DeltaFosB reguluje chod kolesa (2002)

KOMENTÁRE: DeltaFosb je molekulárny prepínač, ktorý sa hromadí v mozgu s chronickým podávaním návykových látok, vysokým obsahom tuku, vysokým obsahom cukru a chodu kolesa. To mení mozog spôsobiť senzibilizáciu na čokoľvek, čo je nadmerne náročné. Je to transkripčný faktor, ktorý zapína a vypína gény, ktoré menia štruktúru a komunikáciu v odmeňovacom okruhu mozgu. Záver: Údaje odhaľujú pozoruhodné podobnosti medzi návykovými drogami a behom kolies a naznačujú dôležitú úlohu spoločnosti AFosB pri regulácii prirodzených aj protidrogových odmien..


Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Autorské vzťahy

1. 1 Oddelenia neurovedy a

2. 2 Fyziológia a farmakológia, Karolinska Institutet, Štokholm, S-171 77 Švédsko, a

3. 3 Katedra psychiatrie a Centra pre základné neurovedy, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

abstraktné

ΔFosB je transkripčný faktor, ktorý sa akumuluje v oblasti špecificky v mozgu po chronických poruchách. Napríklad opakované podávanie liekov proti zneužívaniu zvyšuje hladiny AFosB v striate. V tejto štúdii sme analyzovali vplyv spontánneho behu kolesa ako modelu prirodzeného odmeňovania na úrovniach ΔFosB v striatálnych regiónoch. Okrem toho myši, ktoré indukovali nadmerne exprimujú AFosBv špecifických subpopuláciách striatálnych neurónov sa použili na štúdium možnej úlohy AFosB správania. Podávané potkany Lewis podľa chuti prístup k bežiacim kolesám pre 30 d pokrýval to, čo by zodpovedalo ∼10 km / d a vykazovalo zvýšené hladiny ΔXFosB v nucleus accumbens v porovnaní s potkanmi vystavenými uzamknutým bežiacim kolesám. Myši, ktoré nadmerne exprimujú AFosB selektívne v striatálnych neurónoch obsahujúcich dynorfín zvýšili ich denný beh v porovnaní s kontrolnými súrodencami, zatiaľ čo myši, ktoré nadmerne exprimovali AFosB prevažne v striatálnych neurónoch obsahujúcich enkefalín bežali podstatne menej ako kontroly. Údaje z tejto štúdie ukazujú, že podobne ako drogy zneužívania, dobrovoľné spustenie zvyšuje hladiny ΔFosB v oblasti odmeňovania mozgov. Okrem toho nadmerná expresia AFosB v odlišnej striatálnej výstupnej neuronálnej populácii sa zvyšuje správanie pri chode. Pretože predchádzajúca práca ukázala, že ΔFosB nadmerná expresia v rámci tej istej populácie neurónov zvyšuje odmeňovacie vlastnosti liekov zneužívania, výsledky tejto štúdie naznačujú, že AFosB môžu zohrávať kľúčovú úlohu pri kontrole prirodzenej aj drogovej odmeny.

predchádzajúce Časťďalšie Časť

úvod

ΔFosB patrí do rodiny transkripčných faktorov Fos a je odvodený z fosb génu prostredníctvom alternatívneho zostrihu. Na rozdiel od všetkých ostatných proteínov podobných Fos, ktoré majú krátke polčasy, izoformy 35 a 37 kDa ΔFosB hromadia sa v mozgu po určitom množstve chronických porúch, a to z dôvodu veľmi vysokej stability týchto izoforiem (Hope a kol., 1994a; Chen a kol., 1997; Nestler a kol., 1999). Regulácia AFosB v striatálnych oblastiach po opakovanom podávaní návykových látok sa obzvlášť dobre študovalo (\ tHope a kol., 1994b; Moratalla a kol., 1996; Chen a kol., 1997; Nestler a kol., 1999). Mesolimbická dráha dopamínu má ústrednú úlohu pri odmeňovaní drog (Koob a kol., 1998). Vzniká vo ventrálnej tegmentálnej oblasti stredného mozgu a končí vo ventrálnej časti striatum, nazývanej nucleus accumbens. Akútne podávanie niektorého z niekoľkých liekov zneužívania prechodne indukuje niekoľko proteínov rodiny Fos v nucleus accumbens av dorzálnom striate. Tieto proteíny tvoria heterodiméry s proteínmi Jun rodiny za vzniku komplexov aktivátorového proteínu-1 (AP-1) s krátkymi polčasmi. Naproti tomu po opakovanej liečbe liekmi klesá indukcia týchto bezprostredných skorých génových produktov a namiesto toho dochádza k postupnej akumulácii stabilného ΔFosB izoformy. ΔFosB heterodimerizuje prevažne s JunD av menšom rozsahu s JunB (Hiroi a kol., 1998; Perez-Otano a kol., 1998) za vzniku dlho trvajúcich komplexov AP-1 v špecifických oblastiach mozgu. Navrhlo sa, že tieto dlhotrvajúce AP-1 komplexy sprostredkúvajú niektoré z dlhodobých účinkov liekov na zneužívanie mozgu, ktoré sú základom závislosti (Nestler a kol., 2001).

Behaviorálne štúdie naznačujú, že koleso bežiace u hlodavcov je odmeňujúce. Tento predpoklad je založený na experimentoch, ktoré ukazujú, že potkany tlačia na prístup k bežiacim kolesám a tiež vytvárajú preferenciu podmieneného miesta v prostredí, ktoré súvisí s následkami behu kolesa (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett a kol., 2000). Okrem toho potkany, ktoré denne jazdia na dlhé vzdialenosti, vykazujú príznaky odobratia, ako je zvýšená agresivita, keď je prístup k bežiacim kolesám odmietnutý (Hoffmann a kol., 1987). Prieskumy medzi vysoko angažovanými bežcami naznačujú, že beh je pre mnohých jednotlivcov návykové správanie (Rudy a Estok, 1989; Chapman a De Castro, 1990; Furst a Germone, 1993). V skutočnosti sa pri spustení zobrazuje mnoho kritérií zahrnutých do diagnostického štatistického manuálu (Americká psychiatrická asociácia, 1994) na diagnostiku závislosti.

Cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či hladiny AFosB sa menia prirodzeným odmeňovacím správaním, ako je beh a či indukovateľná nadmerná expresia ΔFosBv striatálnych regiónoch môže regulovať správanie pri chode. Ukážeme tu, že podobne ako drogy zneužívania, chronický beh indukuje ΔFosB v nucleus accumbens; navyše, nadexpresia AFosB v dvoch rôznych podskupinách striatálnych projekcií majú neuróny opačné účinky na beh kolesa. Údaje odhaľujú pozoruhodné podobnosti medzi návykovými drogami a behom kolies a naznačujú dôležitú úlohu pre ΔFosB pri regulácii prirodzených aj protidrogových odmien.

Predchádzajúca sekciaĎalšia časť

MATERIÁLY A METÓDY

Zvieratá. Použili sa samce potkanov Lewis (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Dánsko) s hmotnosťou 250 gm na začiatku experimentu. Potkany mali prístup podľa chuti na vodu, jedlo a bežiace kolesá. Boli v cykle 12 hr svetlo / tma, so svetlom zapnutým pri 10 AM a svetlá vypnuté pri 10 PM klietkach (43 × 22 × 20 cm) obsahovali bežecké koleso s priemerom 34 cm; preto jedna otáčka zodpovedá 1.07 m. Po 4 týždňoch dobrovoľného chodu kolesa sa potkany usmrtili dekapitáciou a tkanivá sa odobrali na Western blotovanie alebo perfúziu fixačným činidlom a spracovali sa na imunohistochémiu a in situhybridizácia.

Dve čiary bitransgénnych myší, ktoré môžu indukčne nadmerne exprimovať AFosB selektívne v striatálnych oblastiach pod kontrolou systému regulácie tetracyklínového génu (tiež \ tChen a kol., 1998). V jednej línii sa nazýva 11A, AFosB je indukčne nadmerne exprimovaný iba v striatálnych projekčných neurónoch, ktoré exprimujú neuropeptid dynorfín po odstránení doxycyklínu (Kelz a kol., 1999). V druhom riadku nazvanom 11B, AFosB je indukčne nadmerne exprimovaný prevažne v striatálnych projekčných neurónoch, ktoré exprimujú neuropeptid enkefalín po odstránení doxycyklínu, aj keď určitá expresia je pozorovaná aj v neurónoch dynorfínu. Kontroly a AFosB- myši s vysokou expresiou sú súrodenci v každej línii (11A a 11B) a majú rovnaký bitransgénny konštrukt, ktorý môže byť aktivovaný odstránením doxycyklínu. Všetky myši boli koncipované a pestované na tetracyklínovom deriváte doxycyklíne v dávke 100 μg / ml v pitnej vode. Ako dospelí sa polovica výsledných vrstiev udržiavala na doxycyklíne (kontroly); druhá polovica bola odstránená z doxycyklínu (AFosB overexpressers) pre zvyšok experimentu. Šesť týždňov po odstránení doxycyklínu, v tomto čase AFosB je známe, že je maximálna (Chen a kol., 1998; Kelz a kol., 1999), obežné kolesá boli odomknuté pre obe myši na tetracyklíne (kontroly) a myši na vodovodnej vode (AFosB overexpressers) a dobrovoľné spustenie. Aby sa vylúčila možnosť, že samotný doxycyklín ovplyvnil správanie sa pri behu kolesa, analyzovali sme beh kolies u myší C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Švédsko), ktorí boli liečení 100 μg / ml doxycyklínu počas 6 týždňov predtým, ako bol povolený prístup k bežiacim kolesám. Myši sa potom umiestnili do klietok podľa chuti prístup k bežiacim kolesám a zostal na tetracyklíne počas celého experimentu. Kontrolná skupina dostala počas celého experimentu normálnu pitnú vodu. Myšacie klietky (22 × 16 × 14 cm) obsahovali bežiace koleso s priemerom 12.4 cm; preto jedna otáčka zodpovedá 0.39 m. Z každého potkana a myši sa odobrali údaje z každého potkana 30 s použitím prispôsobeného počítačového softvéru.

Western blot. Mozgy sa rýchlo odstránili z dekapitovaných potkanov a ochladili v ľadovo studenom fyziologickom pufri. Dierovačky s priemerom 2 mm sa použili na vzorkovanie tkanív z nucleus accumbens a mediálneho a laterálneho caudate putamen v koronárnych rezoch mozgu s hrúbkou 1-mm na úrovni bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos a Watson, 1997). Vzorky mozgu boli homogenizované v 1% SDS a stanovenia proteínov boli uskutočnené použitím metódy Lowry. Homogenáty obsahujúce 5 a 50 ug proteínu boli nanesené na SDS-polyakrylamidové gély a podrobené elektroforéze, ako je opísané. Pre králičích anti-Fos protilátok (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) alebo anti-FosB (N-terminálna) protilátka (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) bola použitá pre detekcia AFosB, Proteíny boli detegované s použitím IgG protilátok konjugovaných s chrenovou peroxidázou (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) nasledované chemiluminiscenciou (DuPont NEN, Boston, MA). Hladiny imunoreaktivity (IR) boli kvantifikované v systéme analýzy obrazu na báze Macintosh a hladiny proteínu v experimentálnych vzorkách boli porovnané s hladinami kontrol. Bloty boli zafarbené amidovou čiernou, aby sa potvrdilo rovnaké naplnenie a prenos gélov. Bloty boli tiež imunoznačené pre 68 kDa neurofilamentový proteín, ktorý nevykazoval rozdiely medzi experimentálnymi a kontrolnými skupinami (údaje nie sú uvedené).

Imunohistochémia. Lewisove potkany, ktoré bežali počas 4 týždňov a kontroly s uzamknutými kolesami boli hlboko anestetizované pentobarbitalom a perfundované intrakardiálne s 50 ml Ca2+-bez Tyrodovho roztoku (izbová teplota) vrátane 0.1 ml heparínu. Potom nasledovalo 250 ml fixačného prostriedku (4% paraformaldehyd a 0.4% kyselina pikrová v 0.16 m PBS, pH 7.4, pri teplote miestnosti). Mozgy boli rozdelené a udržiavané 1 hodinu v fixačnom prostriedku a následne boli niekoľkokrát prepláchnuté v 0.1 m PBS 10% sacharózou a 0.1% azidom sodným počas 24 hodín pri 4 ° C na kryoochranu. Mozgy boli zmrazené a boli odobrané 14 μm koronálne rezy v hladinách medzi bregmou 0.70 a 1.70 mm. Rezy sa premyli trikrát počas 10 minút v PBS pred inkubáciou cez noc (4 ° C vo vlhkej komore) primárnou polyklonálnou anti-FosB (N-koncová) protilátka (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) v 0.3% Triton-PBS (150 μl na sekciu). Potom nasledovali tri premývania PBS počas 10 minút pred inkubáciou počas 1 hodiny pri teplote miestnosti so sekundárnou biotinylovanou anti-králičou IgG protilátkou (1: 200; Vector Laboratories) v 0.3% Triton-PBS (150 μl na sekciu). Pred pridaním komplexu avidín-biotín sa uskutočnili ďalšie tri premývania v PBS počas 10 minút (1: 100, respektíve 1: 100, v 0.1 m PBS; 150 μl na sekciu). Po troch 10 minútach premývania bol komplex vizualizovaný po 7 minútach inkubácie so substrátom podľa protokolu výrobcu (Vector Laboratories). Rezy sa následne opláchli trikrát počas 5 minút.

In situ hybridizácia. Pre kombinovanú imunohistochémiu a. \ Tin situ experimenty s hybridizáciou, rezy mozgu, ktoré boli spracované na imunohistochémiu, boli okamžite podrobenéin situ hybridizácia, ktorá bola uskutočnená v podstate tak, ako bolo opísané vyššie (Seroogy a kol., 1989; Dagerlind a kol., 1992). Štyridsaťšesť meracích oligonukleotidových sond špecifických pre dynorfín (296 – 345) (Douglass a kol., 1989) a enkefalínu (235 – 282) (Zurawski a kol., 1986) boli mRNA rádioaktívne označené [a-35S] dATP (DuPont NEN) na ich 3 ′ končí použitím terminálnej deoxynukleotidyl transferázy (Invitrogen, San Diego, CA) na špecifickú aktivitu XXUMXX19 cpm / mg. Hybridizačný kokteil obsahoval 50% formamid, 4 x SSC (1 x SSC je 0.15 m NaCl a 0.015 citrát sodný, pH 7.0), 1 x Denhardtov roztok, 1% sarkozyl, 0.02 mNa3PO4pH 7.0, 10% dextránsulfátu, 0.06 m ditiotreitolu a 0.1 mg / ml strihanej DNA lososích spermií. Hybridizácia bola uskutočňovaná pre 18 hr vo zvlhčenej komore pri 42 ° C. Po hybridizácii sa rezy prepláchli štyrikrát pre 20 min v 1 x SSC pri 60 ° C. Potom sa rezy prepláchli v autoklávovanej vode pre 10 sec, dehydratovali v alkohole a vysušili na vzduchu. Nakoniec sa ponorením aplikovala nukleárna emulzia NTB2 (zriedená 1: 1 s vodou; Kodak, Rochester, NY). Po týždňoch expozície 2 – 4 boli sklíčka vyvinuté s D19 (Kodak) a fixované pomocou Unifix (Kodak).

Počet buniek pozitívny na FosB-IR a bunky kolokujúce FosB-IR a dynorfínovú mRNA alebo enkefalínovú mRNA u potkanov po 4 týždňoch behu (n = 8) av kontrolách (n = 8) sa vykonali na jednom sklíčku na jedno zviera nezávislým pozorovateľom, ktorý bol zaslepený experimentálnym usporiadaním. Analýza sa uskutočnila na úrovni bregma 1.2 mm (Paxinos a Watson, 1997).

Štatistické postupy. Analyzovať rozdiel v ΔFosB hladiny medzi kontrolami a bežcami v Western blotting a imunohistochemických experimentoch, \ t t vykonali testy. Účinok nadmernej expresie AFosB na chovanie u transgénnych myší sa analyzovalo pomocou obojsmernej ANOVA s opakovanými meraniami, analýzou účinkov v rámci skupiny a medzi skupinami (verzia Statistica 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Predchádzajúca sekciaĎalšia časť

VÝSLEDKY

Regulácia ΔFosB v nucleus accumbens pri behu kolesa

Potkany Lewis umiestnené v klietkach s bežiacimi kolesami zvýšili svoje denné množstvo lineárne až do dňa 13, keď sa stabilizovali na 10.210 ± 590 m / d (priemer ± SEM). Táto hladina bola zhruba udržiavaná cez deň 32, keď boli zvieratá použité na biochemickú analýzu. Počas posledného 4 d potkany bežali 8.910 ± 900 m / d. Toto chovanie u potkanov Lewis je podobné ako predtým pozorované (Werme a spol., 1999). Následne sa hladiny AFosB boli analyzované metódou Western blot v nucleus accumbens a v mediálnom a laterálnom caudate putamen pri behu (n = 7) a ovládanie (n = 7) potkany. Ako je znázornené na obrázku 1, beh kolesa sa zvýšil ΔFosB hladiny izoforiem 37 a 35 kDa v nucleus accumbens (p <0.05). Naproti tomu nebol rozdiel v AFosB hladiny medzi bežcami a kontrolami v mediálnom alebo laterálnom kaudate putamen (údaje nie sú uvedené).

Obr. 1.

Zobraziť väčšiu verziu:

Obr. 1.

Regulácia ΔFosB behu kolesa. Hladiny izoforiem 35 – 37 kDa ΔFosB boli merané v nucleus accumbens pomocou Western blotu u kontrolných potkanov (C) a potkanom, ktorí podstúpili 4 týždne dobrovoľného chodu \ tR). top, Reprezentatívny pruhy z blotov. Údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM (obe skupiny, n = 7). *p <0.05.

Imunohistochémia odhalila prítomnosť AFosB-pozitívne bunky v jadre accumbens kontroly (n = 8) a spustené (n = 8) potkany. Počty AFosB-pozitívne bunky v jadre a škrupine ukázali zvýšenie počtu buniek exprimujúcich AFosB-IR v jadre (p <0.05), ale nie v škrupine nucleus accumbens po spustení (obr.2). Kombinovaná imunohistochémia pre AFosB-IR a in situ hybridizácia enkefalínu alebo mRNA dynorfínu v nucleus accumbens bola následne použitá na identifikáciu bunkového typu v tejto oblasti mozgu, v ktorej AFosB je vyvolaný behom (Obr.3). Zatiaľ čo počet buniek exprimujúcich tak dynorfínovú mRNA, ako aj FosB-IR bol vyšší u bežcov (n = 8) ako v kontrolách (n = 8) (tabuľka1), priemerný počet buniek exprimujúcich enkefalínovú mRNA a FosB-IR u bežcov bol nižší ako u kontrolných buniek (tabuľka 1). Tieto účinky boli zjavné v delení jadra tejto oblasti mozgu (tabuľka 1) 1). Tieto výsledky ukazujú, že indukcia AFosB behom sa vyskytuje prevažne v podskupine nukleových akumulovaných nukleotidov obsahujúcich dynorfín.

Obr. 2.

Zobraziť väčšiu verziu:

Obr. 2.

Beh kolesa ovplyvňuje počet ΔFosB-pozitívne bunky v nucleus accumbens.topReprezentatívne mikrofotografie rezov potkanieho mozgu demonštrujúce zvýšenie počtu AFosB-pozitívne bunky v jadre nucleus accumbens pri behu (beh) boli porovnané s kontrolami (\ tCtr). ACA, Predná komisia predná.dno, Stĺpcový graf počtu buniek pozitívnych na AFosB-IR v mediálnych aspektoch jadra a škrupiny nucleus accumbens u kontrolných potkanov a potkanov, ktorí podstúpili 4 týždne dobrovoľného chodu kolesa. Údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM (obe skupiny, n = 8). *p <0.05.

Obr. 3.

Zobraziť väčšiu verziu:

Obr. 3.

Bunková špecifickosť AFosBindukcia pri chode kolesa. Reprezentatívne mikrofotografia rezov potkanieho mozgu z ôsmich jedincov demonštrujúcich kolokalizáciu AFosB-IR (hnedé zafarbené jadrá) a mRNA dynorfínu (čierne zrná) (a) alebo AFosB-IR a enkefalínová mRNA v jadre nucleus accumbens (b).

Zobraziť túto tabuľku:

Tabuľka 1.

ΔFosB v bunkách dynorfínu a enkefalínu v nucleus accumbens

Účinok AFosB na bežiacom kolese

Na štúdium možnej úlohy ΔFosB pri regulácii bežiaceho kolesa sme použili dve čiary bitransgénnych myší, ktoré indukovali nadmerneFosB v striatálnych oblastiach dospelých zvierat (\ tChen a kol., 1998; Kelz a kol., 1999). Bitransgénna línia 11A môže indukčne nadmerne exprimovať AFosB výlučne v neurónoch obsahujúcich dynorfín v striate (Kelz a kol., 1999), zatiaľ čo bitransgénna línia 11B môže indukčne nadmerne exprimovať AFosB prevažne v neurónoch obsahujúcich enkefalín v tejto oblasti, s určitou expresiou pozorovanou aj v neurónoch dynorfínu (obr. 1). 4). Obe línie myší boli koncipované a vychované na doxycyklín, aby sa udržal AFosBvýraz vypnutý (Obr. 4) (Kelz a kol., 1999) a jedna polovica súrodencov bola odstránená z doxycyklínu ako dospelí, aby sa zapol ΔFosB výrazom.

Obr. 4.

Zobraziť väčšiu verziu:

Obr. 4.

Expresia AFosB u myší 11B. Rezy mozgu sa analyzovali na AFosB-IR (hnedo zafarbené jadrá) nasledovaný in situ hybridizácia mRNA dynorfínu (A) alebo enkefalínovej mRNA (B) (čierne zrná). Všimnite si preferenčnú expresiu AFosB-IR v bunkách pozitívnych na enkefalín, ale nie na bunkách pozitívnych na dynorfín. 214 AFosB-pozitívne bunky počítané v troch myšiach 11B, 73 ± 11% boli tiež enkefalín pozitívne a 22 ± 6% boli tiež pozitívne na dynorfín. Žiadne dvojité značenie nebolo pozorované medzi AFosB a interneuronové markery.

11A myši, ktoré nadmerne exprimovali AFosB (žiadny doxycyklín) (n = 7) zvýšili svoju dennú vzdialenosť počas prvých 3 týždňov v porovnaní s kontrolnými zvieratami zo súrodencov (daný doxycyklín) (\ tn = 8), ktoré vykazovali plateau v rýchlosti ich behu po týždňoch 2 (Obr.5 A). V nápadnom kontraste myši 11B, ktoré nadmerne exprimovali AFosB (n = 7) vykazoval podstatne nižšiu prevádzkovú aktivitu počas týždňov 2 a 3, ako ich súradnicové kontroly (n = 6) (Obr. 5 B). Aby sme preskúmali možnosť, že samotný doxycyklín môže zmeniť správanie pri chode, porovnávali sme chod kolies myší C57BL / 6 s doxycyklínom a bez doxycyklínu v ich pitnej vode. Medzi skupinami nebol nájdený žiadny rozdiel (údaje nie sú uvedené).

Obr. 5.

Zobraziť väčšiu verziu:

Obr. 5.

Účinok AFosB nadmerná expresia na chode kolesa pri bitransgénnych myšiach. ABitransgénne myši, ktoré pijú vodu z vodovodu, majú indukovateľnú nadmernú expresiu AFosB v neurónoch striatálneho dynorfínu (voda) a ukázali zvýšený beh (vzdialenosť za deň) počas prvých 3 týždňov prístupu k bežiacim kolesám. Naproti tomu geneticky identické kontroly súrodencov s doxycyklínom v pitnej vode, ktoré nadmerne nestláčajú AFosB (DOX) ukázali zvýšený beh len počas prvých 2 týždňov. BĎalšia línia bitransgénneho kmeňa myší, nazývaná 11B, s indukovateľnou nadmernou expresiou AFosB primárne v striatálnych enkefalínových neurónoch (voda) preukázali dramaticky nižší beh počas týždňov 2 a 3 v porovnaní s geneticky identickými súrodencami, ktorí neprevyšujú ΔFosB (DOX). # označuje zvýšenie behu (vzdialenosť za týždeň) v rámci skupiny. * označuje rozdiel v behu medzi AFosBnadexpresory (voda) a kontroly (\ tDOX). Vertikálne čiary označujú hranice medzi týždňami 1 a 2, ako aj týždne 2 a 3. Horizontálne čiary so symbolom # popíšte štatistické rozdiely medzi týždenným spustením v rámci skupiny. Údaje sú vyjadrené ako priemer (11A dox,n = 8; 11A voda, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B voda, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Predchádzajúca sekciaĎalšia časť

DISKUSIA

V tejto štúdii dokazujeme, že opakované vystavenie návykovým látkam, chronickému chodu kolesa, prirodzenému odmeňovaniu, vyvoláva ΔFosB v nucleus accumbens, kritickej časti odmeňovacích ciest mozgu. Tiež sme ukázali, že nadmerná expresia AFosB v striatálnych dynorfínových neurónoch dospelých zvierat sa zvyšuje správanie pri chode, zatiaľ čo AFosB Expresia primárne v striatálnych enkefalínových neurónoch má opačný účinok. Tieto údaje podporujú názor, že AFosB je kriticky zapojený do dlhodobých účinkov prirodzených a drogom indukovaných odmien a podčiarkuje dôležitú úlohu ΔFosB pri regulácii striatálnej funkcie.

Podobné molekulárne odpovede na drogy zneužívania a behu

Lieky zneužívané tak rozdielne ako psychostimulanty, opiáty, alkohol, nikotín a hladiny fencyklidínu zvyšujú hladinu ΔFosB v nucleus accumbens (Hope a kol., 1994b; Nye a kol., 1995; Nye a Nestler, 1996; Nestler a kol., 1999), a tu uvádzame, že chronické správanie pri chovaní vedie k podobnej reakcii. Chronický kokaín a beh indukujú ďalšie bežné adaptácie, napríklad indukciu mRNA dynorfínu v určitých oblastiach striatum (Werme a spol., 2000). Ako už bolo uvedené vyššie pre kokaín (Hiroi a kol., 1997), indukcia AFosB behom je silnejší v jadre ako v delení jadra nucleus accumbens. Avšak AFosBindukcia behom je obmedzená na nucleus accumbens, zatiaľ čo lieky na zneužívanie indukujú proteín aj v putaméne caudate. Predchádzajúce štúdie preukázali, že ΔFosB je exprimovaný výlučne v projekčných neurónoch striata a že chronický kokaín zvyšuje ΔFosB prednostne v subpopulácii projekčných neurónov, ktoré exprimujú dynorfín (Moratalla a kol., 1996). V tejto štúdii, použitím kombinovanej imunohistochémie ain situ Hybridizácia na rovnakých tkanivových rezoch ukázala, že beh kolesa tiež indukuje AFosB prednostne v rámci neurónov dynorfínu.

Zistenie, že odmena za liek a prirodzená odmena vyvolávajú rovnakú molekulovú adaptáciu (indukcia ΔFosB) v rámci toho istého neuronálneho bunkového typu naznačuje, že tieto dva môžu pôsobiť prostredníctvom nejakého spoločného mechanizmu. Jedným prijateľným spoločným mechanizmom je zvýšený dopaminergný prenos do nucleus accumbens. Bežné a akútne podávanie návykových liekov zvyšuje extracelulárne hladiny dopamínu v tejto oblasti mozgu (Freed a Yamamoto, 1985; Di Chiara a Imperato, 1988; Wilson a Marsden, 1995). Opakovaná liečba s D1 agonista dopamínového receptora (+/−) - 6-chlór-7,8-dihydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín hydrobromid samotný alebo v kombinácii s D2 agonista receptora chinpirolu zvýši hladiny AFosB v nucleus accumbens a dorzálnom striate (Nye a kol., 1995). Psychostimulačné návykové lieky ako kokaín a amfetamín, ktoré sú nepriamymi agonistami dopamínu, tiež zvyšujú ΔFosB v striatálnych regiónoch (\ tJaber a kol., 1995; Nye a kol., 1995). Okrem toho, chronické podávanie špecifického antagonistu transportéra dopamínu 1- [2- (bis [4-fluórfenyl] metoxy) etyl] -4- (3-hydroxy-3-fenylpropyl) piperazinyl dekanoát, ale nie serotonín- alebo norepinefrínu- selektívne inhibítory transportéra, indukuje AFosB v týchto oblastiach mozgu (Nye a kol., 1995). Tieto zistenia ukazujú, že indukcia AFosB v striate po rôznych ošetreniach závisí od dopamínu.

Opačné účinky ΔFosB nadmerná expresia v striatálnom dynorfíne v porovnaní s enkefalínovými neurónmi pri správaní na kolesách

Bitransgénne myši s AFosB nadmerná expresia, ktorá je indukovaná odstránením doxycyklínu z dospelých zvierat, nevykazuje žiadne zjavné vývojové abnormality. U myší, v ktorých AFosBnadmerná expresia je selektívna pre striatálne dynorfínové neuróny, behové správanie sa zvýšilo počas prvých 3 týždňov behu, namiesto prvých 2 týždňov, ktoré boli pozorované u kontrolných súrodencov. Pri výraznom kontraste myši nadmerne exprimovali AFosB primárne v striatálnych enkefalínových neurónoch bežali menej ako ich kontrolné súrodenci počas týždňov 2 a 3 behu. Zaujímavé je, že dve línie bitransgénnych myší študovaných tu tiež vykazujú rôzne behaviorálne reakcie na lieky zneužívania. Zatiaľ čo nadmerná expresia AFosB v neurónoch dynorfínu zvyšuje odmeňujúce účinky kokaínu a morfínu (Kelz a kol., 1999; Nestler a kol., 2001), nadmerná expresia AFosB primárne v enkefalínových neurónoch nemení odmeňovací účinok týchto liekov.

Opačné účinky na priebeh chovania pozorované v dvoch líniách myší možno vysvetliť diferenciálnym obvodom týchto dvoch odlišných subpopulácií striatálnych neurónov. Viac ako 90% striatálnych neurónov sú stredne dlhé projekčné neuróny, ktoré používajú GABA ako neurotransmiter. Približne polovica týchto neurónov tiež exprimuje vysoké hladiny dynorfínu a substancie P (a do určitej miery aj D)1 dopamínový receptor) (Gerfen a kol., 1990; Le Moine a kol., 1991) a projekt priamo do stredného mozgu. Druhá polovica exprimuje vysoké hladiny enkefalínu (a D2dopamínový receptor) (Gerfen a kol., 1990; Le Moine a kol., 1990) a nepriamo premietnuť stredný mozog cez globus pallidus a subthalamické jadro. Aktivácia priamej dráhy zvyšuje lokomóciu, zatiaľ čo aktivácia nepriamej dráhy znižuje lokomóciu. Vzájomné zmeny v chovaní správania sa teda vykazujú dve čiary AFosB-verexpresné myši použité v týchto experimentoch by mohli odrážať AFosB-indukované zmeny v excitabilite priameho oproti nepriamej dráhe. V týchto líniách je zaujímavé špekulovať, že redukcia behu kolesa pozorovaná u myší nadexprimujúcich AFosB primárne v neurónoch enkefalínu môžu byť v súlade so skutočnosťou, že antipsychotiká prvej generácie, ktoré znižujú lokomotorickú aktivitu, indukujú A \ tFosB selektívne v rámci tejto subpopulácie neurónov (Hiroi a Graybiel, 1996; Atkins a kol., 1999).

Cieľové gény regulované AFosB

Účinky ΔFosB na neuronálnu funkciu sú pravdepodobne sprostredkované reguláciou iných génov. Vzhľadom na to, že mnohé gény obsahujú konsenzuálne miesta pre komplexy AP-1 v ich promótorových oblastiach, je pravdepodobné, že pôsobenie AFosB na neurónoch zahŕňajú komplexné účinky na početné gény. Doteraz bolo identifikovaných len niekoľko. Podjednotka glutamátového receptora AMPA 2 (GluR2) je upregulovaná ΔFosB v nucleus accumbens, účinok, ktorý nebol pozorovaný v dorzálnom striate (Kelz a kol., 1999). Cyklín-dependentná kináza 5 (Cdk5) je upregulovaná tak v nucleus accumbens, ako aj v dorzálnom striate (Bibb a kol., 2001). Tieto účinky môžu byť sprostredkované prostredníctvom AP-1 miest prítomných v promótorových oblastiach týchto génov (Brene a kol., 2000; Chen a kol., 2000). Predpokladá sa, že regulácia GluR2u zmení elektrickú excitabilitu striatálnych neurónov zmenou ich citlivosti na AMPA receptor. Regulácia Cdk5 môže tiež zmeniť excitabilitu týchto neurónov cestou, ktorá zahŕňa dopamín a cAMP-regulovaný fosfoproteín-32, ktorý je vysoko obohatený v striatálnych stredných ostnatých neurónoch (Brene a kol., 1994; Bibb a kol., 1999). Je však potrebná ďalšia práca na identifikáciu presných molekulárnych dráh, ktorými AFosBprostredníctvom zmien v expresii iných génov mení funkčný stav striatálneho dynorfínu a enkefalínových neurónov.

Závery

Zistenia, že podobné molekulárne adaptácie sa vyskytujú v jadre accumbens v prirodzených a drogami indukovaných situáciách odmeňovania naznačujú, že spoločné neurobiologické mechanizmy môžu kontrolovať oba typy odmeňovania. Jednou z kľúčových podobností medzi týmito správaním je ich návyková povaha. ΔFosB je indukovaný obidvomi spôsobmi správania a zvyšuje obidve správanie, keď je nezávisle nadmerne exprimovaný v striatálnych neurónoch dynorfínu. Možno ΔFosBkeď sú exprimované v týchto neurónoch, senzibilizuje nervový okruh súvisiaci s nutkavým správaním. Hoci špekulatívne, rastúce znalosti o ΔFosB Navrhuje, že to, alebo rôzne molekulárne dráhy, ktoré reguluje, by mohlo byť vhodným cieľom pre vývoj farmakologickej liečby pre celý rad porúch. Príkladmi by mohli byť nutkavé správanie, vrátane nielen drogovej závislosti, ale aj porúch príjmu potravy, patologického hráčstva, nadmerného cvičenia a možno dokonca obsedantno-kompulzívnej poruchy.

Predchádzajúca sekciaĎalšia časť

poznámky pod čiarou

  • Prijaté január 29, 2002.
  • Revízia dostala jún 11, 2002.
  • Akceptované Jún 12, 2002.
  • Túto prácu podporila Švédska výskumná rada (03185, 11642 a 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Národný inštitút pre zneužívanie drog a Národný inštitút pre starnutie, Ďakujeme Karin Pernold a Karin Lundströmer za vynikajúcu technickú pomoc.
  • Korešpondencia by mala byť adresovaná Štefanovi Brenému, Katedre neurovied, Karolinska Institutet, Štokholm, S-171 77 Švédsko. E-mail: [chránené e-mailom].
  • Copyright © 2002 Spoločnosť pre neurovedu

Predchádzajúca sekcia

 

REFERENCIE

    1. Americká psychiatrická asociácia

(1994) Diagnostický a štatistický manuál mentálnych porúch, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. No HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Regionálne špecifická indukcia AFosB opakovaným podávaním typických versus atypických antipsychotík. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

    1. Belke TW

(1997) Beh a odpovedanie zosilnené príležitosťou na spustenie: účinok trvania zosilňovača. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforylácia DARPP-32 pomocou Cdk5 moduluje signalizáciu dopamínu v neurónoch. Príroda 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Účinky chronickej expozície kokaínu sú regulované neuronálnym proteínom Cdk5. Príroda 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hala H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Expresia mRNA kódujúcej ARPP-16 / 19, ARPP-21 a DARPP-32 v ľudskom mozgovom tkanive. J Neurosci 14: 985 – 998.

abstraktné

    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulácia aktivity promótora GluR2 neurotrofickými faktormi prostredníctvom neurón obmedzujúceho prvku tlmiča. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Beh závislosť: meranie a súvisiace psychologické charakteristiky. J Šport Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Nádej BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Chronické antigény súvisiace s Fos: stabilné varianty AFosB indukované v mozgu chronickými liečbami. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgénne zvieratá s indukovateľnou expresiou cieleného génu v mozgu. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indukcia cyklín-dependentnej kinázy 5 v hipokampuse chronickými elektrokonvulzívnymi záchvatmi: úloha AFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Citlivá detekcia mRNA použitím nefixovaného tkaniva: kombinovaná rádioaktívna a nerádioaktívna histochemická hybridizácia in situ. Histochémia 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Lieky zneužívané ľuďmi prednostne zvyšujú synaptické koncentrácie dopamínu v mezolimbickom systéme voľne sa pohybujúcich potkanov. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Charakterizácia génu prodynorfínu potkana. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Slobodné ČR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionálny metabolizmus dopamínu v mozgu: marker rýchlosti, smeru a polohy pohybujúcich sa zvierat. Veda 229: 62 – 65.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Najdlhšia DM,
    2. Germone K

(1993) Negatívna závislosť u mužských a ženských bežcov a cvičencov. Vnímanie Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

    1. Gerfen ČR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 a D2 génovú expresiu striatonigrálnych a striatopallidálnych neurónov regulovanú dopamínovým receptorom. Veda 250: 1429 – 1432.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atypická a typická neuroleptická liečba indukuje odlišné programy expresie transkripčného faktora v striate. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Zdravím CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutantné myši: strata chronickej kokaínovej indukcie proteínov súvisiacich s Fos a zvýšená citlivosť na psychomotorické a obohacujúce účinky kokaínu. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Základná úloha fosB génu pri molekulárnych, bunkových a behaviorálnych účinkoch chronických elektrokonvulzívnych záchvatov. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Vplyv dobrovoľného cvičenia na správanie na otvorenom poli a na agresiu u spontánne hypertenzných potkanov (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

    1. Nádej BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Chronická liečba elektrokonvulzívnym záchvatom (ECS) vedie k expresii dlhodobého komplexu AP-1 v mozgu so zmeneným zložením a vlastnosťami. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

abstraktné

    1. Nádej BT,
    2. No HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vlastné DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indukcia dlho trvajúceho komplexu AP-1 zloženého zo zmenených proteínov podobných Fos v mozgu chronickou kokaínom a inými chronickými liečbami. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

    1. Iversen IH

(1993) Techniky vytvárania rozpisov s kolesom bežiacim ako vystuženie u potkanov. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartín B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Blok B

(1995) Akútne a chronické amfetamínové liečby odlišne regulujú hladiny neuropeptidovej messengerovej RNA a imunoreaktivitu Fos v striatálnych neurónoch potkanov. Neuroscience 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vlastné DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Expresia transkripčného faktora ΔFosB v mozgu riadi citlivosť na kokaín. Príroda 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuroveda závislosti. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Blok B

(1990) Expresia génu dopamínového receptora enkefalínovými neurónmi v prednom mozgu potkanov. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Blok B

(1991) Fenotypická charakterizácia potkaních striatálnych neurónov exprimujúcich gén dopamínového receptora D1. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Párovanie charakteristickej komory s následným účinkom chodu kolesa vytvára podmienku preferovaného miesta. Chuť k jedlu 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Zmeny v úrovni expresie indukovateľných proteínov Fos-Jun v striate v priebehu chronickej liečby a vysadenia kokaínu. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekulárny mediátor dlhodobej nervovej a behaviorálnej plasticity. Brain Res 835: 10-17.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Vlastné DW

(2001) AFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. No HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Indukcia chronických antigénov súvisiacich s Fos v mozgu potkana chronickým podávaním morfínu. Mol Pharmacol 49: 636-645.

abstraktné

    1. No HE,
    2. Nádej BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologické štúdie regulácie chronickej indukcie antigénu súvisiaceho s FOS kokaínom v striate a nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Potkaní mozog v stereotaxických súradniciach, Ed 3. (Academic, Sydney).

Vyhľadajte Google Scholar

    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonizmus je sprevádzaný pretrvávajúcou expresiou proteínu podobného AFosB v dopaminergných dráhach. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Meranie a význam negatívnej závislosti u bežcov. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

ZADARMO plný text

    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Messengerové RNA cholecystokinínu a tyrozínhydroxylázy v neurónoch potkanieho mesencefalonu: štúdie koexistencie peptid / monoamín s použitím in situ hybridizácie kombinovanej s imunocytochémiou. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Krysy Lewis, ale nie Fischer, náchylné na závislosť, vyvíjajú nutkavý priebeh, ktorý sa zhoduje s downreguláciou indukovateľného nervového faktora-B a sirotského receptora 1 odvodeného od neurónov. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Abstrakt / ZADARMO plný text

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Beh a kokaín obidve zvyšujú mRNA dynorfínu v mediálnom caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Extracelulárny dopamín v nucleus accumbens potkana počas behu na bežeckom páse. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivácia myších T-pomocných buniek indukuje hojnú mRNA syntézu preproenkefalínu. Veda 232: 772 – 775.

Abstrakt / ZADARMO plný text

Články citujúce tento článok

  • Reakcie na behaviorálne a štrukturálne reakcie na chronický kokaín vyžadujú doprednú slučku obsahujúcu FosB a vápnik / kalmodulínom závislú proteínovú kinázu II v Nucleus Accumbens Shell Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Prírodný a drogový odmenový zákon o mechanizmoch spoločnej neurálnej plasticity s {Delta} FosB ako kľúčovým mediátorom Journal of Neuroscience, 20 Február 2013, 33 (8): 3434-3442
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • abstraktné
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Potenciálny klinický preklad modelov nečinnosti mladých hlodavcov na štúdium nástupu detskej obezity American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. augusta 2012, 303 (3): R247-R258
  • Zlepšená pracovná pamäť podľa nových kombinácií fyzickej a kognitívnej aktivity Neurorehabilitácia a neurálna oprava, 1 June 2012, 26 (5): 523-532
  • Dobrovoľné cvičenie zlepšuje leptínovú rezistenciu vyvolanú diétou s vysokým obsahom tuku nezávislú od adipozity Endokrinológia, 1 Júl 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Obohatenie životného prostredia spôsobuje stresovú odolnosť voči sociálnemu porážke prostredníctvom neuroanatomickej dráhy závislej od infarktického kortexu Journal of Neuroscience, 20 Apríl 2011, 31 (16): 6159-6173
  • Pri hľadaní Mama Gene: Pravda a dôsledky v behaviorálnej genetike Veda, technológia a ľudské hodnoty, 1. marca 2010, 35 (2): 200 - 243
  • Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha {Delta} FosB Filozofické transakcie Kráľovskej spoločnosti B: Biologické vedy, 12 Október 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Vplyv {Delta} FosB v jadre Accumbens na prirodzené správanie súvisiace s odmenou Journal of Neuroscience, 8 Október 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Chronické psychoemotorické stresové stresy Cannabinoid-Receptor-sprostredkované riadenie GABA prenosu v Striatum \ t Journal of Neuroscience, 16 Júl 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB v Nucleus Accumbens reguluje prístrojové správanie a motiváciu posilňovanú potravinami Journal of Neuroscience, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulácia {Delta} FosB stability fosforyláciou. Journal of Neuroscience, 10 má 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiológia myší vybraných pre aktivitu s vysokou dobrovoľníckou aktivitou Integračná a porovnávacia biológia, 1 June 2005, 45 (3): 438-455