Neuropsychopharmacology. 2017 mája 2. dva: 10.1038 / npp.2017.88.
Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
abstraktné
Chronický sociálny porážkový stres reguluje expresiu Fosb v nucleus accumbens (NAc), aby podporoval akumuláciu AFosB špecifickú pre bunkový typ v dvoch podtypoch neurónov neurónov stredného stupňa (MSN) v tejto oblasti. FosB je selektívne indukovaný v D1-MSN v NAc resilientných myší a v D2-MSNs vnímavých myší. O dôsledkoch takejto selektívnej indukcie je však známe len málo, najmä u D2-MSN. Táto štúdia skúmala, ako špecifická kontrola endogénneho génu Fosb v NAc reguluje náchylnosť k stresu v sociálnej porážke. Histónové posttranslačné modifikácie (HPTM) boli cielene zamerané na Fosb pomocou proteínov so zinkovým prstom vytvoreným pomocou umelého inžinierstva (ZFP). Fosb-ZFP sa fúzovali buď s transkripčným represorom G9a, ktorý podporuje metyláciu histónu, alebo s transkripčným aktivátorom, p65, ktorý podporuje acetyláciu histónu. Tieto ZFP boli exprimované v D1- proti D2-MSN použitím vírusovej expresie závislej od Cre v NAc u myší transgénnych pre Cre-rekombinázu v týchto podtypoch MSN. Zistili sme, že citlivosť na stres je opačne regulovaná špecifickým typom bunky a cieleným HPTM. Uvádzame, že Fosb cielená acetylácia histónu v D2-MSN alebo metylácia histónu v D1-MSNs podporuje stresom citlivý, depresívny fenotyp, zatiaľ čo histónová metylácia v D2-MSNs alebo acetylácia histónu v D1-MSN zvyšuje odolnosť voči sociálnemu stresu, keď kvantifikované sociálnym interakčným správaním a preferenciou sacharózy. Táto práca predstavuje prvú demonštráciu bunkovo a génovo špecifického zacielenia histónových modifikácií, ktoré modelujú prirodzene sa vyskytujúce transkripčné javy, ktoré riadia sociálne porážkové stresové správanie. Tento prístup epigenetickej editácie, ktorý rekapituluje fyziologické zmeny v génovej expresii, odhaľuje jasné rozdiely vo fenotype sociálnej porážky vyvolané manipuláciou génov Fosb v podtypoch MSN.
PMID: 28462942
;
