Diferenciálna indukcia FosB izoforiem v mozgu pomocou fluoxetínu a chronického stresu (2015)

Predpokladá sa, že veľká depresívna porucha vzniká čiastočne z dysfunkcie „odmeňovacích obvodov“ mozgu pozostávajúcich z mezolimbického dopamínového systému a glutamatergických a neuromodulačných vstupov do tohto systému. Chronický stres aj antidepresívna liečba regulujú génovú transkripciu v mnohých mozgových oblastiach, ktoré tvoria tieto okruhy, presná povaha transkripčných faktorov a cieľových génov zapojených do týchto procesov však zostáva nejasná. Tu demonštrujeme indukciu rodiny FosB transkripčných faktorov v -25 odlišných oblastiach mozgu dospelých myší, vrátane mnohých častí obvodov odmien, chronickým vystavením antidepresívu fluoxetínu. Ďalej odhaľujeme špecifické vzory expresie génového produktu FosB (tj. Diferenciálna expresia FosB s plnou dĺžkou, ΔFosB a Δ2ΔFosB) v mozgových oblastiach spojených s depresiou - nucleus accumbens (NAc), prefrontálna kôra (PFC) a hipokampus - v odpoveď na liečbu chronickým fluoxetínom a porovnajte tieto vzorce s diferenciálnou indukciou izoforiem FosB v modeli depresie s chronickou sociálnou porážkovou depresiou s liečbou alebo bez liečby fluoxetínom. Zistili sme, že chronický fluoxetín na rozdiel od stresu spôsobuje indukciu nestabilnej izoformy FosB plnej dĺžky v NAc, PFC a hipokampe aj 24 hodín po poslednej injekcii, čo naznačuje, že tieto oblasti mozgu môžu byť chronicky aktivované, keď je fluoxetín zapnutý palube, a to aj pri absencii stresu. Zistili sme tiež, že iba stabilná izoforma ΔFosB koreluje s reakciami správania na stres. Tieto údaje naznačujú, že NAc, PFC a hipokampus môžu predstavovať užitočné ciele pre priamy zásah do porúch nálady (tj. Stimulácia mozgu alebo génová terapia) a že stanovenie génových cieľov transkripcie sprostredkovanej FosB v týchto mozgových oblastiach môže byť reakciou na fluoxetín. prináša nový priechod pre farmaceutické intervencie pri depresívnych poruchách.