od dyskinéz po poruchy kontroly impulzov. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Syndróm dopamínovej dysregulácie pri Parkinsonovej chorobe. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dôkazy o návykovom správaní u potkanov. Science. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Vysoká impulzivita predpovedá prechod na nutkavé užívanie kokaínu. Science. 2008, 320: 1352-1355. [Článok bez PMC] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Zneužívanie kokaínu verzus závislosť od kokaínu: samopodávanie kokaínu a farmakodynamická odpoveď v ľudskom laboratóriu. Závisí od alkoholu. 2010, 106: 28-37. [Článok bez PMC] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Vývoj farmakoterapie pre drogovú závislosť: prístup Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8: 500-515. [Článok bez PMC] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Rámec rozhodnutí a psychológia výberu. Science. 1981, 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, a kol. Posilnenie sily nového dopamínového transportného ligandu: farmakodynamické a farmakokinetické mechanizmy. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 303: 211-217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiológia drogovej závislosti. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktori. Neuropsychofarmakológia: piata generácia pokroku. Philadelphia: Lippincott Williams a Wilkins; 2002. str. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prevalencia závislosti od nikotínu definovanej DSM / ICD. Závisí od alkoholu. 2006, 85: 91-102. [PubMed]
74. Nutt D, kráľ LA, Saulsbury W, Blakemore C. Vývoj racionálneho rozsahu na hodnotenie škodlivých účinkov drog na možné zneužitie. Lancet. 2007, 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz závislosti od cukru: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32: 20 – 39. [Článok bez PMC] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Predbežné potvrdenie stupnice škôl Yale Food Addiction. Chuti do jedla. 2009, 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Túžba po jedle a „závislosť od potravín“: kritický prehľad dôkazov z biopsychosociálneho hľadiska. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 3-14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Potravinová závislosť u ľudí. J Nutr. 2009, 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porovnanie dvoch pozitívnych stimulačných stimulov: mláďat a kokaínu v období po pôrode. Behav Neurosci. 2001, 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferencie pre komory súvisiace s kokaínom alebo šteňatami odlišujú inak behaviorálne identické samčie potkany po pôrode. Psychofarmakológia (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [Článok bez PMC] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, a kol. Stimulačný vzhľad kokaínu počas popôrodného obdobia samice potkana. Psychofarmakológia (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [Článok bez PMC] [PubMed]
;
