KOMENTÁRE: Štúdia ukazuje neuroplastické a behaviorálne zmeny v odmeňovaní okruhu môže vzniknúť zo sexuálnej aktivity. Medzi ne patrí rast neurónových vetiev a silnejšia reakcia na lieky. Prírodné zosilňovače a liečivá majú ako obvykle podobné účinky na mozog.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatria. 2010 Môže 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Oddelenie anatómie a bunkovej biológie, Schulichova lekárska škola a stomatológia, Univerzita v západnom Ontáriu, Londýn, Ontário, Kanada.
Abstrakt
POZADIE: Prirodzená odmena a drogy zneužívania sa zbiehajú v mezolimbickom systéme, kde drogy zneužívania indukujú neuronálne zmeny. Tu sme testovali plasticitu v tomto systéme po prirodzenej odmene a následnom vplyve na reakcie na drogy.
METÓDY: Určili sa účinky sexuálneho zážitku u samcov potkanov na behaviorálnu senzibilizáciu a preferenciu kondicionovaného miesta spojenú s d-amfetamínom (AMPH) a Golgi-impregnovanými dendritmi a chrbtami buniek nucleus accumbens (NAc). Okrem toho bol testovaný vplyv abstinencie od sexuálneho správania u skúsených mužov na tieto parametre.
Výsledky: Po prvé, opakované sexuálne správanie vyvolalo senzibilizovanú lokomotorickú odozvu k AMPH v porovnaní so sexuálne naivnými kontrolnými jedincami pozorovanými 1, 7 a 28 dní po poslednom párení. Po druhé, sexuálne skúsení zvieratá vytvorili preferované miesto preferencie pre nižšie dávky AMPH ako pohlavne naivné samce, čo svedčí o zvýšenej hodnote odmeny AMPH. Nakoniec, Golgiho-Coxova analýza preukázala zvýšený počet dendritov a spinov v NAc jadre a shell so sexuálnym zážitkom. Posledné dve zmeny boli závislé od obdobia abstinencie 7-10 dní.
Závery: Sexuálna skúsenosť vyvoláva funkčné a morfologické zmeny v mezolimbickom systéme podobné opakovanej expozícii psychostimulanciám. Okrem toho abstinencia od sexuálneho správania po opakovanom párení bola nevyhnutná pre zvýšenú odmenu za lieky a dendritické altány neurónov NAc, čo naznačuje, že strata sexuálnej odmeny môže tiež prispieť k neuroplasticite mezolimbického systému. Tieto výsledky naznačujú, že niektoré zmeny v mezolimbickom systéme sú spoločné pre prirodzenú a drogovú odmenu a mohli by zohrávať úlohu vo všeobecnom posilňovaní.
Copyright 2010 Spoločnosť biologickej psychiatrie. Vydavateľ Elsevier Inc. Všetky práva vyhradené.
ÚVOD
Mesolimbický dopamínový (DA) systém, pozostávajúci z dopaminergných neurónov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) s projekciami do jadra accumbens (NAc) a mediálneho prefrontálneho kortexu (mPFC), hrá rozhodujúcu úlohu v motivačných a odmeňovacích aspektoch správania vrátane agresia (1), kŕmenie (2-7), pitie (8), párenie (9-11) a sociálnej väzby (12-13). Lieky zneužívania sa zbiehajú na mesolimbickom DA systéme (14-15). Opakované podávanie liekov môže naviac indukovať neuronálne zmeny v týchto cestách, ktoré zase hrajú predpokladanú úlohu pri zvyšovaní náchylnosti k relapsu drog alebo pri prechode od užívania drog k drogovej závislosti (16-18). Účinky správania rpodávanie epeated liečiva zahŕňa senzitizovanú lokomotorickú odpoveď na psychostimulanty a opiáty (19-21), zvýšená podmienená odmena za lieky (22-24) Zzvýšená operatívna odpoveď na podnety spojené s predchádzajúcim príjmom lieku (25). Opakované podávanie liekov vedie k dlhodobým zmenám v dendritickej morfológii a hustote chrbtice v celom mesolimbickom obehu.t (16, 26-31)a indukuje zmeny génovej expresie (32-35). Nakoniec opakované podávanie lieku mení synaptickú silu na excitačných a inhibičných synapsiach na dopamínových neurónoch stredného mozgu (36-41) a neurónov v NAc (42-44). V súčasnosti nie je jasné, či sa podobné zmeny v mezolimbickom systéme vyskytujú pri opakovanom vystavení prirodzeným odmenám. Určenie, či sa takéto zmeny prekrývajú s drogami zneužívania alebo sú pre ne jedinečné, môže viesť k lepšiemu pochopeniu bunkových mechanizmov, ktoré sú základom rozdielov medzi normálnym posilňovaním odmien a kompulzívnym hľadaním určitej odmeny.
Podpora hypotézy, že stimuly iné ako lieky môžu spôsobiť neuronálne zmeny v mezolimbickom systéme, sú zistenia, že stresujúce stimuly aktivujú dopamínové systémy (45-47a vyvolať senzibilizáciu psychomotorickej stimulácie (21, 48-50) a relapsu v modeloch \ t51-54). Niekoľko štúdií však skúmalo, či prirodzené odmeňovanie môže priniesť aj funkčné zmeny v systéme DA (6, 55-56). Preto bola hypotéza testovaná, že mužská sexuálna skúsenosť spôsobuje neuronálne zmeny v mezolimbickom DA systéme prostredníctvom analýzy účinkov sexuálneho zážitku na lokomotorickú senzibilizáciu, podmienenú preferenciu miesta a morfológiu dendritov NAc neurónov., Okrem toho sme predpokladali, že obdobie abstinencie od sexuálneho správania (sexuálna odmena) je rozhodujúce pre začiatok týchto zmien, na základe nedávnych pozorovaní, že abstinencia od liekov zohráva kľúčovú úlohu vo vývoji nervovej plasticity spojenej s opakovanou expozíciou lieku (40, 57-59).
METÓDY
zver
Dospelé samce potkanov Sprague Dawley (210 – 250 gramov) sa získali od firmy Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) alebo Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) a boli umiestnené v klietkach Plexiglas s tunelovými rúrkami. Muži boli počas experimentov ustajnení v pároch rovnakého pohlavia (experimenty 2-5), s výnimkou experimentu 1, v ktorom boli samci chovaní jednotlivo na začiatku štúdie. Teplotne regulovaná kolónia sa udržiavala na cykle 12 / 12 hr light dark s dostupným jedlom a vodou podľa chuti okrem testovania správania. Stimulačné samice (210 – 220 gramov) na relácie párenia boli bilaterálne ovariektomizované a dostali subkutánny implantát obsahujúci 5% estradiol benzoátu a 95% cholesterolu. Sexuálna vnímavosť bola vyvolaná podaním 500 μg progesterónu v 0.1 ml sezamovom oleji približne 4 hodín pred testovaním. Všetky postupy boli schválené výbormi pre starostlivosť o zvieratá a ich používanie na univerzite v Cincinnati a University of Western Ontario a boli v súlade s usmerneniami NIH a CCAC, ktoré sa týkajú výskumu na stavovcoch.
Liečba drogami
D-Amfetamín (AMPH) sulfát (Sigma, St. Louis, MO) bol rozpustený v sterilnom 0.9% fyziologickom roztoku (SAL). Zvieratá dostávali dávky AMPH v rozmedzí 0.5-5.0 mg / kg telesnej hmotnosti, počítané na základe voľnej bázy, v objeme 1mL / kg telesnej hmotnosti. Kontrolné zvieratá dostali SAL. Všetky injekcie boli podávané subkutánne počas prvej polovice svetelnej fázy (2 – 6 hodín po rozsvietení svetiel), bezprostredne pred umiestnením do behaviorálneho aparátu.
Testovanie lokomotorickej aktivity
Lokomotorická aktivita bola meraná s použitím komôr navrhnutých lokomotorickou aktivitou (LAC), modelovaných podľa komôr navrhnutých Segalom a Kuczenskim (60). Lokomotorická aktivita bola meraná s použitím fotonosného poľa 16x16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) a vyjadrené ako crossovery za minútu (y). Zakríženie bolo zaznamenané zakaždým, keď zviera vstúpilo do niektorej z "aktívnych zón" v komore, znázornených ako tieňované oblasti v Obrázok 1A (61).
Testovanie sexuálneho správania
Vo všetkých experimentoch boli pohlavne naivné samce potkanov náhodne rozdelené do skupín, ktoré buď získali sexuálny zážitok, alebo zostali naivné. Na základe skúseností sa všetky párovacie testy uskutočnili v prvej polovici tmavej fázy (3 – 8 hodín po zhasnutí svetiel) pri slabom červenom svetle. Zvieratá, ktoré zostali sexuálne naivné, sa s nimi zaobchádzalo a boli umiestnené v tých istých miestnostiach ako pohlavne skúsení samci, preto boli vystavení podobným úrovniam narušenia, novosti životného prostredia a vzdialeným ženským zápachom ako skúsené zvieratá. Pre všetky experimenty boli skupiny pohlavne skúsených samcov porovnané so sexuálnym zážitkom (na základe počtu ejakulácií a latencií na ejakuláciu a intrúziu počas posledného párenia).
experiment 1
Experimenty 1 a 2 využili rôzne paradigmy na testovanie účinkov prerušovaného párenia a prostredia. V experimente 1, zvieratá v sexuálne skúsených skupinách dostávali intermitentné párovacie sedenia 5 s odstupom 3 – 4 od seba, počas ktorých sa párili v domácich klietkach s receptívnymi samicami pre 3 kopulačné série (vrátane ejakulácie) alebo 60 minút, podľa toho, čo nastalo skôr. Zvieratá, ktoré dokončili viac ako päť kumulatívnych sérií boli považované za sexuálne skúsených. Sexuálne naivné zvieratá nedostali partnerky. Jeden týždeň po poslednej relácii párenia sa sexuálne skúsení a naivní zvieratá rozdelili do skupín, ktoré dostávali AMPH (0.5 mg / kg) alebo SAL pre celkom štyri skupiny (Naïve Amphetamine: NA; Skúsený amfetamín: EA; Naïve Saline: NS; Skúsený fyziologický roztok: ES, n = 6 každý).
experiment 2
Tento experiment sa líšil od experimentu 1 tromi spôsobmi: 1. Zvieratá sa pripájali k jednej ejakulácii počas nasledujúcich dní; 2. Zvieratá sa párili v tej istej klietke, v ktorej dostali AMPH (v LAC); 3. Lokomotorická aktivita po AMPH bola analyzovaná v troch rôznych časoch po sexuálnom zážitku. Sexuálne skúsení zvieratá dostávali 7 po sebe idúce denné párenie v LACs a lokomotorická aktivita bola zaznamenávaná počas 15 minút medzi umiestnením do LAC a zavedením samice. Sexuálne naivné zvieratá sa umiestnili do LAC na sedem po sebe nasledujúcich sedení bez párenia. Deň nasledujúci po poslednom párení (deň 8 experimentu) sa zvieratá umiestnili do LAC bezprostredne po injekcii AMPH (0.5 mg / kg) alebo SAL (Naïve Amphetamine: NA; Skúsený amfetamín: EA; Naïve Saline: NS; a skúsený soľný roztok: ES, n = 8-9 každý) a lokomotorická aktivita. Zvieratá sa testovali na LAC opäť jeden týždeň po poslednom párení (Day 14). Zvieratá, ktoré dostali AMPH v deň 8, dostali SAL v deň 14 a zvieratá, ktoré dostali SAL v deň 8, dostali AMPH v deň 14. Polovica naivných a skúsených zvierat bola usmrtená o jeden deň neskôr na extrakciu RNA (údaje nie sú uvedené v tejto správe). Jeden mesiac po záverečnom párení (Deň 35) zostávajúca polovica zvierat (Naïve, n = 8; Skúsený, n = 9) dostala AMPH a zaznamenala sa lokomotorická aktivita.
Analýza dát
Lokomotorická aktivita
Údaje sa zbierali v 3-minútových zásobníkoch pre 90 minút po injekcii AMPH alebo SAL. Výsledky sú znázornené ako priemer ± SEM pre každú skupinu a analyzovaný pomocou dvojcestnej ANOVA (experiment 1, experiment 2 dní 8 – 14: faktory: sexuálny zážitok, liečba liekmi) alebo jednosmerná ANOVA (experiment 2 deň 35 a aktivita pred párením, faktor: sexuálny zážitok). Post-hoc porovnania sa uskutočňovali pomocou Fisherových LSD testov s významnosťou nastavenou na hodnotu p <0.05.
Testovanie podmieneného miesta (CPP)
Zariadenie
CPP sa uskutočňoval v trojkomorovom prístroji (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA), ktorý sa skladal z dvoch väčších vonkajších komôr (28 × 22 × 21cm), ktoré boli rozlíšiteľné vizuálnymi a hmatovými narážkami oddelenými malým centrálnym priehradka (13 × 12 × 21cm). Prístroj bol vybavený foto-lúčmi na automatizovanú analýzu sledovania a merania pohybovej aktivity.
Kondicionovanie a testovanie
CPP kondicionovanie a testovanie sa uskutočnilo v prvej polovici svetelnej periódy. Uskutočnil sa predbežný test, aby sa určila počiatočná preferencia každého zvieraťa. Medzi časmi strávenými v každej komore neboli zistené žiadne významné rozdiely. Nasledujúci deň boli samce potkanov buď uzavreté do komory spárovanej s AMPH alebo do komory spárovanej s SAL po dobu 30 minút. Potkani dostali nasledujúci deň opačnú liečbu protizávažným spôsobom. Posledný deň bol vykonaný posttest, ktorý bol procedurálne identický s testom.
experiment 3
Zvieratá v sexuálne skúsených skupinách dostávali 5 po sebe idúce denné párenie v testovacích klietkach. Deň 1 bol priradený k prvému dňu párenia. Kontrolné samce zostali sexuálne naivné, ale boli umiestnené do čistej testovacej klietky pre 1 hodinu každý deň počas 5 po sebe idúcich dní. Zvieratá boli rozdelené do skupín, ktoré dostávali rôzne dávky AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 alebo N5.0, n = 7-8 každý; Skúsenosti: E0, E0.5, E1.0, E2.5 alebo E5.0, n = 6 –9 každý). Pretest sa uskutočnil v deň 14, kondičný test v dňoch 15 a 16 a posttest v deň 17. Tento plán povolil 10 dní abstinencie od sexuálneho správania pred kondicionovaním.
experiment 4
Sexuálne skúsení muži získali sexuálny zážitok cez 5 po sebe idúce dni párenia identické s experimentom 3. Kľúčovým rozdielom v porovnaní s experimentom 4 bolo, že CPP testovanie nastalo, keď zvieratá získavali sexuálny zážitok, a preto neexistovalo obdobie abstinencie od sexuálneho správania. Namiesto toho začalo kondicionovanie po prvých párovacích reláciách 3. Zvieratá boli rozdelené do skupín, ktoré dostávali rôzne dávky AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 alebo N5.0, n = 6-8 každý; Skúsenosti: E0, E0.5, E1.0, E2.5 alebo E5.0, n = 7 –11 každý).
Analýza dát
Skóre CPP sa vypočítali pre každého zvieraťa ako čas strávený (s) v spárovanej komore počas posttestu mínus predbežný test. Vypočítali sa priemerné hodnoty skupiny a porovnali sa so skupinou liečenou SAL (E0) pomocou nepárových t-testov. Pre všetky experimenty bola významnosť nastavená na hodnotu p <0.05.
Golgiho experiment
experiment 5
Muži v sexuálne skúsených skupinách sa umiestnili do testovacej klietky s receptívnou samicou a nechali sa spárovať až do jednej ejakulácie alebo 60 minút, podľa toho, čo nastalo ako prvé, počas 7 po sebe nasledujúcich dní. Kontrolné samce zostali sexuálne naivné, ale boli odobraté z ich domácej klietky a umiestnené do čistej testovacej klietky na 30 minút každý deň počas siedmich po sebe nasledujúcich dní. Skupiny skúsených alebo naivných zvierat boli usmrtené buď jeden deň (N1; n = 5; E1; n = 7) alebo 7 dní (N7, E7; n = 5 každý) po poslednom párení alebo expozícii testovacej klietke. Sexuálne skúsenosti skupiny sa nelíši v skúsenosti.
Spracovanie tkaniva
Jeden deň alebo jeden týždeň po poslednom párení alebo vystavení testovacej klietke sa zvieratám podala predávkovanie pentobarbitalom sodným (ip) a perfundovala sa s 500 ml fyziologického roztoku. Mozgy boli spracované na Golgi-Cox farbenie s použitím metódy upravenej z Pugh a Rossi (62). Ďalšie podrobnosti pozri Doplnok 1.
Analýza dát
Kresby z fotoaparátu Lucida boli vyrobené z neurónov 5 – 7 v kaudálnom NAc jadre a subregiónoch v každom zvierati. Boli vybrané bunky, pre ktoré bola viditeľná celá alebo väčšina dendritických vetiev a ľahko sa odlíšila od susedných buniek. Dendritické vetvy boli kvantifikované centrifugačným poradím (63) a vypočítali sa priemery na zviera. Dendritické chrbtice boli kvantifikované na 40 μm dĺžke dvoch dendritov druhého poriadku na bunku (4-7 bunky na zviera). Skupinové prostriedky boli porovnané pomocou dvojcestnej ANOVA (faktory: sexuálna skúsenosť a obdobie abstinencie) a Fisher LSD testy pre post hoc analýza.
VÝSLEDKY
experiment 1
Cieľom experimentu 1 bolo zistiť, či sexuálny zážitok ovplyvňuje lokomotorickú odpoveď na AMPH u samcov potkanov. Lokomotorická aktivita počas periódy 90 minút bola meraná u pohlavne skúsených a naivných potkanov po liečbe 0.5 mg / kg AMPH alebo SAL. Výsledky z experimentu 1 sú znázornené na obr Obrázok 1, Obaja sex skúsenosti (F1,22= 15.88; p = 0.0006) a liečba liečivom (F1,22= 45.00; p <0.0001) mali významné účinky na pohybovú aktivitu a bola pozorovaná obojsmerná interakcia medzi sexuálnymi skúsenosťami a liečbou (F1,1,22= 14.27; = P 0.0010). Konkrétne, tak naivne, ako aj skúsené zvieratá vykazovali signifikantne zvýšenú lokomotorickú odpoveď na AMPH v porovnaní s vhodnými kontrolami SAL. Okrem toho, u potkanov, ktorí boli sexuálne skúsení, došlo k zvýšenej lokomotorickej odpovedi na AMPH v porovnaní s naivnými zvieratami. Sexuálne skúsení a naivní potkania sa nelíšili v odpovediach na SAL.
Analýza lokomotorických odpovedí na AMPH v menších časových intervaloch 30 minút a 3 minút je znázornená na obr. Obrázok 1, panely CF. Pohlavne skúsení muži vykazovali zvýšenú lokomotorickú odpoveď na AMPH v porovnaní s naivnými potkanmi počas testovacieho obdobia 90 minút. Okrem toho, u potkanov so sexuálnou skúsenosťou sa v priebehu testovacej periódy 90 minút zvýšila lokomotorická odpoveď na AMPH v porovnaní s ich kontrolami SAL, zatiaľ čo naivné zvieratá vykazovali významne vyššiu lokomotorickú odozvu počas posledného intervalu 30 minút (Obrázok 1; hodnoty p sú uvedené v legende na obrázku.
experiment 2
Cieľom experimentu 2 bolo otestovať, či sexuálny zážitok má za následok lokomotorickú senzibilizáciu u zvierat, ktoré sa párili počas nasledujúcich dní, a v rovnakom prostredí, v ktorom sú vystavené AMPH. Expozícia pohlavne spárovanému prostrediu spôsobila zvýšenú lokomotorickú aktivitu počas 15 minút pred každou reláciou párenia (Obrázok S1 v Dodatku 1), ilustrujúc asociáciu medzi sexuálnym správaním a prostredím. Okrem toho experiment 2 skúmal časový model lokomotorickej senzibilizácie na AMPH u pohlavne skúsených samcov potkanov. Lokomotorická odpoveď na AMPH alebo SAL bola meraná jeden deň (deň 8), jeden týždeň (deň 14) a jeden mesiac (deň 35) po poslednej relácii párenia. Podobne ako v experimente, aj u 1u mali potkany so sexuálnym ochorením vyššiu lokomotorickú odpoveď na AMPH v porovnaní s naivnými zvieratami. Okrem toho bol tento účinok evidentný vo všetkých troch testovacích dňoch. Obrázok 2 ilustruje lokomotorickú aktivitu počas posledných 60 minút testov, počas ktorých boli pozorované najsilnejšie rozdiely a údaje pre prvé 30 minúty sú uvedené v Obrázok S2 (Dodatok 1), Naivné a skúsené zvieratá sa nelíšili vo svojej odpovedi na SAL v žiadnom z testovacích dní a potkany, ktoré dostávali AMPH, vykazovali zvýšenú lokomotorickú aktivitu v porovnaní s ich kontrolami SAL (Obrázok 2; hodnoty p sú uvedené v legende na obrázku.
experiment 3
Experiment 3 skúmal vplyv sexuálneho zážitku na podmienenú odmenu AMPH. AMPH CPP bol testovaný v sexuálne naivných a skúsených samcoch 10 dní po poslednom párení. Sexuálne skúsení zvieratá vykazujú zlepšenú podmienenú odmenu AMPH. Špecificky, pohlavne skúsení muži vytvorili silnú preferenciu pre AMPH-párovanú komoru s nižšími dávkami 0.5 a 1.0 mg / kg, ale nie s vyššími dávkami 2.5 alebo 5.0 mg / kg. Naproti tomu pohlavne naivní muži vykazovali silnú preferenciu pre AMPH-párovanú komoru s vyššími dávkami, 2.5 a 5.0 mg / kg, a nie s nižšími dávkami (Obrázok 3A; hodnoty p sú uvedené v legende na obrázku.
experiment 4
Experiment 3 ukázal, že sexuálny zážitok, po ktorom nasleduje obdobie abstinencie, má za následok zvýšenú podmienenú odmenu AMPH. Experiment 4 skúmal, či vplyv sexuálneho zážitku na podmienenú odmenu AMPH závisí od tohto obdobia abstinencie. Výsledky ukázali, že sexuálne skúsení zvieratá nepreukázali zvýšenú podmienenú hodnotu odmeny AMPH. Sexuálne skúsení a naivní zvieratá vykazovali silnú preferenciu pre AMPH-párovanú komoru s vyššími dávkami 2.5 a 5.0 mg / kg. Avšak ani pohlavne skúsení, ani naivní muži nevykazovali zvýšené skóre CPP pri nižších dávkach dávky 0.5 a 1.0 mg / kg. Najnižšia dávka 0.5 mg / kg dokonca spôsobila averznú odpoveď, ale táto dosiahla významnú hodnotu len u pohlavne skúsených zvierat v komore s párovaním AMPH (Obrázok 3B; hodnoty p sú uvedené v legende na obrázku.
experiment 5
Účelom experimentu 5 bolo skúmať morfologické zmeny v mesolimbickom systéme, konkrétne NAc, po sexuálnom zážitku. Morfologické zmeny boli evidentné jeden týždeň (Obrázok 4H, J a L; hodnoty p sú uvedené v legende obrázku), ale nie jeden deň (Obrázok 4G, I a K), po poslednej relácii párenia. Najmä významné zvýšenie počtu dendritov (indikujúcich zvýšené dendritické vetvenie) sa zistilo v NAc jadre a shell (Obrázok 4H a J). Okrem toho, počet dendritických spinov bol signifikantne zvýšený tak v oblasti shell, ako aj v jadrových oblastiach, jeden týždeň, ale nie jeden deň po sexuálnej skúsenosti (Obrázok 4L).
DISKUSIA
Táto štúdia demonštruje, že sexuálny zážitok a abstinencia zo sexuálneho správania po skúsenostiach indukujú funkčné a morfologické zmeny v mezolimbickom systéme samcov potkanov. Funkčné zmeny boli zjavné vo forme senzibilizovanej lokomotorickej odozvy a zvýšenej podmienenej odmeny s AMPH po sexuálnom zážitku.
Senzibilizovaná lokomotorická odpoveď bola pozorovaná už v deň 1 a udržovaná až do 28 dní po poslednom párení.. Naproti tomu zvýšená podmienená odmena AMPH bola evidentná až po abstinencii od sexuálneho správania. Pozorovali sa morfologické zmeny v subregiónoch jadra aj shell subregiónov NAc 7 dní, ale nie 1 deň po poslednom párení v sexuálne skúsených zvieratách. Tieto údaje spoločne ukazujú, že sexuálny zážitok vyvoláva plasticitu v mezolimbickom systéme a že obdobie abstinencie od párenia je rozhodujúce pre vývoj niektorých, ale nie všetkých zmien mesolimbických systémov.
Je dobre známe, že prirodzené odmeňovacie správanie a drogy zneužívania pôsobia v rámci tých istých nervových ciest (64). Ukázalo sa, že drogy zneužívania skutočne ovplyvňujú vyjadrenie odmeňovaného správania (65-67) vrátane sexuálneho správania samcov potkanov (\ t67-70). Zmeny sexuálneho správania a motivácie spôsobené opakovaným podávaním liekov závisia od obdobia vysadenia alebo abstinencie od lieku, ako aj od prostredia, v ktorom sa liek prezentoval. Súčasná štúdia ukázala, že vystavenie sexuálnemu správaniu mení schopnosť reagovať na drogy zneužívania. Bolo zistené, že pohlavne skúsení samci potkanov sú citliví na lokomotorické účinky AMPH a že tento jav je dlhodobý a nezávislý od obdobia abstinencie od párenia. Okrem toho senzitizovaná lokomotorická odozva bola nezávislá od spárovacieho rozvrhu alebo páriaceho prostredia a bola pozorovaná buď po sebe idúcich alebo prerušovaných páreniach, ktoré sa vyskytovali v rovnakom alebo inom prostredí ako expozícia lieku. STudies u samíc škrečkov ukázali, že sexuálne skúsení škrečkovia majú rýchlejší nástup lokomotorickej odpovede indukovanej AMPH v porovnaní so sexuálne naivnými kontrolami (\ t71). Hlodavce však vykazujú sexuálne dimorfné reakcie na psychostimulanciá (72-73). Súčasné štúdie teda rozširujú zistenia u samíc škrečkov a demonštrujú u samcov potkanov rýchly nástup a dlhé trvanie zosilnených lokomotorických odpovedí na psychostimulanty po sexuálnom správaní.
Zo súčasných štúdií nie je jasné, ktoré prvky sexuálneho správania prispievajú k AMPH lokomotorickej senzibilizácii a či sú sociálne interakcie dostatočné. Zvieratá v experimente 2, ktoré nedokázali splniť kritériá pre sexuálny zážitok (zobrazované prejavy a intromácie, ale nekopírovali sa na ejakulácie 5 počas párenia), nevykazovali senzitívnu odpoveď (Obrázok S3 v Dodatku 1). Preto sa uskutočnil ďalší experiment, počas ktorého boli muži vystavení receptívnej samici bez fyzickej interakcie, alebo boli vystavení horám a intromáciám, z ktorých ani jeden z nich nevedie k senzibilizovaným lokomotorickým reakciám na AMPH (Obrázok S4 v Dodatku 1). Zdá sa teda, že sociálne interakcie neprispievajú k účinkom sexuálnej skúsenosti na senzibilizáciu na AMPH, ale skôr kopulácia vrátane ejakulácie sa javí ako nevyhnutná pre túto formu plasticity.
Okrem senzitívnej reakcie na správanie, sexuálny zážitok zvyšuje podmienenú hodnotu odmeny AMPH, ale len po abstinencii od sexuálnej odmeny, Predchádzajúca práca s použitím CPP ukázala, že opakované expozície psychostimulanciám alebo opiátom zvyšujú účinky odmeňovania vyvolané liečivom v súlade s liečbou indukovanou lokomotorickou senzibilizáciou (22-24). Opakované podávanie kokaínu (5 mg / kg), d-amfetamínu (10 mg / kg) alebo morfínu (0.5 mg / kg) počas 5 dní senzitizuje účinky odmeňovania kokaínu pri testovaní 3 dní po ukončení predliečenia drogami. , Senzibilizovaný účinok sa prejavil pozorovaním podmienenej preferencie s menším počtom pokusov s kondicionovaním (od 3 po 2) a s nižšími dávkami liečiva v porovnaní s kontrolnými zvieratami pred liečbou SAL. Senzibilizovaná podmienená odmena spôsobená opakovaným kokaínom bola zistená 7 dní, ale nie 14 dní po poslednom predošetrení kokaínu (23). Podobná štúdia využívajúca 5 dní morfínu (5.0 mg / kg) ukazuje zosilnenú podmienenú odozvu na morfín, keď sa začala liečba 3, 10 alebo 21 dní po predliečení liečivom. Táto zvýšená odpoveď chýbala 1 deň po predliečení morfínom (24). Szistenia naznačujú, že pre senzibilizovanú alebo skríženú senzibilizovanú podmienenú odmenu pre psychostimulanty a opiáty je potrebná doba vysadenia lieku aspoň 3 dní.s. Sexaktná skúsenosť, ako napríklad opakované podávanie liekov, môže byť vdychovaním podobných neuroadaptácií do mezolimbického systému zodpovedného za túto senzibilizovanú reakciu na liek, keď bola odmena odstránená. V súčasnosti nie je jasné, či je odmena abstinencia spojená so stresom, a teda pôsobí ako psychologický stresor prispievajúci k pozorovaným zmenám.
Je zrejmé, že existuje vzájomná súhra účinkov prírodných a drogových odmien. Re-cross-sensitization naznačuje, že dlhodobé účinky sexuálneho správania a liekov sú sprostredkované bežnými bunkovými alebo molekulárnymi mechanizmami, Preto sa predpokladá, že zmeny vyvolané sexuálnym správaním regulujú posilňujúce zložky sexuálneho správania, a preto môžu byť rozhodujúce pre pozitívne posilnenie odmeňovania správania vo všeobecnosti. Hnásledná abstinencia od sexuálnej odmeny môže navodiť stav zvýšeného hľadania odmeny alebo zraniteľnosť voči účinkom návykových látok podobných účinkom abstinencie „inkubácie túžby po drogách“ (25, 33, 74). Všeobecne platí, že sexuálne správanie u samcov hlodavcov nespôsobuje kompulzívne hľadanie sexu, ukázané pomocou experimentálnych kondičných experimentov s kopulačno-malátnou asociáciou (75), hoci vplyv abstinencie nebol testovaný.
Dendritická morfológia bola podrobne skúmaná v oblasti učenia a pamäti (76-77) a závislosť (59, 78-79) a je známe, že je ovplyvnený environmentálnymi \ t80) a hormonálnymi faktormi (\ t81-82). Keďže synaptické vstupy sú prevažne na dendritoch alebo dendritických spinoch, sú najpravdepodobnejším cieľom neuroplasticity vyvolanej skúsenosťami. (26, 83). Bolo zistené, že prirodzené výkyvy alebo podávanie gonádových hormónov spôsobujú dendritické zmeny v priebehu niekoľkých hodín (84-87). narušenia systému, takéto napätie (88) alebo chronického kokaínu (\ t79), spôsobujú dendritické zmeny zistiteľné v priebehu 24 hodín.
Tu neboli pozorované zmeny dendritickej morfológie stredných ostnatých neurónov v NAc jadre av škrupine počas 24 hodín a namiesto toho vyžadovali obdobie abstinencie po sexuálnom zážitku. Štrukturálne zmeny vyvolané sexuálnym zážitkom a následná abstinencia sa podobajú tým, ktoré sa pozorovali po opakovanej expozícii psychostimulanciám (16-17, 26, 30). Naproti tomu deplécia DA v NAc má za následok zníženie počtu dendritov a zložitosti v shell (18, 89). Zmeny vyvolané sexuálnym zážitkom preto môžu závisieť od endogénneho pôsobenia DA v NAc. Morfologické zmeny vyvolané párením však boli iba evidentné 7 dní po poslednom párení a zhodovali sa so zlepšenou podmienenou AMPH odmenou u zvierat so sexuálnym zážitkom. Tieto údaje naznačujú, že tieto zvýšenia dendritickej arborizácie a spiny nie sú potrebné na expresiu krátkodobej lokomotorickej senzibilizácie na AMPH, y.et môže hrať úlohu pri udržiavaní a dlhodobej expresii senzibilizácie, Predchádzajúce štúdie opakovaného podávania liekov tiež poukázali na nesúlad medzi dlhodobou senzibilizáciou a morfologickými zmenami v NAc (89-94). Zostáva nejasné, aký je funkčný význam morfologických zmien, ale môže hrať úlohu pri dlhodobých zmenách vo funkčnej a génovej expresii.
Súhrnne povedané, tu uvedené údaje dokazujú, že sexuálne správanie - prirodzený odmeňovací podnet - môže vyvolať dlhodobé neuroadaptácie v mezolimbickom systéme. Naše zistenia naznačujú, že behaviorálna plasticita, najmä senzitívna lokomotorická odpoveď, je okamžitým a dlhodobým výsledkom sexuálneho zážitku. Okrem toho môže obdobie abstinencie umožniť neuroadaptácie kritické pre pozorované morfologické zmeny v NAc a následnú zvýšenú podmienenú odmenu za liečivo. Táto behaviorálna a nervová plasticita sleduje podobný, ale nie identický profil, aký bol pozorovaný u zvierat senzibilizovaných na liek. Tieto údaje majú osobitný význam, pretože dokazujeme, že abstinencia od prirodzenej odmeny vyvoláva zraniteľný stav v podávaní liekov. Pochopenie toho, ako tieto prirodzené správanie a drogy zneužívania aktivujú tieto systémy spôsobujúce neuroadaptácie, nám môže poskytnúť lepšie pochopenie posilnenia a odmeňovania vo všeobecnosti a poskytnúť ďalší pohľad na mechanizmy drogovej závislosti.
Poďakovanie
Dr. Richtand získal grantové financovanie od NIH a Oddelenia pre záležitosti veteránov Medical Research Service. Richtand uvádza, že pracoval ako konzultant pre Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb a Gerson Lehrman Group; na predsedníckej kancelárii spoločnosti Bristol Meyer Squibb a Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Prezentácie na: Sanford School of Medicine University of South Dakota a Scius, LLC; a získal grantovú podporu od: Janssen Pharmaceutics Research Foundation a Astra Zeneca Pharmaceuticals (len študijný liek). Všetci ostatní autori neuvádzajú žiadne biomedicínske finančné záujmy ani potenciálne konflikty záujmov, s výnimkou nasledujúcich grantov na podporu tohto výskumu: National Institutes of Health (R01 DA014591), Kanadských inštitútov výskumu zdravia (RN 014705) a Národnej rady pre výskum v oblasti vedy a techniky Kanady (NSERC) Discovery Grant (341710) Dr. Lique Coolen a štipendium PGS-M od NSERC (360696) do Kyle Pitchers. Ďakujeme pani Maureen 1 Fitzgeraldovej za pomoc s Golgiho spracovaním a Dr. Christine Tenkovou za pomoc s doplnkový experiment 1.
poznámky pod čiarou
Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.
Referencie
;