Neurotrofické faktory a štrukturálna plasticita pri závislosti (2009)

Neuropharmacology. Autorský rukopis; dostupné v PMC 2010 Jan 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC2635335

NIHMSID: NIHMS86817

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neuropharmacology

Pozri ďalšie články v PMC to citát publikovaný článok.

Prejsť na:

abstraktné

Lieky zneužívania spôsobujú rozsiahle účinky na štruktúru a funkciu neurónov v obvode odmeňovania mozgu a tieto zmeny sú základom dlhodobých behaviorálnych fenotypov, ktoré charakterizujú závislosť. Hoci intracelulárne mechanizmy regulujúce štrukturálnu plasticitu neurónov nie sú úplne pochopené, zhromažďovanie dôkazov naznačuje podstatnú úlohu signalizácie neurotrofického faktora v neuronálnej remodelácii, ku ktorej dochádza po chronickom podávaní liečiva. Neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF), rastový faktor obohatený v mozgu a vysoko regulovaný niekoľkými liečivami, reguluje fosfatidylinozitol 3-kinázu (PI3K), mitogénom aktivovanú proteínkinázu (MAPK), fosfolipázu Cy (PLCγ) a signalizačné dráhy nukleárneho faktora kappa B (NFκB), ktoré ovplyvňujú rad bunkových funkcií vrátane prežívania neurónov, rastu, diferenciácie a štruktúry. Tento prehľad sa zaoberá najnovším pokrokom v našom chápaní toho, ako BDNF a jeho signálne dráhy regulujú štrukturálnu a behaviorálnu plasticitu v kontexte drogovej závislosti.

1. Úvod

Základnou črtou drogovej závislosti je, že jednotlivec pokračuje v užívaní drog napriek hrozbe závažných nepriaznivých fyzických alebo psychosociálnych dôsledkov. Hoci nie je s istotou známe, čo tieto vzorce správania ovplyvňuje, predpokladalo sa, že dôležité sú dlhodobé zmeny, ktoré sa vyskytujú v obvode odmeňovania mozgu (Obrázok 1). Predovšetkým sa predpokladá, že zmeny v dopaminergných neurónoch ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) av ich cieľových neurónoch v nucleus accumbens (NAc) menia reakcie jedinca na lieky a prirodzené odmeny, čo vedie k tolerancii voči liekom, dysfunkcii odmeňovania, eskalácii užívanie drog a prípadne nutkavé použitie (Everitt a spol., 2001; Kalivas a O'Brien, 2008; Koob a Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson a Kolb, 2004).

Obrázok 1 

Hlavné typy buniek v nervových obvodoch, ktoré sú základom závislosti

V posledných rokoch bolo vynaložené veľké úsilie na stanovenie bunkových a molekulárnych zmien, ku ktorým dochádza pri prechode z počiatočného užívania lieku na nutkavý príjem. Medzi mnohými typmi adaptácií vyvolaných liekmi sa navrhlo, že zmeny neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF) alebo príbuzných neurotrofínov a ich signálnych dráh menia funkciu neurónov v okruhu VTA-NAc a iné oblasti odmeňovania na moduláciu. motivácia užívať drogy (Bolanos a Nestler, 2004; Pierce a Bari, 2001). Dôsledkom tejto hypotézy je, že takéto bunkové a molekulárne adaptácie indukované rastovým faktorom sa odrážajú v morfologických zmenách neurónov súvisiacich s odmenou. Napríklad chronické podávanie stimulantov zvyšuje rozvetvenie dendritov a počet dendritických spinov a dynamicky zvyšuje hladiny BDNF v niekoľkých regiónoch s odmenou mozgu, zatiaľ čo chronické podávanie opiátov znižuje dendritické rozvetvenie a spiny, ako aj hladiny BDNF v niektorých z tých istých regiónov (napr. zobraziť recenziu (Robinson a Kolb, 2004; Thomas a kol., 2008). Okrem toho, chronický morfín znižuje veľkosť neurónov dopamínu VTA, čo je účinok zvrátený BDNF (Russo a kol., 2007; Sklair-Tavron a kol., 1996). Priame, kauzálne dôkazy, že tieto štrukturálne zmeny závisia od závislosti, však stále chýbajú.

Návrh, že BDNF môže súvisieť so štrukturálnou plasticitou obvodu VTA-NAc v modeloch závislostí, je v súlade s veľkou literatúrou, ktorá zapríčinila tento rastový faktor v regulácii dendritických spinov. Napríklad štúdie využívajúce podmienené delécie BDNF alebo receptora TrkB ukazujú, že sú potrebné na proliferáciu a dozrievanie dendritických spinov vo vyvíjajúcich sa neurónoch, ako aj na udržanie a proliferáciu chrbtice na neurónoch v celom dospelom mozgu (Chakravarthy a kol., 2006; Danzer a kol., 2008; Horch a kol., 1999; Tanaka a kol., 2008a; von Bohlen Und Halbach a kol., 2007).

Hoci presné molekulárne mechanizmy, ktorými BDNF sprostredkováva štruktúrnu plasticitu mozgového systému odmeňovania, nie sú známe, nedávne štúdie naznačujú, že špecifické cesty v smere BDNF sú modulované liekmi zneužívania a že tieto signálne zmeny závislé od neurotrofických faktorov korelujú s morfologickým a behaviorálnym koncom. - body na zvieracích modeloch drogovej závislosti. V tomto prehľade diskutujeme nové pokroky v našom chápaní toho, ako opiáty a stimulanty regulujú signalizáciu neurotrofických faktorov a bunkové a behaviorálne dôsledky týchto účinkov. Navrhujeme tiež oblasti pre budúce vyšetrovanie, ktoré by riešili paradoxne opačné účinky stimulancií a opiátov na neuronálnu morfológiu a určité behaviorálne fenotypy v súlade so závislosťou.

2. Signálne dráhy neurotrofínu

Odhalenie signálnych dráh, ktoré sprostredkúvajú neuronálny vývoj a prežitie, je dlhodobým cieľom neurovedeckého výskumu. Signalizácia neurotrofického faktora v dospelom centrálnom nervovom systéme (CNS) sa však v poslednom desaťročí stala dôležitou oblasťou záujmu, pretože sa ukázalo, že neurotrofická signalizácia moduluje nervovú plasticitu a správanie počas života organizmu (pozri prehľadChao, 2003)). Prvý identifikovaný neurotrofický faktor, nervový rastový faktor (NGF), bol izolovaný v 1954 (Cohen a spol., 1954); klonovanie samotného génu sa nevyskytlo až do 1983 (Scott a kol., 1983). Tento objav bol úzko sledovaný purifikáciou a identifikáciou ďalších rastových faktorov podobných NGF, ktoré definovali rodinu neurotrofínov: BDNF (Barde a kol., 1982; Leibrock a kol., 1989), neurotrofín-3 (NT3) (Hohn a kol., 1990; Maisonpierre a kol., 1990) a neurotrofín-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier a kol., 1991). Členovia rodiny neurotrofínov sú paralógy a zdieľajú významnú homológiu (Hallbook a kol., 2006); všetky sú polypeptidy, ktoré homodimerizujú a nachádzajú sa ako v nezrelých, tak v zrelých formách v CNS. Aj keď sa dlho myslelo, že rozštiepená 13 kDa zrelá forma bola aktívna signálna molekula, nedávne štúdie naznačujú, že pro (nezrelé) formy neurotrofínov, ktoré si zachovávajú svoj N-koniec, sú detegovateľné v mozgu (Fahnestock a kol., 2001) a sprostredkovať signálne kaskády odlišné od zrelých peptidov. Účinky NGF v dospelom CNS sú do veľkej miery lokalizované do cholinergných buniek v bazálnom prednom mozgu, zatiaľ čo distribúcia iných neurotrofínov je oveľa rozšírenejšia.

Ďalšia špecifickosť neurotrofínového signálu je produkovaná prostredníctvom diferenciálnej expresie neurotrofínových receptorov, ktoré môžu byť rozdelené do dvoch kategórií, receptorov tropomyozínu príbuznej kinázy (Trk) a p75 neurotrofínu (p75NTR). P75NTR bol prvýkrát identifikovaný ako receptor pre NGF (Johnson a kol., 1986), ale v skutočnosti viaže nezrelé aj zrelé formy všetkých štyroch neurotrofínov (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar a kol., 1990; Rodriguez-Tebar a kol., 1992). Na rozdiel od p75NTR vykazuje rodina receptorov Trk špecifickosť pre svoje ligandy. Receptor TrkA prednostne viaže NGF (Kaplan a kol., 1991; Klein a kol., 1991), receptor TrkB viaže BDNF (Klein a kol., 1991) a NT4 / 5 (Berkemeier a kol., 1991) a TrkC receptor viaže NT3 (Lamballe a kol., 1991). Zatiaľ čo zrelé neurotrofíny majú zvýšenú afinitu k receptorom Trk v porovnaní s propeptidmi, tak nezrelé, ako aj zrelé formy môžu viazať p75NTR s vysokou afinitou. Okrem toho sa ukázalo, že p75NTR tvorí komplexy s receptormi Trk a tieto receptorové komplexy vykazujú zvýšenú afinitu pre príslušné ligandy Trk v porovnaní s homodimerickým Trk.

Receptory Trk sú jednoduché transmembránové preklenujúce proteíny zložené z extracelulárnej ligand viažucej domény a intracelulárnej oblasti obsahujúcej doménu tyrozínkinázy. Podobne ako iné receptorové tyrozínkinázy, receptory Trk homodimerizujú v odozve na väzbu ligandu, čo umožňuje trans-fosforyláciu v aktivačnej slučke na zvýšenie katalytickej aktivity receptorovej kinázy. Transfosforylácia na tyrozínových zvyškoch v juxtamembránovej doméne a na C-konci vytvára miesta pripojenia pre "linkerové" proteíny typu SH2 (Src homológia 2), ako je proteín obsahujúci proteín homológu Src (Shc) a fosfolipáza Cy (PLCy). ). Väzba Shc iniciuje signálne kaskády po prúde vedúce v konečnom dôsledku k aktivácii dráh mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) a fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3K). Stimulácia MAPK dráhy zahŕňa aktiváciu extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK), zatiaľ čo väzba inzulínového receptorového substrátu (IRS) vedie k náboru a aktivácii PI3K ak aktivácii downstream kináz, ako je napríklad tymómový vírusový proto-onkogén (Akt) , tiež známy ako proteín kináza B (PKB). Fosforylácia a aktivácia PLCγ vedie k tvorbe inositolu (1,4,5) trifosfátu (IP3) a diacylglycerolu (DAG) a stimulácie proteínkinázy C (PKC) a bunkového Ca2+ dráh. Tieto tri hlavné signálne dráhy - PI3K, PLCγ a MAPK / ERK - indukované aktiváciou receptora Trk sú znázornené na Obr. Obrázok 2, Zaujímavé je, že existujú dôkazy o diferenciálnej aktivácii týchto troch kaskád v závislosti od neurotrofínu, typu receptora a intenzity signálu a trvania (pozri (Segal, 2003). Diferenciálna aktivácia týchto dráh po prúde sa javí ako obzvlášť relevantná pre zmeny v morfológii a správaní neurónov vyvolané liečivom, ako bude podrobne uvedené v ďalších častiach tohto prehľadu.

Obrázok 2 

Intracelulárne signálne dráhy za neurotrofínmi

V porovnaní s rozsiahlymi vedomosťami o dôsledkoch aktivácie receptora Trk je o úlohe signalizácie p75NTR pri funkcii neurotrofínu známe oveľa menej. Aktivácia Trk-efektorov všeobecne vedie k signálom pro-prežitia a diferenciácii, zatiaľ čo aktivácia p75NTR iniciuje signálne kaskády pre prežitie aj pro-death. Signalizácia prežitia prostredníctvom p75NTR vyžaduje downstream nukleárny faktor kappa B (NFκB), o ktorom sa predpokladá, že je aktivovaný nepriamo prostredníctvom faktora 4 / 6 (TRAF4 / 6) asociovaného s receptorom receptora TNF (nádorový nekrotický faktor) alebo proteínu 2 (RIP2) (RIPXNUMX). zobraziť recenziu (Chao, 2003)). Hoci neurotrofínová signalizácia umožňuje komplexnú škálu signálov, ktoré závisia od štruktúry expresie neurotrofínov a receptorov a od spracovania neurotrofínových peptidov, tento prehľad sa zameriava na zmeny vyvolané liečivom v signálnych dráhach neurotrofínu v smere od BDNF.

3. Drogom vyvolané zmeny v BDNF v regiónoch odmeňovania mozgu

Zmeny v hladinách BDNF proteínu a mRNA sa skúmali vo viacerých oblastiach mozgu po podaní mnohých tried návykových látok. Stimulanciá vyvolávajú širokú, ale prechodnú indukciu BDNF proteínu v NAc, prefrontálnom kortexe (PFC), VTA a centrálnom (CeA) a bazolaterálnom (BLA) jadre amygdaly (Graham a kol., 2007; Grimm a kol., 2003; Le Foll a kol., 2005). Podávanie kontingentných aj nekontingentných (tj zvierat, ktoré sa vtiahli na zvieratá, ktoré si samy podávajú zvieratá) podávanie kokaínu spôsobuje zvýšené hladiny BDNF proteínu v NAc (Graham a kol., 2007; Liu a kol., 2006; Zhang a kol., 2002). Podobne dlhodobé vysadenie až 90 dní po samopodávaní kokaínu koreluje so zvýšeným BDNF proteínom v NAc, VTA a amygdale (Grimm a kol., 2003; Pu et al., 2006), a čoskoro existujú dôkazy, že epigenetická regulácia na. \ t BDNF gén môže byť zapojený do sprostredkovania tejto pretrvávajúcej indukcie (Kumar a kol., 2005).

Hoci sa vykonalo menej štúdií na skúmanie hladín BDNF mRNA a proteínov po expozícii opiátom, zdá sa, že hladiny BDNF sú regulované opiátmi v určitých oblastiach súvisiacich s odmenou. Akútne podávanie morfínu zvyšuje hladiny mRNA BDNF v NAc, mediálnom PFC (mPFC), VTA a orbitofrontálnom kortexe. Pri VTA sa uvádza, že chronický morfín podávaný subkutánnymi (sc) implantátmi je neúčinný pri zmene expresie mRNA BDNF (Numan a kol., 1998). To je však v protiklade so zmenami proteínu BDNF pozorovanými po chronickej liečbe morfínom. Pri použití eskalujúcich dávok intraperitoneálneho (ip) morfínu sa ukázalo, že počet BDNF imunoreaktívnych buniek vo VTA je znížený (Chu a kol., 2007), čo naznačuje downreguláciu funkcie BDNF. Hoci žiadne správy nevyšetrili expresiu BDNF v hipokampe alebo kaudate-putamene (CPu) po podaní stimulancií alebo opiátov, takéto štúdie sú oprávnené, pretože v pyramidálnych neurónoch hipokampálnej oblasti CA3 a stredných ostnatých neurónoch (MSN) boli pozorované silné morfologické zmeny. CPÚ za týchto podmienok ((\ tRobinson a Kolb, 2004); vidieť Tabuľka 1).

Tabuľka 1 

Zmeny morfológie vyvolané liečivami

4. Drogom indukované zmeny signálnych dráh BDNF v regiónoch odmeňovania mozgu

Ukázalo sa, že niekoľko proteínov v signálnych kaskádach neurotrofínu je regulovaných v mezolimbickom dopamínovom systéme opiátmi a stimulátormi; tieto zahŕňajú účinky liekov na signalizáciu IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK a NFκB (Obrázok 3). Stimulanty dramaticky zvyšujú fosforyláciu ERK v mnohých oblastiach mozgu, vrátane NAc, VTA a PFC, po akútnom alebo chronickom podávaní liekov (Jenab a kol., 2005; Shi a McGinty, 2006, 2007; Sun a kol., 2007; Valjent a kol., 2004; Valjent a kol., 2005). Tieto zistenia sú v súlade so zvýšením neuronálneho vetvenia a počtu chrbtíc vyvolaným stimulanciami, ktoré majú za úlohu preukázať úlohu Ras – ERK v raste neuritov. Účinky opiátov na signalizáciu ERK sú menej jasné. Nedávno sa zistilo, že fosforylácia ERK je znížená v NAc (Muller a Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon a kol., 2004) a VTA (nepublikované pozorovania) po chronickom morfíne, čo je účinok, ktorý je v súlade so zníženým rozvetvením neuritov pozorovaným v týchto oblastiach u zvierat závislých od morfínu. Avšak predchádzajúca práca z našej skupiny a ďalších uviedla zvýšenú aktivitu ERK, vrátane zvýšenej fosforylácie ERK a katalytickej aktivity vo VTA po chronickom morfíne (Berhow a kol., 1996b; Liu a kol., 2007; Ortiz a kol., 1995). Ďalšie štúdie sú potrebné na určenie vysvetlenia týchto nezrovnalostí. Okrem toho je dôležité použiť viacero prístupov na meranie aktivity proteínu tak, aby biochemické príhody mohli korelovať s morfologickými a behaviorálnymi koncovými bodmi. Napríklad inhibícia ERK v neurónoch dopamínu VTA neovplyvňuje veľkosť buniek (Russo a kol., 2007), takže budúce štúdie sú potrebné na riešenie funkčnej relevancie zmien aktivity ERK vyvolaných liečivom v tejto a ďalších oblastiach mozgu, pretože sa týkajú návykových fenotypov.

Obrázok 3 

Adaptácie v BDNF signálnych kaskádach spojených so štrukturálnou plasticitou vyvolanou opiátmi a stimulantmi v okruhu VTA-NAc

Niekoľko nedávnych správ ukázalo, že signalizácia IRS – PI3K – Akt je ovplyvnená drogami zneužívania (Brami-Cherrier a kol., 2002; McGinty a kol., 2008; Muller a Unterwald, 2004; Russo a kol., 2007; Shi a McGinty, 2007; Wei a kol., 2007; Williams a kol., 2007). Chronické podávanie opiátov znižuje fosforyláciu Akt v NAc aj VTA (Muller a Unterwald, 2004; Russo a kol., 2007). Tieto biochemické zmeny zodpovedajú zníženému rozvetveniu neurónov a dendritickej hustote chrbtice alebo, v prípade dopamínových neurónov VTA, zníženej veľkosti tela buniek (Diana a kol., 2006; Robinson a kol., 2002; Robinson a Kolb, 1999b; Russo a kol., 2007; Spiga a kol., 2005; Spiga a kol., 2003)

Účinky stimulancií na IRS – PI3K – Akt signalizáciu v týchto regiónoch sú menej jasné. Napríklad chronický kokaín zvyšuje aktivitu PI3K v NAc shell a znižuje jeho aktivitu v NAc jadre (Zhang a kol., 2006). Tieto údaje sú v súlade s predchádzajúcou správou, ktorá ukazuje, že chronický kokaín selektívne zvyšoval hladiny mRNA BDNF v NAc škrupine a znížil mRNA receptora TrKB v jadre NAc (Filip a kol., 2006). Rozdiely v škrupine a jadre v aktivite PI3K by teda mohli byť vysvetlené diferenciálnou reguláciou BDNF a TrKB proti smeru toku kokaínom. Je zaujímavé, že keď sa používa všeobecnejšia disekcia striatum (vrátane NAc a CPu), bolo preukázané, že amfetamín znižuje aktivitu Akt v synaptozómových prípravkoch (Wei a kol., 2007; Williams a kol., 2007) a pozorovali sme podobné účinky chronického kokaínu v NAc bez rozlišovania medzi jadrom a shellom (Pulipparacharuvil a kol., 2008). Tieto štúdie sú navyše komplikované časovým priebehom používaným na štúdium zmien signalizácie Akt, pretože nedávna práca McGintyho a kolegov naznačuje, že chronický amfetamín spôsobuje prechodnú a nukleárne špecifickú zmenu fosforylácie Akt v striate (McGinty a kol., 2008). V skorých časových bodoch po podaní amfetamínu dochádza k jadrovo špecifickému zvýšeniu fosforylácie Akt, avšak po dvoch hodinách je fosforylácia Akt znížená, čo naznačuje kompenzačný mechanizmus na vypnutie tejto aktivity. Pochopenie dynamického vzťahu medzi stimulanciami a signalizáciou Akt bude dôležité, aby sa určilo, či táto signálna dráha vyvoláva štrukturálnu plasticitu vyvolanú stimulanciami v NAc, ako je to v prípade opiátov vo VTA (pozri časť 6).

Zmeny v signálnych dráhach PLCγ a NFkB pri užívaní drog neboli tak dobre študované ako ERK a Akt; nedávna práca však ukazuje, že obe cesty sú regulované zneužívaním drog. Chronické podávanie morfínu zvyšuje celkové hladiny proteínu PLCγ, ako aj hladiny jeho aktivovanej fosforylovanej formy tyrozínu (Wolf a kol., 2007; Wolf a kol., 1999). Okrem toho sa zistilo, že nadmerná expresia PLCγ sprostredkovaná vírusmi v VTA zvyšuje aktivitu ERK v tejto oblasti mozgu (Wolf a kol., 2007), čím sa napodobňuje podobné zvýšenie aktivity ERK pozorované po chronickom morfíne v predchádzajúcich štúdiách (\ tBerhow a kol., 1996b). Nadmerná expresia PLCγ vo VTA tiež reguluje odmenu za opiáty a súvisiace emocionálne správanie, s výraznými účinkami pozorovanými v rostrálnom vs. kaudálnom VTA (Bolanos a kol., 2003). Podobne Graham a kolegovia (Graham a kol., 2007) pozorovala zvýšenú fosforyláciu PLCγ v NAc nasledujúcom po akútnom, chronickom yokinge a chronicky podávanom kokaíne, čo je účinok, ktorý bol závislý od BDNF.

Skoršia štúdia z našej skupiny ukázala, že NFkB podjednotky p105, p65 a IκB sú zvýšené v NAc ako odpoveď na chronické podávanie kokaínu (Ang a kol., 2001). To je v súlade so zisteniami od Kadeta a jeho kolegov (Asanuma a Cadet, 1998), ktorý preukázal, že metamfetamín indukuje väzbovú aktivitu NFκB v striatálnych oblastiach. Vzhľadom na to, že niektoré NFkB proteíny regulované liečivom aktivujú signalizáciu NFkB, zatiaľ čo iné ju inhibujú, z týchto pôvodných štúdií nebolo jasné, či pozorované zmeny proteínov odrážajú celkové zvýšenie alebo zníženie signalizácie NFκB. Nedávno sme túto otázku vyriešili preukázaním, že chronické podávanie kokaínu zvyšuje NFkB transkripčnú aktivitu v NAc na základe zistení v NFKB-LacZ transgénnych reportérových myšiach (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Novšie dôkazy priamo súvisia s indukciou NFkB signalizácie v NAc v štrukturálnych a behaviorálnych účinkoch kokaínu (pozri časť 6). Tieto skoré zistenia sú zaujímavé a vyžadujú ďalšie skúmanie, vrátane skúmania účinku opiátov na signalizáciu NFkB v regiónoch odmeňovania mozgu.

5. Štrukturálna plasticita vyvolaná drogami v regiónoch odmeňovania mozgu

Systém odmeňovania mozgu sa vyvinul tak, aby nasmeroval svoje zdroje na získanie prirodzenej odmeny, ale tento systém môže byť poškodený alebo unesený drogami zneužívania. V tomto obvode je štrukturálna plasticita všeobecne charakterizovaná zmeneným rozvetvením alebo arborizáciou dendritov a zmenami v hustote alebo morfometrii dendritických tŕňov. Aj keď sa priama relevantnosť morfologických zmien závislých od skúseností stále skúma, predpokladá sa, že synaptická funkcia nie je určená len počtom, ale aj veľkosťou a tvarom každej jednotlivej hlavy chrbtice. Ako forma chrbtice, vysielajú tenké nezrelé štruktúry, ktoré nadobúdajú buď stubby, multisynaptické, filopodiálne alebo rozvetvené tvary (pre prehľad pozri (Bourne a Harris, 2007; Tada a Sheng, 2006). V dospelom mozgu sa pri bazálnych podmienkach odhaduje, že aspoň 10% spinov má tieto nezrelé tvary, čo naznačuje, že plasticita je kontinuálny proces počas života (Fiala a kol., 2002; Harris, 1999; Harris a kol., 1992; Peters a Kaiserman-Abramof, 1970). Tieto štruktúry sú prechodné a môžu sa tvoriť počas niekoľkých hodín stimulácie a pretrvávajú tak dlho, ako niekoľko dní in vivo (Holtmaat a kol., 2005; Majewska a kol., 2006; Zuo a kol., 2005).

Predpokladá sa, že stabilizácia prechodnej, nezrelej chrbtice do trvalejšieho funkčného chrbtice sa uskutočňuje prostredníctvom mechanizmu závislého od aktivity (pozri prehľadTada a Sheng, 2006). Stimulačné protokoly, ktoré indukujú dlhodobú depresiu (LTD), sú spojené so zmenšovaním alebo retrakciou chrbtice na hipokampálnych a kortikálnych pyramidálnych neurónoch (Nagerl a kol., 2004; Okamoto a kol., 2004; Zhou a spol., 2004), zatiaľ čo zavedenie dlhodobej potenciácie (LTP) je spojené s tvorbou nových tŕňov a rozšírením existujúcich tŕňov (Matsuzaki a kol., 2004; Nagerl a kol., 2004; Okamoto a kol., 2004). Na molekulárnej úrovni sa predpokladá, že LTP a LTD iniciujú zmeny v signálnych dráhach a v syntéze a lokalizácii proteínov, ktoré prípadne menia polymerizáciu aktínu, aby ovplyvnili zrenie a stabilitu chrbtice a nakoniec produkovali funkčný chrbticu (LTP). alebo stiahnutie existujúcej chrbtice (LTD)Bourne a Harris, 2007; Tada a Sheng, 2006). Po stabilizácii sa chrbtice stanú huby, majú väčšie postsynaptické hustoty (Harris a kol., 1992) a ukázalo sa, že pretrvávajú mesiace (Holtmaat a kol., 2005; Zuo a kol., 2005). Tieto zmeny odrážajú vysoko stabilnú bunkovú udalosť, ktorá môže byť hodnoverným vysvetlením aspoň niektorých dlhodobých zmien správania spojených s drogovou závislosťou.

Väčšina tried návykových látok, keď sa podáva chronicky, mení štrukturálnu plasticitu v celom obvode odmeňovania mozgu. Väčšina z týchto štúdií sú korelačné a spájajú štrukturálne zmeny v špecifických oblastiach mozgu s behaviorálnym fenotypom indikujúcim závislosť. Počas posledného desaťročia Robinson a jeho kolegovia viedli cestu k pochopeniu toho, ako drogy zneužívania regulujú štrukturálnu plasticitu (pozri prehľadRobinson a Kolb, 2004). Keďže tieto pôvodné pozorovania, ďalší výskumníci drogovej závislosti pridali k tejto rastúcej literatúre odhaliť špecifické účinky lieku na neuronálnu morfológiu. Ako je znázornené v Tabuľka 1 a Obrázok 3, opiáty a stimulanty odlišne ovplyvňujú štrukturálnu plasticitu. Ukázalo sa, že opiáty znižujú počet a komplexnosť dendritických spinov na NAc MSN a mPFC a pyramídových neurónoch hipokampu a znižujú celkovú veľkosť somy VTA dopaminergných neurónov, pričom v tejto oblasti mozgu sa nepozorovali žiadne účinky na non-dopaminergné neuróny (Nestler, 1992; Robinson a Kolb, 2004; Russo a kol., 2007; Sklair-Tavron a kol., 1996). Do dnešného dňa existuje jediná výnimka z týchto nálezov, kde sa uvádza, že morfín zvyšuje počet chrbtice na orbitofrontálnych kortikálnych neurónoch (Robinson a kol., 2002). Na rozdiel od opiátov sa preukázalo, že stimulanty, ako je amfetamín a kokaín, konzistentne zvyšujú dendritické spiny a zložitosť v NAc MSN, VTA dopaminergných neurónoch a pyramidálnych neurónoch PFC, bez hlásení o zníženej štrukturálnej plasticite (Lee et al., 2006; Norrholm a kol., 2003; Robinson a kol., 2001; Robinson a Kolb, 1997, 1999; Sarti a kol., 2007).

Hoci molekulárne mechanizmy signalizujúce neurotrofický faktor, ktoré sú základom týchto zmien, sú nedostatočne pochopené, mnohé z týchto štrukturálnych zmien sú sprevádzané zmenami hladín alebo aktivity proteínov, o ktorých je známe, že regulujú neuronálny cytoskeleton. Tieto zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, zmeny vyvolané liečivom v mikrotubulovom asociovanom proteíne 2 (MAP2), neurofilamentových proteínoch, proteíne regulovanom na cytoskeletálnu aktivitu (Arc), LIM-kináze (LIMK), faktore zosilňovača myocytov 2 (MEF2). , cyklín-dependentná kináza s5 (Cdk5), postsynaptická hustota 95 (PSD95) a kofilín, ako aj zmeny cyklov aktínu, v NAc alebo iných oblastiach odmeňovania mozgu (Beitner-Johnson a kol., 1992; Bibb a kol., 2001; Chase a kol., 2007; Marie-Claire a kol., 2004; Pulipparacharuvil a kol., 2008; Toda a kol., 2006; Yao a kol., 2004; Ziolkowska a kol., 2005). Pretože mnohé z biochemických zmien vyvolaných stimulantmi a morfínom sú podobné, bude dôležité identifikovať odlišné cieľové gény regulované opiátmi a stimulantmi, ktoré súvisia s dendritickou funkciou, pretože môžu poskytnúť pohľad na všeobecne opačné účinky opiátov a stimulantov na neurotrofické účinky. konštrukčná plasticita závislá od faktora.

Opačné morfologické zmeny vyvolané v oblastiach odmeňovania mozgu opiátmi a stimulanciami sú paradoxné, pretože tieto dva lieky spôsobujú veľmi podobné fenotypy správania. Napríklad špecifické liečebné režimy opiátov a stimulancií, z ktorých obe majú za následok lokomotorickú senzibilizáciu a podobné vzorce eskalácie samopodania liečiva, spôsobujú opačné zmeny v dendritickej hustote chrbtice v NAc (Robinson a Kolb, 2004). Ak sú teda tieto morfologické zmeny dôležitými mediátormi závislosti, musia mať buď obojsmerné vlastnosti, pričom zmena od základnej línie v oboch smeroch produkuje rovnaký behaviorálny fenotyp, alebo sprostredkujú odlišné behaviorálne alebo iné fenotypy, ktoré nie sú zachytené s použitými experimentálnymi nástrojmi. , Okrem toho sa tieto zistenia musia zvážiť v kontexte predmetnej paradigmy podávania liekov. V našich štúdiách, napríklad, zvieratá dostávajú vysoké dávky subkutánneho morfínu, kontinuálne uvoľňované z implantátov peliet, čo je paradigma viac konzistentná s toleranciou opiátov a závislosťou. Na rozdiel od toho väčšina stimulantových paradigiem využíva raz až niekoľkokrát denne injekcie lieku, čo umožňuje, aby hladiny v krvi dosiahli vrchol a vrátili sa na východiskové hodnoty pred ďalším podávaním, paradigmy sú viac konzistentné so senzibilizáciou lieku. Vzory užívania opiátov a stimulantov u ľudí sa môžu od osoby k osobe veľmi líšiť. Preto budúce štúdie budú musieť riešiť behaviorálnu relevanciu morfologických zmien vyvolaných drogami v regiónoch odmeňovania mozgu v kontexte paradigiem dávkovania a podávania liekov, ktoré zrkadlia expozície pozorované u ľudí.

6. Úloha BDNF a jeho signálnych kaskád v liekovej štruktúre a behaviorálnej plasticite

Predpokladá sa, že zmeny v signalizácii rastového faktora sú hlavným faktorom ovplyvňujúcim štrukturálnu a behaviorálnu plasticitu spojenú s drogovou závislosťou. Ľudské štúdie sú obmedzené. U ľudí závislých na kokaíne, amfetamíne, alkohole alebo opiátoch sa pozorovali zmeny v sére vyvolané BDNF v sére (Angelucci a kol., 2007; Janak a kol., 2006; Kim a kol., 2005), ale zdroj tohto BDNF a význam týchto zmien k nástupu a udržaniu závislosti zostali nejasné. V budúcich štúdiách by bolo zaujímavé skúmať BDNF a jeho signálne dráhy v ľudskom mozgovom tkanive.

Počas posledných desiatich rokov pôsobenie na hlodavcoch preukázalo vplyv BDNF na rôzne fázy procesu závislosti. Včasné štúdie ukázali, že lokálna infúzia BDNF do VTA alebo NAc zvyšuje lokomotorickú a odmeňujúcu reakciu na kokaín, zatiaľ čo globálna strata BDNF má opačné účinky (Hall a kol., 2003; Horger a kol., 1999; Lu a kol., 2004). Nedávna práca ukázala, že samoregulácia kokaínu zvyšuje signalizáciu BDNF v NAc (Graham a kol., 2007). Okrem toho infúzia BDNF vo vnútri NAc potencuje samoliečbu kokaínu a hľadanie kokaínu a recidívu, zatiaľ čo infúzia protilátok proti BDNF alebo lokálny knockout \ t BDNF Tento gén v NAc (dosiahnutý vírusovou expresiou Cre rekominázy u floxovaných BDNF myší) blokuje tieto správanie. Na základe týchto štúdií \ t Graham a kolegovia (2007) Záver, že uvoľňovanie BDNF v NAc počas začatia samokontroly kokaínu je nevyhnutnou súčasťou procesu závislosti.

Tieto údaje podporujú názor, že BDNF je kandidátskou molekulou na sprostredkovanie štrukturálnych zmien v neurónoch NAc produkovaných chronickou expozíciou kokaínu alebo iných stimulantov. Podľa tejto hypotézy by zvýšenie BDNF signalizácie vyvolané stimulantmi v NAc indukovalo zvýšenie dendritickej arborizácie NAc neurónov, ktoré by boli základom senzibilizovaných reakcií na správanie sa stimulancií, ako aj silných spomienok súvisiacich s drogami, ktoré sú dôležité pre relaps a závislosť. V súlade s touto hypotézou sú zistenia z kultivovaných hipokampálnych neurónov, kde sa ukázalo, že sekrécia BDNF indukuje zväčšenie jednotlivých dendritických spinov závislé od syntézy proteínov (Tanaka a kol., 2008b). Slabosť tejto hypotézy spočíva v tom, že neexistuje žiadny priamy experimentálny dôkaz, že zvýšenie dendritických spinov NAc neurónov ako takých je nevyhnutné alebo dostatočné na senzitivizované reakcie na liek. V skutočnosti existujú údaje, ktoré naznačujú komplexnejší vzťah medzi týmito dvoma javmi: inhibícia Cdk5 v NAc blokuje schopnosť kokaínu zvyšovať dendritické chrbtice na neurónoch NAc, napriek skutočnosti, že takáto inhibícia potencuje lokomotorické a odmeňujúce reakcie na kokaín (Norrholm a kol., 2003; Taylor a kol., 2007). Je zrejmé, že je potrebná ďalšia práca na štúdium vzťahu medzi touto štrukturálnou a behaviorálnou plasticitou.

Ďalšou dôležitou výhradou k tejto hypotéze je, že zmeny v signalizácii BDNF môžu spôsobiť hlboko odlišné účinky na morfológiu a správanie neurónov v závislosti od skúmanej oblasti mozgu. Nedávne správy poukázali na jasné rozdiely medzi funkciou BDNF v hipokampuse a VTA (Berton a spol., 2006; Eisch a kol., 2003; Krishnan a kol., 2007; Shirayama a kol., 2002): BDNF infúzie v hipokampuse sú podobné antidepresívam, zatiaľ čo infúzie BDNF vo VTA alebo NAc vyvolávajú účinky podobné supresii. Podobné vzorce sa objavujú v oblasti závislosti. Zvýšený BDNF v NAc zvyšuje správanie vyvolané kokaínom (Graham a kol., 2007; Horger a kol., 1999), zatiaľ čo v PFC BDNF potlačuje tieto isté správanie (\ tBerglind a kol., 2007). Nie je prekvapením, že indukcia BDNF kokaínom je tiež diferencovane regulovaná v týchto dvoch oblastiach mozgu, čo je vzor, ​​ktorý ďalej potvrdzuje rozdiely v správaní (Fumagalli a kol., 2007).

Predbežné dôkazy naznačujú NFκB signalizáciu v regulácii štrukturálnej a behaviorálnej plasticity vyvolanej kokaínom. Hoci priamy mechanizmus, ktorým sa tieto zmeny vyskytujú, nie je známy, predchádzajúca práca ukázala, že p75NTR, ktorý je upstream od NFκB, je lokalizovaný na synapse a že aktivácia p75NTR prostredníctvom BDNF je nevyhnutná pre LTD. Hoci interakcie s BDNF-TrkB boli rozsiahle študované v súvislosti so zneužívaním drog, tieto údaje naznačujú alternatívnu cestu prostredníctvom NFκB, ktorá si vyžaduje ďalšie vyšetrovanie. V súlade s touto hypotézou sme nedávno pozorovali, že nadmerná expresia dominantného negatívneho antagonistu NFkB dráhy v NAc sprostredkovaná vírusom zabraňuje schopnosti chronického kokaínu zvyšovať hustotu dendritických spinov na NAc MSN. Takáto inhibícia NFkB signalizácie tiež spôsobuje tupú senzibilizáciu na odmeňujúce účinky kokaínu (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Tieto údaje, na rozdiel od vyššie uvedenej situácie pre Cdk5, podporujú prepojenie medzi zvýšenou dendritickou arborizáciou a behaviorálnou senzibilizáciou na kokaín, pričom ďalej zdôrazňujú komplexnosť týchto javov a potrebu ďalšieho štúdia.

Hoci obmedzená práca sa zaoberala významom signalizácie neurotrofického faktora pri správaní vyvolanom opiátmi, práca nášho laboratória odhalila úlohu BDNF a downstream IRS2-PI3K-Akt dráhy pri regulácii veľkosti dopaminergných buniek VTA a následnej tolerancie odmien (Russo a kol., 2007; Sklair-Tavron a kol., 1996). Konkrétne chronické podávanie opiátov u hlodavcov vyvoláva tolerančnú toleranciu a fyzickú závislosť počas relatívne skorých období vysadenia, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k eskalácii správania pri užívaní drog. Včasné experimenty zistili, že infúzia BDNF vo vnútri VTA zabraňuje zníženiu veľkosti neurónov indukovanej morfínom (Sklair-Tavron a kol., 1996). Nedávno sme ukázali, že časová línia tolerancie odmeňovania, meraná podľa preferencie podmieneného miesta, je paralelná s časovým harmonogramom redukovanej veľkosti dopaminergných buniek a že tieto javy sú sprostredkované prostredníctvom signalizačných kaskád BDNF (Russo a kol., 2007). Ako bolo uvedené vyššie, biochemické signálne dráhy vo VTA, ktoré sú downstream od BDNF a TrKB receptora, sú diferenciálne regulované chronickým morfínom: morfín aktivuje PLCy (Wolf a kol., 2007; Wolf a kol., 1999), znižuje aktivitu IRS – PI3K – Akt cesty (\ tRusso a kol., 2007; Wolf a kol., 1999) a vytvára premenlivé účinky na ERK (pozri vyššie). Vo svetle nedávnych dôkazov, že Akt reguluje veľkosť mnohých typov buniek v centrálnom nervovom systéme (Backman a kol., 2001; Kwon a kol., 2006; Kwon a kol., 2001; Scheidenhelm a kol., 2005), sme použili techniky prenosu vírusových génov, aby sme priamo ukázali, že morfín produkuje toleranciu tolerancie prostredníctvom inhibície IRS2 – PI3K – Akt dráhy a redukovanej veľkosti neurónov VTA dopamínu. Tieto účinky neboli pozorované zmenou signalizácie ERK alebo PLCγ, čo opäť poukazuje na význam signalizácie IRS – PI3K – Akt pre tento jav. Budúce štúdie sa budú zaoberať významom ciest BDNF a IRS – PI3K – Akt v eskalácii samopodania opiátov, čo je klinicky relevantnejšia paradigma na meranie závislosti. Väčšie pochopenie zmien v neurotrofických faktoroch alebo ich receptoroch a downstream cieľoch Akt smerom nahor bude zamerané na špecifické mechanizmy tolerancie opiátových odmien v modeloch závislosti. Okrem toho bude dôležité pochopiť úlohu signalizácie BDNF v regulácii funkcie VTA v kontexte nervového okruhu. V tomto ohľade je zaujímavé poznamenať, že Pu a kol. (2006) ukázali, že po vysadení z opakovaného vystavenia kokaínu sú excitačné synapsie na dopamínových neurónoch vo VTA citlivejšie na potenciáciu slabými presynaptickými stimulmi, čo vyžaduje endogénnu signalizáciu BDNF-TrkB.

7. Úloha iných neurotrofných faktorov v liekovej štruktúre a plasticite vyvolanej liečivom

Aj keď sa vyššie uvedená diskusia zameriava na BDNF a jeho signálne kaskády, existuje dôkaz, že niekoľko ďalších neurotrofických faktorov a ich signálne dráhy downstream tiež ovplyvňujú behaviorálne alebo biochemické reakcie na drogy zneužívania. Ukázalo sa, že NT3, podobne ako BDNF, podporuje senzitizované reakcie na kokaín na úrovni VTA (Pierce a Bari, 2001; Pierce a kol., 1999). Chronické podávanie morfínu alebo kokaínu up-reguluje signalizáciu neurotrofického faktora odvodeného od gliálnej bunkovej línie (GDNF) v okruhu VTA-NAc, ktorá zasa spätne podporuje a potláča behaviorálne účinky týchto liekov zneužívania (Messer a kol., 2000). Amfetamín indukuje bázický fibroblastový rastový faktor (bFGF) v obvode VTA-NAc a knockoutované myši bFGF majú otupenú reakciu na lokomotorickú senzibilizáciu indukovanú opakovanými injekciami amfetamínu (Flores a kol., 2000; Flores a Stewart, 2000). Cytokín, ciliárny neurotrofický faktor (CNTF), podávaný priamo do VTA, zvyšuje schopnosť kokaínu indukovať biochemické adaptácie v tejto oblasti mozgu; kokaín zvyšuje intracelulárne signálne kaskády prostredníctvom Janus kinázy (JAK) a signálnych prevodníkov a aktivátorov transkripcie (STAT), čo je účinok, ktorý bol potencovaný akútnou infúziou CNTF (Berhow a kol., 1996a). Existujú aj dôkazy o tom, že chronický morfín mení hladiny inzulínového rastového faktora 1 (IGF1) v VTA a iných oblastiach mozgu (Beitner-Johnson a kol., 1992). Tieto izolované zistenia naznačujú, že rôznorodá skupina neurotrofických mechanizmov kontroluje VTA-NAc funkciu regulovať plasticitu na drogy zneužívania komplexnými spôsobmi a zdôrazňujú potrebu oveľa budúceho výskumu v tejto oblasti.

8. závery

Počas uplynulého desaťročia sme rozšírili naše chápanie toho, ako lieky na zneužívanie regulujú neurotrofické signálne dráhy a morfológiu rôznych neuronálnych populácií v obvode odmeňovania mozgu. Nedávne pokroky v transfere vírusového génu umožňujú manipuláciu špecifických downstream neurotrofických signálnych proteínov v danej oblasti mozgu, ktorá je predmetom záujmu plne vyvinutých dospelých zvierat, aby študovali vzťahy medzi zneužívaním liekov, morfológiou neurónov a behaviorálnou plasticitou. S novými bicistronickými vírusovými vektormi je možné exprimovať proteín, ktorý manipuluje s neurotrofickými signálnymi dráhami, ako aj fluorescenčný proteín na vizualizáciu neuronálnej morfológie (Clark a kol., 2002). So zlepšenými imunohistochemickými technikami na označenie špecifických neuronálnych populácií je teda možné hodnotiť morfologické zmeny vyvolané liečivom a súvisiace biochemické adaptácie v neurotrofickej signalizácii spôsobom špecifickým pre bunkový typ, a preto poskytujú kľúčové informácie pre reguláciu heterogénneho mozgu vyvolanú liečivom. regiónov. Pomocou multidisciplinárnych prístupov s behaviorálnymi, fyziologickými, biochemickými a morfologickými koncovými bodmi bude čoraz viac možné definovať mechanizmy závislosti s oveľa väčšou presnosťou, vrátane presnej úlohy signalizácie neurotrofického faktora v závislosti od skúseností a závislosti. Tieto poznatky môžu viesť k vývoju nových lekárskych zásahov s cieľom normalizovať maladaptívnu plasticitu vyvolanú drogami zneužívania v regiónoch odmeňovania mozgu a tým zvrátiť proces závislosti u ľudí.

poznámky pod čiarou

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Indukcia jadrového faktora-kappaB v nucleus accumbens chronickým podávaním kokaínu. J Neurochem. 2001, 79: 221-224. [PubMed]
  • Angelucci F, Ricci V., Pomponi M, Conte G, Mathe AA, Attilio Tonali P, Bria P. Chronické zneužívanie heroínu a kokaínu je spojené so zníženými sérovými koncentráciami nervového rastového faktora a neurotrofického faktora pochádzajúceho z mozgu. J Psychopharmacol. 2007, 21: 820-825. [PubMed]
  • Asanuma M, Cadet JL. Zvýšenie striatálnej NF-kappaB DNA-väzbovej aktivity indukovanej metamfetamínom je oslabené u transgénnych myší superoxid dismutázy. Brain Res Mol Brain Res. 1998, 60: 305-309. [PubMed]
  • Backman SA, Stambolic V, Suzuki A, Haight J, Elia A, Pretorius J, Tsao MS, Shannon P, Bolon B, Ivy GO, Mak TW. Delécia Pten v mozgu myši spôsobuje záchvaty, ataxiu a defekty vo veľkosti soma pripomínajúce Lhermitte-Duclosovu chorobu. Nat Genet. 2001, 29: 396-403. [PubMed]
  • Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Purifikácia nového neurotrofického faktora z mozgu cicavcov. Embo J. 1982, 1: 549 – 553. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. Neurofilné proteíny a mezolimbický dopamínový systém: spoločná regulácia chronickým morfínom a chronickým kokaínom v potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Neurosci. 1992, 12: 2165-2176. [PubMed]
  • Berglind WJ, pozri RE, Fuchs RA, Ghee SM, Whitfield TW, Jr, Miller SW, McGinty JF. Infúzia BDNF do mediálneho prefrontálneho kortexu potláča vyhľadávanie kokaínu u potkanov. Eur J Neurosci. 2007, 26: 757-766. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Kobierski LA, Hyman SE, Nestler EJ. Vplyv kokaínu na dráhu JAK-STAT v mezolimbickom dopamínovom systéme. J Neurosci. 1996; 16: 8019-8026. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. Regulácia ERK (extracelulárnej signálne regulovanej kinázy), ktorá je súčasťou neurotrofínovej signálnej transdukčnej kaskády, v krysom mesolimbickom dopamínovom systéme chronickým vystavením morfínu alebo kokaínu. J Neurosci. 1996b; 16: 4707-4715. [PubMed]
  • Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR, Nikolics K, Goeddel DV, Rosenthal A. Neurotrophin-5: nový neurotrofný faktor, ktorý aktivuje trk a trkB. Neurón. 1991, 7: 857-866. [PubMed]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Základná úloha BDNF v mezolimbickej dopamínovej dráhe v sociálnom porážkovom strese. Science. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Účinky chronickej expozície kokaínu sú regulované neurónovým proteínom Cdk5. Nature. 2001, 410: 376-380. [PubMed]
  • Bolanos CA, Nestler EJ. Neurotrofné mechanizmy v drogovej závislosti. Neuromolecular Med. 2004, 5: 69-83. [PubMed]
  • Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. Fosfolipáza Cgamma v odlišných oblastiach ventrálnej tegmentálnej oblasti odlišne moduluje správanie súvisiace s náladou. J Neurosci. 2003, 23: 7569-7576. [PubMed]
  • Bourne J, Harris KM. Naučia sa tenké ostne byť hríbmi, ktoré si pamätajú? Curr Opin Neurobiol. 2007, 17: 381-386. [PubMed]
  • Brami-Cherrier K, Valjent E, Garcia M, strany C, Hipskind RA, Caboche J. Dopamín indukuje aktiváciu Akt v striatálnych neurónoch nezávislú od PI3-kinázy: nová cesta k fosforylácii proteínu viažuceho odozvu na element cAMP. J Neurosci. 2002, 22: 8911-8921. [PubMed]
  • Chakravarthy S, Saiepour MH, Bence M, Perry S, Hartman R., Couey JJ, Mansvelder HD, Levelt CN. Postsynaptická TrkB signalizácia má odlišné úlohy v údržbe chrbtice v zrakovej kôre dospelých a hipokampe. Proc Natl Acad Sci US A. 2006: 103: 1071 – 1076. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Chao MV. Neurotrofíny a ich receptory: konvergenčný bod pre mnohé signálne dráhy. Nat Rev Neurosci. 2003, 4: 299-309. [PubMed]
  • Chase T, Carrey N, Soo E, Wilkinson M. Metylfenidát reguluje aktivitu regulovanú cytoskeletálnu asociovanú, ale nie mozgovú expresiu génu neurotrofického faktora v vyvíjajúcom sa striatume potkana. Neuroscience. 2007, 144: 969-984. [PubMed]
  • Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. Periférna elektrická stimulácia zvrátila redukciu veľkosti buniek a zvýšenú hladinu BDNF vo ventrálnej tegmentálnej oblasti u chronických potkanov liečených morfínom. Brain Res. 2007, 1182: 90-98. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Clark MS, Sexton TJ, McClain M, Root D, Kohen R, Neumaier JF. Nadmerná expresia receptora 5-HT1B v dorzálnom jadre raphe pomocou prenosu génov vírusu Herpes Simplex po úzkom strese zvyšuje úzkostné správanie. J Neurosci. 2002, 22: 4550-4562. [PubMed]
  • Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. Faktor stimulujúci nervový rast izolovaný od Sarcom ako 37 a 180. Proc Natl Acad Sci US A. 1954: 40: 1014 – 1018. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Danzer SC, Kotloski RJ, Walter C, Hughes M, McNamara JO. Zmenená morfológia presynaptických a postsynaptických terminálov hipokampálnych dentálnych granulovaných buniek po podmienenej delécii TrkB. Hippocampus 2008 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Diana M, Spiga S, Acquas E. Pretrvávajúce a reverzibilné morfologické zmeny v jadre accumbens vyvolané morfínom. Ann NY Acad Sci. 2006, 1074: 446-457. [PubMed]
  • Eisch AJ, Bolanos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J, Nestler EJ. Neurotrofický faktor odvodený od mozgu v dráhe ventrálneho stredného mozgu-jadra accumbens: úloha v depresii. Biol Psychiatria. 2003, 54: 994-1005. [PubMed]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Neuropsychologický základ návykového správania. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  • Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. Prekurzorový pro-nervový rastový faktor je prevládajúcou formou nervového rastového faktora v mozgu a je zvýšený pri Alzheimerovej chorobe. Mol Cell Neurosci. 2001, 18: 210-220. [PubMed]
  • Ferrer-Alcon M, Garcia-Fuster MJ, La Harpe R, Garcia-Sevilla JA. Dlhodobá regulácia signálnych zložiek adenylylcyklázy a mitogénom aktivovanej proteínkinázy v pred frontálnom kortexe ľudí závislých od opiátov. J Neurochem. 2004, 90: 220-230. [PubMed]
  • Fiala JC, Allwardt B, Harris KM. Dendritické chrbtice nie sú rozdelené počas hipokampálneho LTP alebo maturácie. Nat Neurosci. 2002, 5: 297-298. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Zmeny v BDNF a trkB mRNA po akútnej alebo senzibilizujúcej liečbe kokaínom a vysadení. Brain Res. 2006, 1071: 218-225. [PubMed]
  • Flores C, Samaha AN, Stewart J. Požiadavka endogénneho základného fibroblastového rastového faktora na senzibilizáciu na amfetamín. J Neurosci. 2000, 20: RC55. [PubMed]
  • Flores C, Stewart J. Základný fibroblastový rastový faktor ako sprostredkovateľ účinkov glutamátu pri vývoji dlhodobej senzibilizácie na stimulanty: štúdie na potkanoch. Psychofarmakológia (Berl) 2000, 151: 152 – 165. [PubMed]
  • Fumagalli F, Di Pasquale L, Caffino L, Racagni G, Riva MA. Opakovaná expozícia kokaínu odlišne moduluje BDNF mRNA a hladiny proteínov v striatume potkana a prefrontálnom kortexe. Eur J Neurosci. 2007, 26: 2756-2763. [PubMed]
  • Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Dynamická aktivita BDNF v jadre accumbens s užívaním kokaínu zvyšuje samodanie a relaps. Nat Neurosci. 2007, 10: 1029-1037. [PubMed]
  • Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y. Časovo závislé zvýšenie hladín proteínu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu v rámci mezolimbického dopamínového systému po vysadení kokaínu: dôsledky pre inkubáciu túžby po kokaíne. J Neurosci. 2003, 23: 742-747. [PubMed]
  • Hala FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. Znížené behaviorálne účinky kokaínu u myší s vyradeným neurotrofickým faktorom odvodeným z mozgu (BDNF). Neuropsychofarmakologie. 2003, 28: 1485-1490. [PubMed]
  • Hallbook F, Wilson K, Thorndyke M, Olinski RP. Tvorba a vývoj génov chordátového neurotrofínu a Trk receptora. Brain Behav Evol. 2006, 68: 133-144. [PubMed]
  • Harris KM. Štruktúra, vývoj a plasticita dendritických tŕňov. Curr Opin Neurobiol. 1999, 9: 343-348. [PubMed]
  • Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Trojrozmerná štruktúra dendritických spinov a synapsií v krysom hipokampuse potkana (CA1) v postnatálnom dni 15 a veku dospelých: implikácie pre dozrievanie synaptickej fyziológie a dlhodobú potenciáciu. J Neurosci. 1992, 12: 2685-2705. [PubMed]
  • Hohn A, Leibrock J, Bailey K, Barde YA. Identifikácia a charakterizácia nového člena rodiny nervového rastového faktora / neurotrofického faktora odvodeného od mozgu. Nature. 1990, 344: 339-341. [PubMed]
  • Holtmaat AJ, Trachtenberg JT, Wilbrecht L, Shepherd GM, Zhang X, Knott GW, Svoboda K. Prechodné a perzistentné dendritické chrbtice v neokortexe in vivo. Neurón. 2005, 45: 279-291. [PubMed]
  • Horch HW, Kruttgen A, Portbury SD, Katz LC. Destabilizácia kortikálnych dendritov a spinov pomocou BDNF. Neurón. 1999, 23: 353-364. [PubMed]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Zvýšenie pohybovej aktivity a podmienená odmena kokaínu neurotrofickým faktorom odvodeným z mozgu. J Neurosci. 1999, 19: 4110-4122. [PubMed]
  • Janak PH, Wolf FW, Heberlein U, Pandey SC, Logrip ML, Ron D. BIG novinky v závislosti od alkoholu: nové zistenia o dráhach rastového faktora BDNF, inzulín a GDNF. Alcohol Clin Exp Res. 2006, 30: 214-221. [PubMed]
  • Jenab S, Festa ED, Nazarian A, Wu HB, Sun WL, Hazim R, Russo SJ, Quinones-Jenab V. Kokaínová indukcia ERK proteínov v dorzálnom striate Fischerových potkanov. Brain Res Mol Brain Res. 2005, 142: 134-138. [PubMed]
  • Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, Chao M. Expresia a štruktúra ľudského NGF receptora. Bunka. 1986, 47: 545-554. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Závislosť od drog ako patológia fázovej neuroplasticity. Neuropsychofarmakologie. 2008, 33: 166-180. [PubMed]
  • Kaplan DR, Hempstead BL, Martin-Zanca D, Chao MV, Parada LF. Protekogénový produkt trk: receptor prenášajúci signál pre nervový rastový faktor. Science. 1991, 252: 554-558. [PubMed]
  • Kim DJ, Roh S, Kim Y, Yoon SJ, Lee HK, Han CS, Kim YK. Vysoké koncentrácie plazmatického mozgového neurotrofného faktora u užívateľov metamfetamínu. Neurosci Lett. 2005, 388: 112-115. [PubMed]
  • Klein R, Jing SQ, Nanduri V, O'Rourke E, Barbacid M. Trk proto-onkogén kóduje receptor pre nervový rastový faktor. Bunka. 1991, 65: 189-197. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plasticity odmeny neurocircuitry a 'temnej stránky' drogovej závislosti. Nat Neurosci. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ. Molekulárne adaptácie, ktoré sú základom náchylnosti a odolnosti voči sociálnej porážke v regiónoch odmeňovania mozgu. Bunka. 2007, 131: 391-404. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatínová remodelácia je kľúčovým mechanizmom, ktorý je základom plasticity indukovanej kokaínom v striate. Neurón. 2005, 48: 303-314. [PubMed]
  • Kwon CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, Li Y, Baker SJ, Parada LF. Pten reguluje neuronálnu arborizáciu a sociálnu interakciu u myší. Neurón. 2006, 50: 377-388. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Kwon CH, Zhu X, Zhang J, Knoop LL, Tharp R, Smeyne RJ, Eberhart CG, Burger PC, Baker SJ. Pten reguluje veľkosť neuronálnej soma: myšací model Lhermitte-Duclosovej choroby. Nat Genet. 2001, 29: 404-411. [PubMed]
  • Lamballe F, Klein R, Barbacid M. trkC, nový člen rodiny trk tyrozínových proteínkináz, je receptor pre neurotrofín-3. Bunka. 1991, 66: 967-979. [PubMed]
  • Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Jediná expozícia kokaínu zvyšuje expresiu BDNF a D3 receptora: implikácie pre úpravu liečiv. Neuroreport. 2005, 16: 175-178. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Tvorba dendritickej chrbtice vyvolaná kokaínom v stredných spinálnych neurónoch obsahujúcich dopamínový receptor D1 a D2 v nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006: 103: 3399 – 3404. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. Regulácia prežitia buniek vylučovanými proneurotropínmi. Science. 2001, 294: 1945-1948. [PubMed]
  • Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, Hofer M., Hengerer B, Masiakowski P, Thoenen H, Barde YA. Molekulárne klonovanie a expresia neurotrofického faktora odvodeného z mozgu. Nature. 1989, 341: 149-152. [PubMed]
  • Liu QR, Lu L, Zhu XG, Gong JP, Shaham Y, Uhl GR. Gény pre hlodavce BDNF, nové promótory, nové zostrihové varianty a regulácia kokaínom. Brain Res. 2006, 1067: 1-12. [PubMed]
  • Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. Extracelulárna signálna dráha riadená kinázou, ktorá je riadená extracelulárnym signálom, sa podieľa na modulácii morfínom indukovanej odmeny pomocou mPer1. Neuroscience. 2007, 146: 265-271. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Jediná infúzia neurotrofického faktora odvodeného z mozgu do ventrálnej tegmentálnej oblasti indukuje dlhotrvajúcu potenciáciu vyhľadávaného kokaínu po vysadení. J Neurosci. 2004, 24: 1604-1611. [PubMed]
  • Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, Yancopoulos GD. Neurotrofín-3: neurotrofný faktor súvisiaci s NGF a BDNF. Science. 1990, 247: 1446-1451. [PubMed]
  • Majewska AK, Newton JR, Sur M. Rekonštrukcia synaptickej štruktúry v senzorických kortikálnych oblastiach in vivo. J Neurosci. 2006, 26: 3021-3029. [PubMed]
  • Marie-Claire C, Courtin C, Roques BP, Noble F. Regulácia cytoskeletálnych génov chronickou liečbou morfínom v striatum potkana. Neuropsychofarmakologie. 2004, 29: 2208-2215. [PubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Štruktúrny základ dlhodobej potenciácie v jednotlivých dendritických spinoch. Nature. 2004, 429: 761-766. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • McGinty JF, Shi XD, Schwendt M, Saylor A, Toda S. Regulácia psychostimulantom indukovanej signalizácie a génovej expresie v striate. J Neurochem. 2008, 104: 1440-1449. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Messer CJ, Eisch AJ, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Shen L, Wolf DH, Westphal H, Collins F, Russell DS, Nestler EJ. Úloha GDNF v biochemických a behaviorálnych adaptáciách na drogy zneužívania. Neurón. 2000, 26: 247-257. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. In vivo regulácia fosforylácie proteínovej kinázy (ERK) a proteínkinázy B (Akt) regulovanej extracelulárnym signálom pomocou akútneho a chronického morfínu. J Pharmacol Exp Ther. 2004, 310: 774-782. [PubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Morfologická plasticita v hipokampálnych neurónoch závislá od obojsmernej aktivity. Neurón. 2004, 44: 759-767. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulárne mechanizmy závislosti na drogách. J Neurosci. 1992, 12: 2439-2450. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulárna podstata dlhodobej závislosti od závislosti. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 119-128. [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaínom indukovaná proliferácia dendritických chrbtíc v nucleus accumbens je závislá od aktivity cyklín-dependentnej kinázy-5. Neuroscience. 2003, 116: 19-22. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. Diferenciálna regulácia mRNA neurotrofínových a trk receptorov v katecholaminergických jadrách počas chronickej liečby a odoberania opiátov. J Neurosci. 1998, 18: 10700-10708. [PubMed]
  • Okamoto K, Nagai T, Miyawaki A, Hayashi Y. Rýchla a perzistentná modulácia dynamiky aktínu reguluje postsynaptickú reorganizáciu, ktorá je základom obojsmernej plasticity. Nat Neurosci. 2004, 7: 1104-1112. [PubMed]
  • Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. Extracelulárne signálne regulované proteínkinázy (ERK) a ERK kináza (MEK) v mozgu: regionálna distribúcia a regulácia pomocou chronického morfínu. J Neurosci. 1995, 15: 1285-1297. [PubMed]
  • Peters A, Kaiserman-Abramof IR. Malý pyramidálny neurón potkanej mozgovej kôry. Perikaryón, dendrit a chrbtica. Am J Anat. 1970, 127: 321-355. [PubMed]
  • Pierce RC, Bari AA. Úloha neurotrofických faktorov v psychostimulačne indukovanej behaviorálnej a neuronálnej plasticite. Rev Neurosci. 2001, 12: 95-110. [PubMed]
  • Pierce RC, Pierce-Bancroft AF, Prasad BM. Neurotrofín-3 prispieva k iniciácii behaviorálnej senzibilizácie na kokaín aktiváciou signálnej transdukčnej kaskády proteínkinázy Ras / Mitogen. J Neurosci. 1999, 19: 8685-8695. [PubMed]
  • Pu L, Liu QS, Poo MM. BDNF-dependentná synaptická senzibilizácia v dopamínových neurónoch midbrainu po vysadení kokaínu. Nat Neurosci. 2006, 9: 605-607. [PubMed]
  • Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Sikder D, Dewey CM, Davis M, Greengard P, Nairn AC, Nestler EJ, Cowan CW. Kokaín reguluje MEF2 na kontrolu synaptickej a behaviorálnej plasticity. Neurón. 2008 v tlači. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samopodávanie kokaínu mení morfológiu dendritov a dendritických chrbtíc v nucleus accumbens a neokortexe. Synapsie. 2001, 39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Rozsiahle, ale regionálne špecifické účinky experimentátora verzus samostatne podávaného morfínu na dendritické chrbtice v nucleus accumbens, hippocampus a neokortex dospelých potkanov. Synapsie. 2002, 46: 271-279. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Trvalé štrukturálne modifikácie v nucleus accumbens a neurónoch prefrontálnej kôry spôsobených predchádzajúcimi skúsenosťami s amfetamínom. J Neurosci. 1997, 17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Zmeny v morfológii dendritov a dendritických ostní v jadre accumbens a prefrontálnej kôre po opakovanom ošetrení amfetamínom alebo kokaínom. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morfín mení štruktúru neurónov v jadre accumbens a neokortexu potkanov. Synapsie. 1999b; 33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Štrukturálna plasticita spojená s vystavením návykovým látkam. Neurofarmakológia 47 Suppl. 2004, 1: 33-46. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Barde YA. Väzba neurotrofického faktora odvodeného z mozgu na receptor nervového rastového faktora. Neurón. 1990, 4: 487-492. [PubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Gotz R, Barde YA. Väzba neurotrofínu-3 na jeho neurónové receptory a interakcie s nervovým rastovým faktorom a mozgovým neurotrofným faktorom. Embo J. 1992; 11: 917 – 922. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, Russell DS, Neve RL, Eisch AJ, Nestler EJ. Dráha IRS2-Akt v dopamínových neurónoch midbrain reguluje behaviorálne a bunkové reakcie na opiáty. Nat Neurosci. 2007, 10: 93-99. [PubMed]
  • Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Akútna expozícia kokaínu mení hustotu chrbtice a dlhodobú potenciáciu vo ventrálnej oblasti tegmentálu. Eur J Neurosci. 2007, 26: 749-756. [PubMed]
  • Scheidenhelm DK, Cresswell J, Haipek, CA, Fleming TP, Mercer RW, Gutmann DH. Regulácia veľkosti buniek závislá od Akt pomocou adhéznej molekuly na glii sa uskutočňuje nezávisle od fosfatidylinozitol 3-kinázy a Rheb signalizácie. Mol Celí Biol. 2005, 25: 3151-3162. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Scott J, Selby M, Urdea M, Quiroga M, Bell GI, Rutter WJ. Izolácia a nukleotidová sekvencia cDNA kódujúca prekurzor rastového faktora myšieho nervu. Nature. 1983, 302: 538-540. [PubMed]
  • Segal RA. Selektivita v signalizácii neurotrofínov: téma a variácie. Annu Rev Neurosci. 2003, 26: 299-330. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Inhibítory proteínovej kinázy aktivovanej mitogénom aktivovanými extracelulárnymi signálmi znižujú amfetamínom vyvolané správanie a expresiu neuropeptidových génov v striatu. Neuroscience. 2006, 138: 1289-1298. [PubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Opakovaná liečba amfetamínom zvyšuje fosforyláciu extracelulárnej signálne regulovanej kinázy, proteínkinázy B a proteínu viažuceho elementy viažucej sa na cyklázovú reakciu v striatum potkana. J Neurochem. 2007, 103: 706-713. [PubMed]
  • Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Mozgový neurotrofický faktor spôsobuje antidepresívne účinky v behaviorálnych modeloch depresie. J Neurosci. 2002, 22: 3251-3261. [PubMed]
  • Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. Chronický morfín indukuje viditeľné zmeny v morfológii mezolimbických dopamínových neurónov. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 11202 – 11207. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Spiga S, Puddu MC, Pisano M, Diana M. Morfologické zmeny v jadre accumbens vyvolané stiahnutím morfínu. Eur J Neurosci. 2005, 22: 2332-2340. [PubMed]
  • Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. Abnormality vyvolané stiahnutím morfínu vo VTA: konfokálna laserová skenovacia mikroskopia. Eur J Neurosci. 2003, 17: 605-612. [PubMed]
  • Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Účinky akútneho kokaínu na fosforylačné dráhy ERK a DARPP-32 v kaudátových putamenoch krýs Fischer. Brain Res. 2007, 1178: 12-19. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tada T, Sheng M. Molekulárne mechanizmy morfogenézy dendritickej chrbtice. Curr Opin Neurobiol. 2006, 16: 95-101. [PubMed]
  • Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Syntéza proteínov a štruktúrna plasticita jednotlivých dendritických chrbtíc závislá od neurotrofínov. Science. 2008; 319: 1683-1687. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Tanaka JI, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, syntéza proteínov Kasai H. a štruktúrna plasticita jednotlivých dendritických spinov závislá od neurotrofínov. Science 2008b [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Inhibícia Cdk5 v jadre accumbens zvyšuje lokomotorické a motivačné účinky kokaínu. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 4147 – 4152. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticita v mezolimbickom dopamínovom systéme a závislosť od kokaínu. Br J Pharmacol 2008 [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. Kokaín zvyšuje cyklovanie aktínom: účinky v modeli opätovného získania drog. J Neurosci. 2006, 26: 1579-1587. [PubMed]
  • Valjent E, Pages C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Návykové a non-návykové drogy indukujú odlišné a špecifické vzory aktivácie ERK v myšom mozgu. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  • Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulácia kaskády proteínovej fosfatázy umožňuje konvergujúci signály dopamínu a glutamátu na aktiváciu ERK v striatom. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L, Unickick K. Receptory TrkB, ale nie trkC, sú nevyhnutné na postnatálnu údržbu hippocampálnych chrbtíc. Neurobiol Aging 2007 [PubMed]
  • Wei Y, Williams JM, Dipace C, Sung U, Javitch JA, Galli A, Saunders C. Dopamínová transportná aktivita sprostredkuje amfetamínom indukovanú inhibíciu Akt prostredníctvom mechanizmu závislého od Ca2 + / kalmodulínu závislej kinázy II. Mol Pharmacol. 2007, 71: 835-842. [PubMed]
  • Williams JM, Owens WA, Turner GH, Saunders C, Dipace C, Blakely RD, Francúzsko CP, Gore JC, Daws LC, Avison MJ, Galli A. Hypoinzulinémia reguluje reverzný transport dopamínu vyvolaný amfetamínmi. PLoS Biol. 2007, 5: 2369-2378. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. Regulácia neurónovej PLCgammy chronickým morfínom. Brain Res. 2007, 1156: 9-20. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. Regulácia fosfolipázy Cgamma v mezolimbickom dopamínovom systéme chronickým podávaním morfínu. J Neurochem. 1999, 73: 1520-1528. [Článok bez PMC] [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, Torres GE, Grant SG, Caron MG. Identifikácia PSD-95 ako regulátora dopamínom sprostredkovanej synaptickej a behaviorálnej plasticity. Neurón. 2004, 41: 625-638. [PubMed]
  • Zhang D, Zhang L, Lou DW, Nakabeppu Y, Zhang J, Xu M. Dopamínový D1 receptor je kritickým mediátorom pre génovú expresiu indukovanú kokaínom. J Neurochem. 2002, 82: 1453-1464. [PubMed]
  • Zhang X, Mi J, Wetsel WC, Davidson C, Xiong X, Chen Q, Ellinwood EH, Lee TH. PI3 kináza je zapojená do senzibilizácie správania sa kokaínu a jeho zvrátenia so špecifickosťou mozgovej oblasti. Biochem Biophys Res Commun. 2006, 340: 1144-1150. [PubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. Zmršťovanie dendritických chrbtičiek spojené s dlhodobou depresiou hippocampálnych synapsií. Neurón. 2004, 44: 749-757. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Urbanski MJ, Wawrzczak-Bargiela A, Bilecki W, Przewlocki R. Morfín aktivuje expresiu Arc v myšacom striate a v myšacích neuroblastómových bunkách Neuro2A MOR1A exprimujúcich mu-opioidné receptory. J Neurosci Res. 2005, 82: 563-570. [PubMed]
  • Zuo Y, Lin A, Chang P, Gan WB. Rozvoj dlhodobej stability dendritickej chrbtice v rôznych regiónoch mozgovej kôry. Neurón. 2005, 46: 181-189. [PubMed]