Kontrola malých molekúl identifikuje regulátory faktora transkripcie ΔFosB (2012)

Poznámky: Deltafosb má rôzne účinky, ktoré sa zdajú byť spojené s rôznym typom buniek aktivovaným rôznymi stimulmi.
 
ACS Chem Neurosci. 2012 Jul 18; 3 (7): 546-56. Epub 2012 Mar 29.
 

abstraktné

Proteín AFosB sa akumuluje v striate v reakcii na chronické podávanie návykových látok, L-DOPA alebo stresu, spúšťajúc dlhodobé zmeny nervových a behaviorálnych zmien, ktoré sú základom aspektov liečiva. závislosťabnormálne nedobrovoľné pohyby (dyskinéza) a depresia.

AFosB viaže AP-1 DNA konsenzus sekvencie nachádzajúce sa v promótoroch mnohých génov a môže ako represiu, tak aj aktiváciu transkripcie génu. Predpokladá sa, že v striate sa AFosB dimerizuje s JunD za vzniku funkčného transkripčného faktora, aj keď sa nápadne JunD akumuluje paralelne.

Jedným z vysvetlení je, že AFosB môže získavať rôznych partnerov, vrátane samotného, ​​v závislosti od typu neurónu, v ktorom je indukovaný, a chronického stimulu, čím sa vytvárajú proteínové komplexy s rôznymi účinkami na transkripciu génov.

Aby sa vyvinuli chemické sondy na štúdium AFosB, uskutočnil sa vysokokapacitný displej na identifikáciu malých molekúl, ktoré modulujú funkciu AFosB. Dve zlúčeniny s nízkou mikromolárnou aktivitou, nazývané C2 a C6, narušujú väzbu AFosB na DNA prostredníctvom rôznych mechanizmov a v testoch in vitro stimulujú transkripciu sprostredkovanú AFosB. U myší liečených kokaínom C2 významne zvyšuje hladiny mRNA podjednotky GPAR2 receptora AMPA pre glutamátový receptor so špecificitou, známym cieľovým génom AFosB, ktorý hrá úlohu pri liekoch. závislosť a mechanizmy endogénnej odolnosti. C2 a C6 vykazujú rozdielne aktivity proti homozimérom AFosB v porovnaní s heterodimérmi AFosB / JunD, čo naznačuje, že tieto zlúčeniny môžu byť použité ako sondy na štúdium príspevku rôznych komplexov obsahujúcich AFosB na reguláciu transkripcie génov v biologických systémoch a na zhodnotenie užitočnosti. AFosB ako terapeutický cieľ.