Nadmerná expresia lieku DeltaFosB je spojená s útlmom vyvolaným kokaínom potlačenie príjmu sacharínu u myší. (2009)

FULL STUDY

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

zdroj

Katedra neurálnych a behaviorálnych vied, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [chránené e-mailom]

abstraktné

Hlodavce potláčajú príjem sacharínu, keď sa spárujú s drogami zneužívania (Goudie, Dickins a Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Podľa autorovho účtu sa tento jav, označovaný ako porovnanie odmien, považuje za sprostredkovaný očakávaním odmeňovacích vlastností lieku (PS Grigson, 1997; PS Grigson a CS Freet, 2000). Aj keď sa ešte veľa neobjavilo, pokiaľ ide o neurálnu bázu odmeňovania a závislosti, je známe, že nadmerná expresia AFosB je spojená so zvýšením senzibilizácie a stimulu liekov. Vzhľadom na to autori usúdili, že nadmerná expresia AFosB by mala podporovať aj väčšiu devalváciu prirodzenej odmeny vyvolanú drogami. Na testovanie tejto hypotézy sa použili myši NSE-tTA × TetOp-AFosB (Chen a kol., 1998) s normálnym alebo nadmerne exprimovaným AFosB v striate sa získal prístup k sacharínovému tácu a potom sa injikoval fyziologický roztok, 10 mg / kg kokaínu alebo 20 mg / kg kokaínu. Na rozdiel od pôvodnej predikcie, nadmerná expresia AFosB bola spojená s oslabeným supresiou príjmu sacharínu vyvolanou kokaínom. Predpokladá sa, že zvýšenie hodnoty AFosB nielenže zvyšuje hodnotu odmeny drogy, ale aj hodnotu odmeny za sacharínové tágo.

Kľúčové slová: porovnávanie odmien, prirodzené odmeny, transgénne myši, CTA, príjem

AFosB je členom Fos rodiny transkripčných faktorov, ktorá získala veľkú pozornosť ako možný molekulárny prechod na dlhodobú neuronálnu plasticitu pozorovanú pri drogovej závislosti (McClung a kol., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz a Chen, 1999). AFosB môže homodimerizovať (Jorissen a kol., 2007) alebo heterodimerizáciou s JunD (a v menšej miere JunB; Hiroi a kol., 1998; Perez-Otano, Mandelzys & Morgan, 1998) za vzniku komplexov aktivátorového proteínu-1 (Chen a kol., 1995; Curran a Franza, 1988; Nestler a kol., 2001). Aktivátorový proteín-1 sa potom viaže na aktivačné miesto proteínu 1 (TGAC / GTCA) na podporu alebo inhibíciu transkripcie rôznych génov vrátane, ale nie je to nijako limitované, dynorfínu, podjednotky glutamátového receptora AMPA GluR2, cyklín-dependentnej kinázy 5 a jadrový faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu a Nestler, 1997; Dobrazanski a kol., 1991; Nakabeppu a Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner a Verma, 1991). V nucleus accumbens inhibuje zvýšenie AFosB transkripciu dynorfínu (McClung a kol., 2004, ale vidíte Andersson, Westin a Cenci, 2003), ale podporuje transkripciu GluR2 (Kelz a Nestler, 2000), cyklín-dependentná kináza 5 (McClung & Nestler, 2003) a jadrový faktor kappa B (Ang a kol., 2001). Bolo zistené, že manipulácia s mnohými z týchto génov (a / alebo ich produktov) ovplyvňuje citlivosť na drogy zneužívania. Napríklad nadmerná expresia GluR2u použitím vírusom sprostredkovaného prenosu génu u potkanov, alebo blokáda dynorfínu antagonistom κ-receptora nor-BNI u myší, zvyšuje odmeňujúce účinky kokaínu a morfínu (v tomto poradí).Kelz a kol., 1999; Zachariou a kol., 2006).

Množstvo faktorov môže zvýšiť AFosB v mozgu a zvýšenie môže byť špecifické pre oblasť. Chronický stres, antipsychotiká a návykové látky zvyšujú FosB v dorzálnom (caudate – putamen) a ventrálnom striatu (Atkins a kol., 1999; Perrotti a kol., 2004, 2008). Vo ventrálnom striate (tj. Nucleus accumbens) však každý z týchto faktorov odlišne zvyšuje AFosB v špecifických typoch buniek. Napríklad chronický stres zvyšuje AFosB v dynorfín + / substancii P + a enkefalín + podskupiny stredných ostnatých dopamínových neurónov vo ventrálnom striate (Perrotti a kol., 2004). Antipsychotické lieky zvyšujú AFosB v enkefalín + dopamínových neurónoch vo ventrálnom striate (Atkins a kol., 1999; Hiroi a Graybiel, 1996), a lieky na zneužívanie zvyšujú ΔFosB v neurónoch dopamínu dynorfínu + / substancie P + vo ventrálnom striate (Moratalla, Elibol, Vallejo a Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola a Nestler, 1995; Perrotti a kol., 2008). Je to práve tento druh expresie AFosB v dorzálnom striate a v dynorfín + / substancii P + dopamínových neurónoch v nucleus accumbens, ktoré v tomto článku označujeme ako "striatálne" vyjadrenie (pokiaľ nie je uvedené inak), pretože je to tento vzor expresie, je najrelevantnejšia pre prirodzené odmeny, zneužívanie drog a závislosť (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung a kol., 2004; Olausson a kol., 2006; Werme a spol., 2002), a to je tento vzor expresie nájdený u transgénnych myší použitých v našich štúdiách (Kelz a kol., 1999).

Zaujímavé je, že zvýšenie AFosB liekmi zneužívania si vyžaduje skôr chronickú ako akútnu expozíciu (McClung a kol., 2004; Nye a kol., 1995; Nye & Nestler, 1996). Aj keď akútna expozícia liečivám rýchlo zvyšuje množstvo proteínov rodiny Fos v striate, ako sú c-Fos a FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman a Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock a Uhl, 1993; Sheng a Greenberg, 1990), existuje len veľmi malé zvýšenie AFosB (\ tNestler, 2001a; Nestler a kol., 1999). Po vytvorení je však AFosB relatívne stabilný a má in vivo polčas viac ako týždeň 1 v porovnaní s 10 – 12 hod pre iné proteíny Fos (Chen a kol., 1997). Táto stabilita umožňuje pomalú akumuláciu AFosB s chronickou expozíciou liečivu. Iné Fos proteíny v porovnaní vykazujú v priebehu času desenzibilizovanú odozvu (Hope a kol., 1992, 1994; Moratalla a kol., 1996; Nye a kol., 1995). Expozícia chronického liečiva potom umožňuje AFosB dosiahnuť hladiny, pri ktorých môže ovplyvniť expresiu génu a stať sa relevantným pre správanie.

Existuje stále viac literatúry, ktorá dokazuje, že zvýšenie AFosB zvyšuje vnímanú hodnotu odmeňovania drog zneužívania. Napríklad u myší so zvýšeným AFosB v striatu sa zvyšuje preferencia pre miesta spojené s liečivami, modelované podľa preferencie podmieneného miesta (Kelz a kol., 1999). Získavanie a udržiavanie správania pri užívaní drog, ako aj motivácia získať liek, sa podobne zvyšujú u myší so zvýšeným AFosB (Colby a kol., 2003). Hoci bol dosiahnutý pokrok v pochopení účinkov AFosB v mnohých aspektoch závislosti od drog, jedna oblasť, ktorá nebola skúmaná, je účinok AFosB na drogovo vyvolanú devalváciu prirodzených odmien. U ľudí sa tento jav prejavuje zníženou motiváciou pre prácu, priateľov, rodinu a peňažný zisk (napr. Goldstein a kol., 2006, 2008; Jones, Casswell a Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez a kol., 1995).

Naše údaje naznačujú, že tento devastujúci dôsledok závislosti u ľudí je možné modelovať u hlodavcov s použitím paradigmy porovnávania odmien (Grigson & Twining, 2002). V tejto paradigme je prístup k inak chutnému sacharínovému tágu nasledovaný prístupom k drogám zneužívania, ako je morfín alebo kokaín. Za týchto okolností potkany a myši prichádzajú, aby zabránili príjmu chuťovej značky v očakávaní podávania lieku (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Podľa hypotézy porovnania odmeny sa príjem prirodzeného odmeňovacieho tága vyhýba po spárovaní s drogami zneužívania, aspoň na začiatku (pozri Wheeler a kol., 2008), pretože hodnota chuťového stimulu bledne v porovnaní so silnými hodnotiacimi vlastnosťami lieku (Grigson, 1997). Tento pohľad sa líši od dlhodobej podmienenej averzie k chuti (CTA) údajov - to znamená, že pohľad sa líši od návrhu, že potkany sa vyhýbajú príjmu chuťovej značky, pretože predpovedá averzívne vlastnosti liekov (Nachman, Lester a Le Magnen, 1970; Riley a Tuck, 1985).

Ak je hypotéza porovnania odmien správna, akákoľvek podmienka alebo okolnosť, ktorá zvyšuje vnímanú hodnotu odmeny za liek, by mala zvýšiť vyhnutie sa menšiemu tágu sacharínu. V súlade s tým potkany, ktoré sú citlivé na liečivá, vykazujú väčšie vyhýbanie sa sacharínovému tácu po párovaní sacharínu a kokaínu ako u menej citlivých potkanov Fischer (Grigson a Freet, 2000). Potkany Sprague – Dawley tiež vykazujú väčšie vyhnutie sa chuťovému stupňu, ktorý je spojený s kokaínom alebo sacharózou po chronickej liečbe morfínom (Grigson, Wheeler, Wheeler a Ballard, 2001). Zaujímavé je, že potkani, ktorí neboli predtým liečení liekom Lewis a potkany Sprague – Dawley s anamnézou chronickej liečby morfínom, zvýšili AFosB v nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler a Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experiment 1 viac priamo skúma úlohu AFosB pri supresii príjmu podmieneného stimulu (CS) vyvolaného liečivom vyhodnotením supresie príjmu sacharínového cue indukovaného kokaínom u myší, ktoré nadmerne exprimujú tento transkripčný faktor v striate.

experiment 1

Predchádzajúce štúdie ukázali, že myši potláčajú príjem chuťovej značky, keď sú spárované s liekom zneužívania spôsobom, ktorý je podobný ako u potkanov (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Podobne ako v štúdiách na potkanoch, tieto štúdie používali obmedzený prístup k vode a výhodný roztok sacharínu 0.15% ako CS (Bachmanov, Tordoff a Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). V týchto experimentoch bol príjem sacharínového tágu potlačený, keď po prístupe k sacharínu nasledovala injekcia 10 mg / kg kokaínu (u myší DBA / 2) alebo 20 mg / kg kokaínu (u myší DBA / 2 a C57BL / 6). ) kokaín (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Experiment 1 teda hodnotil potlačenie príjmu 0.15% sacharínového cue pri párovaní so soľným roztokom, 10 mg / kg kokaínu alebo 20 mg / kg kokaínu vo vode zbavených NSE-TAxTetOp-AFosB líniách A myší. Tieto dospelé transgénne myši (pozadie SJL × C57BL / 6) demonštrujú selektívnu nadmernú expresiu AFosB v striate na odstránenie doxycyklínu z vody (Chen a kol., 1998). Na základe údajov získaných u potkanov sme predpokladali, že zvýšenie AFosB u týchto myší by zvýšilo odmeňujúce účinky liečiva a tým by uľahčilo potlačenie príjmu sacharínovej cue vyvolanej liečivom v porovnaní s normálnymi kontrolami AFosB.

Metóda

Predmety

Subjektmi boli 60 samce NSE-tTA × TetOp-AFosB línia A bitransgénnych myší. Myši boli generované zvieracím zariadením na University of Texas Southwestern Medical Center v Dallase v Texase a udržiavané na 100 μg doxycyklínu / ml v pitnej vode. Tento prístup si zachováva úplnú represiu transgénnej expresie AFosB a tým umožňuje normálny vývoj (ako je opísané v Chen a kol., 1998). Myši sa potom dopravili do zvieracieho zariadenia na Pennsylvania State University College of Medicine v Hershey v Pensylvánii a umiestnili sa do karantény na 2 mesiacov (všetky myši sa udržiavali na doxycyklíne počas transportu a počas karantény). Po uvoľnení z karantény polovica myší (n = 30) mal odstránený doxycyklín a nadmerná expresia AFosB bola ponechaná pokračovať 8 týždne pred testovaním, čas potrebný na maximálny účinok AFosB (McClung & Nestler, 2003). Zvyšok myší (n = 30) zostal na doxycyklíne počas trvania štúdií. Myši vážili medzi 31.2 g a 45.0 g na začiatku experimentu a boli umiestnené jednotlivo v štandardných, čírych plastových panvových klietkach v zariadení na starostlivosť o zvieratá (21 ° C) s riadenou teplotou 12-hr svetla a tmy (svetlá zapnuté). v 7: 00 am). Všetky experimentálne manipulácie boli uskutočnené 2 hr (9: 00 am) a 7 hr (2: 00 pm) do svetelnej fázy cyklu. Myši boli udržiavané s voľným prístupom na sušenie Harlan Tekladovej hlodavčej stravy (W) 8604 a vody, pokiaľ nie je uvedené inak.

Zariadenie

Všetky experimentálne manipulácie sa uskutočnili v domácich klietkach. Modifikované pipety Mohr s odstupňovaním sa použili na získanie dH2O a sacharínový prístup. Pipety boli prevedené na sklenené valce odstránením zúžených koncov. Gumová zátka s výlevkou z nehrdzavejúcej ocele vložená cez stred sa potom umiestnila na dno valca a podobný gumový uzáver (mínus výtok) zapečatil vrch valca. Príjem dH2O a sacharín sa zaznamenali v 1 / 10 ml.

Postup

Všetci jedinci boli počas štúdie odvážení raz denne. Po uvoľnení z karantény a ako je opísané, AFosB nadmerne exprimuje myši (n = 30) boli odobraté z 100 μg / ml doxycyklínu. Tieto myši dostali neriedený dH20 pre zvyšok štúdie a druhá polovica myší (n = 30), normálne skupiny AFosB, pokračovali na doxycyklíne. Po 8 týždňoch nadmernej expresie AFosB sa hodnotil základný príjem vody. Pre základné merania boli všetky myši umiestnené do plánu deprivácie vody, ktorý pozostával z prístupu k dH20 (s alebo bez doxycyklínu v závislosti od liečenej skupiny) pre 1 h začínajúc na 9: 00 am a pre 2 hod. Začínajúc na 2: 00 pm Základný príjem a telesná hmotnosť boli zaznamenané pre 1 týždeň. Počas testovania dostali všetky myši 1 hr prístup k 0.15% sacharínu ráno nasledované bezprostredne intraperitoneálnou injekciou fyziologického roztoku (n = 10 / bunka), 10 mg / kg kokaínu (n = 10 / bunka), alebo 20 mg / kg kokaínu (n = 10 / bunka). Párovanie chuti a liečiva sa vyskytlo každých 48 hodín počas piatich pokusov. Na udržanie hydratácie dostali všetci pacienti 2 hr prístup k dH2O alebo 100 μg / ml doxycyklínu každé popoludnie a 1h prístup k dH2O alebo 100 μg / ml doxycyklínu každé ráno medzi pokusmi na kondicionovanie, ako je špecifikované pri zaradení do skupiny. Sacharín bol získaný od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO a kokaín HCl bol poskytnutý Národným inštitútom pre zneužívanie drog. Roztok sacharínu bol prezentovaný pri teplote miestnosti.

Výsledky a diskusia

Príjem CS

Príjem a telesná hmotnosť sa analyzovali pomocou 2x3x5 zmiešaných faktoriálnych analýz variácií (ANOVA), ktoré sa líšili v liečbe (normálna vs. nadmerná expresia AFosB), liečiva (fyziologický roztok, 10 mg / kg kokaínu alebo 20 mg / kg kokaínu) a (1 – 5). Tam, kde je to vhodné, sa uskutočnili post hoc testy s použitím Neuman-Keulsových testov s alfa .05. Pozorovanie Obrázok 1 ukazuje, že nadmerná expresia AFosB v striate je skôr spojená s redukciou než s rozšírením kokaínom indukovaného potlačenia príjmu sacharínovej cue.

Obrázok 1 

Priemerný (± SEM) príjem (ml / 1 h) 0.15% sacharínu po piatich párovaniach s intraperitoneálnou injekciou fyziologického roztoku, 10 mg / kg kokaínu, alebo 20 mg / kg kokaínu v NSE-TA × TetOp-AFosB línii A myší s normálne (ľavý panel) alebo zvýšené ...

Podpora tohto pozorovania bola poskytnutá post hoc analýzou významnej interakcie Liečba × Lieky × Trendy, F(8, 212) = 2.08, p <04. Konkrétne výsledky post hoc Newman-Keulsových testov ukázali, že hoci dávka 10 mg / kg kokaínu bola neúčinná pri znižovaní príjmu CS v oboch liečebných skupinách (p > 05) bola dávka 20 mg / kg menej účinná u myší so zvýšenou expresiou ΔFosB (pozri Obrázok 1, pravý panel). To znamená, že hoci liečba s dávkou 20 mg / kg kokaínu významne znížila príjem sacharínového tábora v porovnaní s kontrolami liečenými fyziologickým roztokom každej skupiny v rámci testov 2 – 5 (ps <05), myši so zvýšenou expresiou AFosB konzumovali signifikantne viac sacharínového tága, ktoré bolo spárované s 20 mg / kg kokaínu, ako kontrolné látky s normálnou expresiou. Tento model správania bol významný v pokusoch 3–5 ( ps <05).

Telesná hmotnosť

Ani nadmerná expresia AFosB v striate ani expozícia liečiva významne nezmenili telesnú hmotnosť. Tento záver bol podporený nevýznamným hlavným účinkom liečby, \ t F <1, alebo droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Hlavný účinok skúšok bol významný, F(5, 265) = 10.54, p <0001, čo naznačuje, že telesná hmotnosť sa zmenila v priebehu nasledujúcich testov. Nakoniec, aj keď ANOVA s 2 × 3 × 6 opakovanými meraniami odhalila významnú interakciu liečby × lieku × skúšky, F(10, 265) = 4.35, p <01, výsledky post hoc testov neboli pozoruhodné.

Príjem rannej vody

Ranný príjem dH2O (ml / h) v dňoch medzi pokusmi o kondicionovanie (východiskové hodnoty, štúdie W1-W4) sú uvedené v Obrázok 2 (horný ľavý a pravý panel).

Obrázok 2 

Priemerný (± SEM) príjem dH2O ráno (ml / 1 hod; horné panely) a popoludní (ml / 2h; spodné panely) u myší s NSE-tTAxTetOp-AFosB líniou A s normálnymi hladinami (ľavých panelov) alebo zvýšenými (pravými panelmi) AFosB v striate ...

Zmiešaná faktorová ANOVA 2 × 3 × 5 odhalila, že ani nadmerná expresia AFosB v striate ani expozícii liečiva významne nezmenili ráno dH2O príjem indikovaný nevýznamnou liečbou × Interakcia s liekom × skúšky (F <1). Okrem toho ani hlavný účinok liečby, F <1, alebo droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ani interakcia Liečba × Drog, F(8, 212) = 1.57, p = .14, bol štatisticky významný.

Popoludňajší príjem vody

Príjem dH2O pre prístupové obdobie 2-hr v popoludňajších hodinách pre všetky pokusy je uvedené v Obrázok 2 (spodný ľavý a pravý panel). Hlavný účinok liečby nebol významný (\ tF <1), čo naznačuje, že nadmerná expresia AFosB neovplyvnila popoludňajšiu dH2O celkový príjem. Hlavný účinok lieku však dosiahol štatistický význam, F(2, 53) = 7.95, p <001, rovnako ako interakcia Liečba × Drogy × Skúšky, F(18, 477) = 2.12, p <005. Post hoc testy tejto trojcestnej ANOVA odhalili popoludní dH2Príjem O v skupinách 10 mg / kg kokaínu sa významne nelíšil od príjmu kontrolných skupín fyziologického roztoku (\ tps> 05). Avšak popoludní dH2Príjem bol signifikantne zvýšený v skupinách 20 mg / kg v porovnaní s kontrolami s fyziologickým roztokom a tento účinok bol signifikantný pri pokusoch s kondicionovaním, pri ktorých sa myšiam predišlo príjmu sacharínového tága ráno (tj test 3, 4 a 5 u myší). s normálnymi AFosB a pokusmi 4 a 5 u myší so zvýšeným AFosB, ps <05).

experiment 2

Výsledky získané v experimente 1 sú oproti výsledkom predpovedaným na základe skôr publikovaných údajov. Myši so zvýšenou expresiou AFosB vykazovali menšie, než väčšie vyhýbanie sa sacharínovému tácu po opakovanom párovaní sacharín-kokaín. Pre tieto údaje existuje množstvo možných vysvetlení. Najzrejmejšia, vzhľadom na literatúru, je to, že táto paradigma je citlivá na averzívne, skôr než na odmeňovanie, vlastnosti liekov (Nachman a kol., 1970; Riley Tuck, 1985). Zvýšený AFosB potom môže nielen zvýšiť citlivosť na odmeňovanie vlastností lieku, ale môže tiež znížiť citlivosť na averzívne vlastnosti liečiva. Ak je to tak, potom sa môžu očakávať aj myši so zvýšeným AFosB, ktoré vykazujú menšie LiCl-indukované CTA ako myši s normálnou expresiou AFosB. Na otestovanie tejto hypotézy sa tie isté myši nechali bežať v štandardnej podmienenej paradigme averzie chuti, na ktorú dostali 1 hr prístup k novému roztoku 0.1 M NaCl a bezprostredne potom boli injikované intraperitoneálne fyziologickým roztokom, 0.018 M LiCl alebo 0.036 M LiCl.

Metóda

Predmety

Subjekty boli 58 (29 nadmerne exprimované AFosB a 29 normálne AFosB) samce NSE-tTAxTetOp-AFosB línie A myši použité v experimente 1. Myši boli vyvážené, aby rovnomerne rozložili predchádzajúce skúsenosti sacharín-fyziologický roztok alebo sacharín-kokaín medzi skupinami. V čase testovania mali myši v experimentálnej skupine nadmernú expresiu AFosB v striate počas približne 17 týždňov a všetky myši vážili medzi 31.7 a 50.2 na začiatku experimentu. Boli umiestnené individuálne a udržiavané tak, ako je opísané vyššie.

Zariadenie

Prístroj bol rovnaký ako prístroj opísaný v experimente 1.

Postup

Všetci jedinci boli počas štúdie odvážení raz denne. Pre základné merania boli všetky myši umiestnené do plánu deprivácie vody opísaného vyššie (1 hr am a 2 pm), s alebo bez doxycyklínu podľa skupinovej úlohy. Pre 1 týždeň bol zaznamenaný príjem základnej línie a telesná hmotnosť. Počas testovania dostali všetky myši 1 hr prístup k 0.1 M NaCl ráno nasledované bezprostredne intraperitoneálnou injekciou fyziologického roztoku (n = 9 / bunka), 0.018 M LiCl (n = 10 / bunka) alebo 0.036 M LiCl (n = 10 / bunka). U potkanov bol supresívny účinok dávky 0.009 M LiCl zhodný s účinkom dávky 10 mg / kg kokaínu (Grigson, 1997). Avšak vzhľadom na predchádzajúce skúsenosti myší v experimente 1 a dôkazy preukazujúce, že takéto predchádzajúce skúsenosti môžu spomaliť vývoj a / alebo expresiu následnej asociácie CS-nepodmieneného stimulu (US) (Twining a kol., 2005), použili sme mierne vyššie dávky LiCl (0.018 M a 0.036 M). Párovanie chuti a liečiva sa vyskytlo každých 48 hodín počas piatich pokusov. Všetci pacienti dostali 2 hr prístup k dH2O alebo 100 μg / ml doxycyklínu každé popoludnie a 1h prístup k dH2O alebo 100 μg / ml doxycyklínu každé ráno medzi kondičnými pokusmi. NaCl sa získal od firmy Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl sa získal od firmy Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Roztok NaCl bol prezentovaný pri teplote miestnosti.

Výsledky a diskusia

Príjem CS

Príjem bol analyzovaný použitím 2x3x5 zmiešanej faktoriálnej ANOVA liečby (normálna vs. nadmerná expresia AFosB), liečiva (fyziologický roztok, 0.018 M LiCl alebo 0.036 M LiCl) a štúdie (1-5). Tam, kde je to vhodné, sa vykonali post hoc testy s použitím Neuman-Keulsových testov s alfa .05. Vplyv nadmernej expresie AFosB na učenie LiCl CTA je znázornený na obr Obrázok 3.

Obrázok 3 

Priemerný (± SEM) príjem (ml / 1 h) 0.1 M NaCl po piatich párovaniach s intraperitoneálnou injekciou fyziologického roztoku, 0.018 M LiCl alebo 0.036 M LiCl v NSE-tTA × TetOp-AFosB línii A myší s normálnym (ľavý panel ) alebo zvýšené (pravý panel) ...

Výsledky ANOVA odhalili signifikantnú interakciu s liekom × štúdie, F(8, 204) = 5.08, p <001, čo ukazuje, že všetky myši sa bez ohľadu na expresiu AFosB vyhýbali príjmu NaCl CS, ktorý bol spárovaný s činidlom vyvolávajúcim chorobu LiCl, v porovnaní s jedincami liečenými soľným roztokom. Na rozdiel od vyššie popísaných údajov o kokaíne sa trojcestná ANOVA nepriblížila k štatistickej významnosti (F <1). Okrem toho nedošlo k žiadnemu významnému účinku liečby (tj. Doxy alebo voda; F <1), Liečba × Skúšobná interakcia (F <1) alebo Liečba × Lieková interakcia (F <1). Aj napriek tomu je pozorovanie údajov uvedených v Obrázok 3 naznačuje, že supresívny účinok LiCl, podobne ako kokaín, môže byť menší u nadmerne exprimovaných AFosB myší. Opätovne sme analyzovali liečené skupiny oddelene pomocou 3 x 5 zmiešaných faktorových ANOVA, ktoré sa líšili liečivami a štúdiami. Výsledky týchto ANOVA potvrdili signifikantnú interakciu Drog × Trials pre normálnu, F(8, 100) = 3.48, p <001 a nadmerne vyjadrené, F(8, 108) = 2.19, p <033, ΔFosB myši. Post hoc testy preukázali signifikantné zníženie príjmu CS vyššou dávkou LiCl v pokusoch 3–5 pre normálne myši a v pokusoch 3 a 4 pre nadmerne exprimujúce myši (ps <05).

Napriek relatívne vysokej veľkosti vzorky sú údaje LiCl variabilnejšie ako údaje o kokaíne v experimente 1. Variabilita uvedená v Obrázok 3 pravdepodobne súvisí s históriou liečby fyziologickým roztokom alebo kokaínom v experimente 1. V snahe otestovať túto hypotézu sme znovu analyzovali údaje LiCl CTA pomocou 2 × 2 × 3 × 5 zmiešanej faktoriálnej ANOVA meniacej sa histórie (fyziologický roztok versus nadmerná expresia AFosB), liek (fyziologický roztok, 0.018) M LiCl alebo 0.036 M LiCl) a štúdie (1 – 5). V záujme jednoduchosti sa v histórii kokaínu prejavila priemerná hodnota údajov od myší s anamnézou skúseností s dávkou 10 mg / kg a dávkou 20 mg / kg dávkou kokaínu. Podobne ako výsledky počiatočnej analýzy, štvorcestná interakcia tiež nedosiahla štatistickú významnosť, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Anamnéza párovania sacharín-fyziologický roztok alebo sacharín-kokaín potom pravdepodobne prispieva k variabilite údajov, ale vplyv nie je jednotný a zahrnutie faktora histórie nie je užitočné pri odhaľovaní štatisticky významných rozdielov vo veľkosti LiCl- indukovaná CTA medzi normálnymi AFosB myšami a myšami s nadmernou expresiou AFosB. Stručne povedané, LiCl potláča príjem NaCl CS, a hoci existuje tendencia k mierne zníženému účinku u nadmerne exprimujúcich AFosB myší, rozdiel medzi liečebnými skupinami sa nepriblížil štatistickej významnosti.

Celkovo vzaté, výsledky z experimentov 1 a 2 ukazujú, že myši so zvýšeným AFosB konzumujú významne viac cicavcov po vakcinácii sacharín-kokaín a majú tendenciu konzumovať viac NaCl CS po párovaní NaCL-LiCl. Tendencia konzumovať viac CSs spojených s liečivom (najmä v experimente 1) môže byť výsledkom zvýšenia citlivosti na vlastnosti odmeňovania sacharínu a / alebo NaCl CS, pretože je známe, že zvýšené hladiny AFosB sú spojené s zvýšenie citlivosti na iné prírodné odmeny, ako sú napríklad potravinové pelety (Olausson a kol., 2006) a behom kolesa (Werme a kol. 2002). Experiment 3 testuje, či tieto myši so zvýšenými striatálnymi hladinami AFosB reagujú vo väčšej miere na uspokojivé vlastnosti radu koncentrácií sacharózy a soli v testoch s dvoma fľaškami s vodou.

experiment 3

Experiment 3 bol navrhnutý tak, aby preskúmal hypotézu, že znížené potlačenie príjmu CS nadmerne exprimujúcimi myšami AFosB v experimente 1 bolo výsledkom rozšírenia vnímanej hodnoty odmeny nielen drogy zneužívania, ale aj prirodzeného odmeňovania sacharínom. Na vyhodnotenie tejto hypotézy sme použili jedno- a dvojfázové testy na zistenie účinku nadmernej expresie AFosB na príjem odmeňujúceho stimulu (sacharózy). Okrem toho, vzhľadom na tendenciu týchto myší nadmerne spotrebovať NaCl CS po párovaní NaCl-LiCl v experimente 2, sme tiež použili jedno- a dvojtýždňové testovacie testy, aby sme preskúmali účinok zvýšeného AFosB na príjem celého radu koncentrácií. viac „neutrálnych“ roztokov NaCl. Skúmali sa tri koncentrácie NaCl (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a sacharózy (0.01 M, 0.1 M a 1.0 M). Predpokladalo sa, že ak zvýšenie AFosB zvýši hodnotu odmeňovania prirodzených odmien, príjem sacharózy by mal byť väčší u experimentálnych myší v porovnaní s kontrolami.

Metóda

Predmety

Subjekty boli 28 (14 nadmerne exprimované AFosB a 14 normálne AFosB) samce NSE-tTAxTetOp-AFosB línie A myši použité v experimente 1. V čase testovania mali myši v experimentálnej skupine nadexpresiu AFosB v striate počas približne 25 týždňov. Okrem toho, myši mali predchádzajúce skúsenosti s párovaním sacharínu a sacharózy v neúspešnom experimente s kontrastným kontrastom (parametre, ktoré podporujú predpokladaný kontrast u myší, sa stále skúmajú). Myši vážili medzi 31.5 a 54.5 g na začiatku experimentu. Boli umiestnené a udržiavané tak, ako bolo opísané vyššie.

Zariadenie

Prístroj bol rovnaký ako prístroj opísaný v experimente 1.

Postup

Všetci jedinci boli vážení raz denne. Počas 4-denného obdobia návykov, každá myš dostala 1 hr prístup k dH2O v dopoludňajších hodinách a 2 hr poobede. V priebehu experimentu boli myši so zvýšeným AFosB (n = 14) dH2O, aby sa každé popoludnie rehydratovalo a myši s normálnym AFosB (n 14) dostalo 100 μg / ml doxycyklínu. Ako chuťové látky sa použili tri koncentrácie NaCl (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a sacharózy (0.01 M, 0.1 M a 1.0 M). Každá koncentrácia bola podávaná myšiam počas rána 1-hr po 3 po sebe idúce dni. Prvými 2 dňami boli jednodávkové prezentácie chuti a deň 3rd pozostával z dvojvrstvovej prezentácie chuti a dH.2O. Umiestnenie fliaš bolo vyvážené, vľavo a vpravo, v rámci skupín a na dvojfázových testovacích stretnutiach. Roztoky boli prezentované vo vzostupnom poradí a príjem NaCl bol testovaný pred sacharózou. Dve dH2Uskutočnili sa iba O-testy medzi NaCl a testovaním sacharózy. Príjem bol meraný každý deň na najbližší 1 / 10 ml.

Analýza dát

Údaje boli analyzované s použitím t testov s hodnotou alfa .05.

Výsledky a diskusia

Údaje z dvojfázových testov boli najviac informatívne a preto sú tu prezentované (pozri Obrázok 4). Ako referenčný bod sa tiež uvádza základný prívod vody z fľaše.

Obrázok 4 

Priemerný (± SEM) príjem (ml / 1 hod) rozsahu koncentrácií NaCl (horné panely) a sacharózy (spodné panely) oproti dH20 u NSE-tTA × TetOp-AFosB línie A myši s normálnymi (ľavými panelmi) alebo zvýšenými (pravými panelmi) hladinami AFosB ...

NaCl preferencie

Celkovo sa história učenia CTA do roztoku 0.1 M NaCl po párovaní s relatívne nízkymi dávkami LiCl nezabránila prejaveniu preferenčných averzných funkcií k zvýšeniu koncentrácií NaCl, keď sa skúmali pri teste príjmu. U myší s normálnym AFosB (ľavý horný panel) sa príjem dvoch najnižších koncentrácií NaCl (0.03 M a 0.1 M) nelíšil od príjmu dH2O v dvojfázových testoch (ps> 05). Najvyššia koncentrácia NaCl (0.3 M) však bola výrazne menej výhodná ako dH2O (p <0001), v súlade s averznou povahou tejto koncentrácie (Bachmanov, Beauchamp a Tordoff, 2002). U myší so zvýšeným AFosB (pravý horný panel) bol podobný model zrejmý pri koncentrácii NaCl v koncentrácii 0.3 M (p <01), čo naznačuje, že zvýšenie ΔFosB významne nezmenilo reakciu na tento averzívny stimul. Odlišný vzorec však nastal pri nižších koncentráciách NaCl. Konkrétne potkany so zvýšenou expresiou ΔFosB demonštrovali preferenciu nižších koncentrácií NaCl 0.03 M a 0.1 M vzhľadom na dH2O v dvojfázových testoch (ps <03). Zvýšenie ΔFosB potom môže posunúť preferenciu pre nižšie koncentrácie NaCl z neutrálnej na preferovanú.

Prednosť sacharózy

Pomocou analýz t testy na závislých vzorkách ukázali, že u myší s normálnym AFosB nebol príjem najnižšej koncentrácie sacharózy (0.01 M) významne odlišný od dH2O (p = .82). Na rozdiel od toho koncentrácie 0.1 M a 1.0 M sacharózy boli významne výhodné pred dH2O (ps <0001). U myší so zvýšeným ΔFosB bola sacharóza významne preferovaná pred dH2O vo všetkých testovaných koncentráciách (ps <02). Toto zistenie poskytuje podporu pre záver, že zvýšenie ΔFosB zvyšuje preferenciu prirodzených odmien.

Všeobecná diskusia

Údaje v tomto článku demonštrujú, že zvýšenie AFosB v striate je spojené so zmierneným sukcináciou príjmu sacharínu vyvolanou kokaínom. Toto zistenie je v rozpore s našou pôvodnou predpoveďou, že takéto zvýšenia by mali uľahčiť supresívne účinky kokaínu. Zvýšenie AFosB špecificky zvyšuje odmenu za užívanie drog (Colby a kol., 2003; Kelz a kol. 1999) a zvieratá s fenotypom náchylným na závislosť alebo s liečbou chronickým morfínom v anamnéze (z ktorých obidva vyvolávajú zvýšenie AFosB) demonštrujú väčšie potlačenie príjmu sacharínu vyvolané liečivom v porovnaní s kontrolami (Grigson a Freet, 2000; Grigson a kol., 2001). Je však dôležité poznamenať, že jedinci v predchádzajúcich experimentoch mali nielen zvýšený AFosB, ale aj nespočetné neuronálne adaptácie, ktoré vyplývajú z vystavenia drogám zneužívania alebo fenotypu náchylného na závislosť (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Tieto ďalšie úpravy nepochybne prispeli k správaniu a predstavovali možný zmätok pri pokuse interpretovať úlohu AFosB, per se, pri supresii CS príjmu vyvolanej liečivom. Tento zmätok bol kontrolovaný v týchto experimentoch (tj všetky subjekty boli rovnaké s výnimkou zvýšenia AFosB), čo umožnilo priamejší výklad úlohy AFosB v tomto fenoméne. Ako je uvedené vyššie, súčasné údaje ukazujú, že kokaínom indukované potlačenie príjmu sacharínu nastáva v prítomnosti zvýšeného striatálneho AFosB, ale účinok je oslabený v porovnaní s kontrolami. Zvýšenie AFosB v striate, potom slúži skôr na zníženie než na zvýšenie kokaínom indukovaného potlačenia príjmu sacharínu.

Existuje niekoľko výkladov oslabeného účinku, ktoré je možné pomerne rýchlo vylúčiť. Po prvé, je možné, že zvýšenie hladiny AFosB znížilo hodnotu odmeňovania kokaínu. Zdá sa, že je to nepravdepodobné vysvetlenie vzhľadom na rozsiahlu literatúru spájajúcu zvýšený FosB so zvýšením vnímanej hodnoty odmien kokaínu a iných drog zneužívania (Colby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung a kol., 2004; Nestler a kol., 2001, 1999). Po druhé, zoslabenie môže odrážať druhové rozdiely v supresii vyvolanej liečivom a účinkov správania AFosB. Literatúra túto možnosť opäť nepodporuje, pretože potkany a myši vykazujú podobné trendy v potláčaní príjmu CS vyvolaného liečivom (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) a behaviorálna senzibilizácia pomocou AFosB (\ tKelz a kol., 1999; Olausson a kol., 2006; Werme a spol., 2002; Zachariou a kol., 2006). Nakoniec je možné, že zvýšenie AFosB môže vytvoriť všeobecný asociatívny deficit, ktorý by zmiernil supresiu príjmu sacharínu indukovanú kokaínom. Táto možnosť sa tiež javí ako nepravdepodobná, pretože narušenia tohto charakteru sa nevnímajú pri učení alebo výkone operantného správania (Colby a kol., 2003), a akvizícia CTA indukovanej LiCl sa významne nelíšila ako funkcia expresie AFosB v experimente 2. Myši s nadmernou expresiou AFosB sa tiež správajú normálne vo vodnom bludisku Morris a v podmienke preferovaného miesta (Kelz a kol., 1999).

Ďalšou možnosťou je tradičná interpretácia údajov v experimente 1. To znamená, že ak kokaínom indukované potlačenie príjmu sacharínovej cue bolo riadené averzívnymi vlastnosťami liečiva, potom by sa dalo dospieť k záveru, že zvýšený AFosB aspoň čiastočne znížil vplyv týchto averzívnych vlastností liečiva. V skutočnosti existujú dôkazy, že zneužívané drogy majú averzívne vlastnosti. Ukázalo sa, že kokaín potencuje reakcie na paniku, ako sú letové reakcie (Blanchard, Kaawaloa, Hebert a Blanchard, 1999) a obranné správanie (Blanchard & Blanchard, 1999) u myší. Napriek tomu väčšina dôkazov naznačila, že drogy zneužívania potláčajú príjem CS prostredníctvom odmeňovania vlastností liekov (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler a Geddes, 2008). Napríklad lézie ochromujúceho talamu (Grigson, Lyuboslavsky a Tanase, 2000; Reilly a Pritchard, 1996; Scalera, Grigson a Norgren, 1997; Schroy a kol., 2005), chuťová thalamocorticol slučka (Geddes, Han a Grigson, 2007) a ostrovčekovej kôry (Geddes, Han, Baldwin, Norgren a Grigson, 2008; Mackey, Keller a van der Kooy, 1986) narušiť potlačenie sacharínovej cue sacharózou a drogami zneužívania, ale nie LiCl. Podobne, selektívne potkanie kmene demonštrujú diferenciálnu supresiu pre liek zneužívania alebo sacharózu US, ale nie pre LiCl US (Glowa, Shaw a Riley, 1994; Grigson a Freet, 2000). Podobné disociácie boli preukázané s manipuláciou deprivačného stavu (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase a Wheeler, 1999) a potkanom s chronickou morfínovou anamnézou (\ tGrigson a kol., 2001). Okrem toho v experimentoch 3 a 2 nemalo zvýšenie AFosB žiadny vplyv na nepodmienenú alebo podmienenú reakciu na averzívne stimuly. Teda, v porovnaní s normálnymi myšami, myši so zvýšeným AFosB vykazovali podobnú averziu k silnému roztoku 0.3 M NaCl v experimente 3 a štatisticky podobnú averziu k LiCl-asociovanému CS v experimente 2.

Odhliadnuc od tejto skutočnosti sme v nedávnej štúdii získali dôkaz, že kokaínom indukované potlačenie príjmu sacharínového tága je spojené s nástupom podmieneného averzívneho stavu (Wheeler a kol., 2008). Predpokladáme, že averzívny stav je z veľkej časti sprostredkovaný rozvojom sťahovania vyvolaného cue (Grigson a kol., 2008; Wheeler a kol., 2008). Mohlo by sa teda uvažovať o tom, že zvýšenie AFosB v striate vedie k menšiemu vyhýbaniu sa návyku asociovanému s liečivom, pretože liek podporuje rozvoj menej indukovaného sťahovania vyvolaného cue. Aj keď je to možné, tento záver sa tiež zdá byť ťažko akceptovateľný, pretože u potkanov je väčšia averzia voči CS (meraná zvýšením averzívneho správania reaktivity chuti) spojená so zvýšením citlivosti na liek (Wheeler a kol., 2008). Použitím tejto logiky by sme teda boli nútení dospieť k záveru, že myši so zvýšeným AFosB sú citlivejšie na odmeňujúce vlastnosti lieku, ako bolo ukázané, ale tiež vykazujú menej cue-indukovanej túžby alebo abstinencie. Zdá sa to nepravdepodobné.

Heuristickejším vysvetlením zmierneného účinku v súčasných údajoch je, že hoci zvýšenie AFosB zvýšilo odmeňujúce účinky kokaínu u týchto myší, tiež zvýšilo vnímanú hodnotnú hodnotu sacharínu. Ak ΔFosB zvýši hodnotu absolútnej odmeny sacharínu a kokaínu podobne, vnímané zvýšenie hodnoty odmeny sacharínu by bolo väčšie (v porovnaní s kokaínom), ako uvádza Weberov zákon (tj citlivosť na vnímanú zmenu nepriamo závisí od absolútnej sily podnetov). ; Weber, 1846). Takéto zvýšenie relatívnej chuti CS by znížilo relatívny rozdiel medzi odmenami a zmiernilo účinok porovnania odmien (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovský a Krauss, 1994). Táto interpretácia je ďalej podporovaná v literatúre, ktorá ukazuje, že zvýšenie AFosB zvyšuje odpoveď na prirodzené odmeny. Napríklad beh kolesa (Werme a spol., 2002) a motivácia pre potravinové pelety (\ tOlausson a kol., 2006) sú obidve zvýšené so zvýšením AFosB. Okrem toho údaje získané v experimente 3 tiež ukazujú, že zvýšenie AFosB zvyšuje preferenciu pre sacharózu (0.03 M, 0.1 M a 0.3 M) a pre nižšie koncentrácie NaCl (0.01 a 0.1 M) v dvoch fľaškových testoch s vodou.

Cieľom tohto experimentu bolo vyhodnotiť účinok zvýšeného AFosB v paradigme porovnávania odmien, čo je postup, pri ktorom sa uvažovalo o modelovaní devalvácie prirodzených odmien ľudí závislých od drog (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson a kol., 2008). Závislosť má komplexný behaviorálny fenotyp a mnohé faktory sa podieľajú na behaviorálnom vyjadrení závislosti. Na základe súčasnej literatúry sa však zdá, že zvýšenie citlivosti AFosB vyvolanej chronickou expozíciou drogám zneužívania zohráva úlohu v senzibilizácii odmeňujúcich účinkov lieku (Colby a kol., 2003; Kelz a kol., 1999) a vo zvýšenej reakcii na prírodné odmeny (Olausson a kol., 2006; Werme a kol. 2002). Tento článok objasňuje účinok AFosB v interakcii týchto odmien. Zvýšenie AFosB sa nezdá byť nevyhnutné pre devalváciu sacharínového tágu indukovanú liečivom. Kontrolné myši v skutočnosti vhodne potlačili príjem sacharínového tága. Naše údaje skôr naznačujú, že zvýšenie FosB v striate môže byť proti tomuto javu znížením vnímaného rozdielu v hodnote odmeňovania medzi prirodzenými odmenami a drogami zneužívania. Myši s týmto fenotypom môžu byť v skutočnosti lepšie chránené pred liečivom, keď sú prezentované so životaschopnými prirodzenými odmenami. Na podporu prístupu k sacharínovým tupým bunkám je jadro accumbens odpoveďou na dopamín na počiatočnú injekciu morfínu u potkanov Sprague – Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) a krátky denný prístup k chutnému roztoku sacharózy znižuje ochotu potkanov pracovať pre kokaín v počiatočnom štádiu akvizície (Twining, 2007) Takže aj keď zvýšenie AFosB môže predisponovať potkany a myši k správaniu užívajúcemu drogy v neprítomnosti alternatívnych odmien, môže chrániť subjekt pred správaním užívania drog v prítomnosti životaschopnej alternatívnej prirodzenej odmeny.

Poďakovanie

Tento výskum bol podporený grantmi verejného zdravotníctva DA09815 a DA024519 a Fondom štátneho zúčtovania tabaku 2006 – 07.

Referencie

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Časový priebeh striatálnej imunoreaktivity typu deltaFosB a mRNA prodynorfínu po prerušení chronickej dopaminomimetickej liečby. European Journal of Neuroscience. 2003, 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E a kol. Indukcia jadrového faktora-kappaB v nucleus accumbens chronickým podávaním kokaínu. Journal of Neurochemistry. 2001, 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Regionálne špecifická indukcia deltaFosB opakovaným podávaním typických versus atypických antipsychotík. Synapsie. 1999, 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Dobrovoľná spotreba roztokov NaCl, KCl, CaCl2 a NH4Cl myšacích kmeňov 28. Genetika správania. 2002, 32: 445-457. [Článok bez PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Sladidlo preferuje C57BL / 6ByJ a 129P3 / J myši. Chemické Senses. 2001, 26: 905-913. [Článok bez PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokaín potencuje obranné správanie spojené so strachom a úzkosťou. Neurovedy a biobehaviorálne recenzie. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokaín produkuje letové reakcie podobné panike u myší v testovacej batérii s myšou. Farmakologická biochémia a správanie. 1999, 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronické antigény súvisiace s Fos: Stabilné varianty deltaFosB indukované v mozgu chronickými liečbami. Journal of Neuroscience. 1997, 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE a kol. Transgénne zvieratá s indukovateľnou, cielenou expresiou génu v mozgu. Molekulárna farmakológia. 1998, 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT a kol. Regulácia delta FosB a FosB-podobných proteínov elektrokonvulzívnou záchvatovou a kokaínovou liečbou. Molekulárna farmakológia. 1995, 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadmerná expresia deltaFosB špecifická pre striatálny typ buniek zvyšuje stimuláciu kokaínu. Journal of Neuroscience. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos a Jun: Pripojenie AP-1. Bunka. 1988, 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akútne a chronické podávanie kokaínu odlišne mení striatálne opiáty a mRNA nukleárneho transkripčného faktora. Synapsie. 1994, 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba produkty génu fosB, FosB a jeho krátka forma, FosB / SF, sú transkripčné aktivátory vo fibroblastoch. Molekulárna a bunková biológia. 1991, 11: 5470-5478. [Článok bez PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Postupný, simultánny a predvídavý kontrast v spotrebe roztokov sacharínu. Journal of Experimental Psychology: Procesy správania zvierat. 1986, 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovský J, Krauss KL. Relatívna hedonická hodnota moduluje anticipačný kontrast. Fyziológia a správanie. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Ochorenia pri chorých insulóznych kortexoch narušujú potláčanie podmieneného príjmu stimulovaného liečiva indukovaným liečivom, ale nie chloridom lítnym. Behaviorálne neurovedy. 2008, 122: 1038-1050. [Článok bez PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lézie ochromujúcej talamocorticol slučky blokujú drogom vyvolanú devalváciu prirodzenej odozvy na sacharínovej odmene, pričom inštrumentálna odpoveď na liek je neporušená. Chuti do jedla. 2007, 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kožou indukované averzie podmienenej chuti: Porovnanie účinkov u LEW / N a F344 / N potkaních kmeňov. Psychofarmakológia (Berlín) 1994: 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Vplyv odstupňovanej peňažnej odmeny na potenciál a správanie kognitívnych udalostí u mladých zdravých dospelých. Medzinárodný časopis psychofyziológie. 2006, 62: 272-279. [Článok bez PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F a kol. Kompromitovaná citlivosť na peňažnú odmenu u súčasných užívateľov kokaínu: Štúdia ERP. Psychofyziológia. 2008, 45: 705-713. [Článok bez PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokaínom indukované averzie chuti u potkanov. Farmakologická biochémia a správanie. 1978, 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Upravené chuťové averzie a drogy zneužívania: Reinterpretácia. Behaviorálne neurovedy. 1997, 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogy zneužívania a odmeňovania porovnanie: Stručný prehľad. Chuti do jedla. 2000, 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Rovnako ako lieky na čokoládu: Samostatné odmeny modulované bežnými mechanizmami? Fyziológia a správanie. 2002; 76: 389 - 395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Potlačujúce účinky sacharózy a kokaínu, ale nie chloridu lítneho, sú väčšie u Lewisov ako u potkanov Fischer: Dôkaz hypotézy porovnania odmien. Behaviorálne neurovedy. 2000, 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Akonáhle je príliš veľa: Kondicionované zmeny akumulovaného dopamínu po jedinom párovaní sacharínu s morfínom. Behaviorálne neurovedy. 2007, 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterálne lézie chuťového talamu narušujú supresiu príjmu morfínu, ale nie LiCl u potkanov: Dôkaz proti podmienke hypotézy podmienenej chuti. Výskum mozgu. 2000, 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Nedostatok vody zabraňuje potláčaniu príjmu sacharózy morfínom, ale nie vyvolaným LiCl. Fyziológia a správanie. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Potlačenie príjmu sacharínu vyvolané kokaínom: Model devalvácie prirodzených odmien vyvolaný drogami. Behaviorálne neurovedy. 2002, 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Drogom vyvolané potlačenie podmieneného príjmu stimulu: Odmena, averzia a závislosť. In: Reilly S, Schachtman T, redaktori. Kondicionovaná chuťová averzia: Behaviorálne a nervové procesy. New York: Oxford University Press; 2008. s. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chronická liečba morfínom zveličuje supresívne účinky sacharózy a kokaínu, ale nie chloridu lítneho, na príjem sacharínu u potkanov Sprague-Dawley. Behaviorálne neurovedy. 2001, 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferenciálne behaviorálne reakcie na kokaín sú spojené s dynamikou mezolimbických dopamínových proteínov u potkanov Lewis a Fischer 344. Synapsie. 2001, 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atypické a typické neuroleptické liečby indukujú odlišné programy expresie transkripčného faktora v striate. Journal of Comparative Neurology. 1996, 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA a kol. Základná úloha fosB génu pri molekulárnych, bunkových a behaviorálnych účinkoch chronických elektrokonvulzívnych záchvatov. Journal of Neuroscience. 1998, 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Nádej B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulácia okamžitej skorej génovej expresie a väzby AP-1 v jadre potkana akumulovaného chronickým kokaínom. Zborník Národnej akadémie vied, USA. 1992, 89: 5764-5768. [Článok bez PMC] [PubMed]
  37. Nádej BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y a kol. Indukcia dlho trvajúceho komplexu AP-1 zloženého zo zmenených proteínov podobných Fos v mozgu chronickou kokaínom a inými chronickými liečbami. Neurón. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Ekonomické náklady spojené s absenciou súvisiacej s alkoholom a znížená produktivita pracujúcej populácie Nového Zélandu. Addiction. 1995, 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizácia a DNA-väzbové vlastnosti transkripčného faktora DeltaFosB. Biochémie. 2007, 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM a kol. Expresia transkripčného faktora deltaFosB v mozgu reguluje citlivosť na kokaín. Nature. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekulárny prepínač, ktorý je základom dlhodobej neurálnej plasticity. Súčasné stanovisko v neurológii. 2000, 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J., van der Kooy D. Viscerálne kortexové lézie blokujú podmienené chuťové averzie indukované morfínom. Farmakologická biochémia a správanie. 1986, 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulácia génovej expresie a odmeňovania kokaínu CREB a DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Výskum mozgu Molekulárny výskum mozgu. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Sieťové zmeny v expresii indukovateľných proteínov Fos-Jun v striate počas chronickej liečby a vysadenia kokaínu. Neurón. 1996, 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M., Lester D, Le Magnen J. Averzia voči alkoholu u potkanov: Behaviorálne hodnotenie škodlivých účinkov liekov. Science. 1970 Jún 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA a kol. Rizikové faktory narušenia primárnej starostlivosti u dojčiat zneužívajúcich ženy. Zneužívanie detí a zanedbávanie. 1997, 21: 1039-1051. [Článok bez PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Prirodzene sa vyskytujúca skrátená forma FosB, ktorá inhibuje transkripčnú aktivitu Fos / Jun. Bunka. 1991, 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekulárna podstata návykových stavov. Neurológ. 1995, 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekulárna podstata dlhodobej závislosti od závislosti. Nature Reviews Neuroscience. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekulárna neurobiológia závislosti. Americký časopis o závislostiach. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajánska GK. Molekulárna a bunková báza závislosti. Science. 1997 Október 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Zborník Národnej akadémie vied, USA. 2001, 98: 11042-11046. [Článok bez PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekulárny mediátor dlhodobej neurálnej a behaviorálnej plasticity. Výskum mozgu. 1999, 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologické štúdie regulácie chronickej indukcie antigénu súvisiaceho s FOS kokaínom v striate a nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995, 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukcia chronických antigénov súvisiacich s Fos v mozgu potkana chronickým podávaním morfínu. Molekulárna farmakológia. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB v nucleus accumbens reguluje inštrumentálne správanie a motiváciu posilnenú potravinami. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizmus je sprevádzaný pretrvávajúcou expresiou proteínu podobného delta-FosB v dopaminergných dráhach. Výskum mozgu: Molekulárny výskum mozgu. 1998, 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS a kol. Indukcia deltaFosB v mozgových štruktúrach súvisiacich s odmenou po chronickom strese. Journal of Neuroscience. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S a kol. Odlišné vzorce indukcie DeltaFosB v mozgu drogami zneužívania. Synapsie. 2008, 62: 358-369. [Článok bez PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Expresia faktora transkripcie mozgu: Účinky akútneho a chronického amfetamínu a injekčného stresu. Výskum mozgu: Molekulárny výskum mozgu. 1993, 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Ochorenia talamu u potkanov: II. Aversive a apetitive chuť. Behaviorálne neurovedy. 1996, 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Upravené chuťové averzie: behaviorálny index toxicity. Annals of New York Academy of Sciences. 1985, 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicionovanie chuti a získavanie podmieneného vyhýbania sa chuti na drogy zneužívania u myší DBA / 2J. Psychofarmakológia (Berlín) 2002: 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Nutričné ​​hodnotenie narkomanov. Závislosť od drog a alkoholu. 1995, 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Ochorenia, chuť k jedlu a podmienená averzia chuti prežijú excitotoxické lézie talamickej chuti. Behaviorálne neurovedy. 1997, 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktory, ktoré prispievajú k individuálnym rozdielom v odozve na kokaín a prirodzené odmeny v modeli porovnávania odmien. Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Úloha chuťového talamu v očakávaní a porovnávaní odmien v čase u potkanov. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative a porovnávacia fyziológia. 2005, 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulácia a funkcia c-fos a ďalších bezprostredných skorých génov v nervovom systéme. Neurón. 1990, 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Testy myších preferencií: Prečo len dve fľaše? Chemické Senses. 2003, 28: 315-324. [Článok bez PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Vývoj nového modelu hlodavcov spôsobeného devalváciou prirodzených odmien a jeho významom pre znaky drogovej závislosti. Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lézie ventrálnej tegmentálnej oblasti narušujú účinky stimulované apetítom vyvolané liečivom, ale náhradné porovnanie odmien. Medzinárodný žurnál komparatívnej psychológie. 2005, 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [Fyzioterapeutická skupina] Vol. 3. Braunschweig, Nemecko: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reguluje chod kolesa. Journal of Neuroscience. 2002, 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Behaviorálne a elektrofyziologické indexy negatívneho vplyvu predpovedajú autokomunikáciu kokaínu. Neurón. 2008, 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Alternatívna zostrihaná forma FosB je negatívnym regulátorom transkripčnej aktivácie a transformácie proteínmi Fos. Zborník Národnej akadémie vied, USA. 1991, 88: 5077-5081. [Článok bez PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Podstatná úloha pre deltaFosB v nucleus accumbens pri účinku morfínu. Nature Neuroscience. 2006, 9: 205-211. [PubMed]