Faktor rezistencie nízky v depresii, chráni myši pred stresom
Zacielenie na regulátor génov v okruhu odmeňovania mozgu očami ako liečba
Vedci objavili mechanizmus, ktorý pomáha vysvetliť odolnosť voči stresu, zraniteľnosť voči depresii a ako fungujú antidepresíva. Nové zistenia, v odmeňovaní okruhu myší a ľudských mozgov, podnietili high-tech dragnet pre zlúčeniny, ktoré podporujú činnosť kľúčového génového regulátora, nazývaného deltaFosB.
Molekulárny hlavný vypínač - nazývaný transkripčný faktor - vo vnútri neurónov deltaFosB zapína a vypína viac génov, čo spúšťa produkciu proteínov, ktoré vykonávajú činnosti bunky.
"Zistili sme, že spustenie deltaFosB v uzle okruhu odmien je potrebné a dostatočné na odolnosť; chráni myši pred vznikom syndrómu podobného depresii po chronickom sociálnom strese, “vysvetlil Eric Nestler, lekár z lekárskej fakulty Mount Sinai, ktorý viedol výskumný tím financovaný Národným ústavom duševného zdravia Národného ústavu zdravia. (NIMH).
„Antidepresíva môžu zvrátiť tento sociálny abstinenčný syndróm posilnením deltaFosB. Navyše, deltaFosB je nápadne vyčerpaný v mozgu ľudí, ktorí trpeli depresiou. Indukcia tohto proteínu je teda pozitívnou adaptáciou, ktorá nám pomáha vyrovnať sa so stresom, takže dúfame, že nájdeme spôsoby, ako ho farmakologicky vylepšiť, “dodal Nestler, ktorý vedie aj prebiehajúci projekt skríningu zlúčenín.
Nestler a kolegovia informujú o zisteniach, ktoré inšpirovali on-line lov. May 16, 2010 v časopise Nature Neuroscience.
„Toto hľadanie malých molekúl (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), ktoré rozširujú pôsobenie deltaFosB, sľubujú rozvoj novej triedy liečebných postupov na podporu depresie, ktoré podporujú \ thttp://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), “Uviedol riaditeľ NIMH Thomas R. Insel. „Projekt financovaný podľa amerického zákona o zotavení a reinvestíciách z roku 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), je ohromujúcim príkladom toho, ako je možné rýchlo nadviazať na výsledky experimentov na hlodavcoch a previesť ich do potenciálnych klinických aplikácií. “
DeltaFosB je aktívnejší v nábojovom náboji, nazývanom nucleus accumbens (pozri diagram nižšie), ako v ktorejkoľvek inej časti mozgu. Chronické užívanie návykových látok - alebo dokonca prirodzených odmien (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) ako prebytočné jedlo, sex alebo cvičenie - môžu postupne vyvolať zvyšujúce sa hladiny tohto transkripčného faktora v centre odmien. Nestler a kolegovia preukázali, že toto zvýšenie deltaFosB môže nakoniec viesť k trvalým zmenám v bunkách, ktoré zvyšujú odmeňujúce reakcie na takéto podnety a unesú obvody odmeny jednotlivca - závislosť.
Nová štúdia na myšiach a ľudských postmortálnych mozgoch potvrdzuje, že rovnaký systém odmeňovania je podobne poškodený (aj keď v menšej miere ako drogy zneužívania) v depresii prostredníctvom účinkov stresu na deltaFosB.
Depresívni pacienti často nemajú motiváciu a schopnosť zažiť odmenu alebo potešenie - depresia a závislosť často idú spolu. Vedci zistili, že myši citlivé na depresiu podobný syndróm vykazujú zvýšené reakcie na lieky zneužívania.
Ale podobnosť končí. Zatiaľ čo uptick v deltaFosB podporuje závislosť, vedci zistili, že tiež chráni pred stresom vyvolávajúcim depresiu. Ukazuje sa, že stres spúšťa transkripčný faktor v rôznych zmesiach bunkových typov nucleus accumbens - pracujúcich cez rôzne typy receptorov - ako drogy a prirodzené odmeny, ktoré pravdepodobne spôsobujú opačné účinky.
Výskumníci skúmali fungovanie deltaFosB v myšom modeli depresie (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Ako depresívni pacienti sa typicky odstraňujú zo sociálneho kontaktu, myši vystavené agresii odlišnou dominantnou myšou denne počas 10 dní sa často stávajú sociálne porazenými; silne sa vyhýbajú iným myšiam, dokonca aj týždne neskôr.
Medzi kľúčovými zisteniami v odmeňovacom centre pre mozog:
- Množstvo deltaFosB indukované stresom určilo citlivosť alebo odolnosť voči rozvoju správania podobných depresii. Proti silnej tendencii naučiť sa asociáciu, alebo zovšeobecniť, averzívny zážitok všetkým myšiam.
- Indukcia deltaFosB bola potrebná pre antidepresívum fluoxetín (Prozac), aby sa zvrátil syndróm podobný depresii vyvolaný stresom.
- Dlhodobá izolácia z environmentálnych stimulov znížila hladiny deltaFosB, čím sa zvýšila zraniteľnosť voči správaniu podobnému depresii.
- Medzi početnými cieľovými génmi regulovanými deltaFosB je gén, ktorý robí proteín nazývaný AMPA receptorom, rozhodujúci pre odolnosť - alebo pre ochranu myší pred syndrómom podobným depresii. Receptor AMPA je proteín na neurónoch, ktorý zvyšuje aktivitu bunky, keď sa viaže na chemický glutamát mediátora.
- Zvýšená aktivita neurónov vyvolaná zvýšenou citlivosťou receptorov AMPA na zvýšenie citlivosti glutamátu na správanie podobné depresii vyvolanému stresom.
- Indukcia deltaFosB upokojila neuróny a chránila pred depresiou potlačením citlivosti receptorov AMPA na glutamát.
- Mozgové tkanivo post mortem u depresívnych pacientov obsahovalo len približne polovicu deltaFosB ako u kontrolných, čo svedčí o tom, že slabá reakcia na antidepresívnu liečbu môže byť čiastočne sledovaná slabou indukciou transkripčného faktora.
Znížená hodnota deltaFosB v rozbočovači odmeňovania pravdepodobne prispieva k zníženiu motivácie a odmeňovania, ktoré sa prejavuje v depresii. Zdá sa, že posilňovanie umožňuje jednotlivcovi pokračovať v cielenom správaní napriek stresu.
Skríning high-tech (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) pre molekuly, ktoré podporujú DeltaFosB, podporené grantom na obnovenie zákona, by mohli viesť k rozvoju liekov, ktoré by pomohli ľuďom vyrovnať sa s chronickým stresom. Molekuly by tiež mohli byť potenciálne použité ako kontrolné indikátory v zobrazovaní mozgu, aby sa mapoval postup liečby pacientov v depresii odrážajúc zmeny v deltaFosB, povedal Nestler.
Poslaním NIMH je transformovať chápanie a liečbu duševných chorôb prostredníctvom základného a klinického výskumu, ktorý pripraví pôdu pre prevenciu, obnovu a liečbu. Viac informácií nájdete na stránke www.nimh.nih.gov.
O Národných inštitútoch zdravia (NIH): NIH, národná lekárska výskumná agentúra, zahŕňa inštitúcie a centrá 27 a je súčasťou amerického ministerstva zdravotníctva a ľudských služieb. NIH je primárna federálna agentúra vykonávajúca a podporujúca základný, klinický a translačný lekársky výskum a skúma príčiny, liečby a liečenie bežných aj zriedkavých chorôb. Ďalšie informácie o programe NIH a jeho programoch nájdete na stránke http://www.nih.gov.
NIH ... Premena Discovery na zdravie ®
Činnosti popísané v tomto vydaní sú financované prostredníctvom amerického zákona o obnove a reinvestovaní (ARRA). Ak chcete sledovať priebeh aktivít HHS financovaných prostredníctvom ARRA, navštívte www.hhs.gov/recovery, Ak chcete sledovať všetky federálne fondy poskytované prostredníctvom ARRA, navštívte www.recovery.gov.
Referencie:
DeltaFosB v okruhoch odmeňovania mozgu sprostredkováva odolnosť voči stresu a antidepresívnym reakciám. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 May 16.
;