Chronické zmeny dopaminergnej neurotransmisie spôsobujú pretrvávajúce zvýšenie proteínu (proteínov) podobného deltaFosB tak v hlodavcovi, ako aj v striate z primátov. (1996)

KOMENTÁRE Zatiaľ žiadne informácie Ukázať, že dopamín ovplyvňuje hladiny DeltaFosb.

Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.

Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.

zdroj

Katedra farmakológie, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.

abstraktné

Pomocou protilátky, ktorá rozpoznáva produkty všetkých známych členov rodiny fos okamžitých skorých génov, sa preukázalo, že deštrukcia nigrostriatálnej dráhy 6-hydroxydopamínovými (6-OHDA) léziami mediálneho zväzku predného mozgu vedie k predĺženému (> 3) mesiacov) zvýšenie imunoreaktivity podobnej Fos v striate. Použitím techník sledovania retrográdneho traktu sme predtým preukázali, že toto zvýšenie imunoreaktivity podobné Fos sa nachádza predovšetkým v striatálnych neurónoch, ktoré vyčnievajú do globus pallidus. V predloženej štúdii sa Western bloty uskutočňovali na jadrových extraktoch z intaktného a denervovaného striata potkanov poškodených 6-OHDA, aby sa určila povaha Fos-imunoreaktívneho proteínu (proteínov) zodpovedného za toto zvýšenie. Asi 6 týždňov po lézii 6-OHDA sa v denervovanom striate zvýšila expresia dvoch antigénov príbuzných Fos so zjavnými molekulovými hmotnosťami 43 a 45 kDa. Chronické podávanie haloperidolu tiež selektívne zvýšilo expresiu týchto antigénov súvisiacich s Fos, čo naznačuje, že ich indukcia po dopaminergnej denervácii je sprostredkovaná zníženou aktiváciou dopamínových receptorov podobných D2.

Western blot imunoznačenie s použitím protilátky, ktorá rozpoznáva N-koniec FosB, indikuje, že antigény súvisiace s 43 a 45 kDa Fos indukované dopaminergnou denerváciou a chronickým podávaním haloperidolu môžu súvisieť so skrátenou formou FosB známou ako deltaFosB. V súlade s týmto návrhom retrográdne sledovacie experimenty potvrdili, že imunoreaktivita podobná deltaFosB v deafferentovanom striate bola lokalizovaná prevažne v striatopallidálnych neurónoch.

Experimenty s posunom gélu demonštrovali, že zvýšená väzbová aktivita AP-1 v denervovanej striata obsahovala proteín (y) podobný FosB, čo naznačuje, že zvýšené hladiny deltaFosB môžu sprostredkovať niektoré z účinkov predĺženej deplécie dopamínu na gény regulované na AP-1 v striatopallidálnych neurónoch. Na rozdiel od toho, chronické podávanie agonistu receptora podobného D1 CY 208243 potkanom poškodeným 6-OHDA dramaticky zvýšilo imunoreaktivitu podobnú deltaFosB v striatálnych neurónoch premietnutých do substantia nigra. Western blot imunoznačenie odhalilo, že deltaFosB a v menšom rozsahu FosB sú zvýšené chronickým podávaním agonistov D1. Tak kvantitatívna reverzná transkriptáza-polymerázová reťazová reakcia, ako aj test na ochranu ribonukleázy ukázali, že hladiny mRNA deltafosB boli podstatne zvýšené v denervovanom striate pomocou chronického podávania agonistov D1.

Nakoniec sme skúmali účinky chronického podávania agonistov dopamínových receptorov podobných D1 a D2 na striatálnu expresiu deltaFosB v modeli primátov 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (MPTP) Parkinsonovej choroby. . U opíc, u ktorých sa pomocou MPTP prejavil parkinsonizmus, došlo k miernemu zvýšeniu proteínu (proteínov) deltaFosB, zatiaľ čo vývoj dyskinézy vyvolanej chronickým podávaním agonistu typu D1 bol sprevádzaný veľkým zvýšením proteínu (proteínov) DeltaFosB. Naproti tomu podávanie dlhodobo pôsobiaceho agonistu podobného D2, kabergolínu, ktorý zmierňoval parkinsonovské príznaky bez produkcie dyskinézy, znížilo hladiny deltaFosB na takmer normálne hodnoty. Tieto výsledky dokazujú, že chronické zmeny dopaminergnej neurotransmisie spôsobujú pretrvávajúce zvýšenie proteínu (proteínov) podobného deltaFosB v striatume hlodavcov aj primátov.