KOMENTÁRE: Delta FosB je jednou z primárnych molekúl závislosti. Stúpa alebo sa hromadí počas procesu závislosti, posilňuje návykové správanie a opätovné zapojenie mozgu. Zvyšuje sa, či je závislosť chemická alebo behaviorálna. Táto štúdia ukazuje, že sa hromadí počas sexuálnej aktivity a konzumácie cukru. Vedci tiež zistili, že sexuálna aktivita zvýšila spotrebu cukru. Delta FosB môže byť zapojený do jednej závislosti posilňujúcej ďalšiu závislosť. Otázka znie - ako ovplyvňuje nadmerná konzumácia pornografie Delta FosB? Pretože je to dopamín, ktorý nakopáva DeltaFosB, všetko závisí od vášho mozgu.
Úplná štúdia: Vplyv ΔFosB v Nucleus Accumbens na prirodzené odmeňovanie
J Neurosci. 2008 8. október; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Poznámky k autorom
Súčasná adresa spoločnosti DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Kalifornská univerzita, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Súčasná adresa spoločnosti TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Súčasná adresa spoločnosti DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Súčasná adresa TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Súčasná adresa EJ Nestlera: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
abstraktné
Preukázalo sa, že transkripčný faktor deltaFosB (ΔFosB) indukovaný v nucleus accumbens (NAc) chronickou expozíciou zneužívajúcim liekom sprostredkováva senzibilizovanú odpoveď na tieto lieky. Avšak menej je známe o úlohe, ktorú má ΔFosB pri regulovaní reakcií na prirodzené odmeny. Tu preukazujeme, že dva silné prírodné odmeňovacie správanie, pitie sacharózy a sexuálne správanie zvyšujú hladiny ΔFosB v NAc. Potom sme použili vírusom sprostredkovaný génový prenos na štúdium toho, ako táto indukcia ΔFosB ovplyvňuje reakcie správania na tieto prirodzené odmeny. Ukazujeme, že nadmerná expresia ΔFosB v NAc zvyšuje príjem sacharózy a podporuje aspekty sexuálneho správania. Okrem toho ukazujeme, že zvieratá s predchádzajúcim sexuálnym zážitkom, ktoré vykazujú zvýšené hladiny ΔFosB, tiež vykazujú nárast spotreby sacharózy. Táto práca naznačuje, že ΔFosB je nielen indukovaný v NAc drogami zneužívania, ale aj prirodzenými obohacujúcimi stimulmi. Navyše naše zistenia ukazujú, že chronické vystavenie stimulov, ktoré indukujú ΔFosB v NAc, môže zvýšiť spotrebu iných prírodných odmien.
úvod
ΔFosB, faktor transkripcie rodiny Fos, je skráteným produktom fosB génu (Nakabeppu a Nathans, 1991). Je exprimovaná v pomerne nízkych hladinách v porovnaní s inými proteínmi rodiny Fos v reakcii na akútne podnety, ale akumuluje sa na vysoké hladiny v mozgu po chronickej stimulácii kvôli jedinečnej stabilite (pozri Nestler, 2008). Táto akumulácia sa vyskytuje v špecifickom regióne v závislosti od mnohých typov chronickej stimulácie vrátane chronického podávania liekov zneužívania, záchvatov, antidepresív, liekov, antipsychotík, neuronálnych lézií a niekoľkých typov stresu (pozri Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Funkčné dôsledky indukcie ΔFosB sú najlepšie pochopené pri liekoch zneužívania, ktoré indukujú proteín najvýraznejšie v nucleus accumbens (NAc), čo je odpoveď hlásená prakticky pre všetky typy drog (pozri McDaid a spol., 2006; Muller a Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti a kol., 2008). NAc je súčasťou ventrálneho striatum a je dôležitým nervovým substrátom na odmeňovanie akcií zneužívaných liekov. Z toho vyplýva, že rastúce dôkazy naznačujú, že indukcia ΔFosB v tejto oblasti zvyšuje citlivosť zvieraťa na odmeňujúce účinky liekov zneužívania a môže tiež zvýšiť motiváciu ich získania. Preto nadmerná expresia ΔFosB v NAc spôsobuje, že zvieratá vytvárajú preferencie kokaínu alebo morfínu alebo samé podávajú kokaín pri nižších dávkach liečiva a zvyšujú tlak páky kokaínu v progresívnom paradigme pomeruColby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999; Zachariou a kol., 2006).
Okrem svojej úlohy pri sprostredkovaní odmeny za drogy bola NAc zapojená do regulácie reakcií na prirodzené odmeny a nedávna práca naznačila vzťah medzi prirodzenou odmenou a hodnotou ΔFosB. Ukázalo sa, že dobrovoľné spustenie kolies zvyšuje hladiny ΔFosB v NAc a nadmerná expresia ΔFosB v tejto oblasti mozgu spôsobuje trvalý nárast behu, ktorý trvá niekoľko týždňov v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorých bežiaci plošina trvá dva týždne (Werme a spol., 2002). Podobne, dieta s vysokým obsahom tukov indukuje ΔFosB v NAc (Teegarden a Bale, 2007), zatiaľ čo nadmerná expresia ΔFosB v tejto oblasti zvyšuje odozvu inštrumentálnych nástrojov na odmenu za potravu (Olausson a kol., 2006). Okrem toho fosB gén je zapojený do správania matky (Brown et al., 1996). Menej informácií je však k dispozícii o vzťahu medzi AFFosB a sexuálnym správaním, čo je jedna z najsilnejších prírodných odmien. Okrem toho je ešte menej jasné možné zapojenie ΔFosB do viac kompulzívnych, dokonca aj "návykových" modelov prirodzeného odmeňovacieho správania. Napríklad niekoľko správ preukázalo návyk podobný aspekt v paradigmoch príjmu sacharózy (Avena a kol., 2008).
Aby sme rozšírili naše vedomosti o akcii ΔFosB v správaní prirodzenej odmeny, skúmali sme indukciu ΔFosB v NAc v modeloch s pitím sacharózy a sexuálnym správaním. Určili sme tiež, ako nadmerná expresia ΔFosB v NAc upravuje behaviorálne reakcie na tieto prirodzené odmeny a ak predchádzajúce vystavenie jednej prirodzenej odmeny môže zvýšiť ďalšie prírodné odmeňovacie správanie.
Materiály a metódy
Všetky postupy na zvieratách boli schválené Výborom pre starostlivosť a používanie zvierat v UT Southwestern Medical Center.
Sexuálne správanie
Sexuálne skúsené samce potkanov Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) boli vytvorené tým, že im umožnili matovať s receptami do ejakulácie, približne 1-2 krát za týždeň za 8-10 týždne na celkom 14 sedeniach. Sexuálne správanie bolo hodnotené ako je opísané (Barrot a kol., 2005). Riadiace samice sa vytvorili vystavením rovnakej aréne a posteľnej bielizne, a to rovnako ako skúsení muži. Ženy neboli nikdy zavedené do arény s týmito kontrolnými mužmi. V samostatnom experimente bola vygenerovaná ďalšia experimentálna skupina: samci boli zavedení do hormonálne liečenej samičky, ktorá ešte nevstúpila do estru. Títo muži sa pokúšali o záchranu a intromizáciu, avšak od toho, čo ženy neboli vnímavé, v tejto skupine sa nedosiahlo sexuálne správanie. Osemnásť hodín po poslednom sedení boli zvieratá perfundované alebo dekapitované a mozgy boli odobraté na spracovanie tkaniva. Pre ďalšiu skupinu zvierat približne 5 dní po 14th preferencia sacharózy bola testovaná, ako je opísané nižšie. vidieť Doplnkové metódy pre ďalšie podrobnosti.
Spotreba sacharózy
V prvom pokuse (Obrázok 1a) sa potkanom podával neobmedzený prístup k dvom fľaškám s vodou na 2 dni, za ktorými nasledovala jedna fľaša vody a sacharózy v deň 2 pri každej zvyšujúcej sa koncentrácii sacharózy (0.125 až 50%). Nasledovalo sa obdobie 6 z dvoch fliaš s vodou, potom dva dni jednej fľaše s vodou a fľaša s obsahom 0.125% sacharózy. V druhom experimente (Obrázok 1b-c, Obrázok 2) sa potkanom poskytol neobmedzený prístup k jednej fľaši každej z vody a 10% sacharózy za dni 10. Kontrolné zvieratá dostali iba dve fľaše s vodou. Zvieratá boli perfundované alebo rýchlo dekapitované a mozgy boli zhromaždené na spracovanie tkaniva.
Test na voľbu dvoch fľašiek
Paradigma výberu dvoch fliaš sa uskutočnila tak, ako sa už opísalo (Barrot a kol., 2002). Pred chirurgickým zákrokom na kontrolu možných individuálnych rozdielov boli zvieratá predbežne testované počas prvých 30 min tmavej fázy pre postup voľby dvoch fliaš medzi vodou a 1% sacharózy. Tri týždne po vírusom sprostredkovanom prenose génov (pozri nižšie) a pred akýmikoľvek ďalšími testami správania sa zvieratá, ktorým bola podaná iba voda, potom testovali na voľbu dvoch fľaštičiek 30-min medzi vodou a roztokom 1% sacharózy.
Sexuálne skúsené a kontrolné zvieratá nemali pred sexuálnym správaním predbežný test. Po piatich dňoch po 14tovej relácii sexuálneho (alebo kontrolného) správania sa zvieratám podával test voľby dvoch fliaš medzi vodou a roztokom 1% sacharózy počas prvých 30 min cyklu tmaveho svetla. Samostatné skupiny sexuálne skúsených a kontrolných zvierat sa použili na meranie hladín ΔFosB po sexuálnom správaní a na štúdium účinku sexuálneho správania na preferenciu sacharózy.
Western Blotting
NAc disekcie získané puncovou disekciou boli analyzované Western blotom, ako bolo opísané skôr (Perrotti a kol., 2004) použitím králičieho polyklonálneho anti-FosB protilátky (pozri Perrotti a kol., 2004 pre charakterizáciu protilátok) a monoklonálnu protilátku proti glyceraldehydu 3-fosfátdehydrogenázu (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5, Research Diagnostics, Concord, MA, USA), ktorá slúžila ako kontrolný proteín. Hodnoty ΔFosB proteínu sa normalizovali na GAPDH a porovnávali sa experimentálne a kontrolné vzorky. vidieť Doplnkové metódy pre ďalšie podrobnosti.
imunohistochémia
Zvieratá boli perfundované a mozgové tkanivá boli ošetrené použitím publikovaných imunohistochemických metód (Perrotti a kol., 2005). Od poslednej expozície k odmeňujúcim stimulom sa pred analýzou vyskytli 18-24 hodiny, považovali sme všetky FosB podobné imunoreaktivity, detegované s pan-FosB protilátkou (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) (Perrotti a kol., 2004, 2005). vidieť Doplnkové metódy pre ďalšie podrobnosti.
Vírusom sprostredkovaný prenos génov
Chirurgia bola vykonaná na samcoch potkanov Sprague-Dawley. Vektory asociované s adeno-asociovaným vírusom (AAV) sa injikovali bilaterálne, 1.5 μl na stranu, do NAc, ako bolo opísané (Barrot a kol., 2005). Správne umiestnenie bolo overené po pokusoch na 40 μm krezylové fialové farbené rezy. Vektory zahŕňali kontrolu exprimujúcu iba zelený fluorescenčný proteín (GFP) (AAV-GFP) alebo AAV exprimujúci divoký typ AFosB a GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou a kol., 2006). Na základe časového priebehu expresie transgénu v NAc sa zvieratá testovali na správanie 3-4 týždňov po injekcii AAV vektorov, keď expresia transgénu je maximálna (Zachariou a kol., 2006). vidieť Doplnkové metódy pre ďalšie podrobnosti.
Štatistická analýza
Dôležitosť sa merala pomocou dvojfaktorových ANOVA s opakovaným meraním, ako aj Studentových t testov, ktoré sa korigovali, keď sa zistilo viacnásobné porovnanie. Údaje sú vyjadrené ako priemery ± SEM. Štatistická významnosť bola definovaná ako * p <0.05.
výsledky
Chronické vystavenie sacharóze spôsobuje zvýšenie príjmu sacharózy a správanie podobné senzibilizácii
Zaviedli sme dve paradigmy výberu fľaše, v ktorých sa koncentrácia sacharózy približne zdvojnásobila každé dva dni po 2 dňoch dvoch fliaš s vodou. Koncentrácia sacharózy začala pri 0.125% a zvýšila na 50%. Zvieratá nepreukázali preferáciu sacharózy až do dávky 0.25% sacharózy a potom vypili viac sacharózy ako vody pri všetkých vyšších koncentráciách. Počnúc koncentráciou 0.25% zvieratá vypil rastúci objem sacharózy až do dosiahnutia maximálneho objemu sacharózy pri 5 a 10%. V skupine 20% a viac začali znižovať svoj objem sacharózy, aby udržali stabilné úrovne celkovej spotreby sacharózy (Obrázok 1a a vložka). Po tejto paradigme zvieratá strávili 6 dni iba dvomi fľaštičkami s vodou a potom boli po dvoch dňoch vystavené voľbe fľaše 0.125% sacharózy alebo vody. Zvieratá v tejto koncentrácii vypili viac sacharózy než voda a vykazovali významnú preferenciu sacharózy v porovnaní s nedostatočnou preferenciou pozorovanou pri počiatočnej expozícii tejto koncentrácii sacharózy v deň 1.
Vzhľadom na to, že bol dosiahnutý maximálny objemový príjem pri koncentrácii 10%, zvieratám naivným sa podávala voľba medzi jednou fľašou vody a jednou fľašou 10% sacharózy za dni 10 a porovnala sa s kontrolnou skupinou, ktorá dostala iba dve fľaše s vodou. Sacharóza zvieratá postavená na vyšších úrovniach príjmu sacharózy denne 10 (Obrázok 1b). Takisto získali významne väčšiu váhu po pokračovaní v expozícii sacharózy v porovnaní s kontrolnými zvieratami, pričom rozdiel v hmotnosti sa časom zvyšoval (Obrázok 1c).
Potrava sakrózy zvyšuje hladiny ΔFosB v NAc
Analyzovali sme tieto zvieratá na paradigme 10% sacharózy na hladiny ΔFosB v NAc pomocou Western blottingu (Obrázok 2a) a imunohistochémiu (Obrázok 2b). Obe metódy odhalili indukciu proteínu ΔFosB v tejto mozgovej oblasti v skúsenej sacharóze v porovnaní s kontrolnými zvieratami. Pretože celá sekvencia proteínu DFosB je obsiahnutá v sekvencii FosB s plnou dĺžkou, protilátky používané na detekciu imunoreaktivity podobnej FosB rozpoznávajú obidva proteíny (Perrotti a kol., 2004, 2005). Avšak Western blotting odhalil, že pri použití sacharózy sa významne indukuje iba ΔFosB. Znamená to, že rozdiel v signále pozorovaný imunohistochemicky predstavuje ΔFosB. Zvýšenie pozorované v roku 2006 Obrázok 2b bol nájdený v jadre a škrupine NAc, ale nie v dorzálnej striate (nie je znázornené).
Sexuálne správanie zvyšuje hladiny ΔFosB v NAc
Ďalej sme skúmali účinky chronického sexuálneho správania na indukciu ΔFosB v NAc. Sexuálne skúseným samcom potkanom bol umožnený neobmedzený prístup s príjemnou samičkou až do ejakulácie pre sedenia 14 počas týždňového obdobia 8-10. Dôležité je, že kontrolné zvieratá neboli kontrolné zvieratá v domácich klietkach, ale boli generované podobnou manipuláciou v testovacích dňoch a expozíciou aréne a podložke na otvorenom poli, pri ktorých sa kopulácia vyskytovala v rovnakom čase, ale bez expozície voči recepčnej samici, olfaction a manipulačné účinky. Pri použití metódy Western blotting sme zistili, že sexuálne skúsenosti výrazne zvýšili hladiny ΔFosB v porovnaní s kontrolnou skupinou (Obrázok 2a), bez pozorovateľných hladín FosB s plnou dĺžkou. V súlade s týmito údajmi imunohistochemicky odhalilo zvýšenie farbenia protilátky proti fúznym proteínom v jadre a škrupine NAc (Obrázok 2c), ale nie dorzálny striatum (nie je znázornené).
Aby sa zabezpečilo, že nárast v ΔFosB pozorovaný u pokusných zvierat nie je spôsobený sociálnymi interakciami alebo inými nežiaducimi príbuznými stimulmi, sme vytvorili nezamestnaných samcov, ktorí boli vystavení hormonom ošetreným ženám, ale nemali možnosť kopulovať. U týchto samcov nedošlo k žiadnemu rozdielu v hladinách ΔFosB v porovnaní s oddeleným súborom kontrolných zvierat s olfaction-arénou (Obrázok 2a), čo naznačuje, že indukcia ΔFosB sa vyskytuje v reakcii na sexuálne správanie a nie na sociálne alebo nezosobňujúce podnety.
Nadmerná expresia ΔFosB v NAc zvyšuje príjem sacharózy
Použitie vírusovo sprostredkovaného nadmerného expresného systému, ktorý umožňuje stabilnú expresiu ΔFosB počas niekoľkých týždňov (Zachariou a kol., 2006) (Obrázok 3a) sme skúmali vplyv vyšších hladín ΔFosB, špecificky zameraných na NAc, na správanie sacharózy pri pití (Obrázok 3b). Najprv sme sa poistili, že neexistujú žiadne rozdiely v základnom správaní sa k sacharóze pred operáciou pomocou predbežného testu príjmu sacharózy (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / skupina, p> 0.80 ). Tri týždne po chirurgickom zákroku, keď bola expresia AFosB stabilná ~ 10 dní, dostali zvieratá post-chirurgický test na sacharózu. Skupina AAV-ΔFosB vypila podstatne viac sacharózy ako kontrolná skupina AAV-GFP (Obrázok 3b). Nebol žiadny rozdiel v množstve príjmu vody medzi týmito dvoma skupinami (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / skupina, p> 0.15), čo naznačuje, že účinok ΔFosB je špecifický pre sacharózu.
Nadmerná expresia ΔFosB v NAc ovplyvňuje sexuálne správanie
Ďalej sme skúmali, či nadmerná expresia ΔFosB v NAc reguluje sexuálne správanie naivných a skúsených zvierat. Hoci sme nezistili žiadne rozdiely v parametroch sexuálneho správania medzi pokusnými zvieratami liečenými AAV-ΔFosB a -GFP (vidieť Doplnková tabuľka S1), nadmerná expresia ΔFosB u naivných zvierat signifikantne znížila počet intromízií potrebných na dosiahnutie ejakulácie pri prvom sexuálnom správaní (Obrázok 3c). Bolo tiež tendencia k zníženiu post-ejakulačného intervalu pre skupinu AFFosB po prvom sexuálnom zážitku (Obrázok 3c). Na rozdiel od toho neboli pozorované žiadne rozdiely v oneskoreniach na pôrodoch, intromízach alebo ejakulácii u naivných alebo skúsených zvierat (vidieť Doplnková tabuľka S1). Podobne nebol pozorovaný žiadny rozdiel v pomere intromisie (počet intromisií / [počet intromízií + počet úchytov]), hoci to môže byť spôsobené vysokou variabilitou počtu zostáv v každej skupine.
Sexuálna skúsenosť zvyšuje príjem sacharózy
Keďže sme zistili zvýšenie hladín ΔFosB v NAc po pití sacharózy a sexuálnej skúsenosti a nadmerná expresia ΔFosB ovplyvňuje reakcie správania na obidve odmeny, bolo zaujímavé preskúmať, či predchádzajúce vystavenie jednej z odmien významne ovplyvnilo reakcie správania na druhú, Pred sexuálnymi skúsenosťami boli naivné zvieratá náhodne určené na kontrolu alebo sexuálne podmienky. Zvieratá boli potom vystavené sexuálnym skúsenostiam alebo kontrolným podmienkam, ako bolo opísané skôr, počas týždňov 8-10. Po piatich dňoch po poslednom sexuálnom stretnutí boli zvieratá podrobené dve možnosti fritézy 30-min medzi jednou fľašou vody a jednou zo sacharózy. Zistili sme, že sexuálne skúsené zvieratá pili významne viac sacharózy ako kontrolnés (Obrázok 3b). Žiaden rozdiel medzi sexuálne skúsenými a kontrolnými zvieratami nebol pozorovaný pri príjme vody (kontrola: 1.21 ± 0.142 ml, 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), čo naznačuje, že účinok je špecifický pre sacharózu.
Diskusia
Táto štúdia preklenuje predchádzajúcu medzeru v literatúre pri objasňovaní úlohy ΔFosB v prirodzenom odmeňovaní, ktoré súvisí s pohlavím a sacharózou. Najprv sme sa rozhodli určiť, či sa ΔFosB akumuluje v NAc, rozhodujúcej oblasti odmeňovania mozgu po chronickom vystavení prirodzeným odmenám. Dôležitou črtou tejto práce bolo, že zvieratá majú možnosť voľby vo svojom správaní, analogicky s paradigmami samoadministrácie liekov. To malo zabezpečiť, aby akýkoľvek vplyv na hladiny ΔFosB súvisel s dobrovoľnou spotrebou odmeny. Model sacharózy (Obrázok 1) ukazuje aspekty správania podobného návyku v porovnaní s inými modelmi príjmu sacharózy: výber medzi odmenou a kontrolou, krivkou obrátenej dávky v tvare písmena U, senzitívnou odozvou po vysadení a nadmerným príjmom. Tjeho model tiež spôsobuje zvýšené prírastok hmotnosti, ktorý nie je vidieť v iných modeloch, ako je denný intermitentný cukorový model (Avena a kol., 2008).
Naše údaje po prvýkrát potvrdzujú, že dva kľúčové typy prírodných odmien, sacharózy a pohlavia zvyšujú hladiny ΔFosB v NAc. Tieto zvýšenia sa pozorovali pomocou Western blottingu a imunohistochemie; použitím obidvoch metód zaisťuje, že pozorovaný proteínový produkt je skutočne ΔFosB a nie plný dĺžok FosB, ďalší produkt z fosB gen. Selektívna indukcia ΔFosB sacharózou a pohlavím je podobná selektívnej indukcii ΔFosB v NAc po chronickom podávaní prakticky všetkých typov drog (pozri úvod). Treba však poznamenať, že stupeň indukcie ΔFosB v NAc, ktorý sa tu zaznamenal v reakcii na prirodzené odmeny, je menší v porovnaní s nárastom užívania drog: pitie sacharózy a sexuálne správanie viedlo k nárastu množstva ΔFosB v 40-60% na rozdiel od niekoľkonásobnej indukcie pozorovanej pri mnohých liekoch zneužívania (Perrotti a kol., 2008).
Druhým cieľom tejto štúdie bolo preskúmať funkčný dôsledok indukcie ΔFosB v NAc na správanie súvisiace s prirodzenou odmenou. Veľká časť našej predchádzajúcej práce na vplyve ΔFosB na odmenu za lieky využila indukovateľné bitransgénne myši, kde expresia ΔFosB je zameraná na NAc a dorzálny striatum. Tieto myši s nadmernou expresiou ΔFosB vykazujú zvýšenú reakciu na správanie sa kokaínu a opiátov, ako aj zvýšené správanie sa kolesa a reagovanie na inštrumentálne pomôcky (pozri úvod). V tejto štúdii sme použili novšie vyvinutý vírusom sprostredkovaný systém prenosu génov, ktorý stabilne nadmerne exprimuje ΔFosB v cielených oblastiach mozgu samcov potkanov (Zachariou a kol., 2006). Zistili sme, že nadmerná expresia ΔFosB zvýšila príjem sacharózy v porovnaní s kontrolnými zvieratami, bez rozdielu v príjme vody medzi týmito dvoma skupinami.
Taktiež sme skúmali, ako AFFosB ovplyvňuje sexuálne správanie. Preukázali sme, že nadmerná expresia ΔFosB v NAc znižuje počet infekcií potrebných na ejakuláciu u sexuálne naivných zvierat. To nezodpovedalo iným rozdielom v naivnom sexuálnom správaní, vrátane zmien v latenciach, intromizii alebo ejakulácii. Okrem toho nadmerná expresia ΔFosB neovplyvnila žiadny aspekt sexuálneho správania u sexuálne skúsených zvierat. Schopnosť manipulácie v NAc ovplyvňovať sexuálne správanie nie je prekvapivá vzhľadom na rastúci dôkaz, že táto oblasť odmeňovania mozgu reguluje sexuálne správanier (Balfour a spol., 2004; Hull a Dominguez, 2007). Zníženie počtu infromizácií indukované pomocou ΔFosB môže odrážať zvýšenie sexuálneho správania, pretože naivné zvieratá s nadmernou expresiou ΔFosB v NAc sa správajú skôr ako skúsené zvieratá. Napríklad pri testoch opakovaných sexuálnych skúseností zvieratá vyžadujú menej infarktov na dosiahnutie ejakulácie (Lumley a Hull, 1999). Okrem toho trend poklesu post-ejakulačného intervalu (PEI) s nadmernou expresiou DFosB tiež odráža správanie pozorované u viac sexuálne motivovaných, skúsených mužov (Kippin a van der Kooy, 2003). TOkrem toho tieto zistenia naznačujú, že ΔFosB nadmerná expresia v naivných zvieratách môže uľahčiť sexuálne správanie tým, že sa naivné zvieratá podobajú skúseným alebo sexuálne motivovaným zvieratám. Na druhej strane sme nezaznamenali významný vplyv nadmernej expresie ΔFosB na skúsené sexuálne správanie. Zložité behaviorálne štúdie o sexuálnom správaní (napr. Podmienené miesto preferencie) môžu lepšie rozlíšiť možné účinky ΔFosB.
Nakoniec sme skúmali, ako predchádzajúce vystavenie jednej prirodzenej odmeny ovplyvňuje reakcie správania na inú. konkrétne sme určili vplyv predchádzajúcich sexuálnych skúseností na príjem sacharózy, Hoci kontrolné aj sexuálne skúsené zvieratá vykazovali silnú preferenciu pre sacharózu, sexuálne skúsené zvieratá pili oveľa viac sacharózy, bez zmeny spotreby vody. Toto je zaujímavé zistenie v roku 2006 že naznačuje, že predchádzajúce vystavenie jednej odmeny môže zvýšiť hodnotu odmeňovania iného odmeňujúceho stimulu, ako by sa očakávalo, keby existovala čiastočne zdieľaná molekulárna báza (napr. ΔFosB) citlivosti odmeňovania, Podobne ako v tejto štúdii, samice škrečkov predtým vystavené sexuálnemu správaniu vykazovali zvýšenú citlivosť na správanie sa kokaínu (Bradley a Meisel, 2001). Tieto poznatky podporujú myšlienku plasticity v mozgovom odmeňovaní, v tom, že vnímaná hodnota súčasných odmien je postavená na minulých odmeňovaných expozíciách.
Stručne povedané, práca prezentovaná tu poskytuje dôkaz, že okrem návykových látok prírodné odmeny indukujú hladiny ΔFosB v NAc. Podobne nadmerná expresia ΔFosB v tejto oblasti mozgu reguluje reakcie správania zvieraťa na prirodzené odmeny, ako to bolo už skôr pozorované pri odmeňovaní liekov. Tieto zistenia naznačujú, že ΔFosB hrá všeobecnejšiu úlohu pri regulácii mechanizmov odmeňovania a môže pomôcť sprostredkovať krížovú senzibilizáciu pozorovanú v mnohých typoch drog a prirodzených odmien. Naše výsledky tiež zvyšujú možnosť, že indukcia ΔFosB v NAc môže sprostredkovať nielen kľúčové aspekty drogovej závislosti, ale aj aspekty takzvaných prírodných závislostí zahŕňajúce kompulzívnu spotrebu prirodzených odmien.
Doplnkový materiál
Doplnkový materiál
Tabuľka S1
Poďakovanie
Táto práca bola podporená granty od Národného inštitútu duševného zdravia a Národného inštitútu pre zneužívanie drog a od Národnej aliancie pre výskum schizofrénie a depresie.
Referencie
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dôkaz o závislosti na cukre: behaviorálne a neurochemické účinky prerušovaného, nadmerného príjmu cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Článok bez PMC] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuálne správanie a environmentálne príznaky spojené s pohlavím aktivujú mezolimbický systém u samcov potkanov. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktivita CREB v shellu nucleus accumbens kontroluje reakcie správania na emocionálne podnety. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Článok bez PMC] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulácia úzkosti a iniciácia sexuálneho správania CREB v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Článok bez PMC] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Indukcia sexuálneho správania c-Fos v nucleus accumbens a amfetamínom stimulovaná lokomotorická aktivita sú senzibilizované predchádzajúcimi sexuálnymi skúsenosťami u samirových škrečkov. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Chýbajúca starostlivosť u myší, ktorým chýba okamžitý skorý gén fosB. Bunka. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Transkripčné faktory zapojené do patogenézy dyskinézy vyvolanej L-DOPA na krysom modeli Parkinsonovej choroby. Aminokyseliny. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadmerná expresia DeltaFosB špecifického pre špecifický typ buniek zvyšuje motiváciu kokaínu. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Sexuálne správanie u mužských hlodavcov. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Článok bez PMC] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Expresia transkripčného faktora deltaFosB v mozgu riadi citlivosť na kokaín. Príroda. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Excitotoxické lézie tegmentového pedunculopontínneho jadra narúšajú kopuláciu u naivných samcov potkanov a blokujú odmeňujúce účinky kopulácie u skúsených samcov potkanov. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Účinky antagonistu D1 a sexuálnej skúsenosti na imunogreaktivitu podobnú Fos-indukovanej kopulácii v mediálnom preoptickom jadre. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J., Graham MP, Napier TC. Metamfetamínom indukovaná senzibilizácia odlišne mení pCREB a DeltaFosB v celom limbickom okruhu cicavčieho mozgu. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Dopaminové receptory D1 modulujú indukciu deltaFosB v striatom potkana po prerušovanom podávaní morfínu. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Prirodzene sa vyskytujúca skrátená forma FosB, ktorá inhibuje transkripčnú aktivitu Fos / Jun. Bunka. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha ΔFosB. Phil Trans R Soc. London B Biol Sci. 2008 v tlači.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v nucleus accumbens reguluje inštrumentálne správanie a motiváciu posilňovanú potravinami. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB sa hromadí v populácii GABAergických buniek v zadnom chvoste ventrálnej tegmentálnej oblasti po liečbe psychostimulantom. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukcia deltaFosB v mozgových štruktúrach súvisiacich s odmenou po chronickom strese. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Výrazné vzory indukcie DeltaFosB v mozgu drogami zneužívania. Synapsie. 2008;62: 358-369. [Článok bez PMC] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Účinky stresu na diétnu preferenciu a príjem závisia od prístupu a citlivosti na stres. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reguluje chod motocyklov. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Podstatná úloha DeltaFosB v nucleus accumbens pri morfínových akciách. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
