Klinický význam neuroplasticity v kortikostriatálnych sieťach počas operandského učenia (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Autor rukopisu; dostupné v PMC 2014 Nov 1.

Publikované v konečnom upravenom formulári ako:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Konečná upravená verzia tohto článku vydavateľa je k dispozícii na stránke Neurosci Biobehav Rev

Prejsť na:

abstraktné

Dopamín a glutamát slúžia kľúčovým funkciám v neurálnej plasticite, učení a pamäti a závislosti. Súčasné teórie tvrdia, že tieto dva, široko distribuované neurotransmiterové systémy zohrávajú integračnú úlohu pri spracovaní motivačných a asociatívnych informácií. Kombinovaná signalizácia týchto systémov, najmä prostredníctvom dopamínových (DA) D1 a glutamátových (Glu) N-metyl-D-aspartátových receptorov (NMDAR), spúšťa kritické intracelulárne signálne kaskády, ktoré vedú k zmenám v štruktúre chromatínu, expresii génov, synaptickej plasticite, a nakoniec správanie. Návykové lieky tiež indukujú dlhodobé neuroadaptácie na molekulárnej a genómovej úrovni, čo spôsobuje štrukturálne zmeny, ktoré menia základnú konektivitu. Dôkazy o tom, že drogy so zneužívaním sa zaoberajú neuronálnymi kaskádami sprostredkovanými D1- a NMDA, sú jedným z najdôležitejších poznatkov zo súčasných štúdií o neurobiológii závislosti. Takéto neuroadaptácie vyvolané liečivami pravdepodobne prispievajú k abnormálnemu spracovaniu informácií a správaniu, čo vedie k zlému rozhodovaniu, strate kontroly a nutkavosti, ktoré charakterizujú závislosť. Takéto znaky sú tiež spoločné pre mnohé iné neuropsychiatrické poruchy. Problémy správania, ktoré sú chápané ako ťažkosti spojené s operatívnym učením a správaním, predstavujú presvedčivé výzvy a jedinečné príležitosti na ich liečbu, ktoré vyžadujú ďalšie štúdium. Predkladaný prehľad zdôrazňuje integračnú prácu Ann E. Kelley a kolegov, čo poukazuje na kritickú úlohu nielen pre NMDAR, D1 receptory (D1R) a ich pridružené signálne kaskády, ale aj pre iné Glu receptory a syntézu proteínov v operatívnom vzdelávaní počas celého procesu. kortiko-striatal-limbická sieť. Nedávna práca rozšírila vplyv chutného učenia na epigenetické procesy. Lepšie pochopenie týchto procesov bude pravdepodobne pomáhať pri objavovaní terapeutík, ktoré by zahŕňali procesy súvisiace s neurálnou plasticitou a podporovali funkčné adaptácie správania.

Operatívne vzdelávanie je jednou z najzákladnejších foriem behaviorálnej adaptácie (Rescorla, 1994). Prostredníctvom výmeny so svojím prostredím je zviera schopné dozvedieť sa o dôsledkoch svojich činností, a tak zmeniť súčasné prostredie prostredníctvom nového správania, aby sa vytvorili priaznivejšie podmienky (Skinner, 1953). Výsledná zmena v správaní je dramatická a dlhodobá. Niektorí učenci tvrdili, že operantné učenie je základom „poznania“ (Schnaitter, 1987), môže byť základom „kreativity“ (\ tPryor a kol., 1969), je základom rozhodovania a prispieva k neriešiteľnej povahe drogovej závislosti. Keďže správanie organizmu je ovplyvnené nepredvídateľnými dôsledkami reakcie, aktivujú sa fyziologické mechanizmy, ktoré zabezpečujú, že tieto zmeny sa stávajú takmer trvalými; sú „vyrazené“, ako Thorndike predpokladal (Thorndike, 1911). Dokonca aj Skinner naznačil, že kontingencie reakcie a výsledku nás menia: „Ľudia konajú na svete a menia ho a sú zmenený následkom ich konania. “(Skinner, 1957, s. 1).

Vo svetle všadeprítomnosti vzťahov správania sa operantov v našom psychologickom živote sa neurobiológii učenia operantov (tj. Počiatočnému získaniu odpovede operanta) venovala prekvapivo malá pozornosť v porovnaní s inými základnými procesmi učenia, ako je priestorové učenie (napr. Morris Water Maze) alebo Pavlovianova úprava strachu. Napriek tomu sa predpokladá, že operatívne vzťahy fungujú takmer v každom okamihu nášho života a v mnohých významných neuropsychiatrických podmienkach: zneužívanie drog, autizmus a ďalšie závažné problémové správanie. V tomto prehľade zdôrazňujeme posledné dve desaťročia výskumnej kariéry Ann Kelleyovej, keď sa usilovala lepšie porozumieť neurobiológii operantného učenia s nádejou, že molekulárne, bunkové a genomické zložky operantného učenia, nachádzajúce sa v distribuovaných sieťach, by informovať lepšie alternatívy liečby.

Nákladné problémy so správaním a zdravím a operatívne správanie

Zneužívanie drog je jedným z najškodlivejších, najodvážnejších a nákladných problémov súvisiacich so správaním a zdravím v USA av skutočnosti aj vo svete. Zneužívanie drog v tejto krajine samo o sebe stojí približne 484 miliárd USD ročne v súvislosti so zdravotnými problémami, nehodami, stratou práce a poistným (Politika, 2001). Odhaduje sa tiež, že ľudia 540,000 každoročne umierajú na choroby súvisiace s drogami. Tieto odhady nezahŕňajú nepeňažné alebo nepriame psychosociálne náklady platené rodičmi1, manželia, súrodenci, priatelia a všeobecne naša komunita. Je celkom pravdepodobné, že každý občan v tomto štáte bol nejakým spôsobom nepriaznivo ovplyvnený zneužívaním drog a závislosťou (napr. Ako obeť trestného činu, automobilovej nehody alebo prostredníctvom konania člena rodiny). Drogová závislosť sa čoraz viac vníma z hľadiska základných zmien v kogníciách a správaní, s dôrazom na súvisiacu kompulzívnu povahu závislosti na patologických zmenách v sieťach kódovania rozhodnutí a emócií (Everitt a spol., 2001). Lepšie pochopenie operantných vzdelávacích systémov teda môže zlepšiť naše chápanie neurálnej príčiny závislosti.

Podľa Centier pre kontrolu chorôb (CDC) sa zistilo, že 1 u detí s 88om má autizmus (Kontrola, 2012). Poruchy autistického spektra (ASD) postihujú jednotlivcov zo všetkých etnických skupín a socioekonomických úrovní. ASD sa môžu ukázať ako veľmi oslabujúce a pravdepodobne si budú vyžadovať celoživotnú starostlivosť s veľkými nákladmi pre komunitu (> 3,000,000 XNUMX XNUMX dolárov na jednotlivca) (Ganz, 2007). Nedávno, aplikovaná analýza správania (ABA) a určité deriváty (napr. Denver Start Model), ktoré zdôrazňujú dynamické a flexibilné akademické, sociálne a komunikačné správanie, ukázali, že neuveriteľné zisky sú možné pri včasnej a intenzívnej terapii (Sallows a Graupner, 2005, Dawson a kol., 2010, Warren a kol., 2011). Tieto modely boli také úspešné, že mnohé deti s diagnózou ASD sa neskôr od svojich rovesníkov nazývajú „nerozoznateľné“. Niektorí odhadujú, že 40-50% detí diagnostikovaných s autizmom je plne odstrániteľných (McEachin a kol., 1993). Navyše, obrovský úspech liečby ABA pri liečbe autizmu viedol k všeobecnej myšlienke, že je synonymom pre autistickú terapiu (Dillenburger a Keenan, 2009), okrem neochoty lekárov, aby sme vymenovali aspoň niektoré z organizačného riadenia správania (OBM), analýzy klinického správania a výcviku na zvieratách; profesie, ktoré využívajú analýzu správania aplikovanú na situácie nie zahŕňajúce autizmus. Zaujímavosťou je, že väčšina princípov ABA je založená na súčasnej teórii operantov a experimentálnej analýze správania: hodnotenie možných operácii založenia, identifikovanie následných funkcií nevhodného správania, posilnenie dobrého správania, potrestanie nechceného správania a hodnotenie týchto vzťahov v sociálno-ekonomický kontext (napr. behaviorálna ekonomika). Baer, ​​Wolf a Risley (1968) vo svojom rozhodujúcom príspevku o ABA, jasne definujú vzťah medzi operantnou teóriou a dimenziou „konceptuálnych systémov“ ABA, hoci úplná revízia tohto dokumentu je mimo dosahu tohto súčasného prehľadu. Vzhľadom k tomu, že etiológia ASD sa vo veľkej miere vníma ako neuro-genetická, a vzhľadom na významnú úlohu, ktorú zohráva operatívne správanie pri učení a terapii vo vzťahu k ASD, by lepšie pochopenie neurobiológie operatívneho správania mohlo pomôcť našim úvahám. ASD.

Pojem „závažné problémové správanie“ zahŕňa širokú škálu otázok od školskej šikanovania až po extrémne sebapoškodenie. Ťažké problémové správanie sa môže prejaviť u typicky sa rozvíjajúcich detí, ale prevládajú u detí s vývojovým a / alebo mentálnym postihnutím. Ťažké problémové správanie vytvára pre jednotlivcov značné sociálne a vzdelávacie prekážky kvôli ich intenzite a zdanlivej nepredvídateľnosti. Liečba môže zahŕňať pozastavenie školskej dochádzky, umiestnenie v špeciálnom prostredí, zapojenie do systému trestného súdnictva, uväznenie alebo inštitucionalizáciu. Namiesto toho, aby sme tieto vzorce považovali za „maladaptívne“ alebo „nevhodné“, psychológovia a pedagógovia teraz sledujú mnohé z týchto problémových správ ako funkčné. Inými slovami, ak sa to považuje za operatívne správanie, je možné určiť, posúdiť a zmeniť posilňujúce nepredvídané okolnosti podporujúce tieto závažné problémy správania. Kvôli nebezpečnej povahe týchto problémov a vniknutiu pravdepodobných neurofyziologických problémov sa však mnohí jedinci špiráli do ťažkých alebo neudržateľných životných podmienok alebo okolností s nedostatkom liečby. Možnosť, že sa tieto závažné problémy objavia prostredníctvom kombinácie interakcií geneticko-environmentálne prostredie, sa len teraz vážne zvažuje. Lepšie pochopenie neurobiológie operatívneho správania by zlepšilo alternatívy liečby.

Mechanizmy neurálnej plasticity pri dlhodobej zmene správania

Teraz je dobre známe, že dlhodobé zmeny správania prostredníctvom operatívnych kontingencií sú výsledkom významných zmien v mozgu: posilnenie synaptických spojení, re-konfigurácia nervových súborov, syntéza nových proteínov, upregulácia génovej expresie a epigenetické modifikácie , Dlhodobá potenciácia (LTP) slúžila ako jeden z najčastejšie sledovaných systémov súvisiacich s plasticitou a údaje silne ovplyvňujú aktiváciu NMDAR ako kľúčovú iniciačnú udalosť. To znamená, že vysokofrekvenčné vzory synaptickej stimulácie aktivujú NMDAR, čo má za následok prítok Ca2+, na druhej strane aktiváciu viacerých signálnych mechanizmov, z ktorých niektoré sa zbiehajú na ERK (Extracelulárna receptorová signálna kináza). Predpokladá sa, že ERK reguluje množstvo transkripčných faktorov, ktoré koordinujú tvorbu a stabilizáciu dlhodobých pamätí (Levenson a kol., 2004). Existujú podstatné údaje potvrdzujúce úlohu NMDAR-Ca2+-ERK kaskáda v dlhotrvajúcej zmene správania a formovanie pamäti v podmieňovaní strachu a učení Morris Water Maze (Atkins a kol., 1998, Blum a spol., 1999, Schafe a kol., 2000); v nedávnej správe sa táto kaskáda vzťahuje aj na úpravu potravín, aj keď v modeli bezstavovcov (Ribeiro a kol., 2005). NMDAR-indukovaná neurálna plasticita, prostredníctvom transkripčných regulácií cez ERK dráhu, teda poskytuje neurálnu reprezentáciu operantného kondicionovania a elegantný model pre štúdium dlhodobej zmeny správania.

V priamom rozšírení tohto modelu Kelley a jeho kolegovia (Kelley a kol., 1997) najprv preskúmali úlohu aktivácie NMDAR v operatívnom učení v rámci nucleus accumbens, miesto predpokladalo, že bude hrať hlavnú úlohu v komplexnej integrácii zmyslových, odmeňovacích a motorických informácií. Po návyku na štandardné operačné komory pre kondicionovanie a školenie časopisu sa injekcie NMDAR antagonistu (+/-) - kyseliny 2-amino-5-fosfonopentánovej (AP-5) pripravili priamo do jadra nucleus accumbens (NAc) potravinového obmedzenia. potkanov bezprostredne pred prvými štyrmi 15 minútovými operačnými sedeniami. S pákou, ktorá bola teraz vložená do komory, boli lisy vystužené peletami sacharózy2, Počas prvých tréningov 4 u potkanov liečených AP-5om sa na rozdiel od potkanov ošetrených vehikulom vyrobilo veľmi málo pákových lisov. Všetky potkany boli ponechané neošetrené počas ďalších sedení 5 a obe skupiny rýchlo dosiahli asymptotické hladiny pákového stlačenia. Dôležité je, že mikroinjekcia AP-5 do NAc pred 10th nemá žiadne zjavné účinky. Samostatné experimenty nezistili žiadny účinok AP-5 na spontánne, bezpodmienečné stravovanie a motorické správanie u identicky liečených (napr. Chirurgických, deprivačných, atď.) Potkanov. Preto, v porovnaní s infúziami fyziologického roztoku, infúzie AP-5 / blokáda NMDAR v počiatočnom operačnom učení s NAC poškodením, ale nemali žiadny vplyv na následný výkon, ani blokáda NMDAR neovplyvnila motiváciu pre sacharózu alebo spontánne motorické správanie. Tieto údaje sa teda zdajú byť v súlade so všeobecným konsenzom, že aktivácia NMDAR je rozhodujúca pre učenie prostredníctvom svojej úlohy v neurálnej plasticite.

Tieto štúdie uskutočnené v laboratóriu Ann Kelleyovej demonštrujú úlohu receptorov NMDA pri učení operantov v kľúčovom uzle kortiko-limbicko-striatálnej siete. Hernandez a kol. (Hernandez a kol., 2005) priamo replikovali tento účinok a najmä preukázali časovo obmedzenú kontextovú úlohu aktivácie NMDAR v operatívnom učení pre infúzie AP-5 po skončení sedenia nemali žiadny vplyv na učenie. Inými slovami, aktivácia NMDAR počas vystavenia komorám a operatívne nepredvídané okolnosti boli potrebné na to, aby sa učenie mohlo uskutočniť, ale nebolo potrebné po zasadnutí. Toto zistenie kontrastuje s účinkami lieku po relácii na iné preparáty správania, ako je úprava strachu (Castellano a kol., 1993). Kelley a kol. (Kelley a kol., 1997) tiež ukázali, že infúzie AP-5 do jadra nucleus accumbens (NAS) mali veľmi malý vplyv na operantné učenie, čo naznačuje, že operantné podmieňovanie znamená skôr plastické zmeny v diskrétnej sieti než všadeprítomné nervové pôsobenie NMDAR. Presnejšia charakterizácia tejto siete by mohla byť prínosom pre nespočetné neuropsychiatrické stavy, ktoré zahŕňajú učenie alebo nedostatky súvisiace s plasticitou, ktoré pomáhajú neurobiológom identifikovať diskrétne jadrá, ktoré sú kritické pre vykonávanie správania, pričom súčasne identifikujú špecifické sprostredkovanie receptora uvedeného správania.

Na rozšírenie týchto výsledkov Baldwin a kol. (2000) zistili, že infúzie AP-5 v bazolaterálnej amygdale (BLA) a mediálnom prefrontálnom kortexe (mPFC) tiež zhoršili operatívne učenie, ale AP-5 nemal žiadny vplyv na operatívne učenie pri infúzii do dorzálnej (dSUB) alebo ventrálnej ( vSUB). Ďalej boli tieto účinky opäť obmedzené na počiatočnú fázu kondicionovania, pretože blokáda NMDAR nemala žiadny vplyv na následnú operačnú výkonnosť, spontánne motorické správanie alebo spontánne kŕmenie. McKee a kol. (McKee a kol., 2010) rozšírili úlohu aktivácie NMDAR v operatívnom učení na dorzálne mediálne striatum (DMS) a predný cingulárny kortex (ACC), ale nezistili žiadnu úlohu orbito-frontálneho kortexu (OFC) v operatívnom učení. Kontrolné štúdie nezistili žiadny dôkaz motivačných alebo motorických deficitov. Andrzejewski a kol. (Andrzejewski a kol., 2004) tiež skúmali úlohu NMDAR v centrálnom jadre amygdaly (CeA) a 2 iných striatálnych subnuklei. Kým nedostatky v učení boli pozorované po infúzii AP-5 do CeA a posteriorného laterálneho striata (PLS), ale nie dorso laterálneho striata (DLS), boli tiež výrazné účinky na spontánne motorické a kŕmne správanie s infúziami AP-5 v CeA. a PLS. Tieto výsledky naznačujú, že operantné učenie závisí od aktivácie NMDAR v distribuovanej sieti, z ktorých každá prispieva k odlišnému zmyslovému, motivačnému, motorickému a učiacemu sa spracovaniu. Budú potrebné štúdie na vyhodnotenie limitov operatívnej siete.

Tieto počiatočné štúdie spoločne naznačujú, že NAC, BLA, mPFC, DMS a ACC sú kritickými oblasťami v kortiko-limbickej striatálnej sieti, ktorá riadi operatívne učenie, ktoré nie je potrebné pre neskorší výkon. Hoci ďalšia práca môže objasniť túto sieť a možno aj špecifickejšie úlohy každého regiónu, zdá sa, že takáto sieť je základom učenia sa návykových alebo maladaptívnych správaní, ktoré môžu byť už raz pevnejšie regulované.

Dopamínové zapojenie do spracovania odmeny a plasticity

Spracovanie založené na posilňovaní závisí vo veľkej miere aj od mesokortikolimbických DA systémov, obsahujúcich DA neuróny vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) a ich projekcie na nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontálny kortex (PFC) a iné oblasti predného mozgu, ale presná povaha úlohy DA pri spracovaní odmien je stále zdrojom sporu. Jedna skorá teória naznačila, že DA sprostredkovala potešenie z odmeny, pretože mnohé prírodné a drogové odmeny aktivujú mezokortikolimbické systémy a ich blokáda zhoršuje behaviorálnu účinnosť väčšiny posilňovačov (Wise a Bozarth, 1985). Druhá hypotéza tvrdí, že mesocorticolimbic DA neuróny sa učia a predpovedajú dodávky odmeňovania, pretože požiare na podnetné podmienky, ale nie na nepodmienené podnety (alebo na samotné odmeny) (Schultz, 1998, 2002). Tretia, veľmi vplyvná hypotéza tvrdí, že mezokortikolimbické DA systémy kódujú stimulačné vlastnosti prisudzované neurálnym reprezentáciám stimulov a odmien. V skutočnosti DA nesprostredkováva hedonický vplyv sladkých odmien, ale vyžaduje sa pre správanie smerujúce k rovnakým odmenám (Berridge a Robinson, 1998). Po štvrté, niektorí tvrdili, že mesokortikolimbické DA systémy si zachovávajú funkcie súvisiace s úsilím, ktoré ovplyvňujú zosilnené správanie v dôsledku skutočnosti, že deplécie DA majú malý vplyv na operantnú reakciu, keď sú posilnené „ľahkým“ plánom (napríklad FR-5), majú dramatické účinky na intenzívnejšie plány (Salamone a kol., 1994, Salamone a kol., 2001). Aj keď je úloha DA v operatívnom správaní jednoznačná, presná povaha a podrobnosti jej úlohy pravdepodobne zostávajú funkciou použitého prípravku a teoretickej orientácie experimentátora.

Testovali sme úlohu DA na operatívnom učení prostredníctvom aktivity D1R v mnohých rovnakých štruktúrach uvedených vyššie. Baldwin a kol. (Baldwin a kol., 2002b) preukázali, že blokáda D1R v PFC poškodení operantného učenia, ale nemala žiadny vplyv na výkon. Blokáda D1R v BLA a CeA tiež zhoršila operatívne učenie (Andrzejewski a kol., 2005) spôsobom závislým od dávky. Úloha D1R v iných štruktúrach sa však ťažko oddelila od iných účinkov liečiva sprostredkovaných D1R. Napríklad Hernandez et al (Hernandez a kol., 2005) preukázali výrazný vplyv na operatívne správanie po blokáde D1R pred sedením v NAc; Výrazne sa však znížila aj strkať nos do misky na potraviny (často považovaná za Pavlovianovu priaznivo podmienenú reakciu). Andrzejewski a kol.Andrzejewski a kol., 2006) zistili, že blokáda D1R vo vSUB, ale nie dSUB, zhoršila operatívne učenie, ale opäť boli objavené motivačné deficity. Aj keď sa zdá pravdepodobné, že aktivácia DA D1R je rozhodujúca pre riadenie plasticity spojenej s operantným učením, presná úloha zostáva do istej miery nepolapiteľná. Rozvíjajúce sa dôkazy nás však viedli k postulovaniu kritickej interaktívnej úlohy NMDAR a D1R v operatívnom učení.

Intracelulárna konvergencia aktivácie NMDAR a DA D1R: detektory koincidencie

Z tohto dôkazu sme začali teoretizovať, že NMDARs v spojení s DA D1Rs, a najmä súbežná detekcia prichádzajúcich signálov, hrajú rozhodujúcu úlohu pri formovaní synaptických konfigurácií a pravdepodobne prevládajúcich neurálnych súborov, ktoré sú základom operatívneho učenia (Jay a kol., 2004). NDMAR a DA D1R komunikujú dynamicky. Napríklad NTP závislý LTP v striatálnych rezoch je blokovaný D1 ale nie D2 antagonistami (Weiss a kol., 2000). In vivo dôkazy o interakcii NMDA-D1 v javoch súvisiacich s plasticitou naznačujú, že LTP prebieha vo viacerých obvodoch a štruktúrach. Napríklad LTP v synapsech hipokampálnych prefrontálnych kortexov závisí od ko-aktivácie receptorov NMDA a D1, ako aj intracelulárnych kaskád zahŕňajúcich PKA (Jay a kol., 2004). V striatu aj prefrontálnom kortexe aktivácia D1 potencuje reakcie sprostredkované NMDA receptorom (Cepeda a kol., 1993, Seamans a kol., 2001, Wang a O'Donnell, 2001). Potenciacia hipokampálne vyvolanej spikingovej aktivity akumulovaných neurónov vyžaduje kooperatívne pôsobenie D1 aj NMDA receptorov, zatiaľ čo podobný synergizmus je pozorovaný pre amygdalo-akumulátorovú dráhu (Floresco a kol., 2001b, a). Tieto zistenia dopĺňajú molekulárne štúdie, ktoré ukazujú závislosť NMDA-receptora od D1-sprostredkovanej fosforylácie CREB (väzbový proteín cAMP responzívneho prvku) (Das a kol., 1997, Carlezon a Konradi, 2004), transkripčný faktor, ktorý sa považuje za evolučne konzervovaný modulátor pamäťových procesov a kľúčových proteínov v bunkových dráhach ovplyvnených návykovými látkami (Silva a kol., 1998, Nestler, 2001). Silná podpora tvrdenia o súbežnej aktivácii pochádza z demonštrácie dlhodobého zvýšenia synaptickej sily pri časovej koordinácii kortikostriatálnej excitácie a dopaminergnej aktivácie (Wickens a kol., 1996). Ďalšie údaje naznačujú, že glutamátové a dopamínové signály, prostredníctvom NMDA a D1 aktivácie, konvergujú k indukcii ERK aktivácie v hippocampus a striatum, čím sa rekonfigurujú siete zapojené do učenia a užívania drog (Valjent a kol., 2005, Kaphzan a kol., 2006). Vzhľadom na požiadavky potrebné na učenie je teda zaujímavé špekulovať, že koordinovaný príchod dopaminergných a glutamatergických signálov a jeho neuromolekulárnych následkov slúži ako detektor koincidencie, ktorý iniciuje transkripčné zmeny vedúce k trvalým synaptickým zmenám. Je dôležité poznamenať, že tieto kaskády sú tie, ktoré sa majú upraviť v návykovom procese (Hyman a Malenka, 2001).

V priamom teste tejto hypotézy Baldwin a kol. (Baldwin a kol., 2002b) zistili dávky AP-5 a R (+) - 7-chlór-8-hydroxy-3-metyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín hydrochloridu (SCH-23390) (antagonista D1R) v PFC, ktorý nemal žiadny rozpoznateľný účinok na operantné učenie. Keď sa však kombinovali a podali do PFC naivných potkanov, operatívne učenie sa významne zhoršilo, čo naznačuje silnú synergiu medzi týmito dvoma receptormi. To znamená, že plasticita spojená s operatívnym správaním je možná s malým množstvom blokátorov NMDAR alebo D1R, ale nie obidvoch. Hoci sme pozorovali niektoré účinky závislé od dávky, uvažovali sme, či operantné učenie bolo fenoménom „všetko alebo nič“, ako je konceptové učenie (Osler a Trautman, 1961). Podľa našich skúseností sa zdá, že naši potkania strávili svoj čas v komornej prehliadke, striekaní nosom, čuchaní, starostlivosti, odchovu atď. Po niekoľkých stretnutiach, kontrolné krysy „dostali to“ a pokračovali v pákovom lisovaní oveľa častejšie a chovali sa, skúmali, čuchali, upravovali atď., Menej (napr. Odpovede, pre ktoré neboli naprogramované následky), rovnako ako Staddon a Simmelhag demonštrovali vo svojom seminárnom experimente o poverčivom správaní (Staddon a Simmelhag, 1971). Počiatočné operantné učenie sa teda môže zapojiť do „bodu zlomu“ alebo do procesu podobného prahovým hodnotám, na rozdiel od postupnejšieho a hladko sa meniaceho procesu. Obrázok 1 ukazuje kumulatívne reakcie dvoch potkanov s kanylou zacielenou na NAc. Jedna bola podaná infúziou vehikula pred prvými piatimi sedeniami, zatiaľ čo druhá bola podaná infúziou AP-5. Podobnosť vo funkciách je pozoruhodná a zdá sa, že je v súlade s naším ponímaním: existuje veľmi postupné a pomalé zvyšovanie odpovedí, relatívne rýchle prechádzanie na vysokú a stabilnú mieru reakcie. Všimnite si, že potkany liečené AP-5 sú v tomto prechode oneskorené, čo naznačuje, že tento „bod zlomu“ je oneskorený blokádou NMDAR.

Obrázok 1 

Kumulatívna páka tlačí cez relácie. Správanie dvoch reprezentatívnych potkanov, jedného liečeného vehikulom a jedného liečeného AP-5, po infúzii do jadra nucleus accumbens (NAc) pred prvými 5, 15-minútovými dlhými reláciami. Infúzie prestali po ...

Aj keď tieto údaje o správaní a iné pozorovania môžu predstavovať presvedčivý argument týkajúci sa tejto hypotézy „bodu zlomu“, bolo by veľmi dôležité, ak by neurobiológia nasledovala, pretože by to znamenalo „kritické obdobie“ operatívneho učenia a navrhlo ciele pre intervenciu v operáciách. spôsobom závislým od času. Prinajmenšom sa zdá, že operantné učenie je vysoko kontextualizované vo vzťahu k časovým, environmentálnym a neurofyziologickým vzťahom.

Intracelulárny signálny model operantného učenia

Intracelulárne molekulárne zložky učenia (všeobecne, nie nevyhnutne operatívne učenie), ako bolo uvedené vyššie, dostali veľký záujem. Naše zistenia týkajúce sa úlohy aktivácie NMDAR boli dôkladne informované o týchto zisteniach týkajúcich sa LTP. Avšak intracelulárne signálne kaskády zodpovedné za LTP sú teraz dobre objasnené. Sú to tie isté kaskády, ktoré sú zodpovedné za rekonfiguráciu synaptických ciest počas operantného učenia? Baldwin a kol.Baldwin a kol., 2002a) inhibovala aktivitu proteínkinázy, rozhodujúce zložky intracelulárnej signalizácie potrebnej pre LTP, v NAc potkanov pred operatívnymi vzdelávacími reláciami so zlúčeninou 1- (5-izochinolínsulfonyl) -2-metylpiperazín dihydrochlorid (H-7). V oddelenej skupine potkanov bola aktivita cAMP-dependentnej proteínkinázy (PKA) inhibovaná liečivom Rp-adenozín 3®, 5-cyklickým monofosfotioát trietlyamínom (Rp-cAMPS) bezprostredne pred operačnými učeniami. V obidvoch prípadoch bolo učenie narušené, čo naznačuje, že signalizácia proteínkinázy vo všeobecnosti a špecificky aktivita PKA boli nevyhnutné pre operatívne učenie. Bolo tak identifikovaných niekoľko kľúčových intracelulárnych zložiek neurálnej plasticity spojených s operantným učením.

PKA, PKC a iné proteínkinázové aktivity sa zbiehajú intracelulárne podľa niekoľkých významných modelov v ERK (Valjent a kol., 2005, Kaphzan a kol., 2006). Fosforylovaný ERK (pERK) sa translokuje do jadra neurónov, kde moduluje aktivitu CREB, ktorý je široko uchovávaný ako evolučne konzervovaný mediátor dlhodobej neurálnej plasticity. Prekvapivo sme zistili malú úlohu ERK v operantnom učení. Po prvé, U0126 (inhibítor pERK) podávaný do NAc pred operačnými vzdelávacími reláciami nevyvolával žiadny pozorovateľný účinok (Obrázok 2, panel A). Použili sme identické paradigmy a prípravy ako pri predchádzajúcich správach, avšak vzhľadom na nedostatok skúseností s týmto liekom je možné, že tento negatívny efekt bol dôsledkom neznámeho technického problému. Po druhé, skúmali sme fosforyláciu ERK po operačnom učení pomocou štandardných Western blotov a komerčne dostupných protilátok. Uskutočnili sa dve skupiny potkanov 6: 1) štandardný operatívny tréning (FR-1 / VR-2) a 2) vyvolaná regulácia (dostali rovnaký počet zosilňovačov, ale nemuseli sa tlačiť, aby sa vytvorili). Mozgy sa zbierali do piatich minút od 5th a spracované Western blotom. Žiadne rozdiely v ERK, pERK alebo pomere pERK / ERK neboli zaznamenané v žiadnej študovanej oblasti 12, vrátane NAc (Obrázok 2, panel B). V pERK bol pozorovaný mierny, ale štatisticky významný účinok v vSUB a PFC, čo predstavuje približne 20% nárast v porovnaní s kontrolnými hodnotami. Hoci bol účinok štatisticky významný, bol veľmi skromný a možno aj chyba typu 1 vzhľadom na počet porovnaní, ktoré sme vykonali. Po tretie, pokúsili sme sa vizualizovať a dúfajme, že semperkvantifikujeme pERK v mozgu po operantnom učení pomocou štandardných imunohistochemických metód na voľne plávajúcich mozgových rezoch. Tieto krysy boli ošetrené rovnako ako Western blot experimenty, avšak po odbere mozgu boli celé mozgy rozrezané a pERK protilátky boli použité na lokalizáciu pERK.

Obrázok 2 

Úloha ERK v operatívnom učení. Panel A ukazuje, že U0126 podaný do NAc pred vzdelávacími reláciami nemá žiadny účinok v porovnaní s kontrolami podávanými vehikulom. Panel B ukazuje, že fosforylácia ERK-1 ani ERK-2 nie je zvýšená u potkanov, ktorí sa učia operanta ...

Aj keď v PFC a vSUB došlo k výraznému zafarbeniu pERK, v NAc bolo veľmi málo (Obrázok 2, panel C). Tieto údaje sú v súlade s výsledkami Westernov a naznačujú obmedzenú úlohu ERK v operatívnom vzdelávaní, na rozdiel od nespočetných štúdií, ktoré preukazujú kľúčovú úlohu tejto kinázy v iných formách učenia (Levenson a kol., 2004, Chwang a kol., 2006, Kaphzan a kol., 2006). Avšak súčasná aktivácia NMDAR / D1R môže prijímať ERK-nezávislé signálne cesty do jadra.

Úloha CREB v neurálnej plasticite

PERK modulácia pCREB je kritická počas učenia, pretože CREB je transkripčný faktor zvyšujúci alebo umlčujúci expresiu určitých génov. Tieto gény sa považujú za regulátory syntézy konkrétnych proteínov, ktoré tvoria stavebné bloky receptorov, membrán a ďalších štruktúr rozhodujúcich pre neurálnu plasticitu. Skutočne sme preukázali, že syntéza bielkovín v NAc je rozhodujúca počas operatívneho učenia (Hernandez a kol., 2002). Použitím inhibítora syntézy proteínov, anisomycínu, sme ukázali, že okamžité infúzie po relácii do NAc blokujú následné operatívne učenie, čo implikuje transkripčné faktory a de novo Syntézy bielkovín. Zaujímavé je, že infúzie 2 alebo 4 hodín po relácii nemali žiadny účinok; anisomycín tiež nemal žiadny účinok počas testu účinnosti alebo kŕmneho testu. Opäť sa zdá, že sme odhalili kľúčové črty prísne kontrolovaného, ​​časovo a kontextovo, vzdelávacieho systému zahŕňajúceho viacero štruktúr, receptorov, signalizačných mechanizmov a teraz syntézu proteínov.

Nález závislosti operantného učenia na syntéze proteínov bol pravdepodobne jedným z najdôležitejších v našom laboratóriu, napriek tomu však predstavoval veľkú otvorenú otázku týkajúcu sa špecifickosti tejto syntézy proteínov. Preto sme uskutočnili niekoľko experimentov na identifikáciu, ktoré gény môžu byť syntetizované / upregulované počas operatívneho učenia. Použitie štandardu in situ hybridizačné metódy s potkanmi, ktoré sa liečili podobne ako pri štúdiách pERK Western, zistili, že okamžité skoré gény (IEG) Homer1a a egr1 (ZIF 268) boli v porovnaní s kontrolnými potkanmi upregulované bezprostredne po 3rd operatívneho tréningu v rámci oddelených kortiko-limbicko-striatálnych uzlov. Expresia génu bola široko zvýšená v kortexe a striatu av niektorých prípadoch aj v hipokampuse, ale prekvapivo nie vo ventrálnom striate (tj NAc). Na rozdiel od „skorej vzdelávacej skupiny“ druhá skupina potkanov zaznamenala operatívne učenie 23. Ešte Homer1a a egr1 Expresia bola teraz znížená v porovnaní so skupinou skorého vzdelávania v takmer všetkých študovaných jadrách, čo naznačuje, že tieto gény sa podieľajú na funkciách súvisiacich s plasticitou počas skorej expozície, ale nie neskoršej expozície, operatívnym podmienkam. Jediná výnimka bola ventrolaterálna striatum (VLS), ktorá, ako sa zdá, zostáva, geneticky, „on-line“ aj počas predĺženej operačnej expozície. Napriek tomu, že mnohí učenci označili dlhotrvajúci tréning za „formovanie zvykov“, tieto reakcie zostávajú prispôsobivé a flexibilné (zvážte „dočasný“ účinok posilnenia alebo redukcie, ktorý by sme videli, keby boli operatívne nepredvídané okolnosti eliminované alebo zanikli): je zaujímavé špekulovať, že VLS môže túto monitorovaciu funkciu zachovať.

Iné glutamátové receptory tiež pomáhajú pri plasticite spojenej s operantným učením

Homer1a Predpokladá sa, že reguluje a premieňa skupiny metabotropných glutamátových receptorov 1 (mGluR1 a mGluR5). mGluR5s potencujú aktivitu NMDARs zmenou ich permeability na Ca2+ (Pisani a kol., 2001), čo vyvoláva zaujímavú možnosť, že jeden mechanizmus NMDAR-indukovanej plasticity môže silne závisieť od aktivity mGluR5. Nedávno sme priamo testovali úlohu mGluR5 aktivity na operatívnom učení blokovaním ich aktivity s liečivom 3 - ((2-metyl-4-tiazolyl) etinyl) pyridín (MTEP). Naše predbežné výsledky naznačujú, že blokáda aktivity mGluR5 v DMS narúša operatívne učenie, hoci následné experimenty na tomto zistení pokračujú.

Aktivácia AMPA receptora a operatívne učenie sa tiež skúmali v našom laboratóriu. Hernandez a kol. (2002) preukázali časovo obmedzenú úlohu aktivácie AMPAR v NAc počas operatívneho učenia. Účinok však pretrvával počas mnohých sedení a mohol byť výsledkom určitej down-regulácie alebo dlhodobej internalizácie glutamátových receptorov. Aj keď toto tvrdenie potrebuje ďalšiu empirickú podporu, zistili sme, že je veľmi prekvapujúce, že blokáda AMPAR pred začiatkom relácie by spôsobila taký dlhodobý účinok v porovnaní s blokádou po relácii, ktorá nespôsobila žiadnu zmenu v operatívnom učení.

Epigenetické zmeny počas operantného učenia

Okrem aktivácie transkripčných faktorov aktivita NMDAR a D1R tiež indukuje modifikácie, ako je acetylácia histónov, na chromatín, proteín, ktorý organizuje a kondenzuje genómovú DNA. Tieto modifikácie poskytujú rekurentné signály zapojené do transkripcie / umlčania génov a ovplyvňujú prístup transkripčného mechanizmu k DNA. Aktivácia NMDAR a asociované intracelulárne signálne kaskády, vrátane acetylácie histón 3 (H3), riadia dlhodobú zmenu správania, Pavlovianovu úpravu strachu a inštrumentálne učenie Morris Water Maze (Atkins a kol., 1998, Blum a spol., 1999, Schafe a kol., 2000). Nedávno sme začali skúmať, či operatívne učenie modifikuje chromatín. Expresia acetylácie histónu H3 sa v niektorých štruktúrach zvýšila počas výkonu operatívneho správania, oproti kontrolným vzorkám sacharózy. V tomto experimente boli potkanie páky stlačené na RI-30 rozvrhu usmrtené 30 minút po relácii. Mozgy sa odobrali, spracovali a inkubovali s anti-acetyl-histónom H3 (lyzín 14) s použitím štandardných protokolov.

Zaujímavé je, že v porovnaní s riadenými kontrolami sme pozorovali zvýšenú acetyláciu histónového H3 v DMS, čo je štruktúra, ktorá sa považuje za kľúčového prispievateľa k operantnému vzdelávaniu. Toto sú niektoré z prvých údajov, o ktorých vieme, že vykazujú modifikácie histónov počas operantného učenia. Zvýšenie globálnej hladiny acetylácie histónu H3 by však mohlo byť výsledkom modifikácií na promótoroch génov iných ako IEG a ďalej potkany použité v tomto experimente mali rozsiahly tréning. Preto sú potrebné ďalšie informácie o mieste acetylácie počas operatívneho učenia. Tieto údaje v spojení s mnohými ďalšími správami však silne naznačujú, že epigenetické procesy sú zapojené počas operatívneho učenia. Dlhotrvajúce modifikácie, ako napríklad acetylácia histónov, nám môžu pomôcť pochopiť trvalú povahu operatívneho správania, jeho odolnosť voči zmenám a precitnutie určitých porúch k liečbe.

Epigenetické procesy sa tiež javia ako modifikované počas podávania liečiva a učenia. Počas vlastného podávania kokaínu, D1R-závislá inštrumentálna paradigma, chromatínové modifikácie sú indukované v určitých oblastiach striata na promótoroch mnohých génov súvisiacich s plasticitou, ako sú napr. Cbp, NR2B, Psd95a GluR2. CBP je kritická pre aktiváciu CREB indukovanú stimuláciou a má vlastnú aktivitu histón acetyltranferázy (HAT) (Shaywitz a Greenberg, 1999). Transgénne myši exprimujúce skrátenú formu. \ T CBP majú niekoľko nedostatkov v učení (Wood a kol., 2005). NR2Bpodjednotka komplexu NMDAR obsahuje väzbové miesto pre glutamát a je nevyhnutné pre LTP, zatiaľ čo podjednotka NR2A nie je (Foster a kol., Foster a kol., 2010). NR2B podjednotka je fosforylovaná CaMKII, defosforylovaná pomocou PP1 a sprostredkováva internalizáciu NMDAR (Roche a kol., 2001). PSD-95 inhibuje NR2Bsprostredkovaná internalizácia NMDAR (Roche a kol., 2001) a riadi synaptickú lokalizáciu a stabilizáciu NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 je podjednotka AMPAR a obsahuje kľúčové fosforylačné miesto tiež modulované intracelulárnou proteínkinázovou a proteínovou fosfatázovou aktivitou. Fosforylácia GluR2 čiastočne riadi permeabilitu AMPAR pre vápnik a iné katióny. Je zaujímavé, že stimulácia mGluR5 v potkaních dorzálnych striatum indukuje GluR2 fosforylácia, účinok blokovaný NMDAR antagonizmom (Ahn a Choe, 2009).

Intracelulárny konvergenčný model operantného učenia

Na tomto pozadí dynamickej a zaujímavej práce sme vytvorili model konvergencie NMDAR-DA D1R, ktorý môže podporiť väčšie pochopenie neurálnej plasticity zapojenej do operatívneho učenia. Obrázok 4 ilustruje prevládajúcu hypotézu, že glutamátovo kódované signály senzorického / informačného spracovania aktivujú NMDAR a AMPAR, čo vedie k Ca2+ prítok do bunky. Aktivácia DA D1R aktivuje adenyl cyklázu (AC, označenú čiernou šípkou) a následne cAMP. Dve signálne dráhy interagujú na niekoľkých miestach, napríklad ako CaM, indukovaný aktiváciou NMDAR, ovplyvňuje AC (aj keď toto je trochu zjednodušená reprezentácia). PKA aktivuje MEK, ale tiež inhibuje Ras / Raf (označený čiarou s čiarovou hlavičkou), čo naznačuje, že nielenže sa cesty zbiehajú, ale môžu tiež súťažiť o signálnu dominanciu.

Obrázok 4 

Intracelulárny signálny model operatívneho leatningu. Funkčné a štrukturálne zmeny spojené s neurálnou plasticitou implikujú koordinovanú aktiváciu NMDAR a DA D1R v kortikálno-striatálnych limbických sieťach. Tento obrázok sumarizuje prevládajúce ...

Preukázalo sa niekoľko bodov možnej konvergencie, najmä aktivácia CREB, MEK a ERK. Tiež sa demonštrujú účinky súvisiace s kritickou plasticitou, ako je CREB-dependentná transkripcia IEG Arc, Homer1a, a egr1. Homer1a prenáša mGluR5 receptory (reprezentované sivou šípkou), ktoré následne potencujú Ca2+ prítok cez aktivitu fosfolipázy C (PLC) spojenú s Gaq-proteínom (táto potenciacia je znázornená žltou šípkou a bleskami); Aktivita mGluR5 tiež potencuje aktiváciu DA D1R. Oblúk sa prenáša na nedávno aktivované synapsie, ktoré pravdepodobne vykonávajú určitú úlohu „značkovania“. Nedávno vznikajúce údaje naznačujú dôležitú úlohu Oblúk a ERK v podjednotke AMPAR-podjednotky a regulácii L-typu napäťovo riadených vápnikových kanálov. DARPP-32, aktivovaný aktivitou PKA, sa akumuluje v jadre, inhibuje aktivitu proteínovej fosfatázy 1 (PP1), ktorá sa priamo podieľa na modifikáciách chromatínu prostredníctvom vnútornej defosforylačnej aktivity (symbolickej šípkou s polkruhovou hlavičkou „uchopenie“ fosfátovej skupiny) ). Účinky históndeaktylázy (HDAC) sú reprezentované obrátenou šípkou vedenou čiarou „uchopenia“ acetylových skupín z histónu 3 (H3). Tieto modifikácie histónov relaxujú alebo kompaktný chromatín, čím umožňujú alebo potláčajú transkripciu génu (konkrétne modifikácie uvedené na obrázku nemusia nevyhnutne predstavovať skutočné modifikácie vyžadované na promótoroch IEG na transkripciu) (Obrázok 4 založené na (Sweatt, 2001, Kelley a Berridge, 2002, Haberny a Carr, 2005, Ostlund a Balleine, 2005, Valjent a kol., 2005). Preto neuromolekulárna konvergencia informácií z kortiko-striatal-limbickej NMDAR a DA D1R poskytuje možný substrát pre plasticitu v učení založenom na odmeňovaní. Špecifické jadrá mozgu a neuróny zastúpené v tomto modeli sa teraz iba zameriavajú na zameranie, ale pravdepodobne zahŕňajú kľúčové striatálne, limbické a kortikálne miesta. Naše silné podozrenie je, že stredne ostré neuróny, najmä v striate, môžu byť vhodne vhodné pre funkcie súvisiace s plasticitou kvôli ich nezvyčajne vysokej hustote iónových kanálov závislých od napätia, ktoré vytvárajú výnimočné stavové prechody (Houk a Wise, 1995) v kombinácii s konvergenciou rozšírených kortikálnych, limbických a talamických afferentných látok kódovaných glutamátom, ako aj monoaminergných vstupov zo stredného mozgu.

Kelley a kolegovia (Kelley a kol., 1997) spočiatku vyslovoval zásadnú úlohu pre NAc v neurálnej plasticite a operatívnom učení. Naše laboratórium skutočne preskúmalo úlohu nucleus accumbens v rôznych paradigmetoch správania pomocou odborne usporiadaného multidisciplinárneho prístupu (napr. Experimentálna analýza správania, behaviorálna neuroveda, molekulárna a bunková neuroveda atď.). Dr. Kelley bol jedným z odborníkov na štruktúru, fyziológiu, konektivitu a funkciu nucleus accumbens. Zdá sa však, že niekoľko našich vlastných experimentov je v rozpore s pôvodným vyhlásením doktorky Kelley. Presvedčivý nedostatok účasti MEK / ERK v NAc počas učenia operantov a nedostatok génovej expresie slúžia ako dve odvážne výnimky z tvrdenia, že plasticita v NAc je pre učenie operantov rozhodujúca. Po prvé, môže sa stať, že MEK / ERK nie je zapojený do operatívneho učenia kdekoľvek v mozgu. Naše štúdie na 12 ďalších stránkach priniesli len veľmi malý rozdiel medzi operantným učením a riadenými prvkami. Je možné, že dráha MEK / ERK je zapojená počas „kritického obdobia“ alebo „bodu zlomu“, keď sa zdá, že potkany „to dostanú“, a naše štúdie nemali časové rozlíšenie na zistenie tohto účinku, najmä preto, že aktivácia ERK je dynamická a pomerne rýchla udalosť. Možno boli naše dávky U0126 príliš nízke na to, aby inhibovali aktiváciu ERK. Rovnako pravdepodobnou hypotézou však je, že CREB sprostredkovaná transkripcia génov zapojených do nervovej plasticity je aktivovaná priamo inými signálnymi cestami, ako sú PKAc alebo CAM (pozri Obrázok 4), obchádza cestu MEK / ERK. A možno sme neidentifikovali kritické gény súvisiace s plasticitou alebo nespočetné možné epigenetické modifikácie neurónov NAc, ktoré umožňujú a vytvárajú operatívne správanie. Dúfame, že sa budeme zaoberať týmito otázkami s rovnakou prísnosťou a nadšením ako Ann.

Klinické dôsledky

Prevládajúcou hypotézou tohto prehľadu je, že model prezentovaný v Obrázok 4 môže informovať o liečbe mnohých klinických problémov. Samozrejmosťou je závislosť od drog, pre zneužívanie drog hlboko ovplyvňuje mnohé z rovnakých molekulárnych procesov, ktoré sa týkajú operantného učenia. V posledných rokoch niektoré z najpozoruhodnejších zistení vo výskume závislostí sú tie, ktoré preukazujú výrazné prekrývanie mechanizmov sprostredkujúcich závislosť od drog a bežné učenie súvisiace s odmeňovaním (Hyman a Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang a kol., 2009). Sme si istí, že veľa recenzií v tomto špeciálnom vydaní elegantne zdôraznilo vzťah medzi drogovou závislosťou a bežným učením sa za odmenu. Je pravda, že tento vzťah sa ukázal ako rozhodujúci pre naše chápanie závislosti, chceli by sme však uviesť niektoré dôležité nové väzby medzi prácou Dr. Kelleyho na operantnom učení s novými údajmi a nálezmi o ďalších klinických problémoch. Tieto implikácie spadajú do dvoch všeobecných tém: 1) klinické problémy s pridruženými poruchami učenia, ktorým by sa dalo lepšie porozumieť, ako sú operanti štúdium postupuje prostredníctvom neuromolekulárnych mechanizmov plasticity a 2) klinických problémov spojených sa už naučilia pravdepodobne veľmi rezistentné, operatívne správanie a jeho neuromolekulárne zložky. Tento druhý prípad zahŕňa problém závislosti, myslíme si, že je správne vnímaný ako pokračujúce operatívne správanie s veľmi škodlivými a dlhodobými vedľajšími účinkami.

Ako bolo uvedené v úvode, predpokladá sa, že poruchy autistického spektra postihujú 1 z 88 detí. Autizmus charakterizujú komunikačné deficity, problémy so sociálnymi interakciami a stereotypné vzorce správania, aj keď u detí s Aspergerom môžu byť typické komunikačné schopnosti. Včasná intenzívna behaviorálna terapia (EIBT), založená na základných princípoch, tvorí chrbticu komplexných liečebných režimov, ktoré prinášajú neuveriteľné výsledky. Táto včasná terapia, ktorá je vysoko individualizovaná a kontextualizovaná, zvyčajne zahŕňa najmenej 40 hodín individuálnej terapie týždenne, často po mnoho rokov. Údaje naznačujú, že čím skôr začne intervencia, tým vyššia je úspešnosť. V mnohých z týchto prípadov (niektoré odhady sa pohybujú medzi 40 - 50%) je možné úplné začlenenie do bežných učební s minimálnou alebo žiadnou ďalšou podporou (Lovaas, 1987, Sallows a Graupner, 2005, LeBlanc a Fagiolini, 2011). Tieto zistenia intímnej neurálnej plasticity ako hnacia zložka v úspechu EIBT. Výskumní pracovníci v komunite na liečbu autizmu široko špekulujú o „kritických obdobiach“ vývoja, ktoré sa zhodujú so zvýšenou neurálnou plasticitou (LeBlanc a Fagiolini, 2011). Preto náš výskum operatívneho učenia môže mať dva možné dôsledky: 1) je možné, že autistický „mozog“ môže mať znížený plastický potenciál, a iba prostredníctvom intenzívnej praxe a terapie sú tieto redukcie prekonané a 2) môže byť možné, s možnosťou úplnejšie pochopenie operatívneho učenia, vyvolať obdobia plasticity, takže staršie deti by mohli mať prospech z liečby.

Aj keď ide o vysoko špekulatívne tvrdenie, že operatívne učenie, EIBT a podiel neurálnej plasticity sú základom ASD, existuje niekoľko zdrojov konvergujúcich podporných dôkazov. Najdôležitejšou dedičnou príčinou ASD je syndróm Fragile X (FXS), ktorý sa opakuje u jediného génu trinukleotidu s génom FMR1. FXS sa spája s poruchami učenia, deficitmi sociálneho správania, ako aj s niektorými fyzickými (predovšetkým obličkovými) abnormalitami. Gén FMR1 kóduje Fragile X mentálny retardačný proteín (FMRP), ktorý je potrebný pre normálny nervový vývoj (Crawford a kol., 2001, Antar a kol., 2004). Okrem toho FMRP silne moduluje aktivitu skupiny 1 mGluR a nedostatok FMRP aktivity nereguluje NMDAR LTP (Antar a kol., 2004). Naša nedávna práca s inhibítorom mGluR5 MTEP naznačuje úlohu v operatívnom učení pre tento receptor za „normálnych“ podmienok. Farmakoterapie založené na modulácii aktivity mGluR5 sa teraz skúmajú na použitie u ľudí s FXS (Hagerman a kol., 2012).

Ďalšia forma autizmu, označovaná ako „regresívny autizmus“, pretože deti s touto formou sa zvyčajne vyvíjajú na určitý čas a potom strácajú „normálne“ komunikačné a sociálne zručnosti, sú v poslednej dobe spojené so zníženou aktivitou PKA a katalytickou podjednotkou PKA, konkrétne c-izoformu. Pri porovnávaní post-mortem s neregresívnymi autistickými kontrolami regresívna autistická frontálna kortika ukázala zníženú aktivitu a expresiu PKA (Ji a kol., 2011). Žiadne rozdiely neboli zaznamenané v iných kortikálnych oblastiach, ani nebol rozdiel medzi neregresívnym autizmom a neautistickými kontrolami. Regresívny autizmus teda môže byť spojený s fosforyláciou proteínov sprostredkovanou PKA a anomálnou intracelulárnou signalizáciou. Opäť, naša práca ukázala kľúčovú úlohu pre PKA v operant učenia, pekne konvergovať s touto nedávnou prácou na regresívny autizmus.

Rubensteinov-Taybiho syndróm (RTS) je autozomálne dominantné ochorenie spôsobené mutáciami génu CREBBP väzbového proteínu (CREBBP). Krátky vzrast, široké palce, výrazné rysy tváre a mierne až ťažké ťažkosti s učením charakterizujú RTS (Bartsch a kol., 2010). Kritickým importom je tu zrejmá súvislosť medzi operantným učením, funkciou CREB a RTS. Deti s RTS by mohli mať úžitok z EIBT alebo nejakej farmakologickej terapie, ktorá umožňuje, dopĺňa alebo nahradzuje moduláciu transkripcie génu CREB. Zdá sa, že fosforylácia CREB reguluje funkciu IEG a syntézu nových proteínov a pravdepodobne reguluje neurálnu plasticitu spojenú s operantným učením.

Nakoniec, naše údaje a intracelulárny model implikujú epigenetické procesy, ktoré sú zodpovedné za trvalý charakter operatívneho správania. K tejto myšlienke výrazne prispievajú naše spoločné úvahy o operatívnom správaní ako „formovaní návykov“, opakovaných demonštráciách spontánneho zotavenia a zdanlivo neobmedzenej dobe spomenutia spojenej s operatívnymi repertoármi. Mnohé závažné problémové správanie sa skutočne ukázali ako mimoriadne odolné voči liečbe, čo viedlo k obmedzeným sociálnym príležitostiam, chemickému obmedzeniu, hospitalizácii a inštitucionalizácii. Bola však vyvinutá široká trieda diagnostických nástrojov, často označovaná ako „funkčná analýza problémového správania“ alebo „hodnotenie funkčného správania (FBA)“ na identifikáciu kontrolných vzťahov pre tieto závažné správanie. Vo všeobecnosti sa tieto triedy správania považujú za operatívne, posilnené pozornosťou, prístupom k preferovaným položkám / činnostiam alebo únikom / vyhýbaním sa nežiaducim okolnostiam (Lerman a Iwata, 1993). S týmito informáciami v ruke môže byť terapia nasmerovaná takým spôsobom, aby poskytovala alternatívne zdroje zosilnenia alebo alternatívnych vhodných operantov, ktoré produkujú tieto požadované okolnosti, potenciálne dokonca dlho po pôvodnom operatívnom učení nevhodného správania. Je možné, že väčšie pochopenie operatívneho učenia by mohlo poskytnúť farmakoterapeutické ciele, ako je acetylácia histónov, ktoré by zvýšili operatívne vyhynutie a / alebo podporili nové operatívne učenie?

Zatiaľ čo mnohé z týchto pojmov sú vysoko špekulatívne, práca Dr. Ann Kelley a kolegov v oblasti operantného učenia pravdepodobne prinajmenšom informuje o povahe a priebehu drogovej závislosti. Chceli by sme tiež rozšíriť našu teóriu a zistenia, aby sme pochopili nedostatky v učení súvisiace s ASD, FXS a RTS, ako aj s ťažkosťami spojenými so silou určitých závažných operatívnych repertoárov.

​ 

Obrázok 3 

Hustota acetylovaného histónu H3 v priebehu operačného výkonu je zvýšená v DMS relatívne k riadeným kontrolám, ale nie v NAc, PFC alebo ACC. Reprezentatívne piktogramy zafarbených DMS úsekov na pravej strane.

prednosti

Operatívne učenie je základným procesom správania

Operatívne učenie vyžaduje koordinovanú aktiváciu NMDAR a D1R receptorov

Intracelulárne signálne kaskády sú dynamicky ovplyvnené počas operatívneho učenia

Potenciálne terapeutické ciele pre závislosť, autizmus a závažné problémové správanie

poznámky pod čiarou

1Zvážte skutočné, ale ťažko odhadnuteľné náklady na „bezsenné noci“ alebo zvýšené napätie na zdravie a pohodu rodičov detí s problémami s drogovým správaním.

2Tento prvý postup používal dve páky, na jednej z nich bol naprogramovaný plán VR-2, ktorý bol vyvážený naprieč potkanmi. Druhá, „nesprávna“ páka bola pôvodne prítomná na meranie možného posunu alebo nediskriminačného správania. Zistili sme, že je to nadbytočné a komplikované, skôr než objasnenie, následného výkladu. V neskorších štúdiách sme teda eliminovali túto druhú páku. Okrem toho sme zmenili počiatočný plán posilnenia na FR-1, pričom sme pomaly prešli na VR-2 počas 5, namiesto 4, počiatočných relácií. Zdá sa, že tieto menšie procesné zmeny neovplyvňujú žiadne z našich zistení vzhľadom na množstvo opakovaní.

Zrieknutie sa zodpovednosti vydavateľa: Toto je súbor PDF s neupraveným rukopisom, ktorý bol prijatý na uverejnenie. Ako službu pre našich zákazníkov poskytujeme túto skoršiu verziu rukopisu. Rukopis sa podrobí kopírovaniu, sádzaniu a preskúmaniu výsledného dôkazu skôr, ako sa uverejní vo svojej konečnej podobe. Upozorňujeme, že počas výrobného procesu môžu byť zistené chyby, ktoré by mohli mať vplyv na obsah, a všetky právne zrieknutia sa zodpovednosti, ktoré sa vzťahujú na časopis.

Referencie

  1. Ahn SM, Choe ES. Zmeny fosforylácie receptora GluR2 AMPA na seríne 880 po stimulácii metabotropného glutamátového receptora skupiny I v dorzálnom striatume potkana. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Centrálne amygdalar a dorzálne striatálne zapojenie NMDA-receptora do inštrumentálneho učenia a spontánneho správania. Behaviorálna neuroveda. 2004; 118 [Článok bez PMC] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Inštrumentálne učenie, ale nie výkon, vyžaduje aktiváciu dopamínového D1 receptora v amygdale. Neuroscience. 2005, 135: 335-345. [Článok bez PMC] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Disociácia ventrálneho a dorzálneho subkutánneho dopamínového D-sub-1 receptorového zapojenia do inštrumentálneho učenia, spontánneho motorického správania a motivácie. Behaviorálna neuroveda. 2006, 120: 542-553. [Článok bez PMC] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Aktivácia metabotropného glutamátového receptora reguluje krehké x mentálne retardačné proteíny a lokalizáciu mRNA FMR1 odlišne v dendritoch a pri synapsiach. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2004, 24: 2648-2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK kaskáda je potrebná pre cicavčie asociatívne učenie. Prírodné neurovedy. 1998, 1: 602-609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Chutné inštrumentálne učenie je narušené inhibíciou proteínkinázy závislej od cAMP v nucleus accumbens. Neurobiológia učenia a pamäti. 2002; 77: 44-62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Chutné inštrumentálne učenie vyžaduje súbežnú aktiváciu receptorov NMDA a dopamínu D1 v mediálnom prefrontálnom kortexe. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2002b; 22: 1063-1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Dedičnosť a variabilná expresia v Rubinstein-Taybiho syndróme. Americký časopis lekárskej genetiky Časť A. 2010, 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Aká je úloha dopamínu v odmeňovaní: hedonický dopad, odmeňovanie alebo motivácia? Brain Res Brain Res 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Pre dlhodobú priestorovú pamäť je nevyhnutná mitogénom aktivovaná kaskáda proteínkinázy v podpole CA1 / CA2 dorzálneho hipokampu. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 1999, 19: 3535-3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Pochopenie neurobiologických dôsledkov skorého vystavenia psychotropným liečivám: prepojenie správania s molekulami. Neuropharmacology. 2004, 47 (1): 47-60. [Článok bez PMC] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interakcia beta-endorfínu a GABAergných liekov pri regulácii pamäte. Behaviorálna a neurálna biológia. 1993, 60: 123-128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulačné účinky dopamínu v neostriatu závisia od aktivovaných podtypov receptora excitačných aminokyselín. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 1993, 90: 9576-9580. [Článok bez PMC] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguluje fosforyláciu histónov hipokampu po následnom podmieňovaní strachom. Naučte sa Mem. 2006; 13: 322–328. [Článok bez PMC] [PubMed]
  16. Kontrola CfD. Poruchy autistického spektra. Centrá pre kontrolu chorôb; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 a syndróm krehkého X: prehľad o epidemiológii ľudského genómu. Genetika v medicíne: oficiálny časopis American College of Medical Genetics. 2001, 3: 359-371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Receptory NMDA a D1 regulujú fosforyláciu CREB a indukciu c-fos v striatálnych neurónoch v primárnej kultúre. Synapsie. 1997, 25: 227-233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S., Munson J., Smith M., Winter J., Greenson J., Donaldson A, Varley J. Randomizovaná, kontrolovaná skúška intervencie pre batoľatá s autizmom: model skorého štartu Denver. Pediatrics. 2010, 125: e17-23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Žiaden z kandidátov As v ABA nie je autizmus: vyvracanie mýtov. Časopis intelektuálnych a vývojových postihnutí. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Neuropsychologický základ návykového správania. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamínové D1 a NMDA receptory sprostredkovávajú potenciáciu bazolaterálneho amygdala vyvolaného vypaľovania neurónov nucleus accumbens. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2001; 21: 6370-6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulácia hipokampálnej a amygdalar-evokovanej aktivity nukleus accumbens neurónov dopamínom: bunkové mechanizmy výberu vstupu. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2001b; 21: 2851-2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Výrazné úlohy NR2A a NR2B cytoplazmatických chvostov v dlhodobom potenciovaní. J Neurosci. 30: 2676-2685. [Článok bez PMC] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Výrazné úlohy cytoplazmatických chvostov NR2A a NR2B pri dlhodobej potenciácii. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2010, 30: 2676-2685. [Článok bez PMC] [PubMed]
  26. Ganz ML. Celoživotné rozdelenie prírastkových spoločenských nákladov na autizmus. Archívy pediatrie a adolescentnej medicíny. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Potravinové reštrikcie zvyšujú NMDA receptorom sprostredkovanú vápnikovo-kalmodulínkinázu II a NMDA receptor / extracelulárny signál regulovanú kinázu 1 / 2-sprostredkovanú fosforyláciu proteínu cyklického zosilňovača odozvy elementu viažuceho element v jadre accumbens po stimulácii D-1 dopamínového receptora u potkanov. Neuroscience. 2005, 132: 1035-1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. syndróm Fragile X a cielené liečebné pokusy. Výsledky a problémy v diferenciácii buniek. 2012, 54: 297-335. [Článok bez PMC] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainát, NMDA a dopamínová funkcia D1 receptora v jadre nucleus accumbens: úloha s obmedzeným významom v kódovaní a konsolidácii inštrumentálnej pamäte. Learn Mem. 2005, 12: 285-295. [Článok bez PMC] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Včasná konsolidácia inštrumentálneho učenia vyžaduje syntézu proteínov v nucleus accumbens. Prírodné neurovedy. 2002, 5: 1327-1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Distribuované modulárne architektúry spájajúce bazálne ganglia, cerebellum a mozgovú kôru: ich úloha pri plánovaní a riadení akcie. Cereb Cortex. 1995, 5: 95-110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Závislosť a mozog: neurobiológia nutkania a jeho vytrvalosť. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 695-703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plasticita v hippocampale pre prefrontálne kortexové synapsy je narušená stratou dopamínu a stresom: význam pre psychiatrické ochorenia. Výskum neurotoxicity. 2004, 6: 233-244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Zníženie aktivity a expresie proteínkinázy A v frontálnom kortexe regresívneho autizmu špecifického pre mozgovú oblasť. PloS jeden. 2011, 6: e23751. [Článok bez PMC] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA a dopamín sa zbiehajú na NMDA-receptore, aby vyvolali aktiváciu ERK a synaptickú depresiu u zrelého hipokampu. PloS jedna. 2006; 1: e138. [Článok bez PMC] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Neuroveda prírodných odmien: význam pre návykové drogy. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2002, 22: 3306-3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Štúdia posilnenia odpovede závisí od aktivácie N-metyl-D-aspartátového receptora v jadre nucleus accumbens. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 1997, 94: 12174-12179. [Článok bez PMC] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autizmus: porucha „kritického obdobia“? Neurálna plasticita. 2011, 2011: 921680. [Článok bez PMC] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Popisné a experimentálne analýzy premenných, ktoré si zachovávajú vlastné poškodzujúce správanie. Časopis aplikovanej analýzy správania. 1993, 26: 293-319. [Článok bez PMC] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulácia acetylácie histónov počas formovania pamäte v hipokampe. Časopis biologickej chémie. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Vývojové zníženie desenzibilizácie NMDA receptora spojené s posunom k ​​synapse a interakciou s postsynaptickou hustotou-95. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2003, 23: 11244-11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Behaviorálna liečba a normálne vzdelávacie a intelektuálne fungovanie u mladých autistických detí. Časopis poradenstva a klinickej psychológie. 1987, 55: 3-9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Dlhodobý výsledok u detí s autizmom, u ktorých sa dosiahla včasná intenzívna behaviorálna liečba. Americký časopis mentálnej retardácie: AJMR. 1993, 97: 359-372. diskusia 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operatívne učenie vyžaduje aktiváciu NMDA-receptora v prednom cingulárnom kortexe a dorsomediálnom striate, ale nie v orbitofrontálnom kortexe. Behaviorálna neuroveda. 2010, 124: 500-509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekulárna podstata dlhodobej závislosti od závislosti. Nat Rev Neurosci. 2001, 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Dosiahnutie koncepcie: II. Vplyv zložitosti stimulu na dosiahnutie koncepcie na dvoch úrovniach inteligencie. Časopis experimentálnej psychológie. 1961, 62: 9-13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Lézie mediálneho prefrontálneho kortexu narušujú akvizíciu, ale nie vyjadrenie cieleného učenia. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2005, 25: 7763-7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropný glutamátový receptor 5 sprostredkováva potenciáciu N-metyl-D-aspartátových reakcií v stredných striech striatálnych neurónoch. Neuroscience. 2001, 106: 579-587. [PubMed]
  49. Politika OoNDC. Ekonomické náklady na zneužívanie drog v Spojených štátoch. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Kreatívny sviňucha: výcvik nového správania. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [Článok bez PMC] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Poznámka o depresii inštrumentálnej reakcie po jednej skúške devalvácie výsledkov. QJ Exp Psychol B. 1994: 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktivácia MAPK je nevyhnutná pre dlhodobú konsolidáciu pamäte po príprave jedla a odmeny. Naučte sa Mem. 2005; 12: 538–545. [Článok bez PMC] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Molekulárne determinanty internalizácie NMDA receptora. Prírodné neurovedy. 2001, 4: 794-802. [PubMed]
  54. Salamone JD, bratranci MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Uvolňovanie dopamínu Nucleus accumbens sa zvyšuje pri stlačení inštrumentálnej páky na jedlo, ale nie na voľnú spotrebu potravín. Farmakológia, biochémia a správanie. 1994, 49: 25-31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens deplécia dopamínu robí zvieratá vysoko citlivými na vysoké požiadavky na fixný pomer, ale neznižuje primárne posilňovanie potravín. Neuroscience. 2001, 105: 863-870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intenzívna behaviorálna liečba detí s autizmom: štvorročné výsledky a prediktory. Americký časopis mentálnej retardácie: AJMR. 2005, 110: 417-438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Aktivácia ERK / MAP kinázy v amygdale je nevyhnutná pre konsolidáciu pamäte pavloviánskeho strachu. The Journal of neuroscience: oficiálny časopis Spoločnosti pre neurovedy. 2000, 20: 8177-8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Vedomosti ako činnosť: Epistemológia radikálneho behaviorizmu. V: Modgil S, Modgil C, redaktori. BF Skinner: Konsenzus a kontroverzia. New York: Routledge; 1987. s. 57 – 68.
  59. Schultz W. Prediktívny signál odmien dopamínových neurónov. Časopis neurofyziológie. 1998, 80: 1-27. [PubMed]
  60. Schultz W. Formálne formovanie dopamínu a odmeny. Neurón. 2002, 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamínový receptor D1 / D5 modulácia excitačných synaptických vstupov do neurónov neurónov prefrontálnej vrstvy vrstvy V. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2001, 98: 301-306. [Článok bez PMC] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: transkripčný faktor indukovaný stimulom aktivovaný rozmanitým radom extracelulárnych signálov. Annu Rev Biochem. 1999, 68: 821-861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB a pamäť. Annu Rev Neurosci. 1998, 21: 127-148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Veda a ľudské správanie. New York: Spoločnosť MacMillan; 1953.
  65. Skinner BF. Slovné správanie. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Experiment „poverčivosti“: prehodnotenie jeho dôsledkov pre princípy adaptívneho správania. Psychologický prehľad. 1971, 78: 3-43.
  67. Sweatt JD. Kaskáda neuronálnej kinázy MAP: systém na integráciu biochemického signálu, ktorý podporuje synaptickú plasticitu a pamäť. J Neurochem. 2001, 76: 1-10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Zvieracie spravodajstvo. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulácia proteínovej fosfatázovej kaskády umožňuje konvergentné dopamínové a glutamátové signály na aktiváciu ERK v striate. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2005, 102: 491-496. [Článok bez PMC] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopamínové receptory zosilňujú zvýšenie excitability sprostredkovanej nmda vo vrstve V prefrontálnych kortikálnych pyramidálnych neurónov. Cereb Cortex. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Chronická kokaínom indukovaná H3 acetylácia a transkripčná aktivácia CaMKIIalpha v jadre Accumbens je kritická pre motiváciu na posilnenie drog. Neuropsychofarmakológia 2009 [Článok bez PMC] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Systematický prehľad včasnej intenzívnej intervencie pri poruchách autistického spektra. Pediatrics. 2011, 127: e1303-1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrola správania pri vyhľadávaní kokaínu stimulmi súvisiacimi s drogami u potkanov: účinky na obnovenie hladín operatívne reagujúcich a extracelulárnych dopamínov v amygdale a nucleus accumbens. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických. 2000, 97: 4321-4326. [Článok bez PMC] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamín zvráti depresiu kortikostriatálnych synapsií potkanov, ktoré normálne nasledujú vysokofrekvenčnú stimuláciu kortexu in vitro. Neuroscience. 1996, 70: 1-5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Mozgové mechanizmy odmeňovania drog a eufórie. Psychiatr Med. 1985, 3: 445-460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgénne myši exprimujúce skrátenú formu proteínu viažuceho CREB (CBP) vykazujú deficity v hipokampálnej synaptickej plasticite a pamäti. Learn Mem. 2005, 12: 111-119. [Článok bez PMC] [PubMed]