DeltaFosB: trvalý molekulárny prepínač závislosti (2001)

KOMENTÁRE: Ako ukazujú neskoršie štúdie, DeltaFosB je spoločný molekulárny prepínač pre závislosť od drog aj správania. Je to transkripčný faktor, čo znamená, že ovplyvňuje to, ktoré gény sú zapnuté alebo vypnuté. Ako sa uvádza inde, návykové lieky unesú iba normálne mechanizmy. Preto je hlúpe tvrdiť, že závislosti od správania nemôžu existovať.


 FULL STUDY

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042 – 11046.

dva: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot a David W. Self

Katedra psychiatrie a Centra pre základné neurovedy, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

abstraktné

Dlhovekosť niektorých abnormalít správania, ktoré charakterizujú závislosť od drog, naznačila, že regulácia expresie nervového génu môže byť zapojená do procesu, ktorým drogy zneužívania spôsobujú stav závislosti. jaNekreačné dôkazy naznačujú, že transkripčný faktor AFosB predstavuje jeden mechanizmus, ktorým zneužívané lieky produkujú relatívne stabilné zmeny v mozgu, ktoré prispievajú k fenotypu závislosti. ΔFosB, člen Fos rodiny transkripčných faktorov, sa hromadí v podskupine neurónov jadra accumbens a dorzálneho striata (mozgové oblasti dôležité pre závislosť) po opakovanom podávaní mnohých druhov drog zneužívania. Podobná akumulácia AFosB nastáva po kompulzívnom chode, čo naznačuje, že AFosB sa môže hromadiť v reakcii na mnoho typov kompulzívneho správania., Dôležité je, že AFosB pretrváva v neurónoch relatívne dlhý čas kvôli svojej mimoriadnej stabilite. Preto AFosB predstavuje molekulárny mechanizmus, ktorý by mohol iniciovať a následne udržiavať zmeny v génovej expresii, ktoré pretrvávajú dlho po ukončení podávania liečiva., Štúdie na indukovateľných transgénnych myšiach, ktoré nadmerne exprimujú buď AFosB alebo dominantný negatívny inhibítor proteínu, poskytujú priamy dôkaz, že AFosB spôsobuje zvýšenú citlivosť na behaviorálne účinky drog zneužívania a prípadne zvýšené správanie pri hľadaní liekov. Táto práca podporuje názor, že AFosB funguje ako typ trvalého „molekulárneho prepínača“, ktorý postupne premieňa reakcie akútneho lieku na relatívne stabilné adaptácie, ktoré prispievajú k dlhodobej neurálnej a behaviorálnej plasticite, ktorá je základom závislosti.

Výskum závislostí sa zameriava na pochopenie komplexných spôsobov, ktorými drogy zneužívania menia mozog, aby spôsobili abnormality správania, ktoré charakterizujú závislosť. Jedným z kritických problémov v tejto oblasti je identifikovať relatívne stabilné zmeny v mozgu vyvolané liečivom, ktoré by zodpovedali za tie abnormality správania, ktoré sú obzvlášť dlhotrvajúce. Napríklad ľudský závislý môže byť vystavený zvýšenému riziku recidívy aj po rokoch abstinencie.

Stabilita týchto behaviorálnych abnormalít viedla k názoru, že môžu byť sprostredkované aspoň čiastočne zmenami v génovej expresii (1 – 3). Podľa tohto názoru opakované vystavenie drogy zneužívania opakovane perturbuje prenos na určitých synapsiach v mozgu, ktoré sú citlivé na liek. Takéto poruchy nakoniec signalizujú cez intracelulárne messenger kaskády do jadra, kde najprv iniciujú a potom udržiavajú zmeny v expresii špecifických génov. Primárny mechanizmus, prostredníctvom ktorého signálne transdukčné dráhy ovplyvňujú expresiu génov, je regulácia transkripčných faktorov, proteínov, ktoré sa viažu na regulačné oblasti génov a modifikujú ich transkripciu.

Jedným z cieľov výskumu závislostí preto bolo identifikovať transkripčné faktory, ktoré sú zmenené v oblastiach mozgu zapojených do závislosti po chronickom podávaní návykových látok. V poslednom desaťročí bolo identifikovaných niekoľko takýchto transkripčných faktorov (1 – 6). Tento prehľad sa zameriava na jeden konkrétny transkripčný faktor nazývaný AFosB.

Indukcia AFosB liekmi zneužívania

AFosB, kódovaný fosB génom, je členom Fos rodiny transkripčných faktorov, ktoré tiež zahŕňajú c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (7). Tieto proteíny rodiny Fos heterodimerizujú s proteínmi rodiny Jun (c-Jun, JunB alebo JunD) za vzniku aktívnych transkripčných faktorov AP-1 (aktivátorový proteín-1), ktoré sa viažu na miesta AP-1 (konsenzus sekvencia: TGAC / GTCA) prítomná v promótory určitých génov na reguláciu ich transkripcie.

Tieto proteíny rodiny Fos sú indukované rýchlo a prechodne v špecifických oblastiach mozgu po akútnom podaní mnohých liekov zneužívania (Obr. 1) (8 – 11). Významnými oblasťami sú nucleus accumbens a dorzálne striatum, ktoré sú dôležitými mediátormi behaviorálnych reakcií na liečivá, najmä ich odmeňujúce a pohybovo aktivačné účinky (12, 13). Tieto proteíny sa vrátia na základné hodnoty v priebehu hodín po podaní liečiva.

 

 

Obrázok 1

Schéma ukazujúca postupnú akumuláciu AFosB v porovnaní s rýchlou a prechodnou indukciou iných proteínov rodiny Fos v reakcii na drogy zneužívania. (A) Autorádiogram ilustruje diferenciálnu indukciu týchto rôznych proteínov akútnou stimuláciou (1 – 2 h po jednorazovej expozícii lieku) oproti chronickej stimulácii (1 deň po opakovanej expozícii lieku). (B) Niekoľko vĺn Fos-podobných proteínov [obsahovalo c-Fos (izoformy 52- až 58-kDa), FosB (izoformy 46- až 50-kDa), AFosB (izoforma 33-kDa) a Fra1 alebo Fra2 ( 40 kDa)] sú indukované v nucleus accumbens a dorzálnych striatálnych neurónoch akútnym podávaním lieku so zneužívaním. Tiež sú indukované biochemicky modifikované izoformy AFosB (35-37 kDa); sú tiež indukované (aj keď v nízkych hladinách) po akútnom podávaní liekov, ale pretrvávajú v mozgu dlhodobo kvôli ich stabilite. (C) Pri opakovanom (napr. Dvakrát denne) podávaní liečiva každý akútny stimul indukuje nízku hladinu stabilných izoforiem AFosB, čo je indikované nižším súborom prekrývajúcich sa línií, ktoré indikujú AFosB indukované každým akútnym stimulom. Výsledkom je postupné zvyšovanie celkových hladín AFosB s opakovanými stimulmi v priebehu chronickej liečby, čo je indikované rastúcou stupňovitou čiarou v grafe.

Veľmi odlišné reakcie sú pozorované po chronickom podávaní návykových látok (obr. 1), Biochemicky modifikované izoformy AFosB (molekulová hmotnosť 35 – 37 kDa) sa akumulujú v rovnakých oblastiach mozgu po opakovanej expozícii lieku, zatiaľ čo všetky ostatné členy rodiny Fos vykazujú toleranciu (to znamená zníženú indukciu v porovnaní s počiatočnými expozíciami liečivami). Takáto akumulácia AFosB bola pozorovaná u kokaínu, morfínu, amfetamínu, alkoholu, nikotínu a fencyklidínu.e (11, 14 – 18). Existujú dôkazy o tom, že táto indukcia je selektívna pre podskupinu stredne ostnatých neurónov obsahujúcich dynorfín / substanciu P nachádzajúcu sa v týchto oblastiach mozgu (15, 17), aj keď na to je potrebná určitá práca. Izoformy 35- až 37-kDa AFosB dimerizujú prevažne s JunD za vzniku aktívneho a dlhodobého komplexu AP-1 v týchto oblastiach mozgu (19, 20). Tieto izoformy AFosB sa akumulujú s chronickou expozíciou liečiva kvôli ich mimoriadne dlhým polčasom (21), a preto pretrvávajú v neurónoch aspoň niekoľko týždňov po ukončení podávania lieku. Je zaujímavé poznamenať, že tieto izoformy AFosB sú vysoko stabilné produkty okamžitého skorého génu (fosB). Stabilita izoforiem AFosB poskytuje nový molekulárny mechanizmus, prostredníctvom ktorého môžu pretrvávať zmeny v génovej expresii indukované liečivom napriek relatívne dlhým obdobiam vysadenia lieku.

Hoci nucleus accumbens hrá rozhodujúcu úlohu pri odmeňovaní účinkov zneužívania drog, predpokladá sa, že funguje normálne reguláciou reakcií na prirodzené zosilňovače, ako sú potraviny, nápoje, sex a sociálne interakcie (12, 13). V dôsledku toho existuje značný záujem o možnú úlohu tejto oblasti mozgu pri iných kompulzívnych správaniach (napr. Patologické prejedanie, hazardné hry, cvičenie atď.). Z tohto dôvodu sme skúmali, či je AFosB regulovaný na zvieracom modeli kompulzívneho chodu. Stabilné izoformy 35- až 37-kDa AFosB sú indukované selektívne v rámci nucleus accumbens u potkanov, ktoré vykazujú kompulzívne priebežné správanie.

Biochemická identita stabilných izoforiem AFosB

Ako je uvedené vyššie, izoformy AFosB, ktoré sa akumulujú po chronickom podávaní lieku so zneužívaním alebo kompulzívnym chovaním, vykazujú molekulovú hmotnosť 35-37 kDa. Môžu byť diferencované od izoformy 33-kDa AFosB, ktorá je indukovaná rýchlo, ale prechodne po jednorazovej expozícii lieku (Obr. 1) (14, 19, 22). Súčasné dôkazy naznačujú, že izoforma 33-kDa je natívna forma proteínu, ktorá sa mení tak, aby tvorila stabilnejšie produkty 35-k 37-kDa (19, 21). Avšak povaha biochemickej modifikácie, ktorá konvertuje nestabilnú izoformu 33-kDa na stabilné izoformy 35- až 37-kDa, zostala nejasná. Bolo špekulované, že fosforylácia môže byť zodpovedná (11). Napríklad indukcia AFosB je oslabená u myší, ktorým chýba DARPP-32, proteín obohatený striatálom (23, 24). Pretože DARPP-32 reguluje katalytickú aktivitu proteínovej fosfatázy-1 a proteínkinázy A (25, 26), požiadavka na tento proteín na normálnu akumuláciu stabilných izoforiem AFosB naznačuje možnú úlohu fosforylácie pri tvorbe týchto stabilných produktov.

Úloha AFosB v behaviorálnej plasticite k liekom zneužívania

Pohľad na úlohu AFosB pri drogovej závislosti pochádza prevažne zo štúdie transgénnych myší, v ktorých môže byť AFosB selektívne indukovaný v jadre accumbens a ďalších striatálnych oblastiach dospelých zvierat (27, 28). Dôležité je, že tieto myši nadmerne exprimovali AFosB selektívne v stredných ostnatých neurónoch obsahujúcich dynorfín / substanciu P, kde sa predpokladá, že liečivá indukujú proteín. Správny fenotyp myší s nadmernou expresiou AFosB, ktorý sa v mnohých ohľadoch podobá zvieratám po chronickej expozícii lieku, je zhrnutý v tabuľke 1. Myši vykazujú po akútnom a chronickom podávaní (28) zosilnené lokomotorické odpovede na kokaín. Vykazujú tiež zvýšenú citlivosť na odmeňovanie účinkov kokaínu a morfínu v skúškach kondicionovania (11, 28) a budú si sami podávať nižšie dávky kokaínu než súrodenci, ktorí neprevyšujú expresiu AFosB. senzibilizácia na kokaín a normálne priestorové učenie v Morrisovom vodnom bludisku (28). Ttieto údaje naznačujú, že ΔFosB zvyšuje citlivosť zvieraťa na kokaín a možno aj na ďalšie návykové látky a môžu predstavovať mechanizmus na relatívne predĺženú senzibilizáciu na dané lieky.

Tabuľka 1
Behaviorálna plasticita sprostredkovaná AFosB v nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Zvýšená lokomotorická aktivácia v reakcii na akútne a opakované podávanie kokaínu.
Zvýšené odmeňovacie odozvy na kokaín a morfín v testoch kondicionovania na mieste.
Zvýšené samodávkovanie nízkych dávok kokaínu.
Zvýšená motivácia pre kokaín v skúškach progresívneho pomeru.
Zvýšené anxiolytické reakcie na alkohol.
Zvýšené nutkavé správanie pri chode.

Na základe údajov v ref. 28 a 29.† ‡ §¶

 

Behaviorálna plasticita sprostredkovaná AFosB v nucleus accumbens-dorzálnom striate

IOkrem toho existuje predbežný dôkaz, že účinky AFosB môžu presahovať rámec regulácie citlivosti na liečivo per se na komplexnejšie správanie súvisiace s procesom závislosti. Myši exprimujúce AFosB pracujú s väčšou snahou pri samo-podávaní kokaínu v progresívnych pomerových testoch samokontroly.podráždenie, že AFosB môže senzibilizovať zvieratá na motivačné motivačné vlastnosti kokaínu, a tým viesť k sklonu k relapsu po vysadení liekuMyši exprimujúce AFosB tiež vykazujú zvýšené anxiolytické účinky alkoholu, § fenotyp, ktorý bol spojený so zvýšeným príjmom alkoholu u ľudí. Tieto skoré zistenia spoločne naznačujú, že AFosB, okrem zvyšujúcej sa citlivosti na drogy zneužívania, vytvára kvalitatívne zmeny v správaní, ktoré podporujú správanie hľadajúce drogy. FosB teda môže fungovať ako trvalý „molekulárny prepínač“, ktorý pomáha iniciovať a potom udržiavať kľúčové aspekty závislého stavu. Dôležitou otázkou v súčasnom skúmaní je, či akumulácia AFosB počas vystavenia liečivu podporuje správanie, pri ktorom dochádza k vyhľadávaniu liečiva po predĺžených ochranných obdobiach, dokonca aj po normalizácii hladín AFosB (pozri nižšie).

Dospelý myši, ktoré nadmerne exprimujú AFosB selektívne v jadre accumbens a dorzálne striatum tiež vykazujú väčší kompulzívny priebeh v porovnaní s kontrolnými súrodencami. † Tieto pozorovania zvyšujú zaujímavú možnosť, že akumulácia AFosB v týchto neurónoch má všeobecnejšiu úlohu pri vytváraní a udržiavaní zvyčajných spomienok a nutkavosti. správanie, možno posilnením účinnosti nervových obvodov, v ktorých tieto neuróny fungujú.

AFosB sa akumuluje v určitých oblastiach mozgu mimo jadra accumbens a dorzálneho striata po chronickej expozícii kokaínu. Významné medzi nimi oblasti sú amygdala a mediálna prefrontálna kôra (15). Hlavným cieľom súčasného výskumu je pochopiť príspevky indukcie AFosB v týchto oblastiach k fenotypu závislosti.

Skoršie práce na myšiach s knockoutom fosB odhalili, že u týchto zvierat sa nepodarilo vyvinúť senzibilizáciu na lokomočné účinky kokaínu, čo je v súlade so zisteniami myší s nadmernou expresiou AFosB uvedených vyššie (22). FosB mutanty však vykazovali zvýšenú citlivosť na akútne účinky kokaínu, čo je v rozpore s týmito ďalšími nálezmi. Interpretácia nálezov s fosB mutantmi je však komplikovaná skutočnosťou, že týmto zvieratám chýba nielen ΔFosB, ale aj FosB v plnej dĺžke. Mutantom navyše chýbajú obidva proteíny v mozgu a od najskorších štádií vývoja. Novšia práca skutočne podporuje závery myší s nadmernou expresiou ΔFosB: indukovateľná nadmerná expresia skráteného mutanta c-Jun, ktorý pôsobí ako dominantný negatívny antagonista ΔFosB, selektívne v nucleus accumbens a dorzálnom striate vykazuje zníženú citlivosť na uspokojivé účinky kokaínu .¶ Tieto objavy zdôrazňujú opatrnosť, ktorá sa musí používať pri interpretácii výsledkov myší s konštitutívnymi mutáciami, a ilustrujú význam myší s indukovateľnými a pre daný typ buniek špecifickými mutáciami v štúdiách plasticity v mozgu dospelých.

Cieľové gény pre AFosB

Pretože AFosB je transkripčný faktor, proteín pravdepodobne spôsobí behaviorálnu plasticitu prostredníctvom zmien v expresii iných génov. AFosB je generovaný alternatívnym zostrihom fosB génu a chýba mu časť C-terminálnej transaktivačnej domény prítomnej v FosB plnej dĺžky. V dôsledku toho sa pôvodne navrhovalo, že AFosB funguje ako transkripčný represor (29). Práca v bunkovej kultúre však jasne ukázala, že AFosB môže vyvolať alebo potlačiť AP-1-sprostredkovaná transkripcia v závislosti od konkrétneho použitého miesta AP-1 (21, 29 – 31). FosB plnej dĺžky vykazuje rovnaké účinky ako AFosB na určité fragmenty promótora, ale rôzne účinky na iné. Ďalšia práca je potrebná na pochopenie mechanizmov, ktoré sú základom týchto rôznych účinkov AFosB a FosB.

Naša skupina použila dva prístupy na identifikáciu cieľových génov pre ΔFosB. Jedným z nich je prístup kandidátskych génov. Spočiatku sme považovali glutamátové receptory kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej (AMPA) za predpokladané ciele, vzhľadom na dôležitú úlohu glutamátergického prenosu v nucleus accumbens. Doterajšia práca naznačila, že jedna konkrétna podjednotka receptora glutamátu AMPA, GluR2, môže byť dobrým cieľom pre AFOSB (obr. 2). Expresia GluR2, ale nie expresia iných podjednotiek AMPA receptora, sa zvyšuje v nucleus accumbens (ale nie v dorzálnom striate) po nadmernej expresii ΔFosB (28) a expresia dominantného negatívneho mutanta zoslabuje schopnosť kokaínu indukovať proteín. Okrem toho promótor génu GluR2 obsahuje konsenzuálne miesto AP-1, ktoré sa viaže na AFosB (28). Nadexpresia GluR2 v nucleus accumbens použitím vírusom sprostredkovaného génového prenosu zvyšuje citlivosť zvieraťa na uspokojivé účinky kokaínu, čím napodobňuje časť fenotypu pozorovaného u myší exprimujúcich ΔFosB (28). Indukcia GluR2 by mohla zodpovedať za zníženú elektrofyziologickú citlivosť neurónov nucleus accumbens na agonisty receptora AMPA po chronickom podaní kokaínu (32), pretože receptory AMPA obsahujúce GluR2 vykazujú zníženú celkovú vodivosť a zníženú priepustnosť Ca2 +. Znížená odozva týchto neurónov na excitačné vstupy môže potom zosilniť odozvu na zneužívanú drogu. Avšak spôsoby, ako dopaminergné a glutamatergické signály v nucleus accumbens regulujú návykové správanie, zostávajú neznáme; bude to vyžadovať úroveň porozumenia nervového obvodu, ktorá ešte nie je k dispozícii.

 Obrázok 2

Podjednotka receptora glutamátu AMPA, GluR2, je predpokladaným cieľom pre AFosB. Je ukázané, ako ΔFosB sprostredkovaná indukcia GluR2 môže zmeniť fyziologickú odozvu neurónov nucleus accumbens a viesť k senzibilizovaným reakciám na zneužívané lieky. Podľa tejto schémy spôsobujú zneužívané lieky svoje akútne zosilňujúce účinky inhibíciou neurónov nucleus accumbens. Pri opakovanej expozícii lieky indukujú ΔFosB, ktorý reguluje početné cieľové gény, vrátane GluR2. To zvyšuje podiel AMPA receptorov (AMPA-R) na neurónoch nucleus accumbens, ktoré obsahujú podjednotku GluR2, čo spôsobuje znížený celkový prúd AMPA a znížený prúd Ca2 +. Táto znížená excitabilita by mohla spôsobiť, že neuróny budú citlivejšie na akútne inhibičné účinky liekov, a tým na zosilňujúce účinky liekov..

Ďalším predpokladaným cieľom pre AFosB je gén kódujúci dynorfín. Ako už bolo uvedené, dynorfín je exprimovaný v podskupine nucleus accumbens stredných ostnatých neurónov, ktoré vykazujú indukciu AFosB. Zdá sa, že Dynorphin funguje v medzibunkovej spätnoväzbovej slučke: jeho uvoľňovanie inhibuje dopaminergné neuróny, ktoré inervujú stredne ostré neuróny, cez opioidné receptory κ prítomné na dopaminergných nervových zakončeniach v nucleus accumbens a tiež na bunkových telieskach a dendritoch vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (Obr. 3) (33 – 35). Táto myšlienka je v súlade so schopnosťou agonistu k receptora, po podaní do jednej z týchto dvoch oblastí mozgu, znížiť reward (35).

REcent práca ukázala, že AFosB znižuje expresiu dynorfínu, čo by mohlo prispieť k zvýšeniu mechanizmov odmeňovania pozorovaných pri indukcii AFosB. Zaujímavé je, že iný transkripčný faktor regulovaný liečivom, CREB (väzbový proteín pre väzbový element cAMP) (2, 3), vykazuje opačný účinok: indukuje expresiu dynorfínu v jadre accumbens a znižuje odmeňujúce vlastnosti kokaínu a morfínu (4). **

Bpretože aktivácia CREB indukovaná liečivom sa rýchlo rozptýli po podaní liečiva, takáto recipročná regulácia dynorfínu prostredníctvom CREB a AFosB by mohla vysvetliť recipročné zmeny správania, ktoré sa vyskytujú počas ranej a neskorej fázy abstinenčného stavu, pričom počas počiatočných fáz prevládajú negatívne emocionálne symptómy a znížená citlivosť na liek. odňatia a senzibilizácie na odmeňovanie a motivačný motivačný účinok liekov prevládajúcich v neskorších časových bodoch.

 

 

Obrázok 3

 Dynorphin je domnelým cieľom pre AFosB. Je ukázaný neurón ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) dopamínu (DA) inervujúci triedu nucleus accumbens (NAc) GABAergický projekčný neurón, ktorý exprimuje dynorfín (DYN). Dynorphin slúži v tomto okruhu na spätnoväzbový mechanizmus: dynorfín, uvoľňovaný z terminálov NAc neurónov, pôsobí na opioidné receptoryK umiestnené na nervových zakončeniach a bunkových telách DA neurónov na inhibíciu ich fungovania. ΔFosBinhibíciou expresie dynorfínu, môže down-regulovať túto spätnoväzobnú slučku a zlepšovať odmeňovacie vlastnosti liekov zneužívania. Neznázornený je recipročný účinok CREB na tento systém: CREB zvyšuje expresiu dynorfínu a tým zmierňuje odmeňujúce vlastnosti drog zneužívania. (4). GABA, kyselina y-aminomaslová; DR, dopamínový receptor; OR, opioidný receptor.

Druhý prístup použitý na identifikáciu cieľových génov pre ΔFosB zahŕňa analýzu DNA microarray. Indukovateľná nadmerná expresia ΔFosB zvyšuje alebo znižuje expresiu mnohých génov v nucleus accumbens (36). Aj keď je v súčasnosti potrebných veľa práce na validáciu každého z týchto génov ako fyziologických cieľov ΔFosB a na pochopenie ich príspevku k fenotypu závislosti, zdá sa, že jedným dôležitým cieľom je Cdk5 (cyklín-dependentná kináza-5). Cdk5 bol teda pôvodne identifikovaný ako ΔFosB-regulovaný použitím mikročipov a neskôr sa ukázalo, že je indukovaný v nucleus accumbens a dorzálnom striate po chronickom podaní kokaínu (37). AFosB aktivuje gén cdk5 prostredníctvom miesta AP-1 prítomného v promótore génu (36). Tieto dáta spoločne podporujú schému, pri ktorej kokaín indukuje expresiu Cdk5 v týchto mozgových oblastiach prostredníctvom ΔFosB. Zdá sa, že indukcia Cdk5 mení dopaminergnú signalizáciu aspoň čiastočne zvýšenou fosforyláciou DARPP-32 (37), ktorý sa po fosforylácii Cdk1 (5) prevedie z inhibítora proteínovej fosfatázy-26 na inhibítor proteínkinázy A.

Úloha AFosB v mediácii „Trvalá“ plasticita voči drogám zneužívania

Hoci signál AFosB je relatívne dlhý, nie je trvalý. AFosB sa postupne degraduje a už nie je možné detegovať v mozgu po 1 – 2 mesiacoch vysadenia lieku, aj keď určité abnormality správania pretrvávajú počas oveľa dlhších časových období. Preto sa zdá, že AFosB per se nie je schopný sprostredkovať tieto semipermanentné abnormality správania. Ťažkosti pri hľadaní molekulárnych adaptácií, ktoré sú základom extrémne stabilných zmien správania spojených so závislosťou, sú analogické s výzvami, ktorým čelí oblasť učenia a pamäte. Hoci existujú elegantné bunkové a molekulárne modely učenia a pamäti, doteraz nebolo možné identifikovať molekulárne a bunkové adaptácie, ktoré sú dostatočne dlhotrvajúce na to, aby zodpovedali za vysoko stabilné behaviorálne spomienky. V skutočnosti je ΔFosB najdlhšie trvajúca adaptácia, o ktorej je známe, že sa vyskytuje v mozgu dospelých, a to nielen v reakcii na zneužívanie drog, ale aj na akékoľvek iné poruchy (ktoré nezahŕňajú lézie). Na zohľadnenie tohto rozdielu sa vyvinuli dva návrhy, a to v oblasti závislostí, učenia a pamäte.

Jednou z možností je, že viac prechodných zmien v expresii génov, ako sú tie, ktoré sú sprostredkované prostredníctvom AFosB alebo iných transkripčných faktorov (napr. CREB), môžu sprostredkovať dlhodobejšie zmeny v neuronálnej morfológii a synaptickej štruktúre. Napríklad, zvýšenie hustoty dendritických tŕňov (najmä zvýšenie dvojhlavých tŕňov) sprevádza zvýšená účinnosť glutamátergických synapsií na hipokampálnych pyramídových neurónoch počas dlhodobej potenciácie (38 – 40) a paralelne so zvýšenou citlivosťou správania na kokaín sprostredkovanú na úrovni stredných ostnatých neurónov nukleus accumbens (41). Nie je známe, či sú takéto štrukturálne zmeny dostatočne dlhotrvajúce, aby sa zohľadnili vysoko stabilné zmeny v správaní, hoci tieto pretrvávajú aspoň po dobu 1 mesiaca od vysadenia lieku. Nedávne dôkazy poukazujú na možnosť, že AFosB a jeho indukcia Cdk5 je jedným z mediátorov zmien v synaptickej štruktúre v jadre accumbens vyvolaných liečivom (obr. 4), takže infúzia inhibítora Cdk5 do nucleus accumbens zabraňuje schopnosť opakovanej expozície kokaínu zvýšiť dendritickú hustotu chrbtice v tejto oblasti. To je v súlade s názorom, že Cdk5, ktorý je obohatený v mozgu, reguluje nervovú štruktúru a rast (pozri odkazy 36 a 37). Je možné, aj keď sa v žiadnom prípade nepreukázalo, že takéto zmeny v morfológii neurónov môžu prekonať samotný signál AFosB.

 Obrázok 4

Regulácia dendritickej štruktúry zneužívanými drogami. Je znázornená expanzia dendritického stromu neurónu po chronickom vystavení sa návykovým látkam, ako to bolo pozorované pri kokaíne v nucleus accumbens a prefrontálnej kôre (41). Oblasti zväčšenia ukazujú nárast dendritických tŕňov, ktoré sa predpokladajú v spojení s aktivovanými nervovými zakončeniami. Toto zvýšenie hustoty dendritickej chrbtice môže byť sprostredkované prostredníctvom ΔFosB a následnou indukciou Cdk5 (pozri text). Takéto zmeny v dendritickej štruktúre, ktoré sú podobné zmenám pozorovaným v niektorých modeloch učenia (napr. Dlhodobá potenciacia), by mohli sprostredkovať senzibilizované reakcie s dlhou životnosťou na návykové látky alebo podnety na životné prostredie. [Reprodukované so súhlasom ref. 3 (Autorské práva 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Ďalšou možnosťou je, že prechodná indukcia transkripčného faktora (napr. AFosB, CREB) vedie k trvalejším zmenám v génovej expresii prostredníctvom modifikácie chromátovn. Predpokladá sa, že tieto a mnohé ďalšie transkripčné faktory aktivujú alebo potláčajú transkripciu cieľového génu tým, že podporujú acetyláciu respektíve deacetyláciu histónov v blízkosti génu (42). Aj keď sa takáto acetylácia a deacetylácia histónov zjavne môže vyskytnúť veľmi rýchlo, je možné, že AFosB alebo CREB môžu produkovať dlhšie trvajúce adaptácie v enzymatickom mechanizme, ktorý riadi acetyláciu histónov. AFosB alebo CREB môžu tiež podporovať dlhšie trvajúce zmeny v génovej expresii reguláciou ďalších modifikácií chromatínu (napr. Metylácie DNA alebo histónu), ktoré sa podieľajú na trvalých zmenách v transkripcii génov, ku ktorým dochádza počas vývoja (pozri odkazy 42 a 43). , Hoci tieto možnosti zostávajú špekulatívne, mohli by poskytnúť mechanizmus, prostredníctvom ktorého prechodné adaptácie na liek zneužívania (alebo iná porucha) vedú v podstate k celoživotným dôsledkom správania.

Referencie

    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Veda 282: 2272 – 2275.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendy Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendy Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291 – 1295.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912 – 6916.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Nádej B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764 – 5768.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Wise RA

(1998) Závislosť od alkoholu v liekoch 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Hope BT,
    2. No HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vlastné DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. No HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

abstraktné

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Veda 275: 83 – 86.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Chen JS,
    2. No HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

abstraktné

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397 – 10402.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Veda 281: 838 – 842.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Príroda (Londýn) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vlastný softvér,
    11. et al.

(1999) Príroda (Londýn) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Bunka 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Yen J,
    2. Wisdom RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077 – 5081.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Biela FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Príroda (Londýn) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineweb vedy

    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineweb vedy

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkripčná regulácia v eukaryotoch (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Vyhľadajte Google Scholar

    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1 – 12.

CrossRefMedlineweb vedy

  • Pridať na Facebookfacebook
  • Pridať do služby Twittercvrlikání
  • Google+
  • Pridať na CiteULikeCiteULike
  • Pridať do Deliciouslahodný
  • Pridať do DiggDigg
  • Pridať do MendeleyMendeley

Čo je toto?

HighWire Tlač-hostil články citovať tento článok