Stresom indukovaná lokomotorická senzibilizácia na amfetamín u dospelých, ale nie u dospievajúcich potkanov je spojená so zvýšenou expresiou DeltaFosB v nukleárnych placentách (2016)

abstraktné

Kým klinické a predklinické dôkazy naznačujú, že adolescencia je rizikovým obdobím pre rozvoj závislosti, základné nervové mechanizmy sú do značnej miery neznáme. Stres počas dospievania má obrovský vplyv na drogovú závislosť. O mechanizmoch súvisiacich s interakciou medzi stresom, dospievaním a závislosťou je však málo známe. Štúdie poukazujú na AFosB ako možný cieľ pre tento fenomén. V tejto štúdii boli adolescentné a dospelé potkany (postnatálny deň 28 a 60) zadržané pre 2 h raz denne počas 7 dní. Tri dni po ich poslednom vystavení stresu sa zvieratám podalo provokačné množstvo fyziologického roztoku alebo amfetamínu (1.0 mg / kg ip) a zaznamenala sa lokomócia vyvolaná amfetamínom. Bezprostredne po behaviorálnych testoch boli potkany dekapitované a jadro accumbens bolo rozrezané na meranie hladín AFosB proteínu. Zistili sme, že opakovaný záťažový stres zvyšuje amfetamínom indukovanú lokomóciu u dospelých aj u dospievajúcich potkanov. Okrem toho u dospelých potkanov bola stresom indukovaná lokomotorická senzibilizácia spojená so zvýšenou expresiou AFosB v nucleus accumbens. Naše údaje naznačujú, že AFosB môže byť zapojený do niektorých zmien plasticity neurónov spojených so stresom indukovanou krížovou senzibilizáciou amfetamínom u dospelých potkanov.

Kľúčové slová: amfetamín, behaviorálna senzibilizácia, stres, AFosB, adolescencia

úvod

Zneužívanie drog často začína v období adolescencie, čo je obdobie ontogenézy, v ktorom jednotlivci vykazujú určité rizikové správanie, ktoré môže viesť k nebezpečnému rozhodnutiu spojenému s negatívnymi výsledkami, ako je napríklad užívanie látok (Cavazos-Rehg et al., ). U potkanov bola adolescencia definovaná ako obdobie od postnatálneho dňa (P) 28 do P42 (Spear and Brake, ). V tomto období potkany vykazujú adolescentne typické neurobehaviorálne charakteristiky (Teicher et al., ; Laviola a kol., ; kopije, ).

Niekoľko klinických štúdií ukazuje, že adolescencia je zraniteľnejším obdobím pre rozvoj drogovej závislosti (Spear, ,; Izenwasser a francúzština, ). Táto väčšia zraniteľnosť voči závislosti sa dá vysvetliť rôznymi výsledkami podávania liekov medzi dospievajúcimi a dospelými (Collins a Izenwasser, ). Napríklad lokomotoricky stimulujúce vlastnosti amfetamínu a kokaínu sú u dospievajúcich v porovnaní s dospelými nižšími (Laviola et al., ; Tirelli a kol., ). Okrem toho adolescenti v porovnaní s dospelými vykazujú vyšší príjem kokaínu, rýchlejšie získavajú kokaín a sami si podávajú vyššie dávky amfetamínu (Shahbazi et al., ; Wong a kol., ). Hoci dôkazy ukazujú, že adolescencia je rizikovým obdobím pre rozvoj závislosti, neurálne mechanizmy nie sú dobre známe.

Štúdie ukázali, že adolescencia je citlivé obdobie, ktoré môže zhoršiť predispozíciu k rozvoju fyzických porúch a porúch správania vyvolaných stresom (Bremne a Vermetten, ; Heim a Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba a kol., ). Štúdie na zvieracích modeloch preukázali, že adolescenti sú obzvlášť citliví na negatívne dôsledky stresu. Napríklad dospievajúci hlodavci sú citlivejší na stratu hmotnosti vyvolanú stresom, zníženie príjmu potravy a správanie podobné úzkosti ako ich dospelí náprotivky (Stone a Quartermain, ; Doremus-Fitzwater a kol., ; Cruz a kol., ). Cymerblit-Sabba a kol. () preukázali, že dospievajúci potkany v P28-54 preukázali väčšiu zraniteľnosť voči stresu, než keď boli potkany vystavené stresu v iných obdobiach života.

Je dobre známe, že stresové životné udalosti počas dospievania sú dôležitým faktorom pre rozvoj drogovej závislosti (Laviola et al., ; Tirelli a kol., ; Cruz a kol., ). U potkanov môžu opakované epizódy stresu zvýšiť motorickú aktivitu ako reakciu na akútne liečivo (Covington a Miczek, ; Marin a Planeta, ; Cruz a kol., ); tento jav sa nazýva behaviorálna krížová senzibilizácia (Covington a Miczek, ; Miczek a kol., ; Yap a Miczek, ) a predpokladá sa, že odráža neuronálnu adaptáciu v mezokortikolimbickom systéme súvisiacom s rozvojom drogovej závislosti (Robinson et al., ; Robinson a Berridge, ; Vanderschuren a Pierce, ). U dospelých potkanov je dobre známe, že stresujúce skúsenosti v dospelosti spôsobujú senzibilizáciu správania voči drogám zneužívania (Miczek et al., ; Yap a kol., ) a že zvýšený lokomotorický stimulačný účinok kokaínu môže pretrvávať niekoľko týždňov v dôsledku neuroadaptácií v mezokortikolimickej dopamínovej dráhe (Vanderschuren a Kalivas, ; Hope a kol., ).

Akútna alebo opakovaná stresom indukovaná krížová senzibilizácia bola spojená s plasticitou v mezokortikolimbickom systéme (Miczek et al., ; Yap a Miczek, ; Yap a kol., ). Molekulárna a bunková plasticita v mozgu vyžaduje zmeny génovej expresie (Nestler et al., ). Expresia génu je riadená radom proteínov viažucich DNA, známych ako transkripčné faktory (Chen et al., , , ). Na tejto regulácii sa podieľa niekoľko transkripčných faktorov, ako je AFosB, zostrihový variant fosb gén, ktorý je zvyčajne stabilný proteín, ktorý sa akumuluje s chronickým vystavením účinkom lieku a stresu (McClung et al., ). Zdá sa, že AFosB je obzvlášť dôležitým činidlom pre dlhodobé modifikácie v nervovom systéme, ktorý je spojený s návykovým správaním (Damez-Werno et al., ; Pitchers a kol., ). Skutočne sa ukázalo, že A-FosB sprostredkováva dlhodobé adaptácie správania závislého od mozgu (McClung et al., ). Bolo zistené, že A-FosB môže byť zodpovedný za zvýšenie hustoty chrbtice a dendritickej arborizácie po chronickom podávaní kokaínu (Kolb et al., ; Lee a kol., Okrem toho sa zdá, že A-FosB je jedným z mechanizmov zodpovedných za senzibilizované reakcie na psychostimulanciá (McClung a Nestler, ).

Dospievajúci hlodavci vykazujú zvláštnosti v mesolimbickej funkcii av ich profiloch senzibilizácie na psychostimulačné lieky (Laviola et al., ; Tirelli a kol., ). Napríklad nadmerná expresia dopamínového receptora a väčšie ukladanie dopamínu v synapsiach sa uvádzajú v mezolimbickom systéme adolescentných potkanov (Tirelli et al., ). Ontogenetické zmeny v mesolimbickom systéme, ktoré sú základom senzibilizácie, môžu viesť k rôznym úrovniam zraniteľnosti voči drogovej závislosti. Hoci molekulárne mechanizmy spojené so skríženou senzibilizáciou medzi stresom a liečivom boli charakterizované u dospelých zvierat, následky vystavenia stresu počas dospievania na náročné účinky liečiva sú menej známe.

Na tento účel sme hodnotili hladinu AFosB na akumulátoroch dospelých a dospievajúcich potkanov po lokomotorickej krížovej senzibilizácii medzi opakovaným obmedzujúcim stresom a amfetamínom.

Materiály a metódy

Predmety

Samce potkanov Wistar získané zo zariadenia na chov zvierat Štátnej univerzity v São Paule - UNESP v postnatálnom dni (P) 21. Skupiny zvierat 3-4 boli umiestnené v plastových klietkach 32 (šírka) × 40 (dĺžka) × 16 (výška) cm v miestnosti udržiavanej na hodnote 23 ± 2 ° C. Potkany boli držané v cykle 12: 12 h svetlo / tma (svetlá na prístroji 07: 00 am) a bol umožnený voľný prístup k potravinám a vode. Každé zviera sa použilo len v jednom experimentálnom postupe. Všetky experimenty sa uskutočnili počas svetelnej fázy medzi 8: 00 am a 5: 00 pm Každá experimentálna skupina pozostávala z potkanov 9 – 10.

Experimentálny protokol bol schválený Etickou komisiou pre používanie ľudských alebo živočíšnych predmetov Školy farmaceutickej vedy - UNESP (CEP-12 / 2008) a experimenty boli uskutočnené podľa etických princípov brazílskej vysokej školy experimentovania so zvieratami - ( COBEA), na základe usmernení NIH pre starostlivosť a používanie laboratórnych zvierat.

Droga

d, l-amfetamín (Sigma, St. Louis, MO, USA) rozpustený vo fyziologickom roztoku (0.9% NaCl).

Opakovaný postup stresu

Zvieratá boli rozdelené do dvoch skupín: (1) bez stresu; alebo (2) opakované obmedzujúce napätie. Zvieratá v skupine s opakovaným obmedzením boli zadržiavané v plastových valcoch [20.0 cm (dĺžka) x 5.5 cm (vnútorný priemer) pre dospelých potkanov; 17.0 cm (dĺžka) × 4.5 cm (vnútorný priemer) pre dospievajúce potkany] 2 h denne počas 7 dní počnúc od 10: 00 am

Expozícia stresu začala u P28u u dospelých alebo dospelých potkanov P60. Kontrolná (nestresová) skupina pozostávala zo zvierat rovnakého veku, ktoré zostali nerušené, s výnimkou čistenia klietok.

Krížová senzitizácia vyvolaná stresom na amfetamín

Behaviorálne testovanie sa uskutočňovalo v komerčne dostupných (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) komorách na monitorovanie aktivity, ktoré sa skladali z klietok Plexiglas 44 (šírka) x 44 (dĺžka) x 16 (výška). Komory zahŕňali 10 páry fotočlánkových lúčov, ktoré boli použité na meranie horizontálnej lokomotorickej aktivity. Následné prerušenie dvoch lúčov bolo zaznamenané ako jedna pohybová jednotka.

Tri dni po poslednom vystavení stresu boli dospelé alebo dospelé potkany transportované zo zariadenia pre zvieratá do experimentálnej miestnosti, kde boli jednotlivo umiestnené do komory na monitorovanie aktivity a ponechané na 20 min. Po tomto období dostávali potkany z kontrolných alebo stresových skupín injekcie amfetamínu (1.0 mg / kg) alebo fyziologického roztoku (NaCl 0.9%) a boli vrátené do komory na monitorovanie aktivity po dobu ďalších 40 min.N = 9 – 10 zvieratá v skupine). Lokomotorická aktivita bola zaznamenaná počas týchto 40 minút po injekciách.

Dospelé a dospelé potkany sa testovali na P37 a P69.

Zbierka mozgov

Ihneď po analýze správania sa zvieratá preniesli do susednej miestnosti, dekapitovali sa a ich mozgy sa rýchlo odstránili (o 60-90 s) a zmrazili v izopentáne na suchom ľade. Po tomto postupe sa mozgy skladovali pri -80 ° C až do disekcie akumulov.

Western blotting analýza AFosB expresie

Mrazené mozgy sa sériovo rozrezali v 50 μm v koronálnej rovine, až kým sa oblasti mozgu v kryostate (Leica CM 1850, Nussloch, Nemecko) neuchovávali na -20 ° C. Tkanivové razníky (tupé ihly 14 pre dospelých a 16-meradlo pre dospievajúcich) boli získané z nucleus accumbens (obrázok č. (Obrázok2) 2) použitím súradníc: približne od + 2, 1 mm do + 1, 1 mm pre akumulátory vo vzťahu k Bregma (Paxinos a Watson, ). Tkanivá boli sonikované v 1% dodecylsulfáte sodnom (SDS). Koncentrácie proteínov vo vzorkách sa stanovili použitím metódy Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Koncentrácie proteínov vzorky sa vyrovnávali zriedením s 1% SDS. Vzorky 30 μg proteínu sa potom podrobili SDS-polyakrylamidovej gélovej elektroforéze pre 3 h v 200 V. Proteíny sa preniesli elektroforeticky na membránu polyvinylidénfluoridu (PVDF) pre imunoblotovanie Hybond LFP transferovej membrány (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) na 0.3 A pre 3.5 h. Potom sa PVDF membrány blokovali s 5% nonfat sušeného mlieka a 0.1% Tween 20 v Tris pufri (T-TBS, pH 7.5) pre 1 h pri laboratórnej teplote a potom sa inkubovali cez noc pri 4 ° C v čerstvom blokovacom pufri (2% nonfat dry). mlieko a 0.1% Tween 20 v Tris pufri [T-TBS, pH 7.5]) obsahujúcom primárne protilátky. Hladiny AFosB boli hodnotené s použitím protilátok proti FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Po inkubácii s primárnymi protilátkami boli bloty premyté a inkubované pre 1 h s anti-králičími sekundárnymi protilátkami označenými Cy5 fluoroforom (anti-králik / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK). Fluorescencia bola hodnotená fluorescenčným skenerom TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) a pásma boli kvantifikované použitím vhodného softvéru (Image QuantTM TL). Do úvahy sa brala priemerná nezaťažená fyziologická skupina 100% a údaje z ostatných skupín sa vyjadrili ako percento tejto kontrolnej skupiny.

Obrázok 1  

Krížová senzibilizácia medzi stresom a amfetamínom u dospelých a dospievajúcich potkanov. *p <0.05 v porovnaní s CONTROL-SALINE a STRESS-SALINE; #p <0.05 v porovnaní s KONTROLA-AMFETAMÍNOM.
Obrázok 2  

(A) Schematický rez mozgu potkana, upravený zo stereotaxického atlasu Paxinos a Watson (), znázorňujúce umiestnenie razidiel v nucleus accumbens (Nac). (B) Reprezentatívne pásy Western blot kontrolného fyziologického roztoku (CONT-SAL), stres-fyziologický roztok ...

Protilátka použitá na detekciu FosB sa tiež viaže s AFosB. Zozbierali sme však mozgy 40 min po podaní amfetamínu. Toto obdobie nestačí na získanie významného prekladu FosB proteínu. Vzhľadom na skutočnosť, že FosB (42 kDa) je ťažší ako jeho izoforma AFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler a kol., ). Merali sme len proteíny s 37 kDa molekulovej hmotnosti.

Rovnaké zaťaženie proteínom sa potvrdilo stripovaním blokov a ich opätovným sondovaním monoklonálnou beta-aktínovou protilátkou (kontrola zaťaženia) (1: 500; Sigma-Aldrich), po čom nasledovala inkubácia s príslušnou sekundárnou protilátkou (Cy5-anti-králik / 1 : 3000) a vizualizáciu, ako je opísané vyššie. Intenzita pruhu proteínu AFosB bola vydelená intenzitou vnútornej kontroly zaťaženia (beta-aktín) pre túto vzorku. Pomer AFosB k kontrolnej vzorke sa potom použil na porovnanie množstva AFosB v rôznych vzorkách (obrázok č (Figure2B2B).

Štatistická analýza

Všetky údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Levénové testy na homogenitu variácií boli uskutočnené na základe behaviorálnych a molekulárnych údajov. Levene nevykazoval štatisticky významné rozdiely pre behaviorálne alebo molekulárne údaje, čo naznačuje homogénnosť rozptylu. Lokomotorická aktivita, hladiny AFosB po injekciách fyziologického roztoku alebo amfetamínu boli analyzované pomocou 2 × 2 ANOVA [stres (opakované obmedzenie alebo nestresovanie) × liečba liečivom (AMPH alebo SAL)]. Keď je významný (p <0.05) bol pozorovaný hlavný účinok, pre ktorý bol použitý Newman-Keulsov test post hoc Porovnanie.

výsledky

Krížová senzitizácia vyvolaná stresom na amfetamín

V tomto experimente sme zhodnotili, či vystavenie opakovanému stresu môže zvýšiť lokomotorickú odpoveď na injekčnú injekciu amfetamínu.

Zistili sme, že u dospelých potkanov sa rozdiely v lokomócii vyvolanej amfetamínom považujú za záťaž (F(1,29) = 7.77; p <0.01) a liečba (F(1,29) = 57.28; p <0.001) faktory. Zistila sa tiež interakcia medzi faktormi (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Obrázok Figure1) .1). Ďalšia analýza (Newman-Keulsov test) ukázala, že podávanie amfetamínu zvýšilo lokomotorickú aktivitu u kontrolných aj stresovaných zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami a zvieratami, ktorým bol podaný injekčný roztok. Potkany, ktoré boli opakovane vystavené stresovému stresu, vykazovali v porovnaní s kontrolnou skupinou s amfetamínom významne vyššiu lokomotorickú aktivitu vyvolanú amfetamínom (p <0.05, obrázok Figure11).

U dospievajúcich potkanov sme zistili rozdiely v oboch stresoch (F(1,25) = 11.58; p <0.01) a liečba (F(1,25) = 16.34; p <0.001) faktory. Nezistila sa však žiadna interakcia medzi faktormi (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; figúra Figure1) .1). Ďalšia analýza (Newman-Keulsov test) na liečebnom faktore ukázala, že amfetamín zvyšuje lokomotorickú aktivitu u stresovaných, ale nie kontrolných zvierat v porovnaní so zvieratami, ktorým bol podávaný fyziologický roztok. Okrem toho potkany opakovane vystavené obmedzujúcemu stresu vykazovali významne vyššiu lokomotorickú aktivitu vyvolanú amfetamínom v porovnaní s kontrolnou skupinou s amfetamínom (p <0.01, obrázok Figure11).

Analýza Westernovým prenosom AFosB expresia

Tento experiment sme uskutočnili, aby sme vyhodnotili, či krížová senzitivita správania vyvolaná opakovaným obmedzujúcim stresom a stimuláciou amfetamínom môže súvisieť so zmenami expresie AFosB na nucleus accumbens potkanov v rôznych obdobiach vývoja.

U dospelých potkanov sme pozorovali významné rozdiely v stresovom faktore (F(1,18) = 6.46; p <0.05) a interakcia medzi stresom a faktormi liečby (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Ďalšia analýza (Newman-Keulsov test) ukázala, že amfetamín zvýšil hladiny ΔFosB u stresovaných zvierat v porovnaní so všetkými ostatnými skupinami (p <0.05, obrázok Figure2C2C).

Naše výsledky u adolescentných potkanov nevykazovali žiadne rozdiely medzi skupinami (obrázok č (Figure2C2C).

Diskusia

Hodnotili sme hladinu AFosB na akumulátoroch dospelých a dospievajúcich potkanov po chronickom strese indukovanej lokomotorickej krížovej senzibilizácii amfetamínom. Najvýznamnejšie pokusy boli: (a) dospelé a dospievajúce potkany vykazovali po stimulácii amfetamínom zvýšenie lokomotorickej aktivity vyvolané opakovaným stresom; (b) opakovaný stres podporoval zvýšenie hladín AFosB len na nucleus accumbens dospelých potkanov.

Naše údaje ukázali, že stresom indukovaná krížová senzibilizácia na amfetamín u dospelých aj dospievajúcich potkanov. Tieto zistenia sú v súlade s inými štúdiami, ktoré ukazujú, že opakované stresové skúsenosti majú za následok krížovú senzibilizáciu u psychostimulancií u dospelých (Díaz-Otañez et al., ; Kelz a kol., ; Colby a kol., ; Miczek a kol., ; Yap a Miczek, ) a adolescentných hlodavcov (Laviola et al., ). Skutočne sme už preukázali, že dospievajúci a dospelí potkany opakovane vystavení chronickému obmedzeniu vykazovali významný nárast lokomotorickej aktivity po provokačnej dávke amfetamínu 3 dní po poslednom stresovom sedení v porovnaní s ich príslušnými kontrolami fyziologického roztoku (Cruz et al., ). Aj keď mnohé štúdie preukázali krížovú senzibilizáciu u dospelých a dospievajúcich potkanov, ktorí boli vystavení stresu, vystavených psychostimulanciám, doteraz nie sú známe základné mechanizmy.

Zistili sme, že senzitizácia vyvolaná stresom na amfetamín bola spojená so zvýšenou expresiou hladín AFosB v nucleus accumbens u dospelých, ale nie u dospievajúcich potkanov. Naše zistenia rozširujú predchádzajúce údaje z literatúry, ktoré ukazujú zvýšenie expresie AFosB v reakcii na psychostimulanty po expozícii opakovaným stresom u dospelých potkanov (Perrotti et al., ). Naše výsledky môžu naznačovať, že zvýšené hladiny AFosB môžu zvýšiť citlivosť na amfetamín u dospelých potkanov. Skutočne sa preukázalo, že nadmerná expresia AFosB v jadre accumbens zvyšuje citlivosť na odmeňujúce účinky kokaínu (Perrotti et al., ; Vialou a kol., ). Naše zistenie však predpokladá len asociáciu. Musia sa vykonať funkčné štúdie, aby sa vyhodnotila kauzálna príčina AFosB pri stresom indukovanej lokomotorickej krížovej senzibilizácii na amfetamín.

Dôkazy naznačujú, že AFosB je dôležitým transkripčným faktorom, ktorý môže ovplyvniť proces závislosti a mohol by sprostredkovať senzibilizované reakcie na vystavenie drogám alebo stresu. (Nestler, ). Štúdie preukázali predĺženú indukciu AFosB v jadre accumbens ako odpoveď na chronické podávanie psychostimulantov alebo rôznych foriem stresu (Hope et al., ; Nestler a kol., ; Perrotti a kol., ; Nestler, ). Význam AFosB vo vývoji kompulzívneho používania liekov môže byť spôsobený jeho schopnosťou zvýšiť expresiu proteínov, ktoré sa podieľajú na aktivácii systému odmeňovania a motivácie (pozri prehľad McClung et al., ). Zdá sa, že napríklad AFosB zvyšuje expresiu glutamátergických receptorov v akumulovaných bunkách, čo súvisí so zvyšovaním odmeňovacích účinkov psychostimulancií (Vialou et al., ; Ohnishi a kol., ).

Naše adolescentné údaje potvrdzujú niektoré štúdie, ktoré ukázali, že stresový stres alebo podávanie amfetamínu vyvolali senzibilizáciu na amfetamín bez toho, aby ovplyvnili expresiu AFosB v nucleus accumbens (Conversi et al., ). Rovnakým spôsobom Conversi et al. () pozorovala, že hoci amfetamín indukoval lokomotorickú senzibilizáciu u myší C57BL / 6J a DBA / 2J, AFosB sa zvýšil v nucleus accumbens C57BL / 6J, ale nie u myší senzibilizovaných DBA / 2J. Súhrnne tieto štúdie naznačujú, že akumulácia AFosB v nucleus accumbens nie je nevyhnutná pre expresiu lokomotorickej senzibilizácie. Zvýšenie expresie tohto proteínu, ako sa nachádza v niektorých štúdiách, môže byť teda len korelačným pozorovaním.

Nižšie hladiny dopamínu v synaptickom a zníženom dopamínergnom tóne, ktoré sa pozorujú u dospievajúcich hlodavcov, môžu byť dôvodom pre zmeny v AFosB v jadre accumbens po dlhšej expozícii stresu u dospievajúcich potkanov, pretože aktivácia dopaminergných receptorov sa ukázala ako nevyhnutná pri zvýšenie akumulácie AFosB v nucleus accumbens po opakovanom podávaní psychostimulancií (Laviola a kol., ; Tirelli a kol., ).

Záverom, opakovaný stresový stres zvýšil amfetamínom indukovanú lokomóciu u dospelých aj dospievajúcich potkanov. Okrem toho sa zdá, že stres a amfetamín menia transkripciu AFosB spôsobom závislým od veku.

Príspevky od autorov

Experimenty plánovali PECO, PCB, RML, FCC a CSP, ktoré vykonali PECO, PCB, RML, FCC, MTM a rukopis napísali FCC, PECO, PCB, RML a CSP.

Vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť interpretované ako potenciálny konflikt záujmov.

Poďakovanie

Autori oceňujú vynikajúcu technickú pomoc Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli a Rosana FP Silva. Táto práca bola podporená Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referencie

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stres a vývoj: behaviorálne a biologické následky. Dev. Psychopathol. 13, 473 – 489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Počet sexuálnych partnerov a asociácií so začatím a intenzitou užívania látky. AIDS Behav. 15, 869 – 874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). antigény: stabilné varianty AFosB indukované v mozgu chronickými liečbami. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT a kol. , (1995). Regulácia delta FosB a FosB-podobných proteínov elektrokonvulzívnou záchvatovou a kokaínovou liečbou. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L. a kol. , (2000). Indukcia cyklín-dependentnej kinázy 5 v hipokampuse chronickými elektrokonvulzívnymi záchvatmi: úloha delta FosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Nadmerná expresia AFOSB špecifická pre striatálny bunkový typ zvyšuje stimuláciu kokaínu. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokaín odlišne mení správanie a neurochémiu u periadolescentných versus dospelých potkanov. Dev. Brain Res. 138, 27 – 34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Akumulovanie deltaFosB vo ventro-mediálnom kaudáte je základom indukcie, ale nie expresie senzibilizácie správania opakovaným amfetamínom a stresom. Eur. J. Neurosci. 27, 191 – 201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Spojenie medzi striatálnou akumuláciou FosB / AFosB a dlhodobou psychomotorickou senzibilizáciou na amfetamín u myší závisí od genetického pozadia. Behave. Brain Res. 217, 155 – 164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Opakovaný sociálno-porážkový stres, kokaín alebo morfín. Účinky na behaviorálnu senzibilizáciu a samoliečbu intravenózneho kokaínu „binges“. Psychofarmakológia (Berl) 158, 388 – 398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stresom vyvolané obnovenie preferencie amfetamínom podmieneného miesta a zmeny v tyrozínhydroxyláze v jadre accumbens u dospievajúcich potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 96, 160 – 165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Krížová senzibilizácia vyvolaná stresom na amfetamín súvisí so zmenami dopaminergného systému. J. Neural Transm. (Viedeň) 119, 415 – 424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sociálny porážkový stres u potkanov: eskalácia kokaínu a „speedballu“ samoliečby, ale nie heroínu. Psychofarmakológia (Berl) 215, 165 – 175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR a kol. , (2015). Mapovanie vývojovej trajektórie stresových efektov: pubescencia ako rizikové okno. Psychoneuroendokrinológia 52, 168 – 175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM a kol. , (2012). Doterajšie skúsenosti s liečbou vyvolávajú epigeneticky indukovanú indukovateľnosť génu Fosb v nucleus accumbens u potkanov. J. Neurosci. 32, 10267 – 10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 a D2 dopamínové a opiátové receptory sa podieľajú na senzibilizácii vyvolanej stresom na psychostimulačných účinkoch amfetamínu. Pharmacol. Boch. Behave. 58, 9 – 14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Sociálna a nesociálna úzkosť u dospievajúcich a dospelých potkanov po opakovanom obmedzení. Physiol. Behave. 97, 484 – 494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Úloha detskej traumy v neurobiológii porúch nálady a úzkosti: predklinické a klinické štúdie. Biol. Psychiatria 49, 1023 – 1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Nádej BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. , (1994). Indukcia dlho trvajúceho komplexu AP-1 zloženého zo zmenených proteínov podobných Fos v mozgu chronickou kokaínom a inými chronickými liečbami. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Lokomotorická aktivita indukovaná kokaínom a expresia Fos v nucleus accumbens sú senzitizované na 6 mesiace po opakovanom podávaní kokaínu mimo domácej klietky. Eur. J. Neurosci. 24, 867 – 875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., francúzsky D. (2002). Tolerancia a senzibilizácia na lokomotoricky aktivujúce účinky kokaínu sú sprostredkované prostredníctvom nezávislých mechanizmov. Pharmacol. Biochem. Behave. 73, 877 – 882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM a kol. , (1999). Expresia transkripčného faktora AFosB v mozgu riadi citlivosť na kokaín. Príroda 401, 272 – 276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamín alebo kokaín obmedzujú schopnosť neskorších skúseností podporovať štrukturálnu plasticitu v neokortexe a nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523 – 10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos ako transkripčný faktor: stresujúci (re) pohľad z funkčnej mapy. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Zvláštna reakcia adolescentných myší na akútny a chronický stres a na amfetamín: dôkaz pohlavných rozdielov. Behave. Brain Res. 130, 117 – 125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psychobiologické rizikové faktory pre zraniteľnosť psychostimulancií u ľudských adolescentov a zvieracích modelov. Neurosci. Biobehav. 23, 993 – 1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macr.S S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Rizikové správanie u adolescentných myší: psychobiologické determinanty a včasný epigenetický vplyv. Neurosci. Biobehav. 27, 19 – 31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Tvorba dendritickej chrbtice vyvolaná kokaínom u D1 a D2 dopamínových receptorov obsahujúcich stredný spinálny neurón v nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399 – 3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Separácia matiek ovplyvňuje lokomóciu vyvolanú kokaínom a reakciu na novosť u dospievajúcich, ale nie u dospelých potkanov. Brain Res. 1013, 83 – 90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulácia génovej expresie a odmeny kokaínu prostredníctvom CREB a AFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). AFosB: molekulárny prepínač pre dlhodobú adaptáciu v mozgu. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sociálny stres, terapeutiká a zneužívanie drog: predklinické modely eskalovaného a depresívneho príjmu. Pharmacol. Ther. 120, 102 – 128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transkripčné mechanizmy závislosti: úloha AFosB. Philos. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). AFosB: transkripčný regulátor stresových a antidepresívnych reakcií. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: trvalý molekulárny prepínač pre závislosť. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042 – 11046. 10.1073 / pnas.191352698 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: molekulárny mediátor dlhodobej neurálnej a behaviorálnej plasticity. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. , (2011). FosB je nevyhnutný pre zvýšenie tolerancie stresu a antagonizuje lokomotorickú senzibilizáciu AFosB. Biol. Psychiatria 70, 487 – 495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Predný mozog potkana v stereotaxických súradniciach. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS a kol. , (2004). Indukcia AFosB v mozgových štruktúrach súvisiacich s odmenou po chronickom strese. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Prírodné a drogové odmeny pôsobia na spoločné mechanizmy nervovej plasticity s AFosB ako kľúčovým mediátorom. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Senzibilizácia na stres: trvalé účinky predchádzajúceho stresu na amfetamínom indukované rotačné správanie. Život Sci. 37, 1039 – 1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Teória motivačnej senzibilizácie závislosti: niektoré aktuálne problémy. Philos. Trans. R. Soc. Londa. B Biol. Sci. 363, 3137 – 3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Podávanie amfetamínu závislé od veku a pohlavia u potkanov. Psychofarmakológia (Berl) 196, 71 – 81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP (2000a). Modelovanie adolescentného vývoja a užívania alkoholu u zvierat. Alkohol. Res. Health. 24, 115 – 123. [PubMed]
  • Spear LP (2000b). Adolescentný mozog a prejavy správania súvisiace s vekom. Neurosci. Biobehav. 24, 417 – 463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP, Brake SC (1983). Periadolescencia: správanie závislé od veku a psychofarmakologická odpoveď u potkanov. Dev. Psychobiol. 16, 83 – 109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Väčšie behaviorálne účinky stresu v nezrelých v porovnaní so zrelými mužskými myšami. Physiol. Behave. 63, 143 – 145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Dôkazy o prerezávaní dopamínových receptorov medzi dospievaním a dospelosťou v striate, ale nie nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167 – 172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenéza behaviorálnej senzibilizácie a podmienená preferencia miesta indukovaná psychostimulanciami v laboratórnych hlodavcoch. Neurosci. Biobehav. 27, 163 – 178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Zmeny v dopaminergnom a glutamatergickom prenose v indukcii a expresii behaviorálnej senzibilizácie: kritický prehľad predklinických štúdií. Psychofarmakológia (Berl) 151, 99 – 120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Senzibilizačné procesy v drogovej závislosti. Akt. Top. Behave. Neurosci. 3, 179 – 195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. a kol. , (2010). Faktor odozvy na sérum podporuje odolnosť voči chronickému sociálnemu stresu prostredníctvom indukcie AFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Adolescenti sú zraniteľnejší voči závislosti od kokaínu: behaviorálne a elektrofyziologické dôkazy. J. Neurosci. 33, 4913 – 4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sociálna porážka stresom indukovaná senzibilizácia a eskalovaná kokaínová samospráva: úloha ERK signalizácie v potkanej ventrálnej tegmentálnej oblasti. Psychofarmakológia (Berl) 232, 1555 – 1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stresové a hlodavce modely drogovej závislosti: úloha okruhu VTA-accumbens-PFC-amygdala. Drug Discov. Dnes Dis. Modely 5, 259 – 270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [Článok bez PMC] [PubMed] [Cross Ref]