Aktivácia mGluR5 v nucleus accumbens nie je nevyhnutná pre sexuálne správanie alebo krížovú senzibilizáciu amfetamínových odpovedí sexuálnymi skúsenosťami (2016)

Neuropharmacology. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002

Džbány KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.

abstraktné

Prírodné odmeny a psychostimulanty spôsobujú podobnú nervovú plasticitu v nucleus accumbens (NAc). Okrem toho sexuálne skúsenosti u samcov potkanov spôsobujú zvýšenú pohybovú aktivitu a preferenciu podmieneného miesta (CPP) indukovanú d-amfetamínom (amph). Posledná menovaná závisí od obdobia abstinencie od sexuálnej odmeny. V tejto štúdii bola testovaná úloha aktivácie mGluR5 v NAc na expresiu párenia a krížové senzibilizačné účinky sexuálnych skúseností. Najskôr infúzie intra-NAc antagonistov mGluR5 MPEP (1 alebo 10 μg / μL) alebo MTEP (1 μg / μL) 15 minút pred párením počas 4 denných sedení nemali žiadny vplyv na sexuálne správanie samcov potkanov. Následne boli títo sexuálne skúsení muži po jednom týždni abstinencie od sexuálnej odmeny testovaní na amph-indukovanú pohybovú aktivitu a CPP. Zahrnutí boli navyše sexuálne naivní muži, ktorí dostávali infúzie MPEP, MTEP alebo vehikula pred 4 dennými manipulačnými sedeniami. Krížovej senzibilizácii lokomócie alebo CPP nezabránil antagonizmus NAc mGluR5 počas získavania sexuálnych skúseností. Namiesto toho sexuálne naivné zvieratá, ktoré dostávali antagonisty NAc mGluR5 bez párenia, demonštrovali senzibilizované amph-indukované lokomočné reakcie a zvýšenú CPP na úrovni sexuálne postihnutých mužov. Nakoniec sme ukázali, že sexuálne skúsenosti spôsobili predĺženú reguláciu proteínu mGluR5 v NAc v závislosti od abstinencie od sexuálneho správania. Spoločne tieto objavy naznačujú, že aktivácia mGluR5 v NAc nie je nevyhnutná na expresiu párenia, ale že redukcia proteínu mGluR5 vyvolaná skúsenosťami môže prispieť ku krížovej senzibilizácii amfových reakcií sexuálnymi skúsenosťami a abstinenciou.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: amfetamín; Behaviorálna senzibilizácia; Prednostné nastavenie miesta; glutamát; Odmena; proteín mGluR

PMID: 26946431

DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002


 

DISKUSIA

Ukázalo sa, že drogy zneužívania a prirodzené odmeny, vrátane sexuálneho správania samcov potkanov, nielen že aktivujú prekrývajúce sa oblasti mozgu (Balfour a kol., 2004; Frohmader a kol., 2010b), ale tiež využívajú podobné mediátory neuroplasticity a mechanizmy, ktoré spôsobujú neuroplasticitu. zmeny správania (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Podávanie psychostimulantu spôsobuje akútny nárast extracelulárneho glutamátu v NAc (Del Arco a kol., 1999; Gray a kol., 1999; Reid a Berger, 1996), zatiaľ čo opakovaný kokaín spôsobuje zníženie bazálnych hladín glutamátu (Baker et al. al., 2003, Madayag et al., 2007, McFarland et al., 2003).

Glutamát alebo mGluR5 agonisti aktivujú mGluR5 a spúšťajú výraznú a rýchlu desenzibilizáciu mGluR5, ktorá zahŕňa down-reguláciu mGluR5 (Dhami a Ferguson, 2006; Gereau a Heinemann, 1998). Opakovaný kokaín plus predĺžené obdobie abstinencie (ale nie až po dni 1) spôsobuje zníženie expresie mGluR5 v striate a v dôsledku toho zníženie skupiny extracelulárneho glutamátu sprostredkované 1 mGluR

Bolo navrhnuté, že znížené hladiny glutamátu predstavujú kompenzačnú reakciu na opakovanú expozíciu a že znížená aktivita mGluR5 by zmiernila účinky uvoľňovania glutamátu vyvolaného liečivom, ktoré by inak mohli vyvolať senzibilizované reakcie vyvolané stimulom (Kalivas et al., 2009). Zdá sa, že existuje podobnosť medzi sexuálnymi skúsenosťami a opakovanými psychostimulanciami, ktoré spôsobujú potenciálne kompenzačné zníženie hladiny mGluR5 v NAc. Okrem toho tento pokles receptorov mGluR5 so sexuálnym prežitím je časovo korelovaný so senzitizovanými reakciami na psychostimulanciá a sexuálne stimuly (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Najmä účinky sexuálnej skúsenosti na senzibilizáciu amph-CPP a na hladiny mGluR5 sú závislé od obdobia abstinencie a pretrvávajú s predĺženou abstinenciou (Pitchers et al., 2010a).

Oproti tomu účinky sexuálnej skúsenosti na lokomotorickú senzibilizáciu nie sú závislé od obdobia abstinencie a sú pozorované do jedného dňa po sexuálnom prežívaní. Redukcia proteínu mGluR5 môže teda prispievať k udržaniu lokomotorickej senzibilizácie vyvolanej pohlavím, ale je nepravdepodobné, že by bol počiatočným kauzálnym faktorom. Budúce štúdie sú potrebné na ďalšie skúmanie funkčného významu down-regulácie expresie mGluR5 po sexuálnej skúsenosti s receptorovou aktivitou a hladinami glutamátu.

Glutamátergická projekcia z mPFC do NAc a mGluR5 sa podieľa na opätovnom zavedení a vymiznutí liečiv Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas a kol., 2005; Knackstedt a kol., 2014). Ukázalo sa, že mGluR5 je kritický pre kokainerelované reakcie prostredníctvom použitia mGluR5 KO myší. MGluR5 KO myši samo nepodávajú kokaín, ani nevykazujú žiadne zmeny v lokomotorickej aktivite vyvolané kokaínom (Chiamulera et al., 2001). Systémové podávanie antagonistu mGluR5 MPEP znižuje kokaínové, morfínové a nikotínové vlastné podávanie a následné správanie pri hľadaní liečiva (Aoki a kol., 2004; Chiamulera a kol., 2001; Kumaresan a kol., 2009; Popik a Wrobel, 2002; Tessari; et al., 2004). Naviac stimuláciou mGluR5 v NAc je potencované obnovenie indukované cue

Naopak, MPEP neovplyvňuje vývoj alebo expresiu potravinového CPP (Herzig et al., 2005). V tomto čase sme nemerali antagonizmus mGluR5 v čase expresie senzitizovanej lokomotorickej aktivity indukovanej amfétiou alebo amférickej odmeny. Súčasná štúdia ukazuje, že antagonizmus mGluR5 počas sexuálneho prežívania neblokoval účinky sexuálneho zážitku na amférické reakcie. Manipulácia s receptorovou aktivitou v čase testovania amférových reakcií, skôr než počas vývoja, by lepšie koordinovala väčšinu experimentov s drogami zneužívania a mohla by ukázať účinok u zvierat so sexuálnym ochorením.

V súhrne, naše výsledky naznačujú, že antagonizmus mGluR5 aktivity v NAc nenarušuje ani sexuálne správanie, ani blokuje dlhodobé účinky sexuálneho zážitku a abstinencie na senzibilizované amférické reakcie. Samotné podávanie antagonistu mGluR5 bez sexuálneho správania však spôsobuje senzibilizovanú lokomotorickú aktivitu vyvolanú amfétiou a zvýšenú kompenzovanú amférickú odmenu, čo napodobňuje účinky sexuálneho zážitku. Nakoniec sa ukázalo, že sexuálny zážitok, po ktorom nasledovala dlhotrvajúca abstinencia od sexuálnej odmeny, spôsobil výraznú down-reguláciu hladín proteínov mGluR5 v NAc, čo zase potenciálne prispieva k krížovo senzibilizujúcim účinkom sexuálneho zážitku a abstinencie.